NL1029686C2 - Oxazolidinonen die oxindolen bevatten als antibacteriele middelen. - Google Patents

Description

Öxazolidinonen die oxindolen bevatten als antibacteriële middelen 5

GEBIED VAN UITVINDING

De onderhavige uitvinding betreft nieuwe oxazolidino-nen derivaten van oxindolen, farmaceutische preparaten 10 daarvan, werkwijzen voor de toepassing ervan, en werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen. Deze verbindingen hebben krachtige activiteiten tegen gram-positieve en/of gram-negatieve bacteriën.

15 ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

Ten gevolge van steeds toenemende antibiotische resistentie zijn structureel nieuwe antibacteriële middelen met een nieuwe wijze van werking in toenemende mate be-20 langrijk geworden bij de behandeling van de bacteriële infecties. Effectieve antibacteriële middelen vertonen krachtige activiteit tegen een aantal menselijke en diergeneeskundige pathogenen, waaronder gram-positieve aërobe bacteriën zoals meervoudig resistente stafylokokken en 25 streptokokken, anaërobe organismen zoals bacteroïden en clostridiasoorten, en zuurbestendige organismen zoals My-cobacterium tuberculosis en Mycobacterium avium.

Onder nieuwe antibacteriële middelen zijn oxazolidi-nonverbindingen de meest recente synthetische categorie 30 van antimicrobiële middelen actief tegen een aantal patho-gene micro-organismen. Deze uitvinding verschaft nieuwe oxindoolderivaten van oxazolidinonen, en de bereiding ervan .

1029686 2

BESCHRIJVING VAN INFORMATIE

WO 200281470 beschrijft oxazolidinonverbindingen nuttig voor behandelen van bacteriële infectie.

5 WO 200032599 beschrijft oxazolidinonderivaten nuttig voor behandeling van microbiële infecties.

WO 200029396 beschrijft 3-fenyl-5-aminomethyl-oxazo-lidinonderivaten nuttig als antibacteriële middelen.

WO 9937630 beschrijft oxazolidinonderivaten omvatten-10 de combinatoriële bibliotheken.

WO 9737981 beschrijft oxazolidinonen.

DE 19604223 beschrijft nieuwe gesubstitueerde oxazolidinonverbindingen toepasbaar als antibacteriële middelen tegen.

15 DE 19649095 beschrijft 5-(acyl-aminomethylj-3-hetero- aryl-oxazolidinonverbindingen toepasbaar als antibacteriële middelen.

EP 694543 beschrijft hetero-aryl gesubstitueerde oxazolidinonderivaten nuttig als antibacteriële middelen.

20 EP 693491 beschrijft 3-hetero-aryl-2-oxazolidinon- derivaten nuttig als antibacteriële middelen.

EP 609905 beschrijft indaxolyl-, benzimidazolyl- en benzofrizxolyloxazolidinonderivaten nuttig als antibacteriële middelen.

25 US 5164510 beschrijft 5-indolinylioxazolidin-2-on(en) nuttig als antibacteriële middelen.

US 2002016323 beschrijft oxazolidinon antibacteriële middelen.

US 2002032348 beschrijft werkwijze om oxazolidinonen 30 te bereiden.

US 2002143009 beschrijft bicyclische oxazolidinonderivaten nuttig als antimicrobiële middelen.

US 2003/216330 beschrijft parenterale, intraveneuze en orale toediening van oxazolidinonen voor het behandelen 35 van diabetische voetinfecties.

US 2004/176610 beschrijft antibacteriële indolonoxa-zolidinon als antibacteriële middelen. 1 Λ 9 .O β O β 3 US 2004147760 beschrijft N-aryl-2-oxazolidinon-5-carboxamiden met antibacteriële activiteit nuttig voor het behandelen van microbiële infecties.

5 SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

De onderhavige uitvinding verschaft een verbinding met formule I

10 o

15 I

of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan waarbij: Y1 -CH- of -CF- is; 20 R1 -Ci-^alkyl, eventueel gesubstitueerd met een fluoratoom, is, of R1 -C3-5cycloalkyl is; en R2 -H of -CH3 is.

In een ander aspect verschaft de onderhavige uitvinding ook: 25 een farmaceutisch preparaat welke een farmaceutisch aanvaardbare drager en een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I omvat, een werkwijze voor het behandelen van gram-positieve of gram-negatieve microbiële infecties bij een zoogdier 30 door het toedienen aan de patiënt die dit nodig heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een toepassing van een verbinding met formule I of 35 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan om een geneesmiddel te bereiden voor het behandelen van gram-positieve of gram-negatieve microbiële infecties.

1029686 ...................................—. ........................LJ-- ----- 4

De uitvinding kan ook nieuwe tussenproducten en nieuwe werkwijzen verschaffen die nuttig zijn voor het bereiden van verbindingen met formule I.

5 GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

Tenzij anderszins vermeld, hebben de volgende termen gebruikt in de specificatie en conclusies de hieronder gegeven betekenissen: 10 Het koolstofatoomgehalte van diverse koolwaterstof bevattende delen wordt aangegeven door een voorvoegsel dat het minimale en maximale aantal koolstofatomen in het deel aangeeft, d.w.z. het voorvoegsel Ci_j geeft een deel aan van het gehele getal "i" tot en met het gehele getal "j" 15 koolstofatomen. Derhalve betreft, bijvoorbeeld, Ci_6alkyl alkyl met één tot en met zeven koolstofatomen.

De term alkyl betreft zowel rechte als vertakte groepen, waar verwijzing naar een afzonderlijke rest zoals "propyl" omvat slechts de rechtketenige rest, waarbij spe-20 cifiek wordt verwezen naar een vertaktketenig isomeer zoals "isopropyl".

De term "C3_5cycloalkyl" betreft een cyclische verzadigde monovalente koolwaterstofgroep met drie tot vijf koolstofatomen, b.v. cyclopropyl, en dergelijke.

25 De term "halogeen" betreft fluor (F), chloor (Cl, broom (Br), of jood (I). De term "een farmaceutisch aanvaardbaar zout" van een verbinding betekent een zout dat .farmaceutisch aanvaardbaar is en dat de gewenste farmacologische activiteit van de oorspronkelijke verbinding be-30 zit.

De term "farmaceutisch aanvaardbare drager" betekent een drager die nuttig is bij het bereiden van een farmaceutisch preparaat dat in het algemeen veilig, niet-toxisch en noch biologisch noch anderszins ongewenst is, 35 en omvat een drager die aanvaardbaar is voor diergenees-; kundig gebruik alsmede menselijk farmaceutisch gebruik.

"Een farmaceutisch aanvaardbare drager" zoals gebruikt in 49 ^ & 5 de specificaties en conclusies omvat zowel één als meer dan één dergelijke drager.

De term "zoogdier" betreft mensen of warmbloedige dieren waaronder vee en gezelschapsdieren.

5 De term "eventueel" of "optioneel" betekent dat de daaropvolgend beschreven gebeurtenis of omstandigheid kan, maar niet hoeft, op te treden, en dat de beschrijving gevallen omvat waar de gebeurtenis of omstandigheid optreedt en gevallen waar deze niet optreedt.

10 Verbindingen die dezelfde moleculaire formule hebben maar verschillen in de aard of volgorde van binding van hun atomen of de rangschikking van hun atomen in de ruimte worden "isomeren" genoemd. Isomeren die verschillen in de rangschikking van hun atomen in de ruimte worden "stereo-15 isomeren" genoemd.

De vakman zal inzien dat verbindingen volgens de uitvinding met een chiraal centrum kunnen voorkomen in en worden geïsoleerd in optisch actieve en racemische vormen. Sommige verbindingen kunnen polymorfie vertonen. Er dient 20 te worden begrepen dat de onderhavige uitvinding elke racemische, optisch actieve, poiymorfe, tautomere of stereo-isomere vorm, of mengsel daarvan, van een verbinding volgens de uitvinding omvat, welke de hierin beschreven nuttige eigenschappen bezit, waarbij het algemeen bekend is 25 in de techniek hoe optisch actieve vormen te bereiden (bijvoorbeeld door resolutie van de racemische vorm door omkristallisatietechnieken, door synthese uit optisch actieve uitgangsmaterialen, door chirale synthese, of door chromatografische scheiding met behulp van een chirale 30 stationaire fase) en hoe om antivirale activiteit te bepalen met behulp van de hierin beschreven standaardtests, of met behulp van andere vergelijkbare tests welke algemeen bekend zijn in de techniek.

De term "behandelen" of "behandeling" van een ziekte 35 omvat: (1) het voorkomen van de ziekte, d.w.z. het veroor zaken dat de klinische symptomen van de ziekte niet ontwikkelen bij een zoogdier dat kan zijn blootgesteld of 1 i) ? Q fi fl fi . ......................... ....

6 voorbestemd voor de ziekte maar nog niet symptomen van de ziekte ervaart of vertoont; (2) remmen van de ziekte, d.w.z. stoppen of verminderen van de ontwikkeling van de ziekte of de klinische symptomen ervan; of (3) verlichten 5 van de ziekte, d.w.z. regressie van de ziekte of de klinische symptomen ervan veroorzaken.

De term "therapeutisch effectieve hoeveelheid" betekent de hoeveelheid van een verbinding die, indien toegediend aan een zoogdier voor het behandelen van een ziekte, 10 voldoende is om een dergelijke behandeling voor de ziekte te bewerkstelligen. De "therapeutisch effectieve hoeveelheid" zal variëren afhankelijk van de verbinding, de ziekte en de ernst ervan en de leeftijd, het gewicht, enz., van het te behandelen zoogdier.

15 De term "vertrekkende groep" heeft de betekenis con ventioneel verbonden daarmee in synthetische organische chemie, d.w.z. een atoom of groep in staat te worden vervangen door een nucleofiel en omvat halogeen, alkylsulfo-nyloxy, ester, of amino zoals chloor, broom, jood, mesyl-20 oxy, tosyloxy, trifluorsulfonyloxy, methoxy, N,O-dimethyl-hydroxyl-amino, en dergelijke.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden in het algemeen genoemd volgens het IUPAC- of CAS-nomenclatuursysteem.

25 Afkortingen die de vakman algemeen bekend zijn kunnen worden gebruikt (b.v. "Ph" voor fenyl, "Me" voor methyl, "Et" voor ethyl, "h" voor een uur of uren en "rt" voor kamertemperatuur) .

Specifieke en voorkeurswaarden hieronder vermeld voor 30 resten, substituenten en trajecten, zijn slechts voor illustratie; zij sluiten niet andere gedefinieerde waarden of andere waarden binnen gedefinieerde trajecten voor de resten en substituenten uit.

Specifiek duidt alkyl zowel rechte als vertakte groe-35 pen aan, maar verwijzing naar een afzonderlijke rest zoals "propyl" omvat slechts de rechtketenige rest, waarbij spe- 1 0 9 0 £ Q £ 7 cifiek wordt verwezen naar een vertaktketenig isomeer zoals "isopropyl".

Specifiek is alkyl methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, en de isomere vormen daarvan.

5 Specifiek is cycloalkyl cyclopropyl, cyclobutyl, cy- clopentyl, en de isomere vormen daarvan.

Specifiek is halogeen fluor (F) of chloor (Cl) . Specifiek is Y1 CH.

Specifiek is R1 Ci-3alkyl.

10 Specifiek is R1 methyl, of isopropyl.

Voorbeelden van de onderhavige uitvinding zijn: (1) (5R)-3-(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5~yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (2) (5R)-3-(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2- 15 oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide, (3) (5R)-3-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (4) (5R)-3-(l-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, 20 (5) (5R)-3-(l-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2- oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide, (6) (5R)-3-[1-(2-fluor-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (7) (5R)— 3 —[1—(3-fluor-propyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH- 25 indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethyl- amide, (8) (5R)-3-(l-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (9) (5R)-3-(i-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)- 30 2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide, (10) (5R)-3-(7-fluor-l-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (11) (5R)-3-(l-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, 35 (12) (5R)-3-(l-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5- yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide, 1 n ? q r b fi 8 (13) (R)-2-OXO-3-(2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)^oxazolidine-5-carbonzuuramide, (14) (R)-2-OXO-3-(2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide, 5 (15) (R)-3-(7-fluor-2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5- yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (16) (R)-3-(l-tert-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (17) (R)-3-(l-sec-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl) - 10 2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (18) (R)-3-(l-sec-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl) -2-oxo-oxazölidine-5-carbonzuurmethylamide, (19) (R)-3-[1-(2-fluor-l-methyl-ethyl)-2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, 15 (20) (R)-3-(l-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2- oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (21) (R)-3-(l-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide, (22) (R)-3-(l-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)- 20 2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, of (23) (R)-3-(1-cyclobuty1-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide.

Verbindingen volgens deze uitvinding kunnen worden bereid volgens één of meer van de hieronder besproken 25 Schema's. Alle uitgangsmaterialen kunnen worden bereid door de volgende beschrijvingen, met behulp van procedures die de vakman op het gebied van organische chemie algemeen bekend zouden zijn, of zijn commercieel verkrijgbaar. Tenzij anderszins hieronder gedefinieerd, zijn variabelen ge-30 bruikt in de Schema's zoals gedefinieerd in de specificatie of in de conclusies.

1029686 9

SCHEMA I

R’ /ï\ R1 Υ’-λ 0H

0 1 o o . ’ 2

O Q

Rv jT~\ ^"0 r1 /Υΐ~^\ 10 Χ'ί=)_ΝνΛ<.PM. _» y-Ö-VA_!l , 0^3 T 0^“ /· 3 4 15 Zoals getoond in Schema I, wordt het gesubstitueerde 5-amino-l,3-dihydroindol-2-on 1 in reactie gebracht met een alkyl-(2R)-epoxypropanoaat en een Lewis-zuur zoals li-thiumtriflaat zoals beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage publicatienr. ÜS 2004/0044052. De aminoalcohol 2 kan 20 vervolgens worden ringgesloten om de aryloxazolidinonen 3 te geven met behulp van de vakman bekende methoden. Bijvoorbeeld levert behandeling van 2 met 1,11-carbonyldi-imidazool in een oplosmiddel zoals acetonitril of tetrahy-drofuran bij een geschikte temperatuur, in het algemeen in 25 een traject van 20°C tot 60°C, of met fosgeen in een oplosmiddel zoals tolueen of methyleenchloride, of mengsels daarvan, in aanwezigheid van een base zoals triethylamine bij een geschikte temperatuur, in het algemeen in een traject van -10°C tot 25°C, het oxazolidinon 3. Daaropvolgen-30 de behandeling van oxazolidinonester 3 met ammoniak of eventueel gesubstitueerde aminen (R2NH2) in een geschikt oplosmiddel zoals methanol of acetonitril levert amiden 4 (R2 = H of alkyl) .

< Λ η Λ Λ Λ i> 10

SCHEMA II

TÖ-"vö^· °ζ~ O o ° 7 8 8 CT* o 10 1 15 Oxindooltussenproducten kunnen worden bereid volgens de methode van Schema II. Isatine 7, commercieel verkregen of geschikt bereid volgens de methoden van Gassman beschreven in J. Org. Chem. 1977, 42, 1344 en Amerikaanse octrooischriften nrs. 4.188.325 en 4.252.723, wordt behan-20 deld met een alkyleringsmiddel, b.v. joodmethaan, jood-ethaan of joodpropaan, in aanwezigheid van een geschikte base (b.v. een aminebase zoals triethylamine of di- isopropylethylamine of lithium-, natrium-, kalium- of ce-siumcarbonaat) in een geschikt organisch oplosmiddel (b.v. 25 DMF, THF, DMSO, dioxaan of acetonitril) bij een tempera tuur tussen 0°C en 65°C om N-gealkyleerd isatine £ te leveren. Isatinen 8 kunnen worden gereduceerd tot 1,3- dihydroindol-2-onen 9 door toepassen van rode fosfor en joodzuur, door toepassen van waterstofsulfide in pyridine/ 30 mede-oplosmiddelmengsel, of met behulp van de Wolf-Kish- ner-reactie. De meest geschikte procedure houdt in verwarmen van isatine in puur hydrazinehydraat bij koken onder terugvloeikoeling in afwezigheid van enige additionele base. 1,3-Dihydroindol-2-on 9 wordt regioselectief geni-35 treerd met behulp van de vakman bekende methoden (b.v. salpeterzuur in geconcentreerd zwavelzuur of azijnzuur, of natriumnitraat in trifluorazijnzuur bij temperaturen tus- 1029686 11 sen -20°C en 25°C). 5-Nitro-oxindool H) wordt vervolgens gereduceerd door oplossend metaalreductie (b.v. ijzer en ammoniumchloride in ethanol/water) of katalytische hydro-genering om het 5-amino-oxindool 1 te verschaffen.

'5

SCHEMA III

Υ1-λ r1 Y1—'i pi Y1_\ 10 —NOz SN'^=_/—N02 —NH2 0 11 0 12 1 15 Alternatief wordt commercieel verkrijgbaar 5-nitro- isatine behandeld met een geschikt alkyleringsmiddel, b.v. joodmethaan, joodethaan of joodpropaan, in aanwezigheid van een geschikte base (b.v. een aminebase zoals triethylamine of di-isopropylethylamine of lithium-, na-20 trium-, kalium- of cesiumcarbonaat) in een geschikt organisch oplosmiddel (b.v. DMF, THF, DMSO, dioxaan of aceto-nitril) bij een temperatuur tussen 0°C en 65°C om N-gealkyleerd isatine 1_2 te leveren. Isatine 12 kan in één stap worden gereduceerd tot het vereiste 5-aminooxindool 1 25 door verwarmen in puur hydrazinehydraat bij terugvloei-kooktemperaturen of door katalytische hydrogenering.

1029686 ^II I MIT·!' I III -- ^^ 12

SCHEMA IV

5 ^ R^|r-^-N02 -*- r^^^-no2 - 13 14 15 10 16

Schema IV illustreert een andere route om 5-nitro-oxindool 4_ te bereiden. Commercieel verkrijgbaar 5-nitro-15 oxindool 13 wordt geacyleerd met een geschikt zuurchloride of anhydride in aanwezigheid van een geschikte base zoals triethylamine of pyridine en in een geschikt oplosmiddel zoals methyleenchloride bij temperaturen tussen 0°C en 25°C. Het resulterende N-geacyleerde oxindool 1^4 kan wor-20 den gereduceerd tot N-alkylindool 15 in hoge opbrengsten door BH3.THF. N-Alkylindool 15 wordt verder geoxideerd tot het vereiste 5-nitro-oxindool 16 met behulp van een verscheidenheid aan bekende methoden (b.v. DMSO/HC1, NBS).

25 SCHEMA V

30 13 17 10

Alternatief wordt commercieel verkrijgbaar 5-nitro-35 oxindool behandeld met een geschikt alkyleringsmiddel, , b.v. joodmethaan, joodethaan of joodpropaan, in aanwezig heid van een geschikte base (b.v. natriumhydride of lithi- 1 0 9 0 fi o ft 13 umhexamethyldisilazaan) in een geschikt organisch oplosmiddel (b.v. DMF, THF of DMSO) bij een temperatuur tussen 0°C en 65°C om N-gealkyleerd indool 17_ te leveren. Indool 17 wordt geoxideerd tot het vereiste oxindool zoals be-5 sproken in Schema IV.

SCHEMA VI

10 F—1^—N°2 -R1Hh>—N°2 ->- R N°2

COOH COOH

18 19 ' 10 15

In een andere route geïllustreerd door Schema VI, wordt een geschikt gesubstitueerd 2-halogeen-5-nitrofenyl-azijnzuur 18^ (b.v., bij voorkeur 2-f luor-5-nitrofenyl- azijnzuur) behandeld met ammoniak of een eventueel gesub-20 stitueerd amine (RNH2) in een geschikt oplosmiddel zoals DMSO of acetonitril bij temperaturen tussen 35°C en 85°C om aniline lj) (R = H of eventueel gesubstitueerd alkyl) te leveren. Aniline lj) wordt behandeld met een sterk zuur zoals HCl, H2SO4 of TFA om cyclisering naar het vereiste 5-25 nitro-oxindool lj) te bewerkstelligen.

Geneeskundige en diergeneeskundige toepassingen

Het is bekend dat als een chemische verbindingscate-30 gorie oxazolidinonen in het algemeen monoamineoxidase (MAO) remmen, het enzym verantwoordelijk voor het voorkomen van acute bloeddrukverhoging door het endogene en di-eetamine, tyramine. Dienovereenkomstig is er een behoefte om oxazolidinonantibiotica te ontdekken, welke minimale 35 MAO remmende activiteit bezitten om risico van mogelijke geneesmiddel-geneesmiddelwisselwerkingen te verlagen. Er is ontdekt dat verbindingen volgens de onderhavige uitvin- 1029606 14 ding onverwacht zwakke MAO remmende activiteit hebben, hetgeen aangeeft dat deze het vermogen bezit om mogelijke geneesmiddel-geneesmiddelwisselwerkingen te minimaliseren of te elimineren omdat sterke remming van monoamineoxidase 5 kan resulteren in veranderde opruimsnelheden voor andere normaal daardoor gemetaboliseerde verbindingen, waaronder diverse farmaceutica.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast voor de behandeling van infectieu-10 ze, gram-positieve bacteriële infecties veroorzaakt door een verscheidenheid aan bacteriële organismen, waaronder die welke langdurige therapie (> 28 dagen) vereisen.

Voorbeelden van de bacteriële organismen omvatten gram-positieve bacteriën zoals meervoudig resistente . sta-15 fylokokken, bijvoorbeeld S. aureus en S. epidermidis; meervoudig resistente streptokokken, bijvoorbeeld S. pneu-moniae en S. pyogenes; en meervoudig resistente enterokok-ken, bijvoorbeeld E. faecalis; gram-negatieve aërobe bacteriën zoals Haemophilus, bijvoorbeeld H. influenzae en 20 Moraxella, bijvoorbeeld M. catarrhalis; alsmede anaërobe organismen zoals bacteroïden en clostridiasoorten, en zuurbestendige organismen zoals Mycobacteria, bijvoorbeeld M. tuberculosis; en/of Mycobacterium avium. Andere voorbeelden omvatten Escherichia, bijvoorbeeld E. coli, inter-25 cellulaire microben, bijvoorbeeld Chlamydia en Rickett- siae.

Voorbeelden van infecties die kunnen worden behandeld met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten centrale zenuwstelsel infecties, uitwendige oorin-30 fecties, infecties van het middenoor, zoals acute otitis media, infecties van de craniale sinussen, ooginfecties, infecties van de mondholte, zoals infecties van de tanden, tandvlees en slijmvliezen, bovenste ademhalingskanaalin-fecties, onderste ademhalingskanaalinfecties, genito-uri-35 naire infecties, maag- en darminfecties, gynaecologische infecties, bloedvergiftiging, bot- en gewichtsinfecties, huid- en huidstructuurinfecties, bacteriële endocarditis, 1029686 15 verbrandingen, antibacteriële profylaxe van chirurgie, en antibacteriële profylaxe bij immuno-onderdrukte patiënten, zoals patiënten die kankerchemotherapie ontvangen, of or-gaantransplantaatpatiënten. Specifiek zijn infectieuze 5 ziekten die kunnen worden behandeld met de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding gram-positieve infecties zoals osteomyelitis, endocarditis en diabetische voet.

Antibacteriële activiteit iO

De in vitro antibacteriële activiteit van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden vastgesteld door het volgen van procedures aanbevolen in (1) National Committee for Clinical Laboratory Standards 15 (januari 2003), Methods for dilution antimicrobial tests for bacteria that grow aerobically, Approved Standard (6e uitgave), M7-A6, NCCLS, Wayne, PA; (2) National Committee for Clinical Laboratory Standard (maart 2001), Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobic bacte-20 ria, Approved Standard (5e uitgave), M11-A4, NCCLS, Wayne, PA; (3) National Committee for Clinical Laboratory Standards (januari 2003), MIC testing supplemental tables, M100-S13 (voor toepassing met M7-A6), NCCLS, Wayne, PA; en (4) Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, c.s. Manual of Cli-25 nical Microbiology (8e uitgave) Washington, DC: American

Society for Microbiology Press, 2003. De MIC-waarde is de laagste concentratie van geneesmiddel die macroscopisch zichtbare groei voorkwam onder de omstandigheden van de test. Tabel 1 toont de in vitro testresultaten.

30 1029686 16

Tabel 1

Resultaten van in vitro antibacteriële activiteit MICgo __(μς/ιηΐ)__

Voorbeeld nr. S. aureus S. pneumoniae E. faecalis __UC-7 6 SA-1__SV1 SP-3 , MGH-2 EF 1-1 _1__2__2__4 _2__2__2_ 4_ _3__16__16__16_ _4__4__2__4_ _5__4__4__4_ _6_ 4__4__4_ _7__4__._4__4_ _8__4__4__4 _9__8__4__8_ _10__4__4__4_ _11__8__8__16_ _12__8__8__16_ _13__4__8_ 8_ _14__4__4__4_ _15__ 4__8__8_ _16__8__16__16_ _17__4__8__8_ _18__8__8__8_ _19__4__4__4_ _20__64__64__64_ _21__64__64__64_ _22__32__64__64_ 23 16 32 1 64 5 Farmaceutische zouten

De verbinding met formule I kan worden toegepast in de natuurlijke vorm ervan of als een zout. In gevallen waar het vormen van een stabiel niet-toxisch zuur- of ba-10 sezout gewenst is, kan toediening van de verbinding als een farmaceutisch aanvaardbaar zout geschikt zijn. Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare zouten volgens de 1029686 17 onderhavige uitvinding omvatten anorganische zouten zoals hydrochloride-, hydrobromide-, sulfaat-, nitraat-, bicar-bonaat-, carbonaatzouten, en organische zouten zoals tosylaat, methaansulfonaat, acetaat, citraat, malonaat, 5 tartraat, succinaat, benzoaat-, ascorbaat, etoglutaraat en glycerofosfaat.

Farmaceutisch aanvaardbare zouten kunnen worden verkregen met behulp van algemeen in de techniek bekende standaardprocedures, bijvoorbeeld het laten reageren van 10 een voldoende basische verbinding zoals een amine met een geschikt zuur dat een fysiologisch aanvaardbaar anion levert. Alkalimetaal- (bijvoorbeeld natrium, kalium of lithium) of aardalkalimetaal- (bijvoorbeeld calcium) zouten van carbonzuren kunnen ook worden gemaakt.

15

Toedieningsroutes

De oxazolidinon antibacteriële prodrugs volgens deze uitvinding hebben nuttige activiteit tegen een verschei-20 denheid aan organismen waaronder, maar niet beperkt tot, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Entero-coccus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis en H. influenzae. In therapeutisch gebruik voor het behande-25 len, of bestrijden, van bacteriële infecties bij een zoogdier (d.w.z. mensen en dieren) kan een oxazolidinon pro-drug volgens de onderhavige uitvinding of de farmaceutische preparaten ervan oraal, parenteraal, topisch, rectaal, transmucosaal of intestinaal worden toegediend.

30 Parenterale toedieningen omvatten indirecte injecties om een systemisch effect te genereren of directe injecties in het aangetaste gebied. Voorbeelden van parenterale toedieningen zijn subcutaan, intraveneus, intramusculair, in-tradermaal, intrathecaal, intraoculair, intranasaal, in-35 travetriculaire injecties of infusietechnieken.

Topische toedieningen omvatten de behandeling van in-fectieuze gebieden of organen gemakkelijk toegankelijk 1029686 18 door lokale aanbrenging, zoals bijvoorbeeld ogen, oren waaronder uitwendige en middenoorinfecties, vaginale, open wond, huiden waaronder de oppervlaktehuid en de onderliggende dermale structuren, of andere onderste darmkanaal.

5 Dit omvat ook transdermale aflevering om een systemisch effect te genereren.

De rectale toediening omvat de vorm van zetpillen.

De transmucosale toediening omvat nasale aërosol of inhalatietoepassingen.

10 De voorkeursroutes van toediening zijn oraal en pa- renteraal.

.Preparaat/formulering 15 Farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uit vinding kunnen worden bereid met behulp van algemeen in de techniek bekende werkwijzen, b.v. met behulp van conventioneel mengen, oplossen, granuleren, dragee-maken, fijnma-len, emulgeren, inkapselen, vangen, lyofiliserende werk-20 wijzen of sproeidrogen.

Farmaceutische preparaten voor toepassing volgens de onderhavige uitvinding kunnen op conventionele wijze worden geformuleerd met behulp van één of meer fysiologisch aanvaardbare dragers omvattende excipiënten en hulpmidde-25 len die het verwerken van de actieve verbindingen tot preparaten die farmaceutisch kunnen worden toegepast vergemakkelijken. Juiste formulering is afhankelijk van de gekozen route van toediening.

Voor orale toediening kunnen de verbindingen worden 30 geformuleerd door de actieve verbindingen te combineren met algemeen in de techniek bekende farmaceutisch aanvaardbare dragers. Dergelijke dragers maken mogelijk dat de verbindingen volgens de uitvinding worden geformuleerd als tabletten, pillen, zuigtabletten, dragees, capsules, | 35 vloeistoffen, oplossingen, emulsies, gels, stropen, slur- ries, suspensies en dergelijke, voor orale inname door een patiënt. Een drager kan ten minste één substantie zijn die 1 Ω ? θ-fi β fi 19 ook kan fungeren als een verdunningsmiddel, smaakmiddel, oplosbaar makend middel, smeermiddel, suspendeermiddel, bindmiddel, tabletdesintegratiemiddel, en inkapselingsmid-del. Voorbeelden van dergelijke dragers of excipiënten om-5 vatten, maar zijn niet beperkt tot, magnesiumcarbonaat, magnesiumstearaat, talk, suiker, lactose, sucrose, pectine, dextrine, mannitol, sorbitol, zetmelen, gelatine, cel-luloseachtige materialen, laagsmeltende was, cacaoboter of -poeder, polymeren zoals polyethyleenglycolen en andere 10 farmaceutisch aanvaardbare materialen. Drageekernen worden voorzien van geschikte bekledingen. Voor dit doel kunnen geconcentreerde suikeroplossingen worden toegepast die eventueel Arabische gom, talk, polyvinylpyrrolidon, carbo-polgel, polyethyleenglycol en/of titaandioxide kunnen be-15 vatten, lakoplossingen, en geschikte organische oplosmiddelen of oplosmiddelmengsels. Kleurstoffen of pigmenten kunnen aan de tabletten of drageebekledingen worden toegevoegd voor identificatie of om verschillende combinaties van doseringen van actieve verbinding te karakteriseren.

20 Farmaceutische preparaten die oraal kunnen worden toegepast omvatten druk-pascapsules gemaakt van gelatine, alsmede zachte, afgesloten capsules gemaakt van gelatine en een weekmaker, zoals glycerol of sorbitol. De druk-pas-capsules kunnen de actieve ingrediënten bevatten gemengd 25 met een vulmiddel zoals lactose, een bindmiddel zoals zetmeel, en/of een smeermiddel zoals talk of magnesiumstearaat en, eventueel, stabilisatoren. In zachte capsules kunnen de actieve verbindingen zijn opgelost of gesuspendeerd in geschikte vloeistoffen, zoals vetachtige oliën, 30 vloeibare paraffine, vloeibare polyethyleenglycolen, cre-mophor, capmul, matig- of langketenige mono-, di- of tri-glyceriden. Stabilisatoren kunnen ook in deze formuleringen worden toegevoegd.

Preparaten in vloeibare vorm omvatten oplossingen, 35 suspensies en emulsies. Bijvoorbeeld kunnen oplossingen worden verschaft van de verbindingen volgens deze uitvinding opgelost in water en water-propyleenglycol- en water- 1- Ω 7 Q ft ft ft 20 polyethyleenglycolsystemen, die eventueel geschikte con-i ventionele kleurmiddelen, smaakmiddelen, stabilisatoren en i verdikkingsmiddelen bevatten.

De verbindingen kunnen ook worden geformuleerd voor 5 parenterale toediening, b.v. door injecties, bolusinjectie of continue infusie. Formuleringen voor parenterale toediening kunnen worden gepresenteerd in eenheidsdoserings-vorm, b.v. in ampullen of in multi-dosishouders, met een toegevoegd conserveermiddel. De preparaten kunnen zulke 10 vormen aannemen als suspensie, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige vehikels, en kunnen formulerings-materialen bevatten zoals suspendeer-, stabiliseer- en/of dispergeermiddelen.

. Voor injectie kunnen de verbindingen volgens de uit-15 vinding worden geformuleerd in waterige oplossing, bij voorkeur in fysiologisch verenigbare buffers of fysiologische zoutoplossingbuffer. Geschikte buffermiddelen omvatten trinatriumorthofosfaat, natriumbicarbonaat, natriumci-traat, N-methylglucamine, L(+)-lysine en L(+)-arginine.

20 Parenterale toedieningen omvatten ook waterige oplos singen van een wateroplosbare vorm, zoals, zonder beperking, een zout, van de actieve verbinding. Bovendien kunnen suspensies van de actieve verbindingen worden bereid in een lipofiel vehikel. Geschikte lipofiele vehikels om-25 vatten vetoliën zoals sesamolie, synthetische vetzuures-ters zoals ethyloleaat en triglyceriden, of materialen zoals liposomen. Waterige injectiesuspensies kunnen substanties bevatten die de viscositeit van de suspensie verhogen, zoals natriumcarboxymethylcellulose, sorbitol of dex-30 tran. Eventueel kan de suspensie ook geschikte stabilisatoren en/of middelen die de oplosbaarheid van de verbindingen verhogen bevatten om de bereiding van zeer geconcentreerde oplossingen mogelijk te maken.

Alternatief kan het actieve ingrediënt in poedervorm 35 zijn voor samenstellen met een geschikt vehikel, b.v. steriel, pyrogeenvrij water, voorafgaande aan gebruik. Voor zetpiltoediening kunnen de verbindingen ook worden gefor- 1 o 2 g fi e fi 21 muleerd door het middel te mengen met een geschikt niet-irriterend excipiënt dat vast is bij kamertemperatuur maar vloeibaar bij rectale temperatuur en derhalve in het rectum zal smelten om het geneesmiddel af te geven. Dergelij-5 ke materialen omvatten cacaoboter, bijenwas en andere gly-ceriden.

Voor. toediening door inhalatie kunnen verbindingen volgens de onderhavige uitvinding geschikt worden afgeleverd door een aërosolspray in de vorm van oplossing, droog 10 poeder, of suspensies. De aërosol kan een onder druk gezet pak of een vernevelaar en een geschikt drijfmiddel toepassen. In het geval van een onder druk gezette aërosol kan de doseereenheid worden geregeld door het verschaffen van een afsluiter om een afgemeten hoeveelheid af te leveren. 15 Capsules en patronen van, bijvoorbeeld, gelatine voor toepassing in een inhaler kunnen worden geformuleerd die een poederbasis bevatten zoals lactose of zetmeel.

Voor topische aanbrenging kan het farmaceutische preparaat worden geformuleerd in een geschikte zalf die het 20 actieve bestanddeel bevat gesuspendeerd of opgelost in één of meer dragers. Dragers voor topische toediening van de verbindingen volgens deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, minerale olie, vloeibare vaseline, witte vaseline, propyleenglycol, polyoxyethyleen, polyoxypropy-25 leenverbinding, emulgerende was en water. Alternatief kunnen de farmaceutische preparaten worden geformuleerd in een geschikte lotion zoals suspensies, emulsie of crème die de actieve bestanddelen bevatten gesuspendeerd of opgelost in één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers. 30 Geschikte dragers omvatten, maar zijn niet beperkt tot, minerale olie, sorbitanmonostearaat, polysorbaat 60, ce-tylesterswas, cetylalcohol, 2-octyldodecanol, benzylalco-hol en water.

Voor oog- en otitistoepassingen kunnen de farmaceuti-35 sche preparaten worden geformuleerd als gemicroniseerde suspensies in isotone, pH bijgestelde steriele zoutoplossing, of bij voorkeur, als oplossingen in isotone, pH bij- 1029686 ^--__ _ _------ | 22 gestelde steriele zoutoplossing, hetzij met hetzij zonder een conserveermiddel zoals een benzylalkoniumchloride. Alternatief kunnen, voor oogtoepassingen, de farmaceutische preparaten worden geformuleerd in een zalf zoals vaseline.

5 Behalve de eerder beschreven formuleringen, kunnen de verbindingen ook worden geformuleerd als depotpreparaten. Dergelijke lang werkende formuleringen kunnen in de vorm zijn van implantaten. Een verbinding volgens deze uitvinding kan worden geformuleerd voor deze route van toedie-10 ning met geschikte polymeren, hydrofobe materialen, of als een matig oplosbaar derivaat zoals, zonder beperking, een matig oplosbaar zout.

Bovendien kunnen de verbindingen worden afgeleverd met behulp van een onderhouden afgifte systeem. Diverse 15 onderhouden afgifte materialen zijn gevestigd en zijn de vakman algemeen bekend. Onderhouden afgifte capsules kunnen, afhankelijk van hun chemische aard, de verbindingen afgeven gedurende 24 uur of tot verscheidene dagen.

20 Dosering

Farmaceutische preparaten geschikt voor toepassing bij de onderhavige uitvinding omvatten preparaten waarbij de actieve ingrediënten aanwezig zijn in een hoeveelheid 25 voldoende om het bedoelde doel te bereiken, d.w.z. de behandeling of het voorkomen van infectieuze ziekten. Meer specifiek betekent een therapeutisch effectieve hoeveelheid een hoeveelheid verbinding effectief om symptomen van ziekte te voorkomen, te verlichten of te verzwakken of de 30 overleving van de patiënt die wordt behandeld te verlengen .

De hoeveelheid actief bestanddeel, dat wil zeggen de verbinding volgens deze uitvinding, in het farmaceutische preparaat en eenheidsdoseringsvorm daarvan kan ruim worden 35 gevarieerd of bijgesteld afhankelijk van de wijze van toediening, de kracht van de bepaalde verbinding en de gewenste concentratie. Bepaling van een therapeutisch effec- 1 n 9 q fi p fi · — 23 tieve hoeveelheid is goed binnen het vermogen van de vakman. In het algemeen zal de hoeveelheid actief bestanddeel variëren tussen 0,5 % tot 90 gew.% van het preparaat.

In het algemeen zal een therapeutisch effectieve hoe-5 veelheid dosering van actief bestanddeel in het traject zijn van ongeveer 0,1 tot ongeveer 400 mg/kg lichaamsge-wicht/dag, met meer voorkeur ongeveer 1,0 tot ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Er dient te worden begrepen dat de doseringen kunnen variëren afhankelijk van de vereisten 10 van elke patiënt en de ernst van de bacteriële infectie die wordt behandeld. Gemiddeld is de effectieve hoeveelheid actief bestanddeel ongeveer 200 mg tot 800 mg en bij voorkeur 600 mg per dag.

De gewenste dosis kan geschikt worden gepresenteerd 15 in een enkelvoudige dosis of als verdeelde doses toegediend op geschikte tussenpozen, bijvoorbeeld als 2, 3, 4 of meer subdoses per dag. De subdosis zelf kan verder verdeeld zijn, b.v. in een aantal afzonderlijke los uit elkaar geplaatste toedieningen; zoals meervoudige inhalaties 20 uit een insufflator of door aanbrengen van een aantal druppels in het oog.

Ook dient te worden begrepen dat de aanvankelijke toegediende dosering kan worden verhoogd voorbij het bovenstaande bovenste niveau om snel de gewenste plasmacon-25 centratie te bereiken. Anderzijds kan de aanvankelijke dosering kleiner zijn dan het optimum en kan de dagelijkse dosering progressief worden verhoogd tijdens het verloop van behandeling afhankelijk van de bepaalde situatie. Indien gewenst kan de dagelijkse dosis ook worden verdeeld 30 in meervoudige doses voor toediening, b.v. twee- tot viermaal per dag.

In gevallen van lokale toediening of selectieve opname, kan de effectieve lokale concentratie van het geneesmiddel niet gerelateerd zijn aan plasmaconcentratie en 35 kunnen andere in de techniek bekende procedures worden toegepast om de gewenste doseringshoeveelheid te bepalen.

1029686 24

Orale werkzaamheid VOORBEELDEN

5 In de bovenstaande bespreking en in de onderstaande voorbeelden hebben de volgende afkortingen de volgende- betekenissen. Als een afkorting niet is gedefinieerd, heeft deze de algemeen aanvaarde betekenis ervan.

bm = breed multiplet BOC = tert-butoxycarbonyl bd = breed doublet bs = breed singlet CDI = 1,1-O-carbodiimidazool d = doublet dd = doublet van doubletten dq = doublet van kwartetten dt = doublet van tripletten . DMF = dimethylformamide DMAP = dimethylaminopyridine DMSO = dimethylsulfoxide eq. = equivalenten g = grammen h = uren HPLC - hoge druk vloeistofchromatografie HATU = N-[(dimethylamino)-lH-l,2,3-triazolo- [4,5-b]pyridin-l-yl-methyleen]-N-methyl-methanaminium-hexafluorfosfaat-N-oxide LG = vertrekkende groep m = multiplet M = molair M% = molprocent max = maximum meq = milli-equivalent mg = milligram ml = milliliter mm = millimeter 1 0 -2 9 6 fl β 25 mmol = millimol q = kwartet s = singlet t of tr = triplet TBS = tributylsilyl TFA = trifluorazijnzuur THF = tetrahydrofuran TLC = dunnelaagchromatografie p-TLC = preparatieve dunnelaagchromatografie μΐ = microliter N = normaliteit

MeOH = methanol DCM = dichloormethaan HC1 = chloorwaterstofzuur ACN = acetonitril MS = massaspectrometrie rt = kamertemperatuur

EtOAc = ethylacetaat

EtO = ethoxy

Ac = acetaat NMP = i-methyl-2-pyrrolidinon μΐ = microliter J = koppelingsconstante NMR = kernmagnetische resonantie MHz = megahertz

Hz, = hertz m/z = massa tot ladingverhouding min = minuten

Boe = tert-butoxycarbonyl CBZ = benzyloxycarbonyl DCC = 1,3-aicyclohexylcarbodiimide

PyBop = benzotriazool-2-yi-oxy-trispyrrolidino- fosfoniumhexafluorfosfaat 1029686 26

Voorbeeld 1 Bereiding van (5R)-3-(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide yp^r- 10

Stap 1: Bereiding van 1-methyl-l,3-dihydro-indol-2-on l-Methyl-lH-indool-2,3-dion (5,00 g, 31,0 mmol) wordt verwarmd met puur hydrazinehydraat (30 ml) bij 130°C gedu-15 rende 1,5 uur. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, verdund met ijswater, en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract wordt gewassen met pekel, gedroogd boven natriumsul-faat, en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een geelachtig bruine vaste stof. HPLC r.t. 3,69 min; MS voor 20 C9HsNO m/z 148,1 (M+H)+.

Stap 2: Bereiding van l-methyl-5-nitro-l,3-dihydro-indol- 2-on 25 1-Methyl-l,3-dinydro-indol-2-on (Stap 1, 2,10 g, 14,3 mmol) wordt in porties toegevoegd aan 70 % salpeterzuur (10 ml) bij -10°C. Nadat de toevoeging volledig is, laat men de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en deze wordt vervolgens 5 uur geroerd. Het mengsel wordt verdund met 30 ijswater en het resulterende precipitaat gefiltreerd, gewassen met water, en onder vacuüm gedroogd en geeft de titelverbinding als een bruine vaste stof. HPLC r.t. 3,97 min; MS voor C9H8N2O3 m/z 193,9 (M+H) + .

1029686 27

Stap 3: Bereiding van 5-amino-l-methyl-l,3-dihydro-indol-2-on IJzerpoeder (2,09 g, 37,46 mmol) wordt in kleine por-5 ties toegevoegd aan een mengsel van l-methyl-5-nitro-l, 3-dihydro-indol-2-on (Stap 2, 1,8 g, 9,36 mmol) en ammonium-chloride (4,96 g, 93,6 mmol) in ethanol (100 ml) en water (50 ml) bij 90°C. Het reactiemengsel wordt 30 min heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur, en 10 verdund met dichioormethaan (200 ml) . Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organische laag afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd boven natriumsul-faat, en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een donker bruine vaste stof. HPLC r.t. 1,06 min; MS voor 15 C9HioN20 m/z 163,2 (M+H)+.

Stap 4: Bereiding van (5R)-2-hydroxy-3-(l-methyl-2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-propionzuurmethylester 20 5-Amino-l-methyl-l, 3-dihydro^indol-2-on (Stap 3, 1,40 g, 8,63 mmol), methyl (2R)-glycidaat (0,882 g, 8,63 mmol) en lithiumtrifluormethaansulfonaat (1,33 g, 8,63 mmol) in acetonitril (15 ml) wordt 4 uur verwarmd tot 70°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met 25 water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie (70 % EtOAc/hexaan) en geeft de titelverbinding als een licht bruine vaste stof. HPLC r.t. 2,44 min; MS voor C^Hie^O^ m/z 265, 0 (M+H) +.

30

Stap 5: (5R)-3-(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)- 2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (5R)-2-Hydroxy-3-(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-35 indol-5-ylamino)-propionzuurmethylester (Stap 4, 0,300 g, 1,13 mmol) en 1,1'-carbonyldiimidazool (0,203 g, 1,248 mmol) in acetonitril (5 ml) worden 15 minuten geroerd en 1029686 ------ 28 verwarmd tot 60°C. De reactie wordt afgekoeld en het resulterende precipitaat afgefiltreerd, gewassen met koude acetonitril, en onder vacuüm gedroogd en verschaft de gezuiverde titelverbinding als een licht bruine vaste stof. 5 HPLC r.t. 3,53 min; MS voor C14H14N2O5 m/z 291,3 (M+H)+.

Stap 6: Bereiding van (5R)-3-(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide 10 Ammoniak in methanol (2 M, 10 ml) wordt toegevoegd aan (5R)-3-(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Stap 5, 0,24 g, 0, 826 mmol) bij 0°C en de suspensie wordt 4 uur bij 0°C geroerd. Het precipitaat wordt afgefiltreerd, gewassen met 15 methanol, en onder vacuüm gedroogd en verschaft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 2,865 min; :H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,81 (br s, 1H) , 7, 57 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H) , 7,34 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,96 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 20 1H), 4,22 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H) , 3,07 (s, 3H) ; MS voor C13H13N3O4 m/z 276 (M+H) +.

Voorbeeld 2 Bereiding van (5R)-3-(l-methyl-2-oxo-2,3-25 dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-methylamide

H

30

Methylamine in methanol (2 M, 4 ml) wordt toegevoegd 35 aan vast (5R)-3-(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Voorbeeld 1, Stap 5, 0, 070 g, 0,241 mmol) bij 0°C en de suspensie 1029686 29 wordt 1 uur bij 0°C geroerd. Het resulterende precipitaat wordt afgefiltreerd, gewassen met methanol, en onder vacuüm gedroogd en verschaft de titelverbinding als een gebro-ken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,050 min; *H NMR (300 5 MHz, DMSO-d$) δ 8,34 (m, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,33 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 5,00 (dd, J = 5,7, 9,6 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H) , 3,07 (s, 3H) , 2,62 (d, J = 4,5

Hz, 3H); ); MS voor CnHi5N304 m/z 290 (M+H) + .

10

Voorbeeld 3 Bereiding van (5R)-3-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-2,3^dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbon-zuuramide 15 20

Stap 1: Bereiding van 7-fluor-l-methyl-lH-indool-2,3-dion 7-Fluor-lH-indool-2,3-dion (bereid volgens de methode van Gassman zoals beschreven in Amerikaans octrooischrift 25 4.188.325, 1,0 g, 6,05 mmol) joodmethaan (1,13 ml, 18,2 mmol) en kaliumcarbonaat (1,65 g, 12,1 mmol) in DMF (15 ml) worden 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reac-tiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S0«) en drooggedampt en geeft 30 de titelverbinding als een oranje vaste stof. HPLC r.t.

3,79 min; MS voor C9H6FNO2 m/z 180,0 (M+H) + .

Stap 2: Bereiding van 7-fluor-l-methyl-l,3-dihydro-indol-2-on 35 7-Fluor-l-methyl-lH-indool-2,3-dion (Stap 1, 1,05 g, 5,86 mmol) wordt verwarmd met pure hydrazinehydraat (10 1029686 ...................... ιιιιιιιι 11 II lil ----- Λ 30 ml) bij 130°C gedurende 1 uur. het mengsel wordt afgekoeld, verdund met ijswater en geëxtraheerd met ethylace-taat. Het extract wordt gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04) , en drooggedampt en geeft de titelverbinding als 5 een licht gele vaste stof. HPLC r.t. 4,07 min; MS voor CsHeFNO m/z 165,16 (M+H)+.

Stap 3: Bereiding van 7-fluor-l-methyl-5-nitro-l, 3-di- hydro-indol-2-on 10 7-Fluor-l-methyl-l,3-dihydro-indol-2-on (Stap 2, 0,89 g, 5,38 mmol) wordt portiegewijs toegevoegd aan 70 % salpeterzuur (5 ml) bij -10°C. Nadat de toevoeging volledig is, laat men de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en 15 deze wordt vervolgens 7 uur geroerd. Het mengsel wordt verdund met ijswater en het resulterende precipitaat afgefiltreerd, gewassen met water, en onder vacuüm gedroogd en geeft de titelverbinding als een licht bruine vaste stof. HPLC r.t. 4,32 min.

20

Stap 4: Bereiding van 5-amino-7-fluor-l-methyl-1,3-di- hydro-indol-2-on IJzerpoeder (0,883 g, 15,8 mmol) wordt in kleine por-25 ties toegevoegd aan 7-fluor-l-methyl-5-nitro-l,3-dihydro-indol-2-on (Stap 3, 0,830 g, 3,95 mmol) en ammoniumchlori-de (2,10 g, 39,5 mmol) in ethanol (50 ml) en water (25 ml) bij 90°C. Het reactiemengsel wordt 30 min heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur, en verdund 30 met dichloormethaan (100 ml) . Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organische laag afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd boven natriumsulfaat en drooggedampt om de titelverbinding te geven als een donker bruine vaste stof. HPLC r.t. 1,95 min; MS voor 35 C9H6FN20 m/z 181,0 (M+H) + .

1 0.2 9 68 6 « 31

Stap 5: Bereiding van (5R)-3-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-2,3- dihydro-lH-indol-5-yl)-2-hydroxy-propionzuurmethylester 5-Amino-7-fluor-l-rnethyl-l,3-dihydro-indol-2-on (Stap 5 4, 0, 64 g, 3,55 mmol) , methyl (2R) -glycidaat (0,363. g, 3.55 mmol) en lithiumtrifluormethaansulfonaat (0,55 g, 3.55 mmol) in acetonitril (15 ml) worden 8 uur tot 60°C verwarmd. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylace-taat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en 10 drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flas-hchromatografie (30 % EtOAc/hexaan) en geeft de titelver-binding als een licht gele vaste stof. HPLC r.t. 3,24 min; MS voor C13Hi5FN204 m/z 283,2 (M+H)\ 15 Stap 6: Bereiding van (5R)-3-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-methylester (5R)-3-(7-Fluor-l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-20 5-yl)-2-hydroxy-propionzuurmethylester (Stap 5, 0,15 g, 0,531 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0,095 g, 0,584 mmol) in acetonitril (4 ml) worden 45 minuten geroerd en verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd 25 (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een licht gele vaste stof. HPLC r.t. 3,24 min; MS voor Ci3Hi5FN204 m/z 283,2 (M+H) + .

Stap 7: Bereiding van (5R)-3-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-2,3- 30 dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide

Ammoniak in methanol (2 M, 5 ml) wordt toegevoegd aan (5R)-3-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Stap 6, 0,100 35 g, 0, 324 mmol) bij 0°C. Men laat de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en deze wordt 2 uur geroerd. Het oplosmiddel wordt verdampt en de rest gezuiverd met behulp van

* A A * A A ^ __I

32 PTLC (10. % MeOH/DCM) en geeft de titelverbinding als een witte vaste stof. HPLC r.t. 3,264 min; :H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,29 (d, 1H), 7,25 (dd, J = 2,1, 13 Hz, 1H) , 6, 61 (br s, 1H), 5,00 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1H), 4,27 (t, J =9,3 5 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,41 (d, J = 2,7 Hz, 3H) ; MS voor C13H12FN304 m/z 294 (M+H)\ ··

Voorbeeld 4 Bereiding van (5R)-3-(l-ethyl-2-oxo-2,3-di-hydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuranu.de 10 15

Stap 1: Bereiding van l-ethyl-lH-indool-2,3-dion lH-Indool-2,3-dion (5,00 g, 0,034 mol), joodethaan 20 (5,44 ml, 0,068 mol) en kaliumcarbonaat (9,28 g, 0,068 mol) in DMF (50 ml) worden 72 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt verdund met. ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en droogge-dampt en geeft de titelverbinding als een oranje vaste 25 stof. HPLC r.t. 3,96 min; MS voor CioH9N02 m/z 176,1 (M+H)+.

Stap 2: Bereiding van 1-ethyl-l,3-dihydro-indol-2-on l-Ethyl-lH-indool-2,3-dion (Stap 1, 5,60 g, 31,9 30 mmol) wordt verwarmd met puur hydrazinehydraat (20 ml) bij 130°C gedurende 1 uur. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, verdund met ijswater en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt gewassen met pekel, gedroogd (Na2SC>4) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een geel-35 achtige oranje vaste stof. HPLC r.t. 4,12 min; MS voor C10HUNO m/z 162,1 (M+H)+.

1 0 ? β βββ

Stap 3: Bereiding van l-ethyl-5-nitro-l,3~dihydro-indol-2- on 33 1-Ethyl-l,3-dihydro-indol-2-on (Stap 2, 4,00 g, 24,8 5 mmol) wordt toegevoegd aan een geroerde oplossing van natriumnitraat (2,10 g, 24,8 mmol) in trifluorazijnzuur (100 ml). Het reactiemengsel wordt 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens op ijs gegoten. Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met water, en 10 onder vacuüm gedroogd en gaf de titelverbinding als een bruine vaste stof. HPLC r.t. 4,29 min; MS voor C10H10N2O3 m/z 207,2 (M+H) +.

Stap 4: Bereiding van 5-amino-l-ethyl-l,3-dihydro-indol-2-15 on IJzerpoeder (3,89 g, 69,8 mmol) wordt portiegewijs toegevoegd aan een mengsel van l-ethyl-5-nitro-l,3-dihydro-indol-2-on (Stap 3, 3,60 g, 17,5 mmol) en ammoni-20 umchloride (9,24 g, 175 mmol) in ethanol (150 ml) en water (78 ml) bij 90°C. Het reactiemengsel wordt 30 minuten heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met dichloormethaan (300 ml). Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organische laag afgescheiden 25 en gewassen met water en pekel, gedroogd boven natriumsul-faat en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een donker bruine vaste stof. HPLC r.t. 1,86 min; MS voor C10H12N2O m/z 177,1 (M+H) +.

30 Stap 5: Bereiding van (5R)-3-(l-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro- lH-indol-5-yl)-2-hydroxy-propionzuurmethylester 5-Amino-l-ethyl-l,3-dihydro-indol-2-on (Stap 4, 1,10 g, 6,24 mmol), methyl-(2R)-glycidaat (0,637 g, 6,24 mmol) 35 en lithiumtrifluormethaansulfonaat (0,961 g, 6,24 mmol) in acetonitril (10 ml) worden 3 uur tot 70°C verwarmd. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen 1 n ? o 6 a 6 ^HBEXBUÏ-L.-—................... .

34 met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie (70 % EtOAc/hexaan) en geeft de zuivere titelverbinding als een licht bruine vaste stof. HPLC r.t. 2,66 min; MS 5 voor Ci4Hi8N204 m/z 279, 4 (M+H) + .

Stap 6: Bereiding van (5R)-3-{l-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester 10 (5R)-3-(l-Ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2- hydroxypropionzuur (Stap 5, 0,200 g, 0,718 mmol) en 1,1- carbonyldiimidazool (0,127 g, 0,789 mmol) in acetonitril (5 ml) worden 30 minuten geroerd en verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen 15 met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een licht bruine vaste stof. HPLC r.t. 3,81 min; MS voor CisHje^Os m/z 305,2 (M+H) + .

Stap 7: Bereiding van (5R)-3-(l-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-20 lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide

Ammoniak in methanol (2 M, 6 ml) wordt toegevoegd aan (5R)-3-(l-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Stap. 6, 0,12 g, 0,394 25 mmol) bij 0°C en de suspensie wordt 2 uur bij 0°C geroerd. Het oplosmiddel wordt verdampt en de rest gezuiverd met behulp van PTLC (10 % MeOH/DCM) en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,120 min; 2H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,56 (s, 1H) , 7,32 (dd, J = 30 2, 1, 8,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,62 (br s, 1H), 5,68 (br s, 1H) , 5,00 (dd, J = 6,3, 9,6 Hz, 1H) , 4,26 (m, 2H) , 3,77 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; MS voor Ci4Hi5N304 m/z 290 (M+H)+.

1029686 35

Voorbeeld 5 Bereiding van (5R)-3-(l-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carb.onzuur-methylamide 5 O o 10

Methylamine in methanol (2 M, 3 ml) wordt toegevoegd aan vast (5R)-3-(l-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Voorbeeld 4,

Stap 4, 0, 060 g, 0,157 mmol) bij 0°C en het mengsel wordt I

15 1 uur bij 0°C geroerd. Het precipitaat wordt afgefil- treerd, gewassen met methanol, en onder vacuüm gedroogd en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,314 min; *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,57 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H) , 20 6, 83 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,67 (br s, 1H) , 4,98 (dd, J = 6,99 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 9,6 Hz, 1H) , 4,22 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1H), 3,76 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,.53 (s, 2H) , 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,26 (t, 'J = 7,2 Hz, 3H) ; MS voor C15H17N3O4 m/z 304 (M+H) + .

25 1029686 ^-- --- - -m___ 36

Voorbeeld 6 Bereiding van (5R)-3-[1-(2-fluor-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide ° o 10

Stap 1: Bereiding van 1-(2-fluor-ethyl)-lH-indool-2,3-dion lH-Indool-2,3-dion (2,50 g, 0,017 mol), l-jood-2-fluorethaan (5,96 ml, 0,034 mol) en kaliumcarbonaat (4,64 15 g, 0,034 mol) in DMF (25 ml) worden 72 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een oranje vaste stof. HPLC r.t. 3,77 min; MS voor 20 C10HeFNO2 m/z 194,1 (M+H) + .

Stap 2: Bereiding van 1-(2-fluor-ethyl)-1,3-dihydro-indol-2-on 25 1-(2-Fluor-ethyl)-lH-indool-2,3-dion (Stap 1, 3,00 g, 15,5 mmol) wordt 30 minuten bij 130°C verwarmd met puur hydrazinehydraat (10 ml). Het reactiemengsel wordt afgekoeld, verdund met ijswater, en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt gewassen met pekel, ge-30 droogd (Na2S04) , en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een gele vaste stof. HPLC r.t. 3,94 min; MS voor Ci0H10FNO m/z 180,1- (M+H) + .

1029686 37

Stap 3: Bereiding van 1-(2-fluor-ethyl)-5-nitro-l, 3- dihydro-indol-2-on 1-(2-Fluor-ethyl)-1,3-dihydro-indol-2-on (Stap 2, 5 1,90 g, 10,6 iranol) wordt toegevoegd aan een oplossing van natriumnitraat (0,90 g, 10,6 mmol) in trifluorazijnzuur (48 ml) en 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt verdund met ijswater en het resulterende precipitaat gefiltreerd, gewassen met water, en ge-10 droogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een bruine vaste stof. HPLC r.t. 4,15 min.

Stap 4: Bereiding van 5-amino-l-(2-fluor-ethyl)-1,3- dihydro-indol-2-on 15 IJzerpoeder (1,83 g, 33,0 mmol) wordt in kleine porties toegevoegd aan 1-(2-fluor-ethyl)-5-nitro-l,3-dihydro-indol-2-on (Stap 3, 1,85 g, 8,25 mmol) en ammoniumchloride (4,36 g, 82,5 mmol) in ethanol (80 ml) en water (40 ml) 20 bij 90°C. Het reactiemengsel wordt 30 minuten heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met dichloormethaan (300 ml) . Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organische laag afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en droogge-25 dampt en geeft de titelverbinding als een donker bruine vaste stof. HPLC r.t. 1,36 min; MS voor C10H11FN2O m/z 195,1 (M+H) +.

Stap 5: Bereiding van (5R)-3-[1-(2-fluor-ethyl)-2-oxo-2,3-30 dihydro-lH-indol-5-yl]-2-hydroxy-propionzuurmethylester 5-Amino-l-(2-fluor-ethyl)-1,3-dihydro-indol-2-on (Stap 4, 0,70 g, 3,60 mmol), methyl-(2R)-glycidaat (0,368 g, 3,60 mmol) en lithiumtrifluormethaansulfonaat (0,55 g, 35 3, 60 mmol) in acetonitril (6 ml) wordt 3 uur verwarmd tot 70°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en droogge- 1029686 38 dampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchroma-tografie (70 % EtOAc/hexaan) en geeft de titelverbinding als een licht bruine vaste stof. HPLC r.t. 2,55 min; MS voor C14H17FN2O4 m/z 297,2 (M+H) + .

5

Stap 6: Bereiding van (5R)-3-[1-(2-fluor-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester 10 (5R)-3-[1-(2-Fluor-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol- 5-yl]-2-hydroxy-propionzuurmethylester (0,35 g, 1,18 inmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0,21 g, 0,13 mmol) in acetoni-tril (5 ml) worden 30 min geroerd en verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewas-15 sen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een licht bruine vaste stof. HPLC r.t. 3,27 min; MS voor Ci5Hi5FN205 m/z 323,2 (M+H) + .

20 Stap 7: Bereiding van (5R)-3-[1-(2-fluor-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl] -2~oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide

Ammoniak in methanol (2 M, 5 ml) wordt toegevoegd aan vaste (5R)-3-[l-(2-fluor-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH- 25 indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Stap 6, 0,10 g, 0,31 mmol) bij 0°C, men laat het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur eh dit wordt vervolgens 30 min geroerd. Het oplosmiddel wordt verdampt en de rest gezuiverd met behulp van PTLC (10 % MeOH/DCM) en geeft de 30 titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,314 min; :H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,60 (s, 1H) , 7,25 (dd, J = 2,1, 8,4 ha 1H) , 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,62 (br s, 1H) , 5,67 (br s, 1H) , 5,00 (dd, J = 6,3, 9,6

Hz', 1H), 4,75 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 5,1 Hz, 35 1H), 4,30 (t, J = 9,6 Hz, 1H) , 4,23 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H) , 4,07 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 5,1 Hz), 3,59 (s, 2H) ; MS voor C14HHFN3O4 m/z 308 (M+H) + .

a n -1 ft β o fê

3S

Voorbeeld 7 Bereiding van (5R)-3-[1-(3-fluor-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbon-zuurmethylamide 5 10

Methylamine in methanol (2 M, 4 ml) wordt toegevoegd aan vaste (5R)-3-[1-(2-fluor-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester 15 (Voorbeeld 6, Stap 6, 0,070 g, 0,217 mmol) bij 0°C en het reactiemengsel wordt 1 uur bij 0°C geroerd. Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met methanol, en onder vacuüm gedroogd en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 2,994 min; aH 20 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,60 (s, 1H) , 7,24 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,66 (br s, 1H) , 4,98 (dd, J = 5,4, 9,6 Hz, 1H) , 4,74 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 4,59 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 3,98 (t, J = 25 4,5 Hz), 3,58 (s, 2H) , 2,93 (d, J = 4,5 Hz, 3H) ; MS voor C15H16FN3O4 m/z 322 (M+H)\

4 Λ O O A Q R

40

Voorbeeld 8 Bereiding van (5R)-3-(l-isopropyl-2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-amide 5 , 10

Stap 1: Bereiding van l-isopropyl-lH-indool-2,3-dion lH-Indool-2,3-dion (5,0 g, 0,034 mol), joodpropaan (6,83 ml, 0,068 mol) en kaliumcarbonaat (9,28 g, 0,068 15 mol) in DMF (30 ml) worden 72 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en droogge-dampt en geeft de titelverbinding als een oranje vaste stof. HPLC r.t. 4,38 min; MS voor CnHnN02 m/z 190,1 20 (M+H) +.

Stap 2: Bereiding van 1-isopropyl-l,3-dihydro-indol-2,3- dion 25 l-Isopropyl-lH-indool-2,3-dion (Stap 1, 3,00 g, 15,9 mmol) werd 1,5 uur bij 130°C verwarmd met puur hydrazine-hydraat (10 ml). De reactie werd afgekoeld, verdund met ijswater, en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag wordt gewassen met pekel, gedroogd (Na2SÜ4) , en droog-30 gedampt en geeft de titelverbinding als een licht bruine vaste stof. HPLC r.t. 4,54 min; MS voor CnHi3NO m/z 176,1 (M+H) +.

1029686 41

Stap 3: Bereiding van l-isopropyl-5-nitro-l,3-dihydro- indol-2, 3-dion 1-Isopropyi-l,3-dihydro-indol-2,3-dion (Stap 2, 2,50 5 g, 14,3 mmol) wordt toegevoegd aan een geroerde oplossing van natriumnitraat (1,20 g, 14,26 mmol) in trifluorazijn-zuur (50 ml) en 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd verdund met ijswater en resulterend precipitaat afgefiltreerd, gewassen met water, en onder vacuüm ge-10 droogd om de titelverbinding te geven als een bruine vaste stof. HPLC r.t. 4,71 min; MS voor C11H12N2O3 m/z 219,0 (Μ Η)'.

Stap 4: Bereiding van 5-amino-l-isopropyl-l,3-dihydro- 15 indol-2,3-dion IJzerpoeder (2,63 g, 47,2 mmol) wordt in kleine porties toegevoegd aan een mengsel van l-isopropyl-5-nitro- 1.3- dihydro-indol-2,3-dion (Stap 3, 2,60 g, 11,8 mmol) en 20 ammoniumchloride (6,27 g, 118 mmol) in ethanol (80 ml) en water (40 ml) bij 90°C. Het reactiemengsel wordt 45 min heftig geroerd en verwarmd, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met dichloormethaan (250 ml). Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organische 25 laag afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een donker bruine gomachtige vaste stof. HPLC r.t. 2,51 min; MS voor C11H14N2O m/z 191,1 (M+H) + .

30 Stap 5: Bereiding van (5R)-2-hydroxy-3-(l-isopropyl-2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indol-5-ylamino)-propionzuurmethylester .

5-Amino-l-isopropyl-5-nitro-l,3-dihydro-indol-2,3-dion (Stap 4, 1,00 g, 5,25 mmol), methyl-(2R)-glycidaat 35 (0,536 g, 5,25 mmol) en lithiumtrifluormethaansulfonaat (0,81 g, 5,25 mmol) in acetonitril (10 ml) worden 3 uur verwarmd tot 70°C. Het reactiemengsel wordt verdund met 1 fi ’J Q fi ft β 42 ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie (70 % EtOAc/hexaan) en geeft de zuivere titelverbinding als een licht bruine vaste 5 stof. HPLC r.t. 2,95 min; MS voor C15H20N2O4 m/z 293,0 (M+H)\

Stap 6: Bereiding van (5R)-3-(l-isopropyl-2-oxo-2,3-di- hydro-1H-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-10 carbonzuurmethylester (5R)-2-Hydroxy-3-(l-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-propionzuurmethylester (Stap 5, 0,57 g, 1,95 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0,348 g, 2,14 mmol) 15 in acetonitril (10 ml) wordt 45 min geroerd en verwarmd tot 60°C. Het mengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een licht roze schuimachtige vaste stof. HPLC r.t. 4,18 min; MS voor 20 Ci6Hi8N205 m/z 319,2 (M+H)+.

Stap 7: Bereiding van (5R)-3-(l-isopropyl-2-oxo-2,3-di- hydro-1H-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide 25 Ammoniak in methanol (2 M, 15 ml) wordt toegevoegd aan (5R)-3-(l-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)- 2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Stap 6, 0,40 g, 1,25 mmol) bij 0°C en de reactie wordt 1 uur bij 0°C geroerd. Het mengsel werd drooggedampt en de. rest gezuiverd 30 met behulp van PTLC (10 % MeOH/DCM) en gaf de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,499 min; NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,54 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,66 (br s, 1H) , 5,76 (br s, : 1H), 5,00 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 4,62-4,69 (m, 1H) , 4,29 | 35 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,23 (dd, J = 6, 96, Hz, 1H) , 3,51 | (s, 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ; MS voor Ci5H17N304 m/z 304 (M+H)+.

1029686 * 43

Voorbeeld 9 Bereiding van (5R)-3-(l-isopropyl-2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-methylamide 5 o o 10

Methylamine in methanol (2 M, 4 ml) wordt toegevoegd aan vast (5R)-3-(l-isopropyl-2-oxc-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Voorbeeld 15 8, Stap 6, 0,11 g, 0, 345 mmol) bij 0°C en 10 min bij 0°C

geroerd. De reactie wordt drooggedampt en de rest gezuiverd met behulp van PTLC (10 % MeOH/DCM) en geeft de ti-telverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,656 min; 'lü NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,54 (s, 1H) , 7,24 (m, 20 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,65 (br s, 1H), 4,98 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 4,61-4,71 (m, 1H) , 4,28 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H) , 1,46 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ; MS voor C16H19N304 m/z 318 (M+H)\ 25 1029686 44

Voorbeeld 10 Bereiding van (5R)-3-(7 — fluor-l-isopropyl-2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide o 10

Stap 1: Bereiding van 7-fluor-l-isopropyl-lH-indool-2,3- dion 7-Fluor-lH-indool-2,3-dion (1,50 g, 9,08 nuriol) , jood-15 propaan (1,82 ml, 18,2 mmol) en kaliumcarbonaat (2,48 g, 18,2 mmol) in DMF (20 ml) wordt 72 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt verdund met ethyla-· cetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flas-20 hchromatografie (10 % EtOAc/hexaan) en geeft de titelver- binding als een oranje vaste stof. HPLC r.t. 4,99 min.

Stap 2: Bereiding van 7-fluor-l-isopropyl-l,3-dihydro- indol-2-on 25 7-fluor-l-isopropyl-lH-indool-2,3-dion (Stap 1, 1,3 g, 6,27 mmol) wordt 1 uur bij 130°C verwarmd met puur hy-drazinehydraat (10 ml) . Het mengsel wordt afgekoeld, verdund met ijswater en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het 30 extract wordt gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een wit bruine visceuze vloeistof die langzaam stolt na staan. HPLC r.t. 5,10 min.

10 ü 9 6 86 i 45

Stap 3: Bereiding van 7-fluor-l-isopropyl-5-nitro-l,3- dihydro-indol-2-on

Er wordt 70 % salpeterzuur (0,297 ml, 4,65 mmol) 5 druppelsgewijs toegevoegd aan 7-fluor-l-isopropyl-1,3-dihydro-indol-2-on (Stap 2, 0,90 g, 4,65 mmol) in gecon centreerd zwavelzuur (14,5 ml) bij -10°C. De reactie wordt 30 minuten bij -10°C geroerd en vervolgens in ijswater gegoten. Het resulterende precipitaat wordt gefiltreerd, ge-10 wassen met water en onder vacuüm gedroogd en geeft de ti-telverbinding als een licht bruine vaste stof. HPLC r.t.

5,31 min.

Stap 4: Bereiding van 5-amino-7-fluor-l-isopropyl-l,3- 15 dihydro-indol-2-on IJzerpoeder (0,854 g, 15,3 mmol) wordt portiegewijs toegevoegd aan een mengsel van 7-fluor-l-isopropyl-5-nitro-1,3-dihydro-indol-2,3-dion (Stap 3, 0,91 g, 3,82 20 mmol) en ammoniumchloride (2,04 g, 38,2 mmol) in ethanol (50 ml)· en water (25 ml) bij 90°C. De reactie wordt 30 min heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met dichloormethaan (150 ml). Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organische laag afgescheiden 25 en gewassen met water en pekel, gedroogd boven natriumsul-faat en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een donker bruine gomachtige vaste stof. HPLC r.t. 2,97 min; MS voor CuHi3FN20 m/z 209, 1 (M+H) + .

30 Stap 5: Bereiding van 3-(7-fluor-l-isopropyl-2-oxo-2,3- dihydro-lH-indol-5-ylamino)-2-hydroxy-propionzuurmethyl-ester 5-Amino-7-fluor-l-isopropyl-5-nitro-l,3-dihydro-35 indol-2-on (Stap 4, 0,79 g, 3,79 mmol), methyl-(2R)-glycidaat (0,387 g, 3,79 mmol) en lithiumtrifluormethaan-sulfonaat (0,587 g, 0,387 mmol) in acetonitril (10 ml) 1029686 I------1—^II —-------- 46 worden 24 uur verwarmd tot 90°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie (60 % EtOAc/hexaan) en 5 geeft de titelverbinding als een bruine. vaste stof. HPLC r.t. 4,05 min; MS voor Ci5H19FN204 m/z 311,0 (M+H)+.

Stap 6: Bereiding van (5R)-3-(7-fluor-l-isopropyl-2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-10 methylester 3- (7-fluor-l-isopropyl-.2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-2-hydroxy-propionzuurmethylester (Stap 5, 0,16 g, 0,515 inmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0,092 g, 0,567 15 mmol) in acetonitril (5 ml) worden gedurende de nacht geroerd en verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van PTLC (5 % MeOH/DCM) en geeft de titelver-20 binding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 4,75 min; MS voor C16Hi7FN205 m/z 337, 1 (M+H)+.

Stap 7: Bereiding van (5R)-3-(7-fluor-l-isopropyl-2-oxo- 2.3- dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-25 amide

Ammoniak in methanol (2 M, 3 ml) wordt toegevoegd aan vast (5R)-3-(7-fluor-l-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH- indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester 30 (Stap 6, 0,040 g, 0,119 mmol) bij 0°C en 1 uur bij 0°C geroerd. De reactie wordt drooggedampt en de rest gezuiverd met behulp van PTLC (10 % MeOH/DCM) en gaf de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,999 min; XH NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 35 7,22 (dd, J = 2,1, 14 Hz, 1H) , 6,68 (br s, 1H) , 5,89 (br ! s, 1H), 5,00 (dd, J = 5,7, 9,3 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,27 j (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 3,56 (s, 4 ft o 0 ft R fi 47 2H) , 1,42 (d, J = 6,S Hz, 6H) : MS voor C15H16N3O4 m/z 322 (M+H) +.

Voorbeeld 11 Bereiding van (5R)-3-(l-cyclopropyl-2-oxo-5 2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur- amide y>V·

Stap 1: Bereiding van (2-fluor-5-nitrofenyl)azijnzuur 15 (2-Fluorfenyl)azijnzuur {5 g, 0,0324 mol) wordt opgelost in geconcentreerd zwavelzuur (20 ml) en de resulterende oplossing onder heftig roeren afgekoeld tot -10°C. Een oplossing van salpeterzuur (2,08 ml, 69,3 %, 0,0324 20 mol) en 'zwavelzuur (2 ml) wordt druppelsgewijs toegevoegd met een zodanige snelheid dat de temperatuur onder -5°C blijft. De verdikte suspensie wordt 15 minuten geroerd en vervolgens op ijs gegoten. Het resulterende witte precipi-taat wordt gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en geeft 25 de titelverbinding. :H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 8,35 (1H, dd), 8,26-8,18 (1H, m), 7,48 (1H, t), 3,80 (2H, d).

Stap 2. Bereiding van l-cyclopropyl-5-nitro-l,3-dihydro-indol-2-on 30 (2-Fluor-5-nitrofenyl)azijnzuur (Stap 1, 1,00 g, 0,00502 mol) en cyclopropylamine (6 eq., 2,08 ml, 0,0301 mol) worden gemengd in DMSO (5 ml) en gedurende de nacht bij 45°C geroerd. Overmaat cyclopropylamine wordt onder 35 vacuüm verwijderd en 2 N chloorwaterstofzuur (20 ml) in één portie toegevoegd. Het mengsel wordt 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd en het resulterende licht gele 1029686 48 precipitaat afgefiltreerd, gewassen met water en onder vacuüm gedroogd.

Stap 3: Bereiding van 5-amino-l-cyclopropyl-l,3-dihydro- 5 indoi-2-on ' IJzerpoeder (1,26 g, 22,9 mmol) wordt portiegewijs toegevoegd aan l-cyclopropyl-5-nitro-l,3-dihydro-indol-2-on (Stap 2, .1,25 g, 5,72 mmol) en ammoniumchloride (3,01 10 g, 57,2 mmol) in ethanol (50 ml) en water (25 ml) bij 90°C. De reactie wordt 30 min heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met dichloorme-thaan (150 ml). Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organische laag afgescheiden en gewassen met water en 15 pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titel-verbinding als een donker bruine vaste stof. HPLC r.t.

2,21 min; MS voor C11H12N2O m/z 189,1 (M+H)+.

Stap 4: Bereiding van (5R)-3-(l-cyclopropyl-2-oxo-2,3- 20 dihydro-lH-indol-5-yl)-2-hydroxy-propionzuurmethylester 5-Amino-l-cyclopropyl-l,3-dihydro-indol-2-on (Stap 3, 0,98 g, 5,20 mmol), methyl-(2R)-glycidaat (0,531 g, 5,20 mmol) en lithiumtrifluormethaansulfonaat (0,80 g, 5,20 25 mmol) in acetonitril (10 ml) worden 3 uur verwarmd tot 70°C. De reactie wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2SCU) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie (70 % EtOAc/hexaan) en geeft de titelverbinding als een 30 gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 2,73 min; MS voor Ci5H18N204 m/z 291,3 (M+H)+.

1029686 49

Stap 5: Bereiding van (5R)-3- (l-cyciopropyl-2-oxo-2,3- dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-methylester 5 (5R)-3-(l-Cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5- yl)-2-hydroxy-propionzuurinethylester (Stap 4, 0,16· g, 0,551 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0, 099 g, 0,606 mmol) in acetonitril (5 ml) worden 45 minuten geroerd en verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel wordt verdund met 10 ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,91 min; MS voor C16H16N2O5 m/z 317,1 (M+H) +.

15 Stap 6: Bereiding van (5R)-3-(l-cyclopropyl-2-oxo-2,3- dihydro-lK-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide

Ammoniak in methanol (2 M, 10 ml) wordt toegevoegd aan (5R)-3-(l-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5- 20 yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Stap 5, 0,160 g, 0,505 mmol) bij 0°C en 2 uur bij 0°C geroerd. De reactie werd drooggedampt en de rest gewreven met methanol en gaf de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,233 min; :Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,53 25 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1

Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H) , 5,71 (br s, 1H) , 5,00 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 9 Hz, 1H) , 4,22 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1H) , 3,51 (s, 2H) , 2,61-2,66 (m, 1H) , . 1,06 (m, 2H), 0,897 (m, 2H) ; MS voor C15H15N3O4 m/z 302 (M+H)+.

30 1029686

Voorbeeld 12 Bereiding van (5R)-3-(l-cyclopropyl-2-oxo- 2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonz.uur- methylamide 50 5 10

Methylamine in methanol (2 M, 4 ml) wordt toegevoegd aan (5R) -3- (l-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro**lH-indol-5- yl)-2-hydroxy-propionzuurmethylester (Voorbeeld 11, Stap 4, 0,04 g, 0,126 mmol) bij 0°C en 1 uur bij 0°C geroerd.

15 Ket resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met methanol en onder vacuüm gedroogd en gaf de titelver-binding als een witte vaste stof. HPLC r.t. 3,365 min; *H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 8,34 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,50 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1 8,4 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 20 1H), 5,00 (dd, J = 5,7, 9,6 Hz, 1H) , 4,22 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 5, 9,3 Hz, 1H) , 3,48 (s, 2H) , 2,62 (d, J = 4,5 Hz, 3H) , 2,56-2,59 (m, 1H), 0,91-0,97 (m, 2H) , 0, 68-0,73 (m, 2H) ; MS voor C16H17N3O4 m/z' 316 (M+H) + .

25 Voorbeeld 13 Bereiding van (R)-2-oxo-3-(2-oxo-l-propyl- 2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-oxazolidine-5-carbonzuuramide 30 N~^P“^-Vnh’ o

Stap 1: Bereiding 5-nitro-l-propyl-l,3-dihydro-indol-2-on 35 (2-Fluor-5-nitrofenyl)azijnzuur (Stap 1, Voorbeeld 11, 5,00 g, 0,0251 mol) en n-propylamine (5 eq., 10,4 ml, 1029686 51 0,126 mol) worden gemengd in DMSO (25 ml) en gedurende de nacht bij 45°C geroerd. Overmaat n-propylamine wordt onder vacuüm verwijderd en 2 N chloorwaterstofzuur (80 ml) in één portie toegevoegd. Het mengsel wordt 20 minuten bij 5 kamertemperatuur geroerd en het resulterende licht gele precipitaat afgefiltreerd, gewassen met water en onder· vacuüm gedroogd en geeft de titelverbinding. HPLC r.t. 4,68 min; MS voor C11H12N2O3 m/z 220, 9 (M+H)4.

10 Stap 2: Bereiding van 5-amino-l-propyl-l,3-dihydro-indol- 2-on IJzerpoeder (3,30 g, 59 mmol) wordt portiegewijs toegevoegd aan 5-nitro-l-propyl-l,3-dihydro-indol-2-on (3,25 15 g, 14,8 mmol) en ammoniumchloride (7,8 g, 148 mmol) in ethanol (100 ml) en water (50 ml) bij 90°C. De reactie wordt ongeveer 60 min heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met dichloormethaan (500 ml) . Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de 20 organische laag afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2SC>4) en drooggedampt en geeft de titelverbinding. HPLC r.t. 2,62 min; MS voor CnHu^O m/z 191,1 (M+H)4.

25 Stap 3: Bereiding van (R)-2-hydroxy-3-(2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-propionzuurmethylester 5-Amino-l-propyl-l,3-dihydro-indol-2-on (1,12 g, 5,88 mmol), methyl-(2R)-glycidaat (0,601 g, 5,88 mmol) en li-30 thiumtrifluormethaansulfonaat (0,904 g, 5,88 mmol) in ace-tonitril (7 ml) worden 4 uur verwarmd tot 90°C. De reactie wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie (55 % EtOAc/ 35 hexaan) en geeft de titelverbinding als een licht bruine vaste stof. HPLC r.t. 2,94 min; MS voor C15H20N2O4 m/z 293,4 (M+H)4.

1029686 ! __ --- -------- 52

Stsp 4: Bereiding van (R)-2-oxo-3-(2-oxo-l-propyl-2,3-di- hydro-lR-indol-5-yl)-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester 5 (R)-2-Hydroxy-3-(2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol- 5-ylamino)-propionzuurmethylester (1,06 g, 3,63 mmol)· en 1,1-carbonyldiimidazool (0,648 g, 3,99 mmol) in acetoni-tril (7 ml) worden 30 minuten geroerd en verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, 10 gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en droogge-dampt en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 4,18 min; MS voor C16H18N2O5 m/z 318,9 (M+H) +.

15 Stap 5: Bereiding van (R)-2-oxo-3-(2-oxo-l-propyl-2,3- dihydro-lH-indol-5-yl)-oxazolidine-5-carbonzuuramide

Ammoniak in methanol (2 M, 5 ml) wordt toegevoegd aan (R)-2-OXO-3-(2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-20 oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (0,180 g, 0,565 mmol) bij 0°C en 2 uur bij 0°C geroerd. De reactie werd droogge-dampt en de rest gewreven met methanol en gaf de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof (0,125 g, 73 %); HPLC r.t. 3,233 min; aH NMR (300 MHz, CDC13) 7,56 (m, 1H) , 25 7,25 (m, 1H) , 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,62 (br s, 1H) , .

5,69 (br s, 1H) , 4,99 (dd, J = 5,7, 9,3 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H) , 3,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 1,70 (m, 2H) , 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; MS voor Ci5Hi7N304 m/z 304,2 (M+H)\ 30 4 A O f) gQ β

Voorbeeld 14 Bereiding van (R)-2-oxo-3-(2-oxo-l-propyl- 2/ 3-dihvdro-iH-indol-5-yl)-oxazolidine-5-carbonzuurmethyl- amide 53 10

Methylamine in methanol (2 M, 5 ml) wordt toegevoegd aan 2-oxo-3-(2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide (Voorbeeld 36, 0,150

g, 0,471 mmol) bij 0°C en 30 minuten bij 0°C geroerd. Het 15 resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met methanol en onder vacuüm gedroogd en gaf de titelverbin-ding als een witte vaste stof. HPLC r.t. 3,59 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 7,56 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 6,81 (d, J

= 8,1 Kz, IK), 6,64 (br s, 1H), 4,98 (dd, J = 5,4, 9,3 Hz, 20 1H), 4,19-4,32 (m, 2H), 3,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H) , 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,69 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; MS voor Ο^Η^^Ο^ m/z 318,2 (M+H) + .

Voorbeeld 15 Bereiding van (R)-3-(7 — fluor-2-oxo-l-pro-25 pyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbon-zuuramide 30 o

Stap 1: Bereiding van (2,3-difluor-5-nitrofenyl)azijnzuur 35 (2,3-Difluor-fenyl)-azijnzuur (5 g, 0,0290 mol) wordt opgelost in geconcentreerd zwavelzuur (20 ml) en de resul- 1029686 MUU-I_- ----- 54 terende oplossing afgekoeld tot -10°C onder heftig roeren.

Een oplossing van salpeterzuur (1,88 ml, 69,3 %, 0,0290 mol) en zwavelzuur (2 ml) wordt druppelsgewijs met een zodanige snelheid toegevoegd dat de temperatuur onder -5°C 5 blijft. De verdikte suspensie wordt 15 minuten geroerd en vervolgens op ijs gegoten. Het resulterende witte precipi-taat wordt afgefiltreerd en onder vacuüm gedroogd (6,3 g, 99 %) en bestaat uit een 50/50 mengsel van 5- en 6-NO2 re-gio-isomeren geschikt voor direct gebruik in de volgende 10 stap.

Stap 2: Bereiding van 7-fluor-5-nitro-l-propyl-l,3-di- hydro-indol-2-on 15 Ruw (2,3-difluor-5-nitrofenyl)azijnzuur (2,00 g, 9,2 mmol) en n-propylamine (6 eq., 4,54 ml, 0,0553 mol) worden gemengd in DMSO (10 ml) en 2 uur bij 50°C geroerd. Er wordt 2 N chloorwaterstofzuur (40 ml) in één portie toegevoegd en het mengsel wordt 2 uur bij kamertemperatuur ge-20 roerd. Het resulterende licht gele precipitaat wordt ge filtreerd, gewassen met water en onder vacuüm gedroogd. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie (20 % ethylacetaat/hexaan) en geeft product als een gele vaste stof (0,93 g, 42 % geïsoleerde opbrengst, 85 % aan-25 nemend dat uitgangsmateriaal 50 % gewenst 5-NO2 isomeer is); HPLC r.t. 5,40 min; MS voor C11H11FN2O3 m/z 239,1 (M+H)+.

Stap 3: Bereiding van 5-amino-7-fluor-l-propyl-1,3-di- 30 hydro-indol-2-on IJzerpoeder (0,855 g, 15,3 mmol wordt in kleine porties toegevoegd aan 7-fluor-5-nitro-l-propyl-l,3-dihydro-indol-2-on (Stap 1, 0,910 g, 3,82 mmol) en ammoniumchlori- 35 de (2,02 g, 38,2 mmol) in ethanol (60 ml) en water (30 ml) bij 90°C. Het reactiemengsel wordt 60 min heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur, en verdund i ,i y o s n 6 55 met dichloormethaan (300 ml) . Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organische laag afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd boven natriumsulfaat en drooggedampt en gaf de titelverbinding als een donker 5 bruine vaste stof. HPLC r.t. 3,03 min; MS voor C11H13FN2O m/z 209,0 (M+H)4.

Stap 4: Bereiding van (R)-3-(7-fluor-2-oxo-l-propyl-2,3- dihydro-lH-indol-5-ylamino)-2-hydroxy-propionzuurmethyl-10 ester 5-Amino-7-fluor-l-propyl-1,3-dihydro-indol-2-on (0,300 g, 1,44 mmol), methyl-(2R)-glycidaat (0,147 g, 1,44 mmol) en lithiumtrifluormethaansulfonaat (0,220 g, 1,44 15 mmol) in acetonitril (5 ml) worden 8 uur verwarmd tot 90°C. De reactie wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Nê2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van PTLC (5 % metha-nol/dichloormethaan) en geeft de titelverbinding als een 20 gele vaste stof. HPLC r.t. 4,03 min; MS voor C1SH19FN2O4 m/z 311,2 (M+H) +.

Stap 5: (R)-3-(7-fluor-2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH- indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester 25 (R)-3-(7-fluor-2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-2-hydroxy-propionzuurmethylester (0,250 g, 0,805 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0,130 g, 0,805 mmol) in acetonitril (4 ml) worden 1 uur geroerd en verwarmd tot 30 60°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2SC>4) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof (0,135 g, 50 %); HPLC r.t. 4,78 min; MS voor C16H17FN2O5 m/z 337,1 (M+H)4.

35 1029686

Stap 6: Bereiding van (R)-3-(7-fluor-2-oxo-l-propyl-2,3- dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide 56

Ammoniak in methanol (2 M, 4 ml) wordt toegevoegd aan 5 (R)-3-(7-fluor-2-oxo-i-propyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl- amino)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Stap 4, 0,130 g, 0,387 mmol) bij 0°C en 2 uur bij 0°C, vervolgens 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd drooggedampt en de rest gewreven met methanol en gaf de 10 titelverbinding als een witte vaste stof. HPLC r.t. 3,96 min; *H NMR (300 MHz, CDC13) 7,28 (m, 1H) , 7,22 (dd, J = I, 5, 12,9 Hz,, 1H), 6,59 (br s, 1H) , 5,68 (br s, 1H) , 5,00 (dd, J = 6,3, 9,6 Hz, 1H) , 4,24 (m, 2H), 3,80 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,70 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 15 3H) ; MS voor Ci5H16FN304 m/z 322,0 (M+H) + .

Voorbeeld 16 Bereiding van (R)-3-(l-tert-butyl-2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-•amide 20

O T

25

Stap 1: Bereiding van (2-tert-butylamino-5-nitro-fenyl)- azijnzuur 30 (2-Fluor-5-nitrofenyl)azijnzuur (Stap 1, Voorbeeld II, 3,00 g, 15,07 mmol) en t-butylamine (4,8 ml, 45,2 mmol) worden gemengd in dimethylsulfoxide (20 ml) en gedurende de nacht geroerd bij 45°C. Het mengsel wordt verdund met water en het resulterende gele precipitaat afgefil- ' 35 treerd, gewassen met water en onder vacuüm gedroogd en gaf de titelverbinding. HPLC r.t. 5,04 min.

1 0 2 9 6 8 6 57

Stap 2: Bereiding van l-tert-butyl-5-nitro-l,3-dihydro- indol-2-on (2-tert-Butylamino-5-nitro-fenyl)-azijnzuur (2,00 g, 5 7,93 mmol) en 2 N chloorwaterstofzuur (40 ml) worden 12 uur verwarmd tot 50°C. Het resulterende precipitaat wordt gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd en geeft de titelver-binding als een licht gele vaste stof. HPLC r.t. 4,90 min.

10 Stap 3: Bereiding van 5-amino-l-tert-butyl-l,3-dihydro- indol-2-on IJzerpoeder (0,752 g, 13,7 mmol) wordt portiegewijs toegevoegd aan l-tert-butyl-5-nitro-l,3-dihydro-indol-2-on 15 (0,80 g, 3,42 mmol) en ammoniumchloride (1,81 g, 34,2 mmol) in ethanol (20 ml) en water (10 ml) bij 90°C. De reactie wordt 30 min heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met dichloormethaan (100 ml) . Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organi- 20 sche laag afgescheiden en gewassen met water en pekel, ge droogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een bruine vaste stof. HPLC r.t. 2,24 min; MS voor

Ci2H16N20 m/z 205,1 (M+H) + .

25 Stap 4: Bereiding van (R)-3-(l-tert-butyl-2-oxo-2,3-di- hydro-lH-indol-5-ylamino)-2-hydroxy-propionzuurmethylester 5-Amino-l-tert-butyl-l,3-dihydro-indol-2-on . (0,48 g, 2,35 mmol), methyl-(2R)-glycidaat (0,23 g, 2,35 mmol) en 30 lithiumtrifluormethaansulfonaat (0,366 g, 2,35 mmol) in acetonitril (30 ml) worden 12 uur verwarmd tot 70°C. De reactie wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en. pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie (70 % 35 EtOAc/hexaan) en geeft de titelverbinding als een gebro-ken-witte vaste stof. (0,25 g, 40 %); HPLC r.t. 3,37 min; MS voor Cj6H22N204 m/z 307,2 (M+H) + .

1029686 ---------------- 58

Stap 5: Bereiding van (R)-3-(l-tert-butyl-2-oxo-2,3-di- hydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethyl-ester 5 (R)-3-(l-tert-Butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl-amino)-2-hydroxy-propionzuurmethylester (0,25 g, 0,812 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0,13 g, 0,812 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0,13 g, 0,812 mmol) in acetoni-10 . tril (5 ml) worden 12 uur geroerd en verwarmd tot 60°C.

Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een witte vaste stof. HPLC r.t. 4,09 min; MS voor C17H20N2O5 m/z 333,1 (M+H) + .

15

Stap 6: Bereiding van (R)-3-(l-tert-butyl-2-oxo-2,3-di- hydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide

Ammoniak in methanol (2 M, 4 ml) wordt toegevoegd aan 20 (R)-3-(l-tert-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2- oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (0,080 g, 0,241 mmol) bij 0°C en 2 uur bij 0°C geroerd. De reactie werd drooggedampt en de rest gewreven met methanol en gaf de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof (0,030 25 g, 38 %); HPLC r.t. 3,20 min; XH NMR (300 MHz, CDC13) 7,84 (br s, 1H), 7,57 (br m, 2H) , 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02-4,97 (m, 1H), 4,25 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 8,7, 9 Hz, 1H) , 3,56 (s, 2H) , 1,45 (s, 9H) ; MS voor Ci6H19N304 m/z 318,1 (M+H) + .

30 4 Ό n @ e\ @

Voorbeeld 17 Bereiding van (R)-3-(l-sec-butyl-2-oxo-2,3- dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide 59 10 Stap 1: Bereiding van l-sec-butyl-5-nitro-l,3-dihydro- indol-2-on (2-Fluor-5-nitrofenyl)azijnzuur (Stap 1, Voorbeeld 11, 2,00 g, 10,0 inmol) en sec-butylamine (6 eq., 6,08 ml, 15 60,2 mmol) worden gemengd in dimethylsulfoxide (10 ml) en gedurende de nacht bij 45°C geroerd. Overmaat sec-butyl-amine wordt onder vacuüm verwijderd en 2 N chloorwater-stofzuur (40 ml) in één portie toegevoegd. Het mengsel wordt 1,5 uur bij 45°C geroerd en vervolgens geëxtraheerd 20 met dichloormethaan. Het extract wordt gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie en geeft de titelver-binding als een gele vaste stof. HPLC r.t. 5,05 min; MS voor C12H14N2O3 m/z 235,3 (M+H) + .

25

Stap 3: Bereiding van 5-amino-l-sec-butyl-l,3-dihydro- indol*-2-on IJzerpoeder (1,55 g, 28,0 mmol) wordt portiegewijs 30 toegevoegd aan l-sec-butyl-5-nitro-l,3-dihydro-indol-2-on (1,64 g, 7,00 mmol) en ammoniumchloride (3,70 g, 70 mmol) in ethanol (70 ml) en water (35 ml) bij 90°C. De reactie wordt 45 min heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met dichloormethaan (200 ml). 35 Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organische laag afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als 1029686 -Li^- --jibu··_ 60 een donker bruine vaste stof (1,41 g, 99 %); HPLC r.t.

2,80 min; MS voor Ci2Hi6N20 m/z 205, 1 (M+H)+.

Stap 4: Bereiding van (R) - 3-(l-sec-butyl-2-oxo-2,3-di- 5 hydro-lH-indol-5-ylamino)-2-hydroxy-propionzuurmethylester 5-Amino-l-sec-butyl-l,3-dihydro-indol-2-on (Stap 3, 0,90 g, 4,40 inmol) , methyl-(2R)-glycidaat (0,45 g, 4,40 mmol) en lithiumtrifluormethaansulfonaat (0,676 g, 4,40 10 mmol) in acetonitril (7 ml) worden 3 uur verwarmd tot 90°C. De reactie wordt verdund met ethylacetaat, gewassen . met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie (50 % EtOAc/hexaan) en geeft de titelverbinding als een 15 gebroken-witte vaste stof (0,710 g, 53 %); HPLC r.t. 3,22 min; MS voor Ci6H22N2C>4 m/z 307,0 (M+H)+.

Stap 5: Bereiding van (R)-3-(l-sec-butyl-2-oxo-2,3-di- hydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethyl-20 ester (R)-3-(l-sec-Butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl-amino)-2-hydroxy-propionzuurmethylester (0,71 g, 2,32 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0,414 g, 2,55 mmol) in 25 acetonitril (5 ml) worden 20 minuten geroerd en verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof (0,77 g, 99 %); HPLC r.t. 4,46 min; MS 30 voor C17H20N2O5 m/z 333,3 (M+H) + .

Stap 6: Bereiding van (R) -3- (l-sec-butyl-2-oxo-2,3-di- hydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide 35 Ammoniak in methanol (2 M, 5 ml) wordt toegevoegd aan (R)-3-(l-sec-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Stap 5, 0,200 g, 1 f) 9 Q A 6 ^ 61 0,601 mmol) bij 0°C en 2 uur bij 0°C geroerd. De reactie werd drooggedampt en de rest gezuiverd met behulp van PTLC (10 % methanol/dichioormethaan) en geeft de titelverbin-ding als een rozeachtig-witte vaste stof (0,105 g, 55 %) ; 5 HPLC r.t. 3,72 min; XH NMR (300 MHz, CDCI3) 7,55 (m, 1H) , 7,23 (m, 1H), 6,97 (d, J - 8,7 Hz, 1H) , 6,64 (br s, 1H) , 5,70 (br s, 1H), 5,00 (dd, J = 6, 9,3 Hz, 1H), 4,20-4,44 (m, 3H) , 3,54 (s, 2H) , 1,91-2,03 (m, 1H) , 1,73-1,85 (m, 1H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; 10 MS voor Ci6Hi9N304 m/z 318,2 (M+H)4.

Voorbeeld 18 Bereiding van (R)-3-(l-sec-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur- methylamide 15 20

Methylamine in methanol (2 M, 3 ml) wordt toegevoegd aan (R)-3-(l-sec-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Voorbeeld 18, 25 0,125 g, 0,376 mmol) bij 0°C en 15 minuten bij 0°C ge roerd. De reactie wordt drooggedampt en de rest gezuiverd met behulp van PTLC (10 % methanol/dichioormethaan) en geeft de titelverbinding als een witte vaste stof. HPLC r.t. 3,91 min; 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 7,55 (m, 1H), 7,23 30 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,68 (br s, 1H) , 4,98 (dd, J = 5,4, 9,3 Hz, 1H) , 4,18-4,45 (m, 3H) , 3,54 (s, 2H) , 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H) , 1,90-2,05 (m, 1H) , 1,70- 1,84 (m, 1H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 086 (t, J = 7,2

Hz, 3H) ; MS voor C17H21N3O4 m/z 332,2 (M+H) + .

35 1 0 9 0 ft 8 fi ........................................................... .

62

Voorbeeld 19 Bereiding van (R)-3-[1-(2-fluor-l-methyl-ethyl)-2-OXO-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide o 10

Stap 1: Bereiding van tolueen-4-sulfonzuur-2-fluor-l-methyl-ethylester p-Tolueensulfonzuuranhydride (16,3 g, 49,9 mmol) 15 wordt portiegewijs toegevoegd aan 1-fluor-2-propanol (3,00 g, 38,4 mmol) , triethylamine (16,1 ml, 115 mmol) en 4-(di-methylamino)pyridine (1,41 g, 11,5 mmol) in dichloorme-thaan (30 ml) bij 0°C, men laat dit opwarmen tot kamertemperatuur, en vervolgens wordt dit 2 uur geroerd. Het meng-20 sel wordt verdund met dichloormethaan, gewassen met ci troenzuur en pekel, gedroogd (NaiSOi) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een olie.

Stap 2: Bereiding van 1-(2-fluor-l-methyl-ethyl)-1H- 25 indool-2,3-dion

Isatine (2,70 g, 18,4 mmol), tolueen-4-sulfonzuur-2-fluor-l-methyl-ethylester (Stap 1, 6,40 g, 27,6 mmol) en kaliumcarbonaat (7,61 g, 55,1 mmol in dimethylformamide 30 (20 ml) worden 24 uur bij 50°C geroerd. De reactie wordt verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract wordt gewassen met pekel, gedroogd (NasSOi) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flas-hchromatografie (30 % ethylacetaat/hexaan) en geeft de ti-35 telverbinding als een oranje vaste stof (2,40 g, 63 %); HPLC r.t. 4,38 min; MS voor C11H10FNO2 m/z 207,9 (M+H)*.

1029686 63

Stap 3: Bereiding van 1-(2-fluor-l-methyl-ethyl)-1,3- dihydro-indol-2-on 1-(2-Fluor-i-methyl-ethyl)-lH-indool-2,3-dion (Stap 5 2, 2,30 g, 11,1 mmcl) wordt 30 minuten bij 130°C verwarmd met puur hydrazinehydraat (20 ml). Het reactiemengsel wordt afgekoeld, verdund met ijswater, en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract wordt gewassen met pekel, gedroogd boven natriumsulfaat, en drooggedampt en geeft de 10 titelverbinding als een geelachtig bruine stof. HPLC r.t. 4,50 min.

Stap 4: Bereiding van 1-(2-fluor-l-methyl-ethyl)-5-nitro- 1,3-dihydro-indol-2-on 15 1-(2-Fluor-l-methyl-ethyl)-1,3-dihydro-indol-2-on (Stap 3, 1,68 g, 8,69 mmol) wordt in porties toegevoegd aan natriumnitraat (0,737 g, 8,69 mmol) in trifluorazijn-zuur (15 ml) . Nadat de toevoeging volledig is, wordt de 20 reactie 8 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt verdund met ijswater en het resulterende precipitaat afgefiltreerd, gewassen met water en onder vacuüm gedroogd. üiteindelijke zuivering met behulp van flashchro-matografie (30 % ethylacetaat/hexaan) geeft de titelver-25 binding als een licht gele vaste stof. HPLC r.t. 4,75 min; MS voor CiiHiiFN203 m/z 239, 1 (M+H)+.

Stap 5: Bereiding van 5-amino-l-(2-fluor-l-methyl-ethyl)- 5-nitro-l,3-dihydro-indol-2-on 30 IJzerpoeder (0,714 g, 12,8 mmol) wordt in kleine porties toegevoegd aan een mengsel van l-methyl-5-nitro-l, 3-dihydro-indol-2-on (Stap 4, 0,760 g, 3,19 mmol) en ammoni-umchloride (1,68 g, 31,9 mmol) in ethanol (50 ml) en water 35 (25 ml) bij 90°C. Het reactiemengsel wordt 45 min heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur, en verdund met dichloormethaan (250 ml). Het mengsel wordt 4 A O ft Λ Λ Λ ---------_IUi^- -LXmMHUMJ___ . .

64 gefiltreerd door celite, de organische laag afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd boven natriumsul-faat en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een donker bruine vaste stof. HPLC r.t. 2,50 min; MS voor 5 CuH13FN20 m/z 209, 0 (M+H)+.

Stap 6: Bereiding van (R)-3-[ 1-(2-fluor-l-methyl-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino]-2-hydroxy-propionzuur-methylester 10 5-Amino-l-(2-fluor-l-methyl-ethyl)-5-nitro-l,3-di-hydro-indol-2-on (0,300 g, 1,44 mmol), methyl-(2R)-glyci-daat (0,147 g, 1,44 mmol) en lithiumtrifluormethaansulfo-naat (0,220 g, 1,44 mmol) in acetonitril (3 ml) wordt 4 15 uur verwarmd tot 90°C. De reactie wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van PTLC (5 % methanol/dichloormethaan) en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC 20 r.t. 3,04 min; MS voor C15H19FN2O4 m/z 311,2 (M+H) + .

Stap 7: Bereiding van (R)-3- [1~ (2-fluor-l-methyl-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbon-zuurmethylester 25 (R)-3-[1-(2-Fluor-l-methyl-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino]-2-hydroxy-propionzuurmethylester (Stap 6, 0,260 g, 0,837 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0,149 g, 0,920 mmol) in acetonitril (3 ml) wordt 60 minuten ge-30 roerd en verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van PTLC (5 % methanol/dichloormethaan) en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste 35 stof. HPLC r.t. 4,17 min; MS voor C16H17FN2O5 m/z 337,1 (M+H) +.

1029686 65 !

Stap 8: Bereiding van (R)-3-[1-(2-fluor-l-methyl-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbon-zuuramide 5 Ammoniak in methanol (2 M, 3 ml) wordt toegevoegd aan (R)-3-[1-(2-fluor-l-methyl-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester(Stap 5, 0,090 g, 0,268 mmol) bij 0°C en 45 minuten bij 0°C geroerd. De reactie werd drooggedampt en de rest gezuiverd 10 met behulp van PTLC (5 % methanol/dichloormethaan) en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,37 min; *H NMR (300 MHz, CDC13) 7,58 (m, 1H), 7,24 (m, 1H) , 6,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62 (br s, 1H) , 5,68 (br s, 1H) , 5,00 (dd, J = 6,3, 9,6 Hz, 1H) , 4,94 15 (m, 1H), 4,52-4,81 (dd, J = 6,6, 9 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H) , 3,59 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H) , 3,49 (m, 3H) , 4,20-4,32 (m, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 1,51 (dd, J = 1,5, 7,2

Hz, 3H) ; MS voor Ca5Hi6FN304 m/z 322,0 (M+H) + .

20 Voorbeeld 20 Bereiding van (R)-3-(l-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide

tïP-V

o

Stap 1: Bereiding van l-isobutyl-5-nitro-l,3-dihydro- 30 indol-2-on (2-Fluor-5-nitrofenyl)azijnzuur (Stap 1, Voorbeeld 11, 2,50 g, 12,6 mmol) en isobutylamine (5 eq., 6,23 ml, 62,8 mmol) worden gemengd in dimethylsulfoxide (12 ml) en 35 gedurende de nacht bij 45°C geroerd. Overmaat isobutylamine wordt onder vacuüm verwijderd en 2 M chloorwaterstof-zuur (50 ml) in één portie toegevoegd. Het mengsel wordt 2 1029686 66 uur bij kamertemperatuur geroerd en het resulterende pre-cipitaat gefiltreerd, gewassen met water, en gedroogd en geeft de titelverbinding als een gele vaste stof. HPLC r.t. 5,31 min; MS voor C12H14N2O3 m/z 235,3 (M+H)+.

5

Stap 2: Bereiding van 5-amino-l,3-dihydro-indol-2-on IJzerpoeder (2,37 g, 42,3 mmol) wordt portiegewijs toegevoegd aan l-isobutyl-5-nitro-l,3-dihydro-indol-2-on 10 (2,48 g, 10,5 mmol) en ammoniumchloride (5,23 g, 100 mmol) in ethanol (100 ml) en water (50 ml) bij 90°C. De reactie wordt 30 min heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met dichloormethaan (250 ml). Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organische 15 laag afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een donker bruine vaste stof. MS voor Ci2Hi6N20 m/z 227,2 (M+H) +.

20 Stap 3: Bereiding van (R)-2-hydroxy-3-(l-isobutyl-2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indol-5-ylamino)-propionzuurmethylester 5-Amino-l,3-dihydro-indol-2-on (0,60 g, 2,94 mmol), methyl-(2R)-glycidaat (0,300 g, 2,94 mmol) en lithiumtrif-25 luormethaansulfonaat (0,449 g, 2,94 mmol) in acetonitril (6 ml) wordt 5 uur tot 90°C verwarmd. De reactie wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2SCM en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie (70 % EtOAc/hexaan) en 30 geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,38 min; MS voor C16H22N2O4 m/z 307,0 (M+H)+.

1029686 \ 67 :

Stap 4: Bereiding van (R)-3-(l-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (R)-2-Hydroxy-3-(l-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-5 indol-5-ylamino)-propionzuurmethylester (0,54 g, 1,76 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0,314 g, 1,94 inmol) in acetonitril (5 ml) wordt 20 minuten geroerd en verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylace-taat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en 10 drooggedampt en geeft de titelverbinding als een licht bruine vaste stof. HPLC r.t. 4,62 min; MS voor C17H20N2O5 m/z 355,3 (M+H)+.

Stap 5: Bereiding van (R)-3-(l-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-15 lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide

Ammoniak in methanol (2 M, 5 ml) wordt toegevoegd aan (R)-3-(l-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH~indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (0,250 g, 0,752 mmol) 20 bij 0°C en 60 minuten bij 0°C geroerd, vervolgens laat men dit opwarmen tot kamertemperatuur en wordt dit nog eens 30 minuten geroerd. De reactie werd drooggedampt en de rest gewreven met methanol en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof. HPLC r.t. 3,86 min; 1H NMR (300 MHz, CD- 25 Cl3) 7,56 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,63 (br s, 1H), 5,69 (br s, 1H), 5,00 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H), 4,21-4,32 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,12 (m, 1H) , 0,95 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) ; MS voor C16H19N304 m/z 318,2 (M+H) + .

30 1029686 68

Voorbeeld 21 Bereiding van (R)-3-(l-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-methylamide 5 10

Methylamine in methanol (2 M, 4 ml) wordt toegevoegd aan (R)-3-(l-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Voorbeeld 21, 0,150 g, 0,451 mmol) bij 0°C en 1 uur geroerd. Het resul-15 terende precipitaat wordt gefiltreerd, gewassen met methanol en gedroogd en geeft de titelverbinding als een witte vaste stof. HPLC r.t. 3,98 min; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7,56 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (br s, 1H), 4,98 (dd, J = 6, 9,6 Hz, 1H) , 4,19-4,31 (m, 20 2H), 3,56 (s, 2H), 3,51 (d, J - 7,2 Hz, 2H), 2,92 (d, J =

4,8 Hz, 3H), 2,12 (m, 1H) , 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ; MS

voor C17H21N3O4 m/z 332,2 (M+H) + . .

1029686 69

Voorbeeld 22 Bereiding van (R)-3-(l-cyclobutyl-2-oxo-2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-amide 10

Stap 1: Bereiding van l-cyclobutyl-5-nitro-l,3-dihydro- indol-2-on (2-Fluor-5-nitrofenyl)azijnzuur (Stap 1, Voorbeeld 15 . 11/ 2,00 g, 10,0 mmol) en cyclobutylamine (6 eq., 5,14 ml, 60,2 mmol) wordt gemengd in dimethylsulfoxide (10 ml) en gedurende de nacht bij 45°C geroerd. Overmaat cyclobutylamine wordt onder vacuüm verwijderd en 2 N chloorwaterstof-zuur (40 ml) in één portie toegevoegd. Het mengsel wordt 20 1,5 uur bij 45°C geroerd en het resulterende precipitaat afgefiltreerd, gewassen met water, en gedroogd en dit geeft de titelverbinding als een geelachtige vaste stof. HPLC r.t. 4,94 min; MS voor C12H12N2O3 m/z 233,1 (M+H)+.

25 Stap 2: Bereiding van 5-amino-i-cyclobutyl-l,3-dihydro- indol-2-on IJzerpoeder (1,91 g, 34,4 mmol) wordt portiegewijs toegevoegd aan l-cyclobutyl-5-nitro-l,3-dihydro-indol-2-on 30 (2,00 g, 8,61 mmol) en ammoniumchloride (4,55 g, 86,1 ' mmol) in ethanol (70 ml) en water (35 ml) bij 90°C. De reactie wordt 45 min heftig geroerd en verwarmd, afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met dichloormethaan (350 ml). Het mengsel wordt gefiltreerd door celite, de organi-35 sche laag afgescheiden en gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2SC>4) en drooggedampt en geeft de titelverbinding 1029686 70 als een donker bruine vaste stof. HPLC r.t. 2,81 min; MS voor C12H14N2O m/z 203,1 (M+H)+.

Stap 3: Bereiding van (R)-3-(l-cyclobutyl-2-oxo-2,3-di- 5 hydro-lH-indol-5-ylamino)-2-hydroxy-propionzuurmethylester 5-Amino-l-cyclobutyl-l,3-dihydro-indol-2-on (1,18 g, 5,83 rranol), methyl-(2R)-glycidaat (0,596 g, 5,83 mmol) en lithiumtrifluormethaansulfonaat (0,896 g, 5,83 mmol) in 10 acetonitril (8 ml) worden 10 uur tot 90°C verwarmd. De reactie wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt. De rest wordt gezuiverd met behulp van flashchromatografie (50 %

EtOAc/hexaan) en geeft de titelverbinding als een gebro-15 ken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,19 min; MS voor C16H20N2O4 m/z 304,9 (M+H) +.

Stap 4: Bereiding van (R)-3-(l-cyclobutyl-2-oxo-2,3-di- hydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethyl-20 ester (R)-3-(l-Cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH~indol-5-yl-amino)-2-hydroxy-propionzuurmethylester (1,00 g, 3,29 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0, 587 g, 3,61 mmol) in 25 acetonitril (5 ml) worden 20 minuten geroerd en verwarmd tot 60°C. Het reactiemengsel wordt verdund met ethylacetaat, gewassen met water en pekel, gedroogd (Na2S04) en drooggedampt en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 4,40 min; MS voor C17H18N2O5 m/z 30 331,1 (M+H) + .

Stap 5: Bereiding van (R)-3-(l-cyclobutyl-2-oxo-2,3-di- hydro-ΙΗ-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide 35 Ammoniak in methanol (2 M, 5 ml) wordt toegevoegd aan (R)-3-(l-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Stap 5, 0,200 g, 71 0,605 mmol) bij 0°C en 30 minuten bij 0°C geroerd, vervolgens laat men dit opwarmen tot kamertemperatuur en wordt dit nog eens 45 minuten geroerd. De reactie werd droogge-dampt en de rest gezuiverd met behulp van PTLC (10 % me-5 thanol/dichloormethaan) en geeft de titelverbinding als een gebroken-witte vaste stof. HPLC r.t. 3,71 min; 1H · NMR (300 MHz, CDCI3) 7,55 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (br s, 1H) , 4,99 (m, 1H) , 4,78 (m, 1H) , 4,21-4,32 (m, 2H) , 3,51 (s, 2H), 2,83 (m, 2H) , 1,8.4-1,96 10 (m, 2H) ; MS voor C^H^N^ m/z 316,1 (M+H)4.

Voorbeeld 23 Bereiding van (R)-3-(l-cyclobutyl-2-oxo- 2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-methylamide 15

O

20

Methylamine in methanol (2 M, 3 ml) wordt toegevoegd aan (R)-3-(l-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylester (Voorbeeld 22, 25 200 g, 0, 605 mmol) bij 0°C en 45 minuten bij 0°C geroerd.

Het resulterende precipitaat wordt afgefiltreerd, gewassen met methanol en gedroogd en geeft de titelverbinding als een witte vaste stof. HPLC r.t. 3,90 min; XH NMR,(300 MHz, DMSO-d6) 7,55 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 30 1H), 6,64 (br s, 1H), 4,98 (dd, J = 5,7, 9,3 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,19-4,32 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,81-1,96 (m, 2H); MS voor Ci7Hi9N304 m/z 330, 1 (M+H) + .

• ^ Λ a A a' Λ

Claims (19)

1. Verbinding met formule I 5 °v vp·^^ O

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Y1 CH is.

3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1 methyl, ethyl, propyl of isopropyi is.

4. Verbinding volgens conclusie 1 die (5R)-3-(1- isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide is.

5. Verbinding volgens conclusie 1, die is 30 (1) (5R)-3-(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (2) (5R)-3-(l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide, (3) (5R)-3-(7-fluor-l-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH- 35 indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur- amide, 1029686- i (4) (5R)-3-(1-ethy1-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (5) (5R)-3-(l-ethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide, 5 (6) (5R)-3-[1-(2-fluor-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH- indool-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-amide, (7) (5R)-3-[1-(3-fluor-propyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur- 10 methylamide, (8) (5R)-3-(l-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl) -2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuran\ide, (9) (5R)-3-(l-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide, 15 (10) (5R)-3-(7-fluor-l-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro- lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-amide, (11) (5R)-3-(l-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur- 20 amide, (12) (5R)-3-(l-cyclopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur-methylamide, (13) (R)-2-OXO-3-(2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH- 25 indool-5-yl)-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (14) (R)-2-ΟΧΟ-3-(2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl) -oxazolidine-5-carbonzuurniethyl-amide, (15) (R)-3-(7—fluor-2-oxo-l-propyl-2,3-dihydro-lH- 30 indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuur- amide, j (16) (R)-3-(l-tert-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool- | 5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (17) (R)-3-(l-sec-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool- 35 5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (18) (R)-3-(l-sec-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide/ (19) (R)-3-[1-(2-fluor-l-methyl-ethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl]-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (20) (R)-3-(l-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5- 5 yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, (21) (R)-3-(l-isobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide, (22) (R)-3-(l-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide, of 10 (23) (R)-3-(l-cyclobutyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool- 5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuurmethylamide.

6. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout 15 daarvan, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.

7. Gebruik van een verbinding met formule 1 volgens conclusie 1 voor het bereiden van een geneesmiddel voor het behandelen van bacterie-infecties bij een zoog- 20 dier.

8. Gebruik volgens conclusie 7, waarbij de verbinding volgens conclusie 1 oraal wordt toegediend.

9. Gebruik volgens conclusie 7, waarbij de verbinding volgens conclusie 1 parenteraal, topisch, rectaal of intranasaal wordt toegediend.

10. Gebruik volgens conclusie 7, waarbij genoemde verbin- 30 ding wordt toegediend in een hoeveelheid van ongeveer 0,1 tot ongeveer 100 mg/kg lichaamsgewicht/dag.

10 I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan waarbij :

11. Gebruik volgens conclusie 7, waarbij genoemde verbinding wordt toegediend in een hoeveelheid van ongeveer 35. tot ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht/dag.

12. Gebruik volgens conclusie 7, waarbij de bacterie- infecties worden gekozen uit de groep bestaande uit oorinfecties, ooginfecties, ademhalingskanaalinfec-ties, huid- en huidstructuurinfecties, bacteriële en- 5 docarditis, osteomyelitis, endocarditis of diabeti- sche voet.

13. Gebruik volgens conclusie 7, waarbij de bacterie- infecties worden veroorzaakt door gram-positieve bac- 10 teriën, gram-negatieve bacteriën, anaërobe organismen en zuurbestendige organismen.

14. Gebruik volgens conclusie 7, waarbij de bacterie- infecties worden veroorzaakt door bacteriën gekozen 15 uit stafylokokken, streptokokken, enterokokken, Hae- mophilus, Moraxella, bacteroïden, clostridia, Myco-bacteria of Chlamydia.

15. Gebruik volgens conclusie 14, waarbij stafylokokken

20 S. aureus en 5. epidermidis zijn; waarbij streptokok ken S. pneumoniae of S. pyogenes zijn; waarbij enterokokken E. faecalis zijn; waarbij Haemophilus H. influenzae is; waarbij Moraxella M. catarrhalis is; en waarbij de Mycobacteria M. tuberculosis of Myco- 25 bacterium avium zijn.

15 Y1 -CH- of -CF- is; R1 -Ci-^alkyl, eventueel gesubstitueerd met een fluora-toom, is, of R1 -C3-5cycloalkyl is; en R2 -H of -CH3 is.

16. Gebruik volgens conclusie 7, waarbij de bacterie- infecties infecties zijn die worden veroorzaakt door multi-geneesmiddelresistente S. aureus. 30

17. Verbinding volgens conclusie 1 die (5R)—3— <1— isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is. 35

18. Gebruik volgens een der conclusies 7, 12, 13, 15 of 16, waarbij de verbinding (5R)-3-(l-isopropyl-2-oxo- * 2,3-dihydro-lH-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.

19. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 6, waarbij de verbinding (5R)-3-(l-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indool-5-yl)-2-oxo-oxazolidine-5-carbonzuuramide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is. 1029686“ ---— --- — — -----