ES2241920T3 - Derivados de 2-fluoro-(oxido-tiopiran-4-il)benceno. - Google Patents
Derivados de 2-fluoro-(oxido-tiopiran-4-il)benceno.Info
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Abstract
N-[4-(3, 6-dihidro-1, 1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]carbamato de 2-metilpropilo. Los siguientes son compuestos nuevos de acuerdo con la presente invención, [4-(3, 6-dihidro-1, 1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]carbamato de 2-metilpropilo; 3-nitrobencensulfonato de 4(R)-trans-[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidi-nil] metilo; 4(R)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1, 1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-(hidroximetil)-2-oxazolidinona; y 3-nitrobencensulfonato de 4(R)-[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1, 1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidi-nil] metilo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, el segundo de los compuestos nombrado ante-riormente es usado para preparar monohidrato de [1 , 4 (S)]-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanamida o N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2- oxo-5-oxazolidinil]metil]etanetionamida. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el cuarto de los compuestos nombrados anteriormente es usado para preparar 4(S)-N-[[3-[fluoro-4-(tetrahidro-1, 1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-oxazolidinil]metil] acetamida.
Description
Derivados de
2-fluoro-(óxido-tiopiran-4-il)benceno.
Esta invención se refiere a los derivados del
2-fluoro-(oxido-tiopiran-4-il)benceno
que pueden ser usados en la preparación de agentes antibacterianos
de oxazolidinona cíclicos que contienen azufre y fluor.
Se conocen muchos procedimientos para la
producción farmacéutica de oxazolidinonas anti bacterianas; ver, por
ejemplo el documento WO97/37980. No obstante, cuando la
oxazolidinona contiene un anillo fenilo sustituido
o-halógeno, la descomposición del metalo benceno en
una bencina reactiva es una reacción no deseada conocida, ver
"Dehydrobenzene and Cycloalkynes" por R. W. Hoffmann, Academic
Press, N.Y., 1967.
El documento WO97/09328 describe oxazolidinonas
de tetrahidrotiopiran-o-fluoradas
que son producidas por un procedimiento que requiere bajas
temperaturas.
El documento WO97/30995 también describe
oxazolidinonas de
tetrahidrotiopiran-o-fluoradas.
Los siguientes son compuestos nuevos de acuerdo
con la presente invención,
[4-(3,6-dihidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]carbamato
de 2-metilpropilo;
3-nitrobencensulfonato de
4(R)-trans-[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo;
4(R)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-(hidroximetil)-2-oxazolidinona;
y
3-nitrobencensulfonato de
4(R)-[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, el segundo de los compuestos nombrado
anteriormente es usado para preparar monohidrato de
[1\alpha,4\beta
(S)]-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanamida
o
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanetionamida.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, el cuarto de los compuestos nombrados anteriormente es
usado para preparar
4(S)-N-[[3-[fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-oxazolidinil]metil]acetamida.
La preparación y el uso de los compuestos de la
invención son mostrados en los gráficos que se acompañan. En el
Gráfico A, los grupos R_{ester} operativos incluyen:
(I) alquilo C_{1}-C_{10}
opcionalmente sustituido con:
- (A)
- fenilo,
- (B)
- 1 a 3 alcoxi C_{1}-C_{3},
(II) alquenilo C_{2}-C_{5}
opcionalmente sustituido con
- (A)
- fenilo,
- (B)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7},
(III) fenilo y opcionalmente sustituido con uno a
tres alquilo C_{1}-C_{3} y
(IV) naftilo opcionalmente sustituido con uno a
tres alquilo C_{1}-C_{3}.
Es de preferencia que R_{ester} sea alquilo
C_{1}-C_{6} o -CH_{2}-\phi;
es de mayor preferencia que R_{ester} sea
i-butilo.
La primera etapa del procedimiento requiere que
el carbamato
4-bromo-3-fluorado
(II) re haga reaccionar con un reactivo de Grignard de la fórmula
R-Mg-X donde R es alquilo
C_{1}-C_{4}, CH_{2}=CH-,
CH_{2}=CH-CH_{2}-, ciclohexilo o fenilo y donde
X es -Br, -Cl o -I. Es de preferencia que R sea alquilo
C_{1}-C_{3} o fenilo; es de más preferencia que
R sea etilo. Es de preferencia que X sea -Br. Esta reacción se lleva
a cabo de la manera usual para las reacciones de Grignard, la que es
conocida por los expertos en la técnica.
La etapa (2) es la reacción de la mezcla de la
etapa (1) con una base alquilo con litio. De preferencia la base
alquilo con litio es seleccionada del grupo constituido por
metillitio, n-butillitio,
s-butillitio y t-butillitio. La
etapa (2) debería llevarse a cabo a una temperatura de menos de
alrededor de -15º; es de preferencia que la etapa (2) sea llevada a
cabo a un intervalo de temperatura que va de alrededor de -15º hasta
aproximadamente -35º, de más preferencia en el intervalo de
alrededor de -20º hasta alrededor de -35º. Es de preferencia que las
etapas (1) y (2) sean llevadas a cabo en presencia de 3
equivalentes de
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina.
En la etapa (3) del procedimiento, se pone en
contacto el producto de la etapa (2) con la
tetrahidrotiopiran-4-ona (III) para
producir el compuesto
tetrahidropiran-o-fluorado (IV)
deseado.
Es de preferencia que el producto de la etapa (2)
esté en contacto con un compuesto de la fórmula MgQ_{2} antes de
ponerlo en contacto con la
tetrahidrotiopiran-4-ona (III),
donde Q es -Cl, -Br, o - y donde las dos Qs pueden ser iguales o
diferentes antes de proceder a la etapa (3). Es de preferencia
que las dos Qs sean diferentes y sean -Cl y -Br.
El compuesto
tetrahidrotiopiran-o-fluorado (IV)
es luego convertido en los siguientes agentes antibacterianos
farmacéuticamente útiles:
monohidrato de
[1\alpha,4\beta(S)]-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanamida
(XIV) por el procedimiento de los Ejemplos 7 a 11, y
4(S)-N-[[3-[fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-oxazolidinil]metil]acetamida
(XIX) por el procedimiento de los Ejemplos 12 a 16.
Estas dos oxazolidinonas con actividad
antibacteriana son útiles como agentes farmacéuticos para tratar
varias infecciones bacterianas y/o enfermedades. Para el monohidrato
de
[1\alpha,4\beta(S)]-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanamida
(XIV) ver el documento US-A-5968962.
Para
4(S)-N-[[3-[fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-oxazolidinil]metil]acetamida
(XIX) ver el documento WO99/29688.
Las definiciones y explicaciones que se exponen a
continuación son para los términos como se los usa a lo largo de
todo el documento incluyendo la memoria y las reivindicaciones.
El contenido de átomos de carbono de los
sustituyentes variables es indicado en una de dos maneras. El primer
método usa un sufijo para el nombre completo del variable tal como
"C_{1}-C_{4}", donde ambos, "1" y
"4" son enteros que representan el mínimo y el máximo número de
átomos de carbono en el variable. El sufijo está separado del
variable por un espacio. Por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{4}" representa alquilo de 1 hasta 4
átomos de carbono, (incluyendo formas isoméricas de los mismos a
menos que se indique expresamente lo contrario). Siempre que se da
este sufijo único, éste indica el contenido total de átomos de
carbono del variable que se está definiendo. De este modo,
alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4} describe un grupo
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-O-CO-
en el que n es cero, uno o dos. Por el segundo método se indica el
contenido de átomos de carbono de solo cada porción de la definición
separadamente agregando la designación
"C_{i}-C_{j}" entre paréntesis
inmediatamente (sin espacio) antes de la porción de la definición
que está siendo definida. Por esta convención opcional
(C_{1}-C_{3})alcoxicarbonilo tiene el
mismo significado que alcoxicarbonilo
C_{2}-C_{4} por que el
"C_{1}-C_{3}" se refiere solo al contenido
de átomos de carbono del grupo alcoxi. De manera similar, mientras
alcoxialquilo C_{2}-C_{4} y
(C_{1}-C_{3})alcoxi(C_{1}-C_{3})alquilo,
ambos definen grupos alcoxialquilo que contienen de 2 a 6 átomos de
carbono, las dos definiciones difieren ya que la primer definición
permite a la porción alcoxi o alquilo sola, contener 4 o 5 átomos de
carbono mientras que la última definición limita a cualquiera de
esos grupos a 3 átomos de carbono.
Cuando las reivindicaciones contienen
sustituyentes (cíclicos) bastante complejos, al final de la frase
que nombra/designa al sustituyente en particular habrá una notación
(paréntesis) la que corresponderá con el mismo nombre/designación en
uno de los Gráficos que también corresponderá con la fórmula de la
estructura química de ese sustituyente en particular.
Todas las temperaturas son en grados
Centígrados.
TLC se refiere a cromatografía en capa fina.
HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta
presión.
GC se refiere a cromatografía gaseosa.
Solución salina se refiere a una mezcla acuosa
saturada de cloruro de sodio.
Cromatografía (cromatografía en columna y flash)
se refiere a purificación/separación de compuestos expresados como
(soporte, eluyente). Se entiende que se realiza un pool con las
fracciones apropiadas y son concentradas para dar el
compuesto(s) deseado(s).
CMR se refiere a espectroscopía de resonancia
magnética C-13, los desplazamientos químicos son
reportados en ppm (d) desapantallado del TMS.
NMR se refiere a espectroscopía de resonancia
magnética nuclear (protón), los desplazamientos químicos son
reportados en ppm (d) desapantallados del tetrametilsilano.
TMS se refiere a trimetilsilil.
IR se refiere a espectroscopía infrarroja.
[a]_{D}^{25} se refiere al ángulo de
rotación de la luz polarizada plana (rotación óptica específica) a
25º con la línea D de sodio (586A).
MS se refiere a espectrometría de masa expresada
como unidad m/e, m/z o masa/carga.
[M+H]^{+} se refiere al ión positivo de
un parental más un átomo de hidrógeno.
EI se refiere a impacto electrónico.
CI se refiere a ionización química.
FAB se refiere a bombardeo atómico rápido.
Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas
propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde
un punto de vista farmacéutico/toxicológico y para el químico
farmacéutico que lo fabrica desde un punto de vista físico/químico
considerando la composición, formulación, estabilidad, aceptación
del paciente y biodisponibilidad.
Cuando se usan pares de solventes, las razones de
los solventes usados son volumen/volumen (v/v).
Solka floc se refiere a un coadyuvante filtrante
orgánica (celulosa).
Éter se refiere a éter dietílico.
Sin una elaboración adicional, se cree que un
experto en la técnica puede, usando la descripción precedente,
realizar la presente invención en su totalidad. Los siguientes
Ejemplos 1, 2 y 7 a 17 ilustran cómo preparar los compuestos varios
y/o llevar a cabo los varios procedimientos de la invención; los
Ejemplos 3 a 6 ilustran la preparación de compuestos intermedios.
Los expertos en la técnica reconocerán rápidamente las variaciones
apropiadas de los procedimientos tanto de reactivos como de
condiciones y técnicas de la reacción.
Preparación
1
Columna: columna Zorbax RX C-8 de
4,6 x 250 mm
Fase Móvil: A= 0,1% ácido acético en agua/THF
(80/20); B= 0,1% ácido acético en agua; C= 0,1% ácido acético en
acetonitrilo. Isocrático 50:50:0 A:B:C durante 6 minutos, luego en
gradiente 50:25:25 A:B:C durante 6 minutos, luego isocrático
50:25:25 A:B:C durante 6 minutos, luego en gradiente 0:0:100 A:B:C
durante 6 minutos. De vuelta al ciclo 50:50:0 A:B:C.
Caudal de Flujo: 2,5 ml/min
Longitud de onda: 254 nm
Tiempos de Retención: R_{T}
PNU-181497= 4,0 min, R_{T}
PNU-180138= 4,1
Preparación de la muestra: se disuelve una gota
de la mezcla de reacción en 1 ml de fase móvil. Se filtra a través
de una jeringa filtro. Se inyecta.
A una mezcla de 3-fluoroanilina
(I, 29,058 g, 261,5 mmol) en cloruro de metileno (116 ml) se le
agrega una mezcla de carbonato de potasio (27,26 g, 197,3 mmol, 0,75
eq) en agua (116 ml) a 20-25º. La mezcla es
calentada a 32º, y se le agrega cloroformato de isobutilo (38,5 g,
282 mmol, 1,08 eq) durante 13 minutos manteniendo la mezcla a
30-35º con un enfriamiento suave. La mezcla es
agitada a 30-35º por 2,5 horas hasta que se completa
la reacción para dar (3-fluorofenil)carbamato
de 2-metilpropilo como se determina por GC
[procedimiento GC A, 3-fluoroanilina <0,1 área%;
RT (3-fluoroanilina) = 3,97 min, RT = 1,42 min]. Se
agrega amoníaco acuoso (29,3% en peso, 4,20 ml, 65,0 mmol, 0,25 eq)
y la mezcla se agita a 30-35º durante 15 min. La
mezcla se enfría a 20-25º y se ajusta el pH de 8,7 a
1,9 con ácido clorhídrico (37% en peso, 6,36 g, 64,5 mmol, 0,25 eq).
Se separan las fases y la acuosa se lava con cloruro de metileno (58
ml). La fase orgánica se lava con agua (118 ml) y el agua de lavado
es extraída con cloruro de metileno (58 ml). [En un experimento
precio, la cristalización en este punto desde heptano a -30º dio
3-fluorofenil)carbamato de
2-metilpropilo (analíticamente puro con un
rendimiento del 98,1%]. Se agrega dibromatina (57,37 g, 200,6 mmol,
0,767 eq) y agua (174 ml) a los orgánicos combinados y la mezcla se
agita a 40º durante 12 horas hasta reacción completa como se mide
con HPLC ((3-fluorofenil)carbamato de
2-Metilpropilo<0,1). La mezcla es enfriada hasta
20-25º y clarificada en un frito de poro grande
"C" por filtración en vacío. Se separan las fases y la fase
orgánica (inferior) es agregada a una mezcla de sulfito de sodio
(33,06 g, 262,3 mmol, 1,00 eq) en agua (220 ml) con buena agitación.
Se separan las fases y la fase orgánica es lavada con agua (150 ml).
Se extraen los sólidos clarificados y la fase acuosa con una única
porción de cloruro de metileno (150 ml). Se agrega heptano (520 ml)
a las fases orgánicas combinadas y se concentran bajo presión
reducida. Se agrega heptano (240 ml), la mezcla se enfría a -30º, el
precipitado es recogido por filtración en vacío, lavado con heptano
frío (150 ml) y secado en un chorro de nitrógeno para dar el
compuesto del título; pf = 79-82º; TLC R_{f} =
0,41 (acetato de etilo/ hexanos, 5/ 95); HPLC (procedimiento A) rt =
6,75 min; NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) d 7,41, 6,96, 6,87, 3,96, 1,97 y
0,96; CMR (CDCl_{3}, 75 MHz) d 159,2, 153,4, 139,0, 133,3, 115,1,
107,1, 102,0, 71,8, 27,9, y 19,0; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad
relativa) 310 (9,3), 309 (100), 308 (6,1), 307 (100), 292 (11), 291
(18), 290 (7,5) y 289 (19).
A una solución de bromuro de magnesio etílico en
tetrahidrofurano (18,17% en peso, 255,36 g, 348,1 mmol, 1,19 eq) en
tetrahidrofurano (145 ml) a 22º se le agrega trimetilclorosilano
(35,4 g, 325,9 mmol) mientras se deja calentar la mezcla hasta 48º.
Se deja enfriar la mezcla hasta 20-25º para dar una
suspensión clara y fina y se agrega tetrahidrofurano (152 ml). En
un frasco por separado, a una mezcla de
(4-bromo-3-fluorofenil)carbamato
de 2-metilpropilo (II, Ejemplo 1, 85,00 g, 293,0
mmol) y 1,10-fenantrolina monohidratada (0,5803 g,
2,927 mmol, 0,010 eq) en tetrahidrofurano (1,15 l) y
N,N-tetrametiletilendiamina (103,8 g, 893 mmol, 3,05
eq) se le agrega, mientras se mantiene la temperatura entre -5 y
-10º, bromuro de magnesio etílico en tetrahidrofurano (18,17% en
peso, 243,2 g, 331,5 mmol, 1,13 eq) hasta que se obtiene el cambio
de color de la fenantrolina usual. La mezcla es luego enfriada hasta
-23 a -27º y se agrega n-butil litio en hexanos
(162,6 g, 23,24% en peso, 590,1 mmol, 2,01 eq) durante 1 hora
mientras se mantiene la temperatura en -23 a -27º y se enjuaga con
tetrahidrofurano (40 ml), en este punto HPLC muestra cambio
metal-halógeno completo
((4-bromo-3-fluorofenil)carbamato
de 2-metilpropilo residual 0,2% (II)). La mezcla es
enfriada a -28º y el cloruro bromuro de magnesio anhidro poco denso
superior es agregado mientras se mantiene la temperatura entre -28 y
-19º, luego se enjuaga con tetrahidrofurano (56 ml). Una mezcla de
tetrahidrotiopiran-4-ona (44,39 g,
382,1 mmol, 1,30 eq) en tetrahidrofurano (100 ml) es agregada
mientras se mantiene en menos de -23º. La mezcla es agitada a una
temperatura de -23 a -27º durante 45 minutos, luego es canalizada
dentro de una mezcla de ácido acético (115 g, 1,915 mol, 6,54 eq) en
agua (570 ml) mientras se mantiene en 0-10º en una
mezcla de parada, y enjuagada con tetrahidrofurano (112 ml). Las
fases son separadas y la fase orgánica es lavada con una solución de
cloruro de amonio (43 g) en amoníaco acuoso al 30% (43 g) y agua
(570 ml) y luego agua (570 ml). Las tres fases acuosas son extraídas
seriadamente con una mezcla de metil t-butil éter
(568 ml) y octanos ramificados (220 ml). Las fases orgánicas
combinadas son concentradas bajo presión reducida. Se agregan
octanos reducidos (3400 ml) al concentrado, y la mezcla es
concentrada bajo presión reducida, enfriada a -3º, el precipitado se
recoge por filtrado en vacío, lavado con octanos ramificados 3º (570
ml) y secado en un chorro de nitrógeno para dar el compuesto del
título, pf = 148-151º; TLC R_{f} = 0,35 (acetato
de etilo/ hexanos, 25/ 75); HPLC (procedimiento A) RT = 4,97; NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz) d 7,38, 7,32, 7,00, 6,74, 3,96, 3,23, 2,44,
2,37, 2,05, 1,96 y 0,96 \delta; CMR (CDCl_{3}, 100 MHz) d 160,3,
153,5, 138,7, 129,9, 126,7, 113,9, 107,0, 71,7, 37,7, 37,6, 28,0,
23,9 y 19,0 \delta; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa)
327 (7,0), 312 (6,4), 311 (171) y 310 (100).
A una suspensión clara y fina de
[3-fluoro-4-(tetrahidro-4-hidroxi-2H-tiopiran-4-il)fenil]carbamato
de 2-metilpropilo (IV, Ejemplo 2, 64,63 g, 197,4
mmol, 90,1% en peso) en cloruro de metileno (194 ml) a 22º se le
agrega ácido tricloroacético (28,0 ml, 363,5 mmol, 1,84 eq)
resultando una mezcla a 17º que es calentada y agitada a
35-37º durante 1 hora. La mezcla es enfriada hasta
15º y se le agrega una mezcla de carbonato de potasio (40,3 g, 292
mmol, 1,48 eq) en agua (174 ml) durante 5-10 min,
para controlar la formación de espuma, mientras se mantiene a una
temperatura de 15-20º. Las fases son separadas y la
fase orgánica es lavada con agua (100 ml). Las fases acuosas son
extraídas de forma seriada con cloruro de metileno (100 ml). Se
agrega metanol (500 ml) a las fases orgánicas combinadas y la mezcla
es concentrada bajo presión reducida para dar una suspensión clara y
fina. Se agrega metanol (970 ml). Una mezcla de periodato de potasio
(49,90 g, 233,3 mmol, 1,18 eq) en agua (490 ml) es luego agregada
durante 39 minutos mientras se mantiene a 23º. La suspensión clara y
fina es agitada a 23º durante 17 horas, luego calentada hasta 50º
durante 1 hora y agitada a 50º durante 1 hora y media. La mezcla es
luego enfriada hasta 23º y se le agrega agua (733 ml). La suspensión
clara y fina es enfriada hasta -1º y el producto recogido por
filtración en vacío, lavado con agua /720 ml) y secado para dar el
compuesto del título, pf = 212-214º; TLC R_{f} =
0,43 (metanol/ cloruro de metileno, 5/ 95); HPLC (procedimiento A)
RT = 3,58 min; NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) d 9,88,
7,39, 7,29-7,21, 5,78, 3,89, 3,65,
3,39-2,51, 1,93 y 0,94; CMR
(DMSO-d_{6}, 100 MHz) d 159,0, 153,4, 140,1,
133,0, 129,3, 122,7, 117,7, 113,8, 105,1, 70,3, 46,2, 42,7, 27,4,
20,7 y 18,8; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 345 (2,9),
344 (7,9), 343 (51), 328 (13), 327 (53), y 326 (100).
Una suspensión clara y fina de
[4-(3,6-dihidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]carbamato
de 2-metilpropilo (V, Ejemplo 3, 53,78 g, 165,3
mmol, 90,8% en peso) y platino en carbono 5% (67,03% humedad,
107,61, 0,055 eq) en N,N-dimetilformamida (538 ml)
es hidrogenada a 51 psig en un Agitador Parr durante 23 horas a
22-29º. EL hidrógeno es venteado y cambiado por
nitrógeno y la mezcla es calentada hasta 63 º durante 2 horas. La
mezcla es enfriada y luego hidrogenada a 51 psig durante 20 horas y
en este punto HPLC muestra 97,5% de conversión a
[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]carbamato
de cis-2-metilpropilo (VI), pf =
178.180º; TLC R_{f} = 0,43 (metanol/ cloruro de metileno, 5/ 95);
HPLC (procedimiento A) RT = 3,46 min; NMR
(DMSO-d_{6}, 500 MHz) d 9,76, 7,35,
7,26-7,20, 3,88, 3,31, 3,02-2,89,
2,81, 2,51, 2,33, 1,92, 1,66 y 0,93; ^{13}CNMR
(DMSO-d_{6}, 125 MHz) d 159,5, 153,5, 139,0,
127,7, 125,8, 114,1, 105,0, 70,2, 44,9, 34,2, 27,5, 21,3 y 18,8; MS
(Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 330 (5,2), 329 (16), 328
(79), 327 (23), 312 (20), 311 (32), 310 (39), 255 (19) y 254
)100).
La mezcla es concentrada bajo presión reducida
mientras se la mantiene a una temperatura de menos de 74º, luego es
enfriada hasta 14º. Se agrega t-amilato de litio
(47,47 g, 504,6 mmol, 3,05 eq) con exotermia libre hasta 26º y se
enjuaga con N,N-dimetilformamida (19 ml). Luego se
agrega (S)-1,2-cloropropanodiol
(16,7 ml, 201 mmol, 1,22 eq) durante 45 minutos mientras se mantiene
a una temperatura de 30-32º. La mezcla es agitada a
28-32º durante 1,5 horas, luego enfriada hasta 2º y
se agrega ácido acético (37,5 ml, 655 mmol, 3,96 eq) manteniendo la
temperatura por debajo de 23º. Se agrega agua (225 ml) y se ajusta
el pH desde 5,9 hasta 8,8 con amoníaco acuoso (29,6 % en peso, 24,36
g, 426 mmol, 2,58 eq), se enjuaga con agua (27 ml) manteniendo la
temperatura en 20-25º. Se agrega solka floc (53,74
g) y la mezcla es calentada hasta 75º. Se retiran los sólidos por
presión reducida y se los lava con tetrahidrofurano 64º (805 ml),
metanol 64º (625 ml), una mezcla 64º de tetrahidrofurano (450 ml) y
ácido acético (3,0 ml) y con tetrahidrofurano 65º (175 ml). El
filtrado es concentrado por presión reducida y extraído con cloruro
de metileno (3x 450 ml). Los extractos combinados son concentrados
bajo presión reducida y se agrega isopar-H (360 ml).
La mezcla es luego concentrada y se le agrega tolueno (610 ml) a la
suspensión clara y fina resultante. La suspensión clara y fina es
enfriada a -10º y el producto recolectado por medio de filtración en
vacío, lavada con heptano (360 ml) y secada en un chorro de
nitrógeno para dar el compuesto del título,
[4(R)-cis]-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-(hidroximetil)-2-oxazolidinona
(VII), pf = 194-197º; TLC R_{f} = 0,27 (metanol/
cloruro de metileno, 5/ 95); HPLC (procedimiento B) RT = 4,12 min;
NMR (DMSO-d_{6}, 500 MHz) d 7,51, 7,36, 7,30,
5,21, 4,71, 4,08, 3,83, 3,69- 3,66, 3,59- 3,56, 3,05, 2,95, 2,82,
2,51, 2,35 y 1,68; CMR (DMSO-d_{6}, 125 MHz) d
159,5, 154,3, 138,2, 127,9, 126,9, 113,6, 104,9, 73,2, 61,6, 45,9,
44,9, 34,2, 21,3 y 21,3; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa)
345 (98), 329 (27) y 328 (100); [\infty]^{25}_{D} = -40
(C = 0,91, DMSO).
A una suspensión clara y fina de
[4(R)-cis]-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-(hidroxime-
til)-2-oxazolidinona (VII, Ejemplo 4, 48,48 g, 148,1 mmol, 84,5% en peso) en cloruro de metileno (417 ml) y trietilamina (40,0 ml 287 mmol, 1,94 eq) se le agrega cloruro de 2,5-diclorobencensulfonilo (44,23 g, 180,2 mmol, 1,22 eq) mientras se mantiene la temperatura a 0-2º. La mezcla es agitada a 2º durante 5 horas y posteriormente a 6º durante 1 hora. La mezcla es enfriada hasta 3º y se le agrega metanol (3,76 ml, 92,9 mmol, 0,63 eq). La mezcla es agitada a 6º durante 15 minutos y luego se le agrega una mezcla de carbonato de potasio (12,33 g, 89,20 mmol, 0,60 eq) en agua (239 ml), seguido por cloruro de metileno (200 y después 100 ml) y las fases orgánicas combinadas son lavadas con una mezcla de ácido cítrico monohidratado (62,25 g, 296,2 mmol, 2,00 eq) en agua (400 ml). La fase de lavado de ácido cítrico es extraída con cloruro de metileno (200 ml). Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de magnesio ( 21,35 g) y concentradas. Se agrega metanol (500 ml) al concentrado y la mezcla es nuevamente concentrada. Se agrega metanol (500 ml) al concentrado y la mezcla concentrada, enfriada hasta -10º y el precipitado recogido por filtración en vacío, lavado con metanol 0º (200 ml) y secado en un chorro de nitrógeno para dar el compuesto del título, pf = 91-93º (dec); TLC R_{f} = 0,57 (metanol/ cloruro de metileno, 5/ 95); HPLC (procedimiento A) rt = 3,93 min; NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) d 9,03, 7,88, 7,79, 7,44, 7,37, 7, 4,99- 4,96, 4,56- 4,49, 4,16, 3,77, 3,06, 2,96, 2,83, 2,51, 2,36 y 1,69; CNMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) d 159,0, 153,4, 137,7, 135,6, 134,1, 134,0, 132,5, 130,8, 130,3, 128,0, 127,3, 113,8, 105,1, 71,6, 69,7, 45,6, 44,9, 34,2 y 21,3; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 539 (2,6), 538 (1,6), 537 (4,7), 536 (1,5) y 535, (2,0); [\infty]^{25}_{D} = -36 (C = 0,851, DMSO) (corregido para una pureza de 85,1% en
peso).
til)-2-oxazolidinona (VII, Ejemplo 4, 48,48 g, 148,1 mmol, 84,5% en peso) en cloruro de metileno (417 ml) y trietilamina (40,0 ml 287 mmol, 1,94 eq) se le agrega cloruro de 2,5-diclorobencensulfonilo (44,23 g, 180,2 mmol, 1,22 eq) mientras se mantiene la temperatura a 0-2º. La mezcla es agitada a 2º durante 5 horas y posteriormente a 6º durante 1 hora. La mezcla es enfriada hasta 3º y se le agrega metanol (3,76 ml, 92,9 mmol, 0,63 eq). La mezcla es agitada a 6º durante 15 minutos y luego se le agrega una mezcla de carbonato de potasio (12,33 g, 89,20 mmol, 0,60 eq) en agua (239 ml), seguido por cloruro de metileno (200 y después 100 ml) y las fases orgánicas combinadas son lavadas con una mezcla de ácido cítrico monohidratado (62,25 g, 296,2 mmol, 2,00 eq) en agua (400 ml). La fase de lavado de ácido cítrico es extraída con cloruro de metileno (200 ml). Las fases orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de magnesio ( 21,35 g) y concentradas. Se agrega metanol (500 ml) al concentrado y la mezcla es nuevamente concentrada. Se agrega metanol (500 ml) al concentrado y la mezcla concentrada, enfriada hasta -10º y el precipitado recogido por filtración en vacío, lavado con metanol 0º (200 ml) y secado en un chorro de nitrógeno para dar el compuesto del título, pf = 91-93º (dec); TLC R_{f} = 0,57 (metanol/ cloruro de metileno, 5/ 95); HPLC (procedimiento A) rt = 3,93 min; NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) d 9,03, 7,88, 7,79, 7,44, 7,37, 7, 4,99- 4,96, 4,56- 4,49, 4,16, 3,77, 3,06, 2,96, 2,83, 2,51, 2,36 y 1,69; CNMR (DMSO-d_{6}, 100 MHz) d 159,0, 153,4, 137,7, 135,6, 134,1, 134,0, 132,5, 130,8, 130,3, 128,0, 127,3, 113,8, 105,1, 71,6, 69,7, 45,6, 44,9, 34,2 y 21,3; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 539 (2,6), 538 (1,6), 537 (4,7), 536 (1,5) y 535, (2,0); [\infty]^{25}_{D} = -36 (C = 0,851, DMSO) (corregido para una pureza de 85,1% en
peso).
Una suspensión clara y fina de
2,5-diclorobencensulfonato de
[4(R)-cis]-[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo
(VIII, Ejemplo 5, 67,69 g,126,19 mmol, 85,1% en peso) en
acetonitrilo (363 ml), metanol (122 ml) y amoníaco acuoso (29,6% en
peso, 680 ml, 10,64 mol, 84,3 eq) a 20-25º es
calentada a reflujo hasta 34º bajo un condensador enfriado con hielo
seco. La reacción es sellada y agitada a 40º durante 19 horas. TLC
muestra conversión completa a
[4(R)-cis]-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-tetrahidro-1-oxido
-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxazolidinona.
La mezcla es enfriada hasta 25º y pasada a través de un embudo
Buchner con un frito "M", enjuagando con agua (3 x 75 ml). El
filtrado es concentrado bajo presión reducida. Se agregan
acetonitrilo (340 ml) y cloruro de metileno (440 ml) al concentrado
y se ajusta el pH desde 8,54 a 5,07 con una mezcla de ácido cítrico
monohidratado (15,80 g, 75,2 mmol, 0,596 eq) en agua (29 ml). Se
separan las fases a 35º, y la fase acuosa es lavada con una mezcla
de cloruro de metileno/acetonitrilo (1/1, 2 x 680 ml). Se agrega
cloruro de metileno (440 ml) a la fase acuosa y se ajusta el pH a
9,0 a 22º con una mezcla acuosa de hidróxido de sodio (50% en peso,
16,57g, 207,1 mmol, 1,64 eq). Se agrega anhídrido acético (23,3 ml,
246,9 mmol, 1,96 eq) y se permite a la mezcla la exotermia desde 22
hasta 26º. La mezcla es agitada a 24-26º durante 1
hora, luego se ajusta el pH desde 4,34 hasta 8,72 con carbonato de
potasio acuoso (47% en peso, 162,36 g, 552 mmol, 4,38 eq). Los
sólidos resultantes son removidos por filtración en vacío y se
separan las fases del filtrado. Los sólidos y la fase acuosa son
lavados seriadamente con cloruro de metileno (3 x 500 ml). Las fases
orgánicas combinadas son secadas sobre sulfato de magnesio (22,01 g)
y concentradas bajo presión reducida. Se agrega acetato de etilo
(500 ml) y la suspensión clara y fina resultante es concentrada bajo
presión reducida. El concentrado es enfriado a -30º y el producto
recogido por filtración en vacío y lavado con acetato de etilo a
-30º (150 ml), secado a 40º en un horno de vacío para dar el
compuesto del título, pf = 201-203º; TLC R_{f} =
0,42 (92,3: 6,8: 0,9 cloruro de metileno: metanol: amoníaco acuoso
29,6% en peso); HPLC (procedimiento B) RT = 4,15 min; NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz) d 7,45, 7,29, 7,15-7,11,
4,83-4,78, 4,06, 3,82, 3,66, 3,14, 3,04, 2,62, 2,55,
2,03 y 1,83-1,80; CNMR (CDCl_{3},100 MHz) d 171,5,
160,1, 154,4, 137,8, 127,8, 127,6, 113,7, 106,0, 72,1, 47,5, 46,0,
41,9, 34,8, 23,0, 21,5 y 21,5; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad
relativa) 387 (8,6), 386 (59), 370 (26) y 369 (100).
A una suspensión clara y fina de
[3-fluoro-4-(tetrahidro-4-hidroxi-2H-tiopiran-4-il)fenil]carbamato
de 2-metilpropilo (IV, Ejemplo 2, 25,06 g, 76,54
mmol) en tolueno (150 ml), hexametildisiloxano (48 ml, 225 mmol,
2,95 eq), y polimetilhidrosiloxano (27,0 ml, 452 mmol, 5,90 eq) se
le agrega una mezcla a 55º de ácido
p-toluensulfónico anhidro (114,3 g 664 mmol, 8,68
eq) en tolueno (100 ml) mientras se mantiene la temperatura desde
alrededor de 15 hasta unos 20º. HPLC muestra conversión completa a
[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]carbamato
de 2-metilpropilo. Se usa como enjuague tolueno (50
ml) a 55º y la mezcla se calienta hasta 72º y se agita 5,5 horas. La
suspensión clara y fina resultante se vierte dentro de una mezcla a
15º de carbonato de potasio (67,60 g, 489 mmol, 6,39 eq) en agua
(250 ml) mientras se mantiene la temperatura en menos de 35º. Las
fases líquidas resultantes son separadas a 40º y se agrega agua (150
ml) a la fase acuosa. La fase acuosa es lavada con tolueno (250 ml y
luego 150 ml) y las fases orgánicas son secadas sobre sulfato de
magnesio y se concentra. Se agrega cloruro de metileno (200 ml)
seguido de heptano (700 ml) y la mezcla se concentra. Se agrega
heptano (250 ml) y la mezcla se concentra nuevamente. La suspensión
clara y fina resultante es enfriada hasta -2º y el producto es
recolectado por filtración en vacío, lavado con heptano frío y
secado en un chorro de nitrógeno para dar el compuesto del título,
TLC R_{f} = 0,34 ( acetato de etilo / hexanos 10/90); HPLC
(procedimiento C) RT = 7,58 min; NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) d 7,28,
7,10, 7,00, 6,78, 3,95, 2,88-2,81, 2,68, 2,09, 1,96
y 0,96; CNMR (CDCl_{3},125 MHz) d 160,3, 153,6, 137,5, 128,1,
127,8, 114,2, 106,3, 71,5, 36,4, 33,9, 29,3, 28,0 y 19,0; MS (Cl,
NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 312 (22), 311 (100), 255 (38) y
238 (25) y 237 (85).
A una mezcla de L-tartrato de
diisopropilo (27,46 g, 117,23 mmol, 1,01 eq) en cloruro de metileno
(115 ml) se le agrega isopropoxido de titanio (IV) (16,47 g, 57,95
mmol, 0,497 eq) con exotermia de 23 a 30º. La mezcla es enfriada
hasta 28º y se le agrega agua (1,051 g, 58,32 mmol, 0,501 eq). La
mezcla es agitada durante 10 min a 25-28º y se le
agrega una mezcla de
[3-fluoro-4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)fenil]carbamato
de 2-metilpropilo (X, Ejemplo 7, 36,28 g, 116,50
mmol, 98,9% en peso) en cloruro de metileno (141 ml) con enjuagues
de cloruro de metileno (2 x 36 ml). La mezcla es enfriada hasta -21º
y se le agrega t-butilhidroperoxido en isooctano
(2,77 M, 49,0 ml, 136 mmol, 1,17 eq). La mezcla es agitada entre
-20º y -24º durante 2,5 h, luego se le agrega una mezcla de
bisulfito de sodio (6,07 g, 58,9 mmol, 0,506 eq) en agua (17,9 ml)
mientras se mantiene la temperatura entre -20 y -18º. La suspensión
clara y fina es calentada hasta 20-25º y se le
agrega metanol (165 ml). La suspensión clara y fina es luego
calentada hasta 39º y la mezcla de reacción clarificada a través de
una almohadilla de celite (36,08 g) humedecida con cloruro de
metileno. El celite es lavado con cloruro de metileno / metanol
(2/1, 2 x 165 ml) a 38º y el filtrado combinado es concentrado bajo
presión reducida. Se agrega metanol y se concentra la mezcla. La
suspensión clara y fina es enfriada hasta -33º y el producto
recogido por filtración en vacío, lavado con metanol a -25º y secado
en un chorro de nitrógeno para dar el crudo del compuesto del
título. La torta de celite / dióxido de titanio es resuspendida en
cloruro de metileno / metanol (2/1) a 38º y clarificada a través de
una almohadilla adicional de celite (16,3 g) humedecida con cloruro
de metileno y enjuagada con cloruro de metileno / metanol (2/1, 165
ml) a 38º. El filtrado es concentrado bajo presión reducida y se le
agrega metanol (34,0 g). La suspensión clara y fina es concentrada,
enfriada hasta -30º, y el producto adicional es recogido por
filtración en vacío, lavado con metanol a -30º y secado en un chorro
de nitrógeno para dar el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,38
(metanol / cloruro de metileno. 5/95); HPLC (procedimiento C) RT =
26,15 min; NMR (DMSO-d_{6}, a 400 MHz) d 9,88,
7,44, 7,38-7,27, 3,98, 3,49-3,41,
3,14-3,08, 2,90, 2,62, 2,10-1,91 y
1,04; CNMR (DMSO-d_{6},100 MHz) d 160,1, 153,9,
143,5, 128,4, 124,8, 114,4, 105,4, 70,6, 51,5, 34,6, 29,1, 27,9 y
19,2; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 328 (100).
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 4
y realizando variaciones no críticas pero comenzando con
[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]
carbamato de trans-2-metilpropilo
(XI, Ejemplo 8, 28,30 g, 86,43 mmol, pureza 91,1%), se obtiene el
compuesto del título, TLC R_{f} = 0,15 (metanol /cloruro de
metileno, 2/98); HPLC (procedimiento B) RT = 6,72 min; NMR
(DMSO-d_{6}, a 400 MHz) d 7,69, 7,54, 7,47, 5,40,
4,26, 4,01, 3,89-3,85, 3,78-3,74,
3,59-3,56, 3,54, 3,25-3,22, 3,01,
2,71, 2,20 y 2,08; CNMR (DMSO-d_{6},100 MHz) d
160,1, 154,7, 138,7, 128,6, 125,9, 113,9, 105,3, 73,6, 62,0, 51,5,
46,3, 34,6 y 29,0; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 328
(100); [\infty]^{25}_{D} = -38 (C = 0,90, DMSO).
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 5
y realizando variaciones no críticas pero comenzando con
[4(R)-trans]-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-(hidroximetil)-2-oxazolidinona
(XII, Ejemplo 9, 23,33 g, 71,26 mmol, pureza 91,4%) y usando cloruro
de 3-nitrobencensulfonilo (16,55 g, 74,70 mmol, 1,05
eq) se obtiene el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,31 (metanol
/ cloruro de metileno, 2/98); HPLC (procedimiento A) RT = 3,42 min;
NMR (DMSO-d_{6}, a 400 MHz) d 8,82, 8,75, 8,57,
8,19, 7,61, 7,53, 7,38-7,32,
4,76-4,68, 4,31-3,91, 3,58, 3,55,
3,25, 3,01, 2,71, 2,21 y 2,08; CNMR
(DMSO-d_{6},100 MHz) d 160,0, 153,7, 148,4, 138,1,
136,6, 134,0, 132,3, 129,4, 126,3, 123,0, 114,1, 105,5, 71,8, 70,1,
51,5, 46,0, 34,6 y 29,0; MS (ESI) m/z (intensidad relativa) 513,5
(100); [\infty]^{25}_{D} = -73 (C = 0,87,
CH_{2}Cl_{2}).
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 6
y realizando variaciones no críticas pero comenzando con
3-nitrobencensulfonato de
[4(R)-trans]-[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo
(XIII, Ejemplo 10) y usando anhídrido propiónico se obtiene el
compuesto del título, TLC R_{f} = 0,52 (475: 35: 4,8 cloruro de
metileno: metanol: amoníaco acuoso 30%); HPLC (procedimiento B) RT =
10,88 min; NMR (DMSO-d_{6}, a 400 MHz) d 8,15,
7,45, 7,35, 7,24, 7,10, 3,74, 3,43-3,34, 3,32,
3,08-3,02, 2,81, 2,51, 2,10, 2,00, 1,88 y 0,96; CNMR
(DMSO-d_{6},100 MHz) d 173,7, 159,6, 153,9, 138,2,
128,2, 125,7, 113,7, 105,1, 71,6, 51,0, 47,1, 41,3, 34,2, 28,6, 26,3
y 9,8; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 383 (100), 365
(47); IR (drift) 2920, 1744, 1672, 1627, 1533, 1513, 1483, 1423,
1330, 1232, 1205, 1187, 1135, 1030 y 756 cm^{-1}; UV (Ó_{max})
= 239 (22200, 95% etanol); [\infty]^{25}_{D} = -21 (C =
0,87, DMSO).
[3-fluoro-4-(tetrahidro-4-hidroxi-2H-tiopiran-4-il)fenil]carbamato
de 2-metilpropilo (IV, Ejemplo 2, 50 g, 152,7 mmol)
es emulsionado en 150 ml de cloruro metileno. Se agrega ácido
trifluoroacético (21,1 ml, 274,9 mmol, 1,8 eq) y la mezcla
resultante es agitada a 25º durante 3 horas. La reacción es parada
con 75 ml de carbonato de potasio acuoso 47% y agitada a 25º durante
2 h para disolver cualquier sal. Se agrega agua (75 ml) y se separan
las fases. Se recoge la capa orgánica, se la lava con 75 ml de
solución salina seguido por 75 ml de agua. La fase orgánica es luego
concentrada y secada bajo presión reducida durante toda la noche
para dar
[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]carbamato
de 2-metilpropilo. TLC R_{f} = 0,85 (metanol /
cloruro de metileno, 5/95); pf = 99-100º ; NMR
(CDCl_{3}) d 7,28, 7,12, 6,99, 6,74, 5,99, 3,95,
3,33-3, 2,84, 2,63, 2,02-1,91 y
0,96; CNMR (CDCl_{3}) d 159,5, 153,4, 138,4, 134,5, 129,6, 126,8,
124,0, 113,8, 106,2, 71,5, 29,3, 27,9, 25,8, 25,1 y 18,9; MS (Cl,
NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 327 (80), 310 (100), 309 (87),
281 (23), 264 (38), 235 (30), 224 (33) 189 (20), 165 (25) y 161
(23).
Se agrega
[4-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]carbamato
de 2-metilpropilo en metanol (250 ml) a una
suspensión clara y fina de oxona (140,8 g, 229,1 mmol, 1,5 eq) en
una suspensión clara y fina de agua (250 ml). Se agrega acetona (375
ml) a la mezcla de reacción y se observa una exotermia de 30º para
dar 53º. La mezcla de reacción es agitada durante 3 h, tiempo en el
que la reacción es enfriada gradualmente hasta 25º. La suspensión
clara y fina es frenada con bisulfito de sodio acuoso (10%, 250 ml)
y agitada durante 1 hora. La suspensión clara y fina es filtrada
para remover sales y la torta se lava con cloruro de metileno (250
ml) seguido por agua (250 ml). El filtrado es separado en dos fases
y la fase orgánica inferior es recolectada. La fase acuosa es lavada
con cloruro de metileno (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas
son lavadas con solución salina (250 ml) y luego concentradas. El
concentrado es secado bajo presión reducida durante toda la noche
para dar el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,73 (metanol
/cloruro de metileno, 5/95); pf = 147-149º ; NMR
(CDCl_{3}) d 7,36, 7,13, 7,03, 6,92, 5,75, 3,96, 3,80, 3,22, 3,10,
2,02-1,93 y 0,96; CNMR (CDCl_{3}) d 159,5, 153,4,
139,5, 134,1, 129,5, 123,0, 119,1, 113,9, 106,2, 71,6, 50,7, 47,8,
29,2, 27,9 y 18,9; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 359
(100), 341 (5), 295 (18), 285 (20), 277 (23) y 178 (18).
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 4
(y usando los conocimientos de los expertos en la técnica con
respecto a la reducción de dobles enlaces cíclicos insaturados con
hidrógeno) y realizando variaciones no críticas pero comenzando con
[4-(3,6-dihidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]carbamato
de 2-metilpropilo (XV, Ejemplo 12), se obtiene el
compuesto del título, TLC R_{f} = 0,73 (metanol / cloruro de
metileno, 5/95); pf = 181-182º; NMR (CDCl_{3}) d
7,36, 7,13, 7,01, 6,87, 3,95, 3,33-3,05,
2,42-2,33, 2,18, 2,01-1,94 y 0,96;
CNMR (CDCl_{3}) d 159,5, 153,5, 138,4, 127,3, 124,3, 114,2, 106,2,
71,5, 51,6, 34,4, 30,1, 27,9 y 18,9; MS (Cl, NH_{3}) m/z
(intensidad relativa) 361 (100), 343 (30), 344 (10), 251 (10), 243
(7) y 151 (22).
Siguiendo los procedimientos generales de los
Ejemplos 4 y 9 con respecto al t-amilato de litio y
realizando variaciones no críticas y comenzando con
[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]carbamato
de 2-metilpropilo (XVI, Ejemplo 13, 38 g), se
obtiene el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,44 (metanol/cloruro
de metileno, 5/95); pf = 190-193º; NMR
(DMSO-d_{6}) d 7,50, 7,36, 7,29, 5,20, 4,70, 4,07,
3,82, 3,66, 3,56, 3,38-3,08, 2,15 y 2,09; CNMR
(DMSO-d_{6}) d 159,5, 154,3, 138,4, 128,0, 125,1,
113,5, 104,9, 73,2, 61,5, 50,4, 45,9, 33,4 y 29,9; MS
(electrovaporizador) m/z (intensidad relativa) 344 (100), 333 (5),
281 (5), 253 (5), 180 (5) y 151 (5).
Siguiendo los procedimientos generales de los
Ejemplos 5 y 10 y realizando variaciones no críticas y comenzando
con
4(R)-3-[3-fluoro-4-tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-(hidroximetil)-2-oxazolidinona
(XVII, Ejemplo 14, 110,65 mmol) y usando cloruro de
m-nitrobencensulfonilo, se obtiene el compuesto del
título, TLC R_{f} = 0,57 (metanol/cloruro de metileno, 5/95); pf =
185-188º; NMR (DMSO-d_{6}) d 8,61,
8,54, 8,36, 7,96, 7,42-7,30, 7,18, 4,94, 4,50, 4,11,
3,70, 3,45-3,08, 2,15 y 2,05; CMR
(DMSO-d_{6}) d 159,5, 153,3, 147,9, 137,8, 136,1,
133,5, 131,9, 129,0, 128,1, 125,5, 122,5, 113,7,105,1, 71,3, 69,7,
50,4, 45,6, 33,4 y 29,8; MS (electrovaporizador) m/z (intensidad
relativa) 529 (100), 353 (5), 312 (15), 304 (15), 179 (5) y 154
(5).
3-nitrobencensulfonato de
4(R)-[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo
(XVIII, Ejemplo 15, 10 g, 18,92 mmol) es emulsionado en acetonitrilo
(50 ml), metanol (20 ml) e hidróxido de amonio (100 ml). La mezcla
es calentada en una botella parr sellada a 60º durante 3 horas. A la
mezcla resultante se le agrega hidróxido de potasio (1,2 g, 21,4
mmol, 1,13 eq) y la mezcla es agitada a 25º durante 1 hora. La
mezcla es luego concentrada hasta sequedad, usando metanol para
retirar el agua residual. Una vez que la mezcla de reacciones
concentrada a sequedad, los sólidos son emulsionados en cloruro de
metileno (100 ml). Se agrega anhídrido acético (4,46 ml, 47,3 mmol,
2,5 eq) y la suspensión clara y fina es agitada a 25º durante 30
min. TLC muestra que la reacción se ha completado y la mezcla es
frenada con metanol (100 ml). Las sales son removidas por filtración
en vacío y el filtrado concentrado hasta aproximadamente 50 ml. Se
agrega metanol (50 ml) y la suspensión clara y fina se concentra
hasta 50 ml. La suspensión clara y fina es enfriada hasta -20º
durante toda la noche y el producto se recoge por filtración en
vacío. La torta se lava con metanol y se seca bajo presión reducida
para dar el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,32
(metanol/cloruro de metileno, 5/95); pf = 198-199º;
NMR (CDCl_{3}) d 8,22, 7,47, 7,37, 7,26, 4,72, 4,11, 3,73,
3,42-3,08, 2,15, 2,04 y 1,83; CMR (CDCl_{3}) d
169,9, 159,5, 153,9, 138,3, 128,1, 125,3, 113,8, 105,2, 71,6, 50,4,
47,1, 41,3, 33,4, 29,9 y 22,3; MS (electrovaporizador) m/z
(intensidad relativa) 402 (100), 385 (20), 322 (5), 256 (5) y 212
(5).
Se agregan de manera secuencial en un vial a
20-25º 3-nitrobencensulfonato de
[4(R)-trans]-[3-[3-fluoro-4-(tetra-
hidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo (XIII, Ejemplo 10, 0,5015 g, 0,979 mmol), acetonitrilo (3,30 ml), metanol (1,10 ml) y amoníaco acuoso (29,8% en peso, 6,2 ml, 97,1 mmol, 99,2 eq), se sella el vial y la mezcla se agita a 60º durante 4,5 horas. La mezcla es luego concentrada bajo presión reducida a 2,9 g de peso neto y se agrega metil t-butil éter (5,0 ml) se separa la fase orgánica y se descarta y se ajusta el pH de la fase acuosa de 8,1 a 12,1 con hidróxido de sodio acuoso (50% (p/v), 4 gotas). Se agrega cloruro de sodio (498,8 ml) y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados son concentrados bajo presión reducida. El concentrado (0,302 g se disuelve en THF (3,5 ml) y trietilamina (0,345 ml, 2,475 mmol, 2,53 eq). Se agrega ditioacetato de etilo (0,135 ml, 1,18 mmol, 1,20 eq) y la mezcla se agita a 20-25º durante 6,5 horas para dar una suspensión clara y fina. Se agrega metil t-butil éter (5,0 ml) y el producto se recoge por filtración por vacío, se lava con metil t-butil éter (10 ml) y se seca en un chorro de nitrógeno para dar el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,42 (475: 35: 4,8 CH_{2}Cl_{2}: MeOH: NH_{3(ac)} 30%); NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) d 10,34, 7,46, 7,34, 7,24, 4,15, 3,96-3,79, 3,39-3,30, 3,08-3,03, 2,81, 2,45 y 2,02-1,84; CMR (DMSO-d_{6},100 MHz) d 201,79, 160,04, 154,16, 138,52, 128,55, 126,17, 114,14, 105,62, 70,69, 51,48, 48,36, 47,58, 34,67, 33,13 y 29,02; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 385 (0,6), 341 (100); [\infty]^{25}_{D} = 0 (C 0,93, DMSO).
hidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo (XIII, Ejemplo 10, 0,5015 g, 0,979 mmol), acetonitrilo (3,30 ml), metanol (1,10 ml) y amoníaco acuoso (29,8% en peso, 6,2 ml, 97,1 mmol, 99,2 eq), se sella el vial y la mezcla se agita a 60º durante 4,5 horas. La mezcla es luego concentrada bajo presión reducida a 2,9 g de peso neto y se agrega metil t-butil éter (5,0 ml) se separa la fase orgánica y se descarta y se ajusta el pH de la fase acuosa de 8,1 a 12,1 con hidróxido de sodio acuoso (50% (p/v), 4 gotas). Se agrega cloruro de sodio (498,8 ml) y se extrae la fase acuosa con cloruro de metileno (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados son concentrados bajo presión reducida. El concentrado (0,302 g se disuelve en THF (3,5 ml) y trietilamina (0,345 ml, 2,475 mmol, 2,53 eq). Se agrega ditioacetato de etilo (0,135 ml, 1,18 mmol, 1,20 eq) y la mezcla se agita a 20-25º durante 6,5 horas para dar una suspensión clara y fina. Se agrega metil t-butil éter (5,0 ml) y el producto se recoge por filtración por vacío, se lava con metil t-butil éter (10 ml) y se seca en un chorro de nitrógeno para dar el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,42 (475: 35: 4,8 CH_{2}Cl_{2}: MeOH: NH_{3(ac)} 30%); NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz) d 10,34, 7,46, 7,34, 7,24, 4,15, 3,96-3,79, 3,39-3,30, 3,08-3,03, 2,81, 2,45 y 2,02-1,84; CMR (DMSO-d_{6},100 MHz) d 201,79, 160,04, 154,16, 138,52, 128,55, 126,17, 114,14, 105,62, 70,69, 51,48, 48,36, 47,58, 34,67, 33,13 y 29,02; MS (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 385 (0,6), 341 (100); [\infty]^{25}_{D} = 0 (C 0,93, DMSO).
\vskip1.000000\baselineskip
Gráfico
A
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Gráfico
B
\newpage
Gráfico B
(continuación)
\newpage
Gráfico
C
\newpage
Gráfico C
(continuación)
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Claims (6)
1.
N-[4-(3,6-dihidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)-3-fluorofenil]carbamato
de 2-metilpropilo.
2. 3-nitrobencensulfonato de
4(R)-trans-[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo.
3.
4(R)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-5-(hidroximetil)-2-oxazolidinona.
4. 3-nitrobencensulfonato de
4(R)-[3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metilo.
5. El uso del compuesto de la reivindicación 2,
para preparar monohidrato de
[1\alpha,4\beta(S)]-N-[[3-[3-fluoro-4-(tetrahi-
dro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanamida o N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanetionamida.
dro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]propanamida o N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1-oxido-2H-tiopiran-4-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanetionamida.
6. El uso del compuesto de la reivindicación 4,
para preparar
4(S)-N-[[3-[fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopiran-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
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