BRPI0611737A2 - processos para a preparaÇço de docetaxel - Google Patents
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Classifications
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Abstract
PROCESSOS PARA A PREPARAÇçO DE DOCETAXEL. A presente invenção refere-se a processos para a produção de docetaxel. O docetaxel é produzido através da proteção dos grupos hidróxi C(7) e C(1O) de 1O-DAB com uma formação de ponte com um grupo de proteção à base de silício. O derivado de 1O-DAB protegido 7,10 resultante é então derivatizado e desprotegido para formar docetaxel.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE DOCETAXEL".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se de forma geral a processos para a preparação de docetaxel. Mais especificamente, a presente invenção refere- se a processos para a preparação de docetaxel incluindo a proteção dos grupos hidróxi C(7) e 0(10) de 10-deacetilbacãtina Ill (10-DAB) utilizando um grupo protetor à base de silício formador de pontes.
10-DAB (1), que é extraído das aguihas do teixo inglês (taxus baccata L.), é um material de saída importante na produção de taxol (tam- bém conhecido como paclitaxel) e docetaxel (Taxotere®), dos quais ambos são potentes agentes anticâncer.
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A conversão de 10-DAB em um taxano citotoxicamente ativo requer a derivatização do grupo hidróxi 0(13) para formar uma cadeia lateral de 0(13) éster. Devido ao fato de que 10-DAB é um poliol e por causa de que cada um destes grupos hidróxi não é igualmente reativo sob um conjun- to definido de condições, a preparação de taxol ou de docetaxel partindo de 10-DAB requer tipicamente proteção e/ou derivatização seletiva dos grupos hidróxi 0(7) e 0(10) antes da cadeia lateral de 0(13) ser ligada.
As estratégias iniciais para a preparação de taxol, docetaxel e outros taxanos partindo de 10-DAB se baseavam na observação de Senilh e outros (C.R. Acad. Sei. Paris, IT, 1981, 293, 501) de que a reatividade relati- va dos quatro grupos hidróxi de 10-DAB em relação ao anidrido acético em piridina é C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH. Denis e outros relataram (J. Am. Chem. Soe, 1988, 110, 5917) a sililação seletiva do grupo hidróxi 0(7) de 10-DAB com cloreto de trietilsilila em piridina para fornecer 7- tnetilsilil-10-deacetil bacatina (III) em um rendimento de 85%.
Mais recentemente, Holton e outros descreveram na Patente U.S. N2 6.191.287 que a reatividade relativa em relação ao anidrido acético como entre C(7) e C(10) é diferente na presença de um ácido de Lewis do que é na presença de base. Holton e outros descreveram processos para a derivatização seletiva do grupo hidróxi C(7) ou C(10) de 10-DAB e outros taxanos, em que o grupo hidróxi C(10) pode ser protegido ou derivatizado antes do grupo hidróxi C(7). Especificamente, Holton e outros descreveram um processo para a acilação ou para a sililação do grupo hidróxi C(10) antes da acilação, sililação ou cetalização do grupo hidróxi C(7).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Entre os vários aspectos da presente invenção está o forneci- mento de processos para a preparação do docetaxel em menos etapas que a dos processos conhecidos anteriormente. Entre as etapas, os processos incluem a proteção dos grupos hidróxi C(7) e C(10) da 10-deacetilbacatina III (10-DAB) com um grupo protetor à base de silício formador de pontes e a derivatização do derivado de 10-DAB protegido em 7,10, em que as etapas de proteção, de derivatização e de desproteção subseqüentes prosseguem em um rendimento relativamente alto.
Sucintamente, portanto, a presente invenção está direcionada a um processo para a preparação de docetaxel, o processo compreendendo:
(a) a proteção dos grupos hidróxi C(7) e C(10) hidróxi da 10- deacetilbacatina Ill (10-DAB) com grupo protetor à base de silício formador de pontes para formar um derivado de 10-DAB;
(b) a derivatização adicional do derivado de 10-DAB, a deriva- tização adicional compreendendo o tratamento do derivado de 10-DAB com um precursor de cadeia lateral de β-lac- tamo para formar um derivado de 10-DAB que possui uma cadeia lateral; e
(c) a desproteção do produto da etapa (b) para formar docetaxel.
Outros objetivos e características serão, em parte, evidentes e, em parte, apresentados posteriormente aqui. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com o processo da presente invenção, foi descoberto que o docetaxel pode ser preparado, entre outras etapas, seletiva e simulta- neamente protegendo os grupos hidróxi C(7) e C(10) da 10-deacetilbacatina III (10-DAB) (1) com um grupo protetor à base de silício formador de pontes.
O derivado de 10-DAB protegido em 7,10 resultante é então derivatizado e desprotegido para produzir docetaxel.
Falando de forma geral, o grupo protetor à base de silício forma- dor de pontes utilizado para proteger os grupos hidróxi C(7) e C(10) da 10- DAB (1) corresponde à Fórmula (2):
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em que
G1, G2, G3 e G4 são independentemente hidrocarbila, hidrocarbi- la substituída, alcóxi ou heterociclo;
L1 e L2 são independentemente amina, halogeneto ou grupos de saída de sulfonato;
Z é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, heterociclo, -[O-Si(Z10)(Zii)-]nO- ou -O-;
cada Z10 e Z11 é independentemente hidrocarbila; e [0018] η é 1 ou 2.
Em uma modalidade em que o grupo protetor à base de silício formador de pontes corresponde à Fórmula (4), Z é hidrocarbila. Em uma tal modalidade, Z é -(CH2)v-, em que y é um número inteiro positivo de 1 até aproximadamente 8. Mais preferencialmente nesta modalidade, y é 1 até aproximadamente 4.
Em uma outra modalidade em que o grupo protetor à base de silício formador de pontes corresponde à Fórmula (4), Z é hidrocarbila substi- tuída. Em uma modalidade particular, Z é -[(Z12)-(Zi3)]k-[(Z14)]m-, em que Z12, Z-13 e Z14 são cada um independentemente -(CH2)v-, -O-,--S- ou -N-, contanto que pelo menos um de Z12 e Z13 seja -O-, -S- ou -N-, k é um número inteiro positivo de 1 até aproximadamente 4, m é 0 ou 1 e y é a número inteiro posi- tivo de 1 até aproximadamente 4.
Ainda em uma outra modalidade em que o grupo protetor à base de silício formador de pontes corresponde à Fórmula (2), Z é -[O-Si(Z10)(Zn)-]nO- ou -O-, em que η é 1 ou 2. Ou seja, quando η for 1, Z é -O-Si(Z10)(Zn)-O-; e quando η for 2, Z é -O-Si(Z10)(Z11)-O-Si(Z10)(Zi1)-O-. Quando η for 1 ou 2, cada Z10 e cada Zn é independentemente hidrocarbila (ou seja, os dois subs- tituintes Z10 não precisam ser a mesma porção hidrocarbila e os dois substi- tuintes Z11 não precisam ser a mesma porção hidrocarbila). Em algumas modalidades, Z10 e Z11 são alquila. Em outras modalidades, Z10 e Z11 são alquila inferior que possui de aproximadamente 1 até aproximadamente 4 átomos de carbono. Ainda em outras modalidades, Zi0 e Z11 são metila!
Em qualquer uma das várias modalidades descritas anteriormen- te (isto é, quando Z for -(CH2)v-, -[(Z12MZ13)M(Zi4)Im-, -[O-Si(Z10)(Z11)-InO- ou -O-), G1, G2, G3 e G4 são independentemente hidrocarbila, hidrocarbila substituída, alcóxi ou heterociclo. Em algumas modalidades, G1, G2, G3 e G4 são independentemente alquila, alquienila, alquinila, arila, heteroarila ou ci- cloalquila substituída ou não-substituída. Em outras modalidades, G1, G2, G3 e G4 são independentemente alquila ou alquenila linear ou ramificada possu- indo de aproximadamente 1 até aproximadamente 4 átomos de carbono, cicloalquila possuindo de aproximadamente 1 até aproximadamente 6 áto- mos de carbono ou fenila. Ainda em outras modalidades, G1, G2, G3 e G4 são independentemente metila, etenila, isopropila, fenila ou ciclopentila. Quando qualquer um ou mais de G1, G2, G3 e G4 forem alcóxi, são preferen- cialmente C1-Ce alcóxi.
Em qualquer uma ou mais das modalidades descritas anterior- mente, L1 e L2 são cada um independentemente amina, halogeneto ou gru- pos de saída de sulfonato. Em uma modalidade, L1 e L2 são grupos de saída de halogeneto. Por exemplo, L1 e L2 podem ser independentemente cloro, flúor, bromo ou iodo. Alternativamente, L1 e L2 podem ser grupos de saída de amina. Por exemplo, L1 e L2 podem ser independentemente aminas cícli- cas ou dialquil aminas tais como imidazol, dietilamina, diisopropilamina e similares. Em um outro exemplo alternativo, L1 e L2 podem ser grupos de saída de sulfonato. Por exemplo, L1 e L2 podem ser independentemente tosi- lato, triflato, mesilato e similares.
Em uma modalidade específica, portanto, L1 e L2 são grupos de saída de halogeneto; Gi, G2, G3 e G4 são independentemente alquila, alque- nila, alquinila, arila, heteroarila ou cicloalquila substituída ou não-substituída; Z é -(GH2)v-; e y é um número inteiro positivo de 1 até aproximadamente 8.
Em uma outra modalidade específica, L1 e L2 são grupos de saí- da de cloro; Gi, G2, G3 e G4 são independentemente aiquiia ou aiquenila li- near ou ramificada possuindo de aproximadamente 1 até aproximadamente 4 átomos de carbono, cicloalquila possuindo de 1 até aproximadamente 6 átomos de carbono ou fenila; Z é -(CH2)v-; e y é um número inteiro positivo de 1 até aproximadamente 4.
Em uma terceira modalidade específica, L1 e L2 são grupos de saída de halogeneto; G1, G2, G3 e G4 são independentemente alquila, aique- nila, alquinila, arila, heteroarila ou cicloalquila substituída ou não-substituída; Z é -[O-Si(Z10)(Z1i)-]nO- ou -O-; η é 1 ou 2; e Z10 e Zi1 são alquila.
Em uma quarta modalidade específica, L1 e L2 são grupos de saída de cloro; G1, G2, G3 e G4 são independentemente alquila ou aiquenila linear ou ramificada possuindo de aproximadamente 1 até aproximadamente 4 átomos de carbono, cicloalquila possuindo de aproximadamente 1 até a- proximadamente 6 átomos de carbono ou fenila; e Z é -O-.
Em qualquer uma das quatro modalidades específicas anteriores L1 e L2 podem ser, ao invés de um halogeneto (ou, mais especificamente, cloro), qualquer outro grupo de saída funcionalmente reativo adequado. Por exemplo, L1 pode ser cloro enquanto L2 poderia ser um grupo de saída dife- rente tal como um grupo de saída de halogeneto, amina ou sulfonato diferen- te. Alternativamente, cada um de Li e L2 poderia ser, independentemente, qualquer outra combinação de grupos de saída de amina, halogeneto ou sulfonato.
Certos grupos protetores à base de silício formadores de pontes particularmente preferidos são identificados na Tabela 1 (cada um dos quais e outros grupos protetores à base de silício formadores de pontes adequa- dos para uso no processo da presente invenção estando disponíveis comer- cialmente na Gelest, Inc., Morrisville, PA):
TABELA 1
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Será entendido por um versado na técnica que cada um dos gru- pos protetores à base de silício formadores de pontes identificados na Tabe- la 1 poderia ter, ao invés de cloro, outros grupos de saída funcionalmente reativos adequados ligados ao átomo de silila em cada extremidade do gru- po protetor à base de silício formador de pontes. Por exemplo, o grupo de saída em uma extremidade poderia ser cloro enquanto que o grupo de saída na outra extremidade poderia ser um grupo de saída diferente tal como um grupo de saída de halogeneto diferente, amina ou sulfonato. Alternativamen- te, cada um dos dois grupos de saída poderia ser, independentemente, qual- quer outra combinação de grupos de saída de amina, halogeneto ou sulfona- to.
Os grupos protetores à base de silício formadores de pontes descritos anteriormente são utilizados com 10-DAB (1), sejam obtidos par- tindo de fontes naturais ou sintéticas, para a proteção dos grupos hidróxi C(7) e C(10) da 10-DAB (1). A proteção de C(7) e C(10) ocorre antes da de- rivatização de 10-DAB (1), tal como a reação de acoplamento entre um pre- cursor de cadeia lateral de β-lactamo e 10-DAB para a introdução de uma cadeia lateral de C(13) sobre 10-DAB, descrita em detalhes abaixo. Uma vez que 10-DAB (1) foi adequadamente derivatizada para fornecer a cadeia Iate- ral de C(13) que possui os vários substituintes carregados pelo docetaxel, os vários grupos protetores podem ser removidos (isto é, desprotegidos) para produzir docetaxel.
Como citado anteriormente, os processos da presente invenção incluem a ligação de uma cadeia lateral na posição C(13) de 10-DAB (1) a- través do tratamento com um precursor de cadeia lateral de β-lactamo. Em uma modalidade preferida, o precursor de cadeia lateral de β-lactamo cor- responde à Fórmula (3):
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que Xe é um grupo protetor de hidróxi. Os grupos protetores de hidróxi apropriados incluem, por exemplo, acetais tais como tetrahidropiranila (THP), metoximetila (MOM), 1-etoxietila (EE), 2-metóxi-2-propila (MOP), 2,2,2-tricloroetoximetila, 2-metoxietoximetila (MEM), 2-trimetilsililetoximetila (SEM) e metiltiometila (MTM). Alternativamente, o grupo protetor de hidróxi pode ser um grupo protetor de silila que possui grupos alquila volumosos tais como trimetilsilila, trietilsilila, tributilsilila, triisopropilsilila, dimetilisopropilsilila, difenilmetilsilila, dimetilfenilsilila e similares.
De forma geral, os precursores de cadeia lateral de β-lactamo adequados para uso nos processos da presente invenção podem ser produ- zidos como conhecido na técnica. Em várias modalidades, entretanto, os precursores de cadeia lateral de β-lactamo que correspondem de forma ge- ral à Fórmula (3) podem ser preparados de acordo com as várias vias ilus- tradas no Esquema de Reação 1. Esquema de Reação 1
<formula>formula see original document page 10</formula>
Estágio 1 do Esquema de Reação 1, o benzaldeído (4) é reagido com uma dissilazida (5) na presença de um solvente aprótico polar (por e- xemplo, tetrahidrofurano (THF)) para formar uma imina substituída por fenila (6) junto com um equivalente de um silóxido metálico (6S). Em várias moda- lidades, M é um metal alcalino e R51, R52 e R53 são independentemente al- quila, arila ou aralquila. Preferencialmente, R51, R52 e R53 são metila. Em uma modalida- de preferida, a disilazida (5) é litio- ou sódio-hexametildissilazida (isto é, LHMDS ou NaHMDS).
No Estágio 2, a imina (6) é tratada com um ceteno acetal (7). Em várias modalidades, R21, R22 e R23 são independentemente alquila, arila ou aralquila. Preferencialmente, R21, R22 e R23 são metila. Ainda, Rn, R12, R13, Ru, R15 e Ri6 são independentemente alquila, contanto que Rn, Ri2 e R13 ou Ri4, R15 e R16 sejam metila. Em uma modalidade preferida, cada um de R11, R12, Ri3> Ru, R15, Rie, R21, R22 e R23 são metila. De acordo com esta modalidade, o ceteno acetal (7) é tris(trimetilsililóxi)etano, que está disponí- vel comercialmente.
As reações do Estágio 1 e do Estágio 2 formam um β-lactamo não-substituído por N. Mais especificamente, a reação de formação do anel de β-lactamo no Estágio 2 é diastereosseletiva e os isômeros (±)-cis-p- lactamo (8) e (±)-trans-p-lactamo (8) são formados preferencialmente em uma proporção de aproximadamente 5:1 cis:trans. Após a formação do β- lactamo não-substituído por Ν, o (±)-cis^-lactamo é cristalizado partindo da mistura isomérica (por exemplo, utilizando acetato de etila) e derivatizado de acordo com várias vias para formar precursores de cadeia lateral de β- lactamo que carregam substituintes apropriados para a preparação de doce- taxel (por exemplo, precursores de cadeia lateral de β-lactamo que corres- pondem geralmente à Fórmula (3), acima). Em várias modalidades pode a- inda ser desejável resolver a mistura enanciomérica de (±)-cis-β-lactamo (8) em seus enanciômeros. Várias vias para a resolução e/ou para a derivatiza- ção dos β-lactamoos não-substituídos por N são descritas em detalhes abai- xo.
De acordo com uma via a porção silila (isto é, -S1R21R22R23) que termina na posição C(3) do β-lactamo não-substituído por N isomérico per- manece em tal posição ao longo de todas as várias etapas utilizadas para formar precursores de cadeia lateral de β-lactamo adequados para uso nos processos da presente invenção.
Como mostrado no Estágio 2T, o isômero (±)-cis-β-lactamo é cristalizado partindo da mistura isomérica de (±)-cis- e (±)-trans-β-lactamoos (por exemplo, utilizando acetato de etila) e o (±)-cis-β-lactamo é derivatizado através da introdução de um grupo terc-butoxicarbonila (t-Boc) (por exemplo, utilizando di-terc-butildicarbonato) na porção -NH, resultando na formação de (±)-cis-p-lactamo (30T). Em várias modalidades, o (±)-cis-β-lactamo (30T) pode ser utilizado como o precursor de cadeia lateral de β-lactamo no pro- cesso da presente invenção. Alternativamente, em outras modalidades pode ser desejável resolver a mistura enanciomérica de (±)-cis-β-lactamo (30T) em seus enanciômeros, como mostrado no Estágio 3T. A resolução no Es- tágio 3T pode ser realizada através de vários métodos conhecidos na técni- ca tal como, por exemplo, a resolução enzimática, para formar (3R, 4S)-cis- β-lactamo (300T) opticamente ativo, em que X6 é -S1R21R22R23 (isto é, a por- ção silila que termina na posição C(3) permanece ao longo de todos os Es- tágios 2T e 3T).
Em uma via alternativa, o (±)-cis-β-lactamo é cristalizado partin- do da mistura isomérica (por exemplo, utilizando acetato de etila) e a porção silila é removido do grupo hidróxi C(3) do β-lactamo não-substituído por N no Estágio 3. De forma geral, os métodos são conhecidos por removerem um grupo protetor de silila. O (±)-cis-β-lactamo (9) não-substituído por N resul- tante (isto é, (±)-cis-β-hidróxi-4-fenilazetidin-2-ona) é então derivatizado e opcionalmente resolvido de acordo com as várias vias para produzir precur- sores de cadeia lateral de β-lactamo apropriados para uso na presente in- venção.
Similar ao Estágio 2T descrito anteriormente, no Estágio 4T o (±)-cis-β-lactamo não-substituído por N é derivatizado através da introdução de um grupo protetor de hidróxi (X6) para proteger o grupo hidróxi C(3) no β- lactamo. Os grupos protetores de hidróxi apropriados são descritos em deta- lhes acima.
A derivatização no Estágio 4T inclui ainda a introdução de um grupo terc-butoxicarbonila (t-Boc) (por exemplo, utilizando di-terc-butildicar- bonato) à porção -NH do (±)-cis-β-lactamo (9) não-substituído por N. Em vá- rias modalidades, o precursor de cadeia lateral de β-lactamo utilizado no processo da presente invenção é o β-lactamo protegido por N-t-Boc-3-hidróxi produzido no Estágio 4T antes da resolução. Assim, o precursor de cadeia lateral de β-lactamo corresponde a (±)-cis-p-lactamo (300T) (isto é, o β- lactamo está presente na forma de uma mistura de enanciômeros). Como citado anteriormente, entretanto, em outras modalidades pode ser desejável resolver a mistura enanciomérica do (±)-cis-β-lactamo (9) não-substituído por N em seus enanciômeros. Se desejado, a resolução no Estágio 4T pode ser realizada através de vários métodos conhecidos na técnica tal como, por exemplo, a resolução enzimática, para formar (3R,4S)-cis-β-lactamo (300T) opticamente ativo, em que X6 é um grupo protetor de hidróxi como definido anteriormente.
Ainda em uma outra via, o (±)-cis-β-lactamo (9) não-substituído por N é resolvido através do tratamento da mistura enanciomérica com um agente de acilação de L-prolina substituída por N (11) na presença de uma amina. Os exemplos de agentes de acilação de L-prolina são os cloretos ácidos, os anidridos ácidos ou anidridos misturados de N-t-butoxicarbonil-L- prolina ou N-carbobenzilóxi-L-prolina (por exemplo, Rn é t-butoxicarbonila ou carbobenzilóxi e Rc é Cl, OC(O)R3 em que Ra é hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou heterocicla), como mostrado no Estágio 4. Quando Rc for hi- dróxi, o agente acilante de prolina opticamente ativo pode ser preparado a- través do tratamento do ácido de prolina com um agente acilante ácido tal como o cloreto de p-toluenossulfonila (TsCI), o cloreto de metanossulfonila (MsCI), o cloreto de ácido oxálico, o di-terc-butildicarbonato (B0C2O), a dici- clohexilcarbodiimida (DCC), o cloroformiato de alquila, o 2-cloro-1,3,5- trinitrobenzeno, o éster de polifosfato, o isocianato de clorossulfonila, Ph3P- CCU e similares. Em uma modalidade deste processo, o agente acilante de L-prolina reage preferencialmente com um membro do par enanciomérico para formar um diastereoisômero C(3) (110) partindo de um dos enanciôme- ros de β-lactamo não-substituído por N. Assim, a mistura enanciomérica de (±)-cis-β-lactamo (9) pode ser opticamente enriquecida em um dos enanciô- meros através (i) do tratamento da mistura original com o agente de acilação da L-prolina para converter preferencialmente um dos enanciômeros do β- lactamo em um derivado de éster (mostrado no Estágio 4) e (ii) da recupera- ção de forma seletiva do enanciômero não-reagido partindo do derivado de éster através de cristalização (mostrada no Estágio 5) utilizando, por exem- plo, acetato de etila, resultando no 3R, 4S (+) cis-B-lactamo (9) opticament ativo. Alternativamente, em uma outra modalidade, o agente acilante da L- prolina reage com ambos os enanciômeros para produzir um par de diaste- reoisômeros (110 e 110A). Devido ao fato de que estes diastereoisômeros possuem propriedades químicas e físicas diferentes, podem ser cristalizados sob condições diferentes e assim separados e o éster C(3) pode ser hidroii- sado para formar o hidróxi C(3) 3R, 4S (+) cis-p-lactamo (9) opticamente ativo.
Uma vez que os enanciômeros são separados, o (3R,4S)-cis-p- lactamo (9) opticamente ativo é derivatizado como descrito anteriormente. Como mostrado no Estágio 6, a derivatização inclui a introdução de um gru- po protetor de hidróxi (X6) ao grupo C(3) hidróxi de (3R, 4S)-cis-p-lactamo (9), resultando no (3R, 4S)-cis-p-lactamo (90), em que X6 é um grupo prote- tor de hidróxi como definido anteriormente. Preferencialmente, o grupo C(3) hidróxi é protegido por MOP através do tratamento com o ácido p- toluenossulfônico (TsOH) e 2-metóxi-2-propeno.
A derivatização inclui ainda a derivatização da porção -NH do (3R, 4S)-cis-p-lactamo (90) opticamente ativo. Como mostrado no Estágio 7T, a porção -NH de (3R, 4S)-cis-p-lactamo (90) é derivatizada através da introdução de um grupo terc-butoxicarbonila (t-Boc) (por exemplo, utilizando di-terc-butildicarbonato) para formar o (3R, 4S)-cis-p-lactamo (300T) optica- mente ativo (isto é, hidróxi-4-fenilazetidin-2-ona protegida por (3R, 4S)-cis)- N-t-Boc-3).
Uma modalidade do processo da presente invenção é ilustrado no Esquema de Reação 2 (que descreve a preparação de docetaxel) em que G1, G2, G3, G4, L1, L2 e Z são como definido em associação com a Fórmula (2) e X6 é um grupo protetor de hidróxi. Os grupos protetores de hidróxi a- propriados são descritos em detalhes abaixo. Esquema de Reação 2
<formula>formula see original document page 15</formula>
O Estágio 1 do Esquema de Reação 2 ilustra a proteção simul- tânea dos grupos hidróxi C(7) e C(10) de 10-DAB (1) com um grupo protetor à base de silício formador de pontes (2) para formar o derivado de 10-DAB protegido em 7,10 (12). Qualquer grupo protetor à base de silício formador de pontes descrito aqui pode ser utilizado neste estágio. Por exemplo, em uma modalidade, G-i, G2, G3 e G4 são independentemente alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila ou cicloalquila substituída ou não-substituída; Z é - (CH2)v-; e y é um número inteiro positivo de 1 até aproximadamente 8. Em uma outra modalidade, G1, G2, G3 e G4 são independentemente alquila, al- quenila, alquinila, arila, heteroarila ou cicloalquila substituída ou não-substi- tuída; Z é -[0-Si(Zio)(Z11)-]nO- ou -O-; η é 1 ou 2; e Zi0 e Zn são alquila. Em qualquer uma destas duas modalidades, L1 e L2 são independentemente amina, halogeneto ou grupos de saída de sulfonato.
A proteção simultânea de 10-DAB (1) é preferencialmente reali- zada na presença de uma base e um solvente. As bases apropriadas inclu- em, por exemplo, bases de amina tal como Ν,Ν-4-dimetilaminopiridina (DMAP) e os solventes adequados incluem, por exemplo, solventes apróti- cos polares tal como tetrahidrofurano (THF). Alternativamente, entretanto, em outras modalidades outras bases e solventes, tais como bases inorgâni- cas e/ou solventes não polares, por exemplo, podem ser preferidos.
No Estágio 2, o derivado de 10-DAB (12) é derivatizado através do tratamento do derivado (12) com um precursor de cadeia lateral de β- lactamo para formar o derivado de 10-DAB (13). Como mostrado, o precur- sor de cadeia lateral de β-lactamo corresponde a (±) eis ou 3R, 4S (+) cis-β- lactamo (300T) opticamente ativo (isto é, hidróxi-4-fenilazetidin-2-ona prote- gida por N-benzoil-3), em que Xe é um grupo protetor de hidróxi como defini- do anteriormente. (±) eis ou 3R, 4S (+) cis-β-lactamo (300T) opticamente ativo pode ser formado através de qualquer um de vários métodos e vias descritos anteriormente no Esquema de Reação 1 ou através de outros mé- todos conhecidos pelos versados na técnica.
O derivado de 10-DAB (12) é tipicamente tratado com um pre- cursor de cadeia lateral de β-lactamo no Estágio 2 na presença de um agen- te de desprotonação (tal como um composto organometálico (por exemplo, n-butillítio ou n-hexillítio) ou uma disilazida (por exemplo, NaHMDS ou LHMDS) ou um composto contendo amina ou amônio (tal como um haloge- neto de tetraalquilamônio ou uma dialquil amina de metal alcalino). Alternati- vamente, entretanto, o derivado de 10-DAB (12) pode ser tratado com o pre- cursor de cadeia lateral de β-lactamo na presença de uma amina terciária (tal como trietil amina, diisopropilamina, piridina, N-metil imidazol e N,N-4- dimetilaminopiridina (DMAP)).
Após a formação do derivado de 10-acetóxi 10-DAB protegido em 7 (13), o derivado de 10-DAB (13) é desprotegido para formar docetaxel (14) no Estágio 3. Os vários grupos protetores são geralmente removidos através de hidrólise (isto é, utilizando um agente de hidrólise) sob condições relativamente suaves de forma a não perturbar a ligação éster C(13) e/ou vado de 10-DAB (13) e/ou na cadeia lateral.
ilustrada no Esquema de Reação 3 (que descreve a preparação de doceta- xel) em que G-i, G2, G3l G4, L1, L2 e Z são como definido em associação com a Fórmula (2) e Xe é um grupo protetor de hidróxi como definido anterior-
Uma modalidade preferida do processo da presente invenção é mente.
Esquema de Reação 3
<formula>formula see original document page 17</formula> O Estágio 1 do Esquema de Reação 3 ilustra a proteção simul- tânea dos grupos hidróxi C(7) e C(10) de 10-DAB (1) com um grupo protetor à base de silício formador de pontes (2) para formar o derivado de 10-DAB (12) protegido em 7,10. Qualquer grupo protetor à base de silício formador de pontes descrito aqui pode ser utilizado neste estágio. Por exemplo, o gru- po protetor à base de silício formador de pontes pode ser 1,3-dicloro-1,1,3,3- tetrametildissiloxano (isto é, a Fórmula (2) em que L1 e L2 são cloro; G1, G2, G3 e G4 são cada metila; Z é -O-). Com a finalidade de um outro exemplo, o grupo protetor à base de silício formador de pontes pode ser 1,2-bis (cloro- dimetilsilil) etano (isto é, a Fórmula (2) em que L1 e L2 são cloro; G-ι, G2, G3 e G4 são cada metila; Z é -(CH2)v-; e y é 2). Com a finalidade de um outro e- xemplo, o grupo protetor à base de silício formador de pontes pode ser 1,5- diclorohexametiltrissiloxano (isto é, a Fórmula (2) em que L1 e L2 são cloro; G1, G2, G3 e G4 são cada metila; Z é -[O-Si(Zi0)(Zii)-]nO-; η é 1 e Z10 e Z11 são metila). A transformação de 10-DAB (1) no derivado de 10-DAB protegi- do em 7,10 (12) é realizada na presença do solvente Ν,Ν-4-dimetilami- nopiridina (DMAP) e tetrahidrofurana (THF).
No Estágio 2, o derivado de 10-DAB (12) é tratado com (±) eis ou 3R, 4S (+) cis-p-lactamo (300T) opticamente ativo na presença de LHMDS e THF para formar o derivado de 10-DAB protegido em 7,10 (13). Alternativamente, o derivado de 10-DAB (12) pode ser tratado com (±) eis ou 3R, 4S (+) cis-p-lactamo (300T) opticamente ativo na presença de um outro agente de desprotonação (tal como um composto organometálico (por e- xemplo, n-butillítio ou n-hexillítio) ou uma outra disilazida (por exemplo, NaHMDS) ou um composto contendo amina ou amônio (tal como um halo- geneto de tetraalquilamônio ou uma dialquil amina de metal alcalino). Como citado anteriormente, o (±) eis ou o 3R, 4S (+) cis-p-lactamo (300T) optica- mente ativo pode ser preparado de acordo com os vários métodos descritos no Esquema de Reação 1 ou através de outros métodos conhecidos pelos versados na técnica.
Após a formação do 10-acetóxi derivado de 10-DAB protegido em 7 (13), o derivado de 10-DAB (13) é tratado com ácido clorídrico (HCI) na presença de acetonitrila (ACN) para remover (isto é, deproteger) os grupos protetores de hídróxi C(7), C(10) e C(2'), formando assim docetaxel (14).
ABREVIAÇÕES E DEFINIÇÕES
As definições e os métodos a seguir são fornecidos para melhor definir a presente invenção e para guiar os versados na técnica na prática da presente invenção. A não ser que seja citado de outra maneira, os termos devem ser entendidos de acordo com o uso convencional pelos versados na técnica relevante.
Os termos "hidrocarboneto" e "hidrocarbila" como utilizado aqui descrevem compostos ou radicais orgânicos que consistem exclusivamente dos elementos carbono e hidrogênio. Estas porções incluem as porções al- quila, alquenila, alquinila e arila. Estes porções incluem ainda porções alqui- la, alquenila, alquinila e arila substituídas por outros grupos de hidrocarbone- tos alifáticos ou cíclicos, tais como alcarila, alquenarila e alquinarila. A não ser que seja indicado de outra maneira, estes porções compreendem prefe- rencialmente 1 até 20 átomos de carbono.
As porções "substituídas por hidrocarbila" descritas aqui são porções hidrocarbila que são substituídas por pelo menos um átomo de car- bono, incluindo porções em que um átomo de cadeia de carbono é substituí- do por um heteroátomo tal como um átomo de nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre ou halogênio. Estes substituintes incluem halogênio, heterociclo, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, hidróxi, hidróxi protegido, ce- to, acila, acilóxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetais, acetais, ésteres, éteres e tioéteres.
O termo "heteroátomo" deve significar átomos sem ser carbono e hidrogênio.
A não ser que seja indicado de outra maneira, os grupos alquila descritos aqui são preferencialmente alquila inferior contendo de um até oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Podem ter cadeia reta ou ramificada ou cíclica e incluem metila, etila, propila, iso- propila, butila, hexila e similares.
A não ser que seja indicado de outra maneira, os grupos alque- nila descritos aqui são preferencialmente alquenila inferior contendo de dois até oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Podem ter cadeia reta ou ramificada ou cíclica e incluem etenila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, hexenila e similares.
A não ser que seja indicado de outra maneira, os grupos alquini- la descritos aqui são preferencialmente alquinila inferior contendo de dois até oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Po- dem ter cadeia reta ou ramificada e incluem etinila, propinila, butinila, isobu- tinila, hexinila e similares.
Os termos "arila" ou "ar" como utilizado aqui isoladamente ou como parte de um outro grupo significam grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente substituídos, preferencialmente grupos monocíclicos ou bicí- clicos contendo de 6 até 12 carbonos na porção de anel, tais como fenila, bifenila, naftila, fenila substituída, bifenila substituída ou naftila substituída. Fenila e fenila substituída constituem a arila mais preferida.
Os termos "halogeneto", "halogênio" ou "halo" como utilizado aqui isoladamente ou como parte de um outro grupo refere-sem a cloro, bromo, flúor e iodo.
Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico" como utilizado aqui isoladamente ou como parte de um outro grupo significam grupos aromáti- cos ou não aromáticos monicíclicos ou bicíclicos completamente saturados ou insaturados opcionalmente substituídos que possuem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel e preferencialmente 5 ou 6 átomos em cada anel. O grupo heterociclo possui preferencialmente 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou 1 até 4 átomos de nitrogênio no a- nel e pode estar ligado ao restante da molécula através de um carbono ou um heteroátomo. Os exemplos de heterociclo incluem heteroaromáticos tal como furila, tienila, piridila, oxazolila, pirrolila, indolila, quinolinila ou isoquino- linila e similares. Os exemplos de substituintes incluem um ou mais dos gru- pos a seguir: hidrocarbila, hidrocarbila substituída, ceto, hidróxi, hidróxi pro- tegido, acila, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halogênio, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetais, acetais, ésteres e éteres. O termo "heteroaromático" como utilizado aqui isoladamente ou como parte de um outro grupo significa grupos aromáticos opcionalmente substituídos que possuem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel e preferencialmente 5 ou 6 átomos em cada anel. O grupo heteroaro- mático possui preferencialmente 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou 1 até 4 átomos de nitrogênio no aenl e pode estar ligado ao restante da molécula através de um carbono ou um heteroátomo. Os exem- plos de heteroaromáticos incluem furila, tienila, piridila, oxazolila, pirrolila, indolila, quinolinila ou isoquinolinila e similares. Os exemplos de substituintes incluem um ou mais dos grupos a seguir: hidrocarbila, hidrocarbila substituí- da, ceto, hidróxi, hidróxi protegido, acila, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halogênio, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetais, acetais, ésteres e éteres.
O termo "acila", como utilizado aqui isoladamente ou como parte de um outro grupo, significa a porção formado pela remoção do grupo hidróxi do grupo -COOH de um ácido carboxílico orgânico, por exemplo, RC(O)-, em que R é R11 R1O-, R1 R2N- ou R1S-, R1 é hidrocarbila, heterohidrocarbila substituída ou heterociclo e R2 é hidrogênio, hidrocarbila ou hidrocarbila substituída.
O termo "acilóxi", como utilizado aqui isoladamente ou como par- te de um outro grupo, significa um grupo acila como descrito anteriormente ligado através de uma ligação de oxigênio (-0-), por exemplo, RC(O)O- em que R é como definido em associação com o termo "acila".
A não ser que seja indicado de outra maneira, as porções alco- xicarbonilóxi descritos aqui compreendem hidrocarbonetos inferiores ou hi- drocarbonetos substituídos ou porções de hidrocarbonetos substituídos.
Os termos "grupo protetor de hidróxi" como utilizado aqui signifi- cam um grupo capaz de proteger um grupo hidróxi livre ("hidróxi protegido") que, subseqüentemente à reação para a qual a proteção é empregada, pode ser removido sem perturbar o restante da molécula. Os exemplos de grupos protetores de hidróxi incluem éteres (por exemplo, alila, trifenilmetila (tritila ou Tr), benzila, p-metoxibenzila (PMB), p-metoxifenila (PMP)), acetais (por exemplo, metoximetila (MOM), β-metoxietoximetila (MEM), tetrahidropiranila (THP)1 etóxi etila (EE)1 metiltiometila (MTM)1 2-metóxi-2-propila (MOP), 2- trimetilsililetoximetila (SEM)), ésteres (por exemplo, benzoato (Bz), carbona- to de alila, carbonato de 2,2,2-tricloroetila (Troc)1 carbonato de 2-trimetil- sililetila), éteres de silila (por exemplo, trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), triisopropilsilila (TIPS)1 trifenilsilila (TPS)1 t-butildimetilsilila (TBDMS)1 t- butildifenilsilila (TBDPS) e similares. Uma variedade de grupos protegores para o grupo hidróxi e a síntese dos mesmos pode ser encontradas em "Pro- tective Groups in Organic Sinthesis" por T.W. Greene e P. G. M. Wuts1 John Wiley & Sons1 1999.
Como utilizado aqui, "10-DAB" significa 10-deacetilbacatina III; "Ac" significa acetila (isto é, CH3C(O)-); "ACN" significa acetonitrila; "Bz" sig- nifica benzoíla (isto é, C6H5C(O)-); "BoC2O" significa di-terc-butildicarbonato; "Cbz" significa carbobenzilóxi; "DMAP" significa Ν,Ν-4-dimetilaminopiridina; "EtOAc" significa acetato de etila; "LHMDS" significa Iftio hexametildisilazida; "MsCI" significa cloreto de metanossulfonila; "NaHMDS" significa hexametil- disilazida de sódio; "nBuLi" significa n-butillítio; "Ph" significa fenila; "t-Boc" significa terc-butoxicarbonila; "TEA" significa trietilamina; "THF" significa te- trahidrofurano; "TMSCI" significa cloreto de trimetilsilila; e "TsOH" significa ácido p-toluenossulfônico.
O termo "taxano" como utilizado aqui, representa compostos que contêm os anéis A, B e C (com a numeração das posições dos anéis mos- tradas aqui):
<formula>formula see original document page 22</formula>
Os exemplos a seguir ilustram a invenção.
EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE 2-(TRIMETILSILILÓXI) ACETATO DE TRIMETILSILILA O 2-(trimetilsililóxi) acetato de trimetilsilila está disponível em vários fornecedores. Entretanto, pode ser facilmente preparado partindo do ácido glicólico barato ($75/Kg da Aldrich) e cloreto de trimetilsilila ($80/Kg da Aldrich) na presença de 2 equivalentes de piridina. Tipicamente, o ácido gli- cólico (76,05 g, 1 mol) foi dissolvido em piridina seca (164 mL, 2 mois) então a mistura foi resfriada a 0 até 5°C em um banho de água com gelo com agi- tação. O cloreto de trimetilsilila puro (108,64 g, 1 mol) foi adicionado em go- tas para controlar a exotermia até menos que 40°C. O cloreto de piridínio precipitou na forma de um sólido com escoamento livre. O heptano (500 mL) foi adicionado para auxiliar a agitação. O segundo equivalente de cloreto de trimetilsilila puro foi adicionado e a mistura foi agitada no ambiente de 22 até 40°C durante 30 minutos até que a reação estivesse completa. A mistura foi adicionalmente diluída com heptano (1 L) e foi permitido que o sal fosse reti- rado por precipitação. A camada de heptano foi sifonada para dentro do e- vaporador giratório através de um filtro em linha poroso médio e concentrada para fornecer um óleo translúcido (215 g, 0,98 mol) do 2-(trimetilsililóxi) ace- tato de trimetilsilila. Este foi destilado em um evaporador giratório a 70 até 75°C a vácuo de 6 até 8 mmHg.
EXEMPLO 1A
<formula>formula see original document page 23</formula>
Quando a reação de enolato de lítio (produzida através do tra- tamento de (trimetilsililóxi) acetato de trimetilsilila com lítio hexametildissila- zida) com trimetilsililbenzaidimina (gerada in situ partindo do aldeído (1 a-f abaixo) e lítio hexametildisilazida) relatada por Hart e outros (Chem. Rev. 1989, 89, 1447-1465) foi verificada, a decomposição do enolato ocorreu mais rápido que sua reação com a imina a 0 até 5°C. Uma solução para este problema foi encontrada através da diminuição da temperatura da reação do enolato para -25°C e utilizando uma quantidade em excesso (por exemplo, 2 eqs) do enolato.
Assim, o benzaldeído (5,3 g, 0,05 mol) foi adicionado à solução a 1,0 M de LHMDS em THF (150 mL 0,15 mol) a O°C e a mistura foi agitada durante 30 minutos antes do resfriamento a -30 até -25°C. Uma vez que a temperatura da reação estava a -30°C, uma solução a 1 M do éster do 2- (trimetilsilóxi) acetato de trimetilsilila (22,0 g, 0,1 mol, 2 eq) em THF foi adi- cionada em gotas para controlar a exotermia para manter a temperatura da reação <-25°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 1 h antes do aquecimento a -5 até O°C. A mistura foi agitada a esta temperatura duran- te 18 h. A mistura foi extinta com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e extraída com 1-butanol (500 mL). O 1-butanol foi evapora- do a vácuo e o resíduo foi coletado em metanol (75 mL) e carbonato de só- dio (0,5 g, 0,005 mol) durante aproximadamente 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então extinta com ácido acético (0,6 g, 0,010 mol), trietilamina (2 g, 0,02 mol) e diluída com 100 mL de acetato de etila. A mistu- ra foi filtrada através de um bloco de sílica-gel (50 g) e o filtrado foi concen- trado em um evaporador giratório a 40°C até que a formação de um cristal ocorresse. A mistura foi resfriada em um banho de gelo a 0°C durante 30 min e os cristais foram coletados através de filtração a vácuo, lavados com acetato de etila gelado e secos até um peso constante de 4,13 g (rendimento de 50%); resultou em um pó branco.
EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE AZETIDIN-2-ONAS SUBSTITUÍDAS COM 3-HIDRÓXI-4
Uma solução a 1 M de LHMDS em THF (100 mL, 0,1 mol) foi resfriada até O0C e uma solução a 1 M de 2-(trimetilsililóxi) acetato de trime- tilsilila (22,0 g, 0,1 mol) em THF que foi preparada como no Exemplo 1 foi adicionada em gotas para controlar a exotermia e manter a temperatura a O°C até 5°C. A esta solução foi adicionado 1 equivalente de cloreto de trime- tilsilila seguido pela adição de 1 equivalente de LHMDS e 1 equivalente de benzaldeído com agitação a 0 até 15°C ao longo de 14 h. Os produtos de 3- trimetilsililóxi β-lactamo foram observados (através de HRMN da mistura de reação) na forma de uma proporção de 5:1 cis:trans em rendimento quantita- tivo. Este processo é representado no Esquema 4 abaixo. <formula>formula see original document page 25</formula>
A metanólise do éter silílico foi facilmente realizada em 15 minu- tos à temperatura ambiente com uma quantidade catalítica de carbonato de sódio e o produto desejado β-lactamo substituído por cis-hidróxi-4 foi cristali- zado em um rendimento isolado de 48% após a concentração partindo do acetato de etila.
EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO de S-HIDRÓXI-4-TIENIL-AZETIDlN-Z-ONA
Tipicamente, uma solução com 1,0 M de THF de lítio hexametil- disilazida (140 mL, 0,14 mol) sob nitrogênio foi diluída com THF (140 mL) e resfriada a 0 até 5°C com um banho de água gelada. O 2-(trimetilsililóxi) ace- tato de trimetilsilila (33,4 g, 0,14 mol) foi adicionado em gotas ao longo de 20 minutos. A esta solução de enolato foi adicionado o cloreto de trimetilsilila (17,7 mL, 0,14 mol) e após 5 minutos de agitação, uma segunda parte da solução de LHMDS em THF (100 mL, 0,10 mol) foi adicionada ao longo de 10 minutos. A esta solução foi adicionado o 2-tiofenocarboxaldeído (11,2 g, 0,1 mol) em gotas ao longo de 15 até 20 min para controlar a exotermia a <5°C. Esta solução foi agitada a 0 até 5°C ao longo de 14 h correspondendo ao desaparecimento completo da imina. A reação foi neutralizada com ácido acético glacial (6 g, 0,10 mol) e diluída com acetato de etila (400 mL) e transferida para um funil de separação de 2 L. A mistura foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada através de um bloco de sílica-gel e concentrada para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi coletado em metanol (300 mL) e Na2CO3 sólido (1,0 g) e a mistura foi agi- tada à temperatura ambiente durante 15 min. O monitoramento por TLC elu- indo com 2:1 de acetato de etila:hexanos mostrou a conversão completa par- tindo do TMS-éter não polar (Rf = 0,7) para o produto polar (Rf = 0,25). A reação foi extinta com ácido acético glacial (0,6 mL) e a mistura foi concen- trada em um sólido. O sólido foi dissolvido em acetato de etila quente (500 mL) e os sais insolúveis foram retirados por filtrados através de um bloco de sílica-gel. O filtrado foi concentrado sob evaporação giratória a 40°C até a- proximadamente 40 mL de volume para induzir a formação de cristais. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os cristais (8,13 g, 0,048 mol, 48% de rendimento) foram coletados na forma de um pó branco. Além disso, o processo foi convenientemente realizado em uma operação em um único recipiente quando a reação foi extinta com bicarbonato de sódio e extraída com 1 -butanol e acetato de etila como descrito no Exemplo 4.
EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DAS VÁRIAS AZETIPIN-2-ONAS
O ceteno acetal tris(trimetilsililóxi)eteno é um produto disponível comercialmente e pode ser utilizado para a síntese de β-lactamoos partindo de vários aldeídos como apresentado no Esquema 7 abaixo. Assim, quando o benzaldeído foi tratado com uma solução de THF de lítio hexametildissila- zida a 0°C, a N-trimetilsililbenzaldimina foi gerada instantaneamente junto com um equivalente de trimetilsilanolato de lítio. A agitação dessa mistura com o ceteno acetal a 10 até 15°C durante 14 h resultou na formação dos β- lactamoos similares aos da reação no Esquema 5. Foi observado que esta reação do ceteno acetal era geral ao longo dos vários produtos aromáticos e alifáticos que podem ser enolizados que foram verificados (ver a Tabela 2) e produzia predominantemente cis-p-lactamoos em todos os casos. <formula>formula see original document page 27</formula>
Tabela 2
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Para otimizar as condições de reação, 0,8 equivalente de cloreto de trimetilsilila foi adicionado antes da adição do ceteno acetal. Esta modifi- cação resultou em um aumento no rendimento isolado para 66% do produto β-lactamo a (Esquema 6). Assim, em uma única operação começando com o benzaldeído e o tris(trimetilsililóxi)eteno facilmente disponíveis foi obtido o β- lactamo a em uma alta pureza que é um intermediário importante para a sín- tese de taxanos.
<formula>formula see original document page 28</formula>
de rendimento isolado
Esquema 6
Em um experimento, uma solução a 0,5 M de LHMDS em THF foi resfriada a -10 até O0C então 1,0 equivalente de benzaldeído foi adi- cionado ao longo de 15 min para controlar a reação de imina exotérmica em < 15°C. Uma vez que a temperatura de reação era de -10 até -5°C, o tris(trimetilsilil)eteno puro (1,2 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a esta temperatura ao longo de 14 h. O final da reação foi monitorado por HRMN em relação do desaparecimento da imina. Uma vez completa, o cloreto de trimetilsilila (1 eq) foi adicionado para converter o trimetilsilanolato de lítio no hexametildissiloxano volátil. A reação foi lavada duas vezes com água em 1/10 do volume da mistura de reação para remover o sal de cloreto de lítio. À solução de THF foi adicionada uma quantidade catalítica de 1,0 M de HCI e agitada durante 2 h para a dessililação completa do intermediário (Rf = 0,8) que foi monitorada pela análise de TLC (EtOAc:Heptano, 3:1) para fornecer o produto (Rf = 0,2). O ácido clorídrico na reação foi extinguido com a trieti- Iamina e a mistura foi filtrada através de um bloco de sílica-gel seguido pela troca do THF por acetato de etila sob evaporação giratória. Os cristais foram coletados na forma de um sólido branco e lavados com acetato de etila ge- lado, β-lactamo a: pf: 140 até 145°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (ppm): 2,26 (d, J=9,4 Hz1 1 H), 4,96 (d, J=4,96 Hz, 1 H, 5,12 (m, 1 H), 4,15 (bm, 1 H), 7,41 (m, 5H).
Em um outro experimento, o benzaldeído foi adicionado em uma solução em THF a 1,0 M de LHMDS (100 mL, 0,1 mol) a O0C e a mistura foi agitada durante 15 minutos seguidos pela adição de TMSCI (10 mL, 0,08 mol).
A esta solução foi adicionado o tris(trimetilsililóxi)etileno (40 mL, 0,12 mol) e a mistura foi agitada a -10 até -5°C durante 24 h. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente ao longo de 2 h e extinta com bicarbonato de sódio saturado (25 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 30 min e as ca- madas foram separadas. A camada aquosa foi extraída novamente com 1- butanol (200 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (50 mL), secas em sulfato de sódio, filtradas através de um bloco de sílica-gel e concentradas para fornecer um sólido. O sólido foi coletado em acetato de etila quente (800 mL) e os sólidos insolúveis foram extraídos por filtração através de um bloco de sílica-gel. O filtrado foi concentrado sob evaporação giratória a 40°C até aproximadamente 15 mL em volume para induzir a formação de cristais. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os cristais (10,73 g, 0,025 mol, 66% de rendimento) foram coletados na forma de um pó branco, β-lactamo a: pf: 140 até 145°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (ppm): 2,26 (d, J=9,4 Hz, 1 H), 4,96 (d, J=4,96 Hz, 1 H, 5,12 (m, 1 H), 4,15 (bm, 1 H), 7,41 (m, 5H).
EXEMPLO 5: 2-(TRIMETILSILIÓX0 ACETATO DE TRIMETILSILILA
<formula>formula see original document page 29</formula>
O ácido glicólico (91,2 g, 2,4 mols) foi dissolvido em piridina (194 g 2,45 mols) e acetonitrila (600 mL) através de agitação mecânica sob nitrogê- nio e um condensador de refluxo. O cloreto de trimetilsilila (TMSCI, 260 g, 2,4 mols) foi adicionado através de um funil de adição ao longo de 30 min. A mistura foi agitada durante 30 min e os hexanos (250 mL) foram adicionados e as fases foram separadas. À camada do fundo foi adicionado um segundo batelada de hexanos (100 mL) e agitada vigorosamente durante 5 minutos. Então as fases foram separadas e as camadas de hexanos foram combina- das e concentradas sob evaporação giratória a 30°C para fornecer 240 g (91% de rendimento) do acetato conhecido.
EXEMPLO 6: TRISÍTRIMETILSILÓXDETANO
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução em THF a 0,5 M de LHMDS (200 mL, 0,1 mol) a O°C foi adicionado o trimetilsilil-2-(trimetilsilóxi) acetato (23,9 mL, 0,1 mol) em gotas ao longo de 15 minutos e a mistura foi agitada a esta temperatura du- rante mais 15 min para gerar o enolato de lítio. O cloreto de trimetilsilila (12,5 mL, 0,1 mol) foi adicinado ao longo de 15 minutos para capturar o enolato na forma do produto de tris(trimetilsilóxi)eteno. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e o solvente THF foi removido através de evaporação giratória a vácuo a 40°C para precipitar o cloreto de lítio. A mistura foi cole- tada em 300 mL de hexanos e 5 mL de trietilamina e agitada durante 5 min; foi permitido que o sal assentasse. O sobrenadante foi filtrado através de um bloco de terra diatomácea duas vezes para fornecer uma solução translúci- da. A solução foi concentrada sob evaporação giratória para fornecer o pro- duto oleoso ligeiramente corado de amarelo. A solução foi concentrada sob evaporação giratória evaporação giratória para fornecer o produto oleoso ligeiramente corado de amarelo idêntico ao produto comercial. BP=90°C a 1 mmHg.
EXEMPLO 7: N-TRIMETILSILIL-3-TRIMETILSILÓXI-4-FENIL-AZETIDIN-2- ONA
<formula>formula see original document page 30</formula>
Foi descoberto que um procedimento em um único recipiente para a síntese do N-trimetilsilil beta-lactamo não relatado anteriormente par- tindo do trimetilsilil-2-trimetilsilóxi-acetato era um método econômico eficien- te que não requeria resfriamento criogênico. A uma solução sob agitação magnética de hexametildisilazano (390 g, 2,42 mois) em 1,2-dimetoxietano seco (505 mL) sob nitrogênio com um resfriador de circulação a O0C foi adi- cionada uma solução a 2,5 M de n-butillítio (840 mL, 2,1 mois) a uma taxa tal a controlar a temperatura da reação exotérmica em < 30°C (ao longo de 45 min) para gerar a base de LHMDS requerida in situ. Uma vez que a tempera- tura da solução de LHMDS atingiu <10°C, uma mistura pura de TMSCI (119,5 g, 1,1 mol) e do trimetilsilil-2-(trimetilsilóxi) acetato (240 g, 1,1 mol) foi adicionada ao longo de 15 minutos para fornecer o tris(trimetilsilóxi) eteno in situ. Então o benzaldeído puro (106,12 g, 1,0 mol) foi adicionado a uma taxa tal a controlar a temperatura da reação exotérmica em < 25°C para fornecer a N-trimetilsilil-benzaldimina in situ. Foi permitido que a mistura reagisse até a temperatura ambiente (22°C) até que o monitoramento por 1H RMN indi- casse que o desaparecimento da ressonância de ceteno acetal a 5,4 ppm (CDCI3) ocorreu em 12 h de tempo de reação. A mistura de reação foi extinta com trimetilclorossilano (TMSCI, 108,64 g, 1,0 mol), trietilamina (25,3 g, 0,25 mol) seguidos pelo ácido acético (6,0 g, 0,1 mol) enquanto era mantida a temperatura da reação exotérmica em <22°C. A mistura foi diluída com he- xanos (500 mL) e o sal de cloreto de lítio resultante foi extraído por filtração através de um bloco de celite (200 g) seguida pela lavagem da torta de filtro com hexanos (250 mL). O filtrado foi concentrado sob evaporação giratória a vácuo em um resíduo. O resíduo foi coletado em hexanos (500 mL) e permi- tido que ficassem em repouso a -25°C para induzir a formação de cristais. Os cristais brancos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com he- xanos gelados a -20°C (200 mL) e secos até um peso constante de 152 g. O filtrado foi concentrado em um resíduo, coletado em hexanos (200 mL) e recristalizado como anteriormente para fornecer uma segunda coleta de 32 g. As coletas foram combinadas (184 g, 60% de rendimento) após a análise de HRMN como sendo cis-N-trimetilsilil-3-trimetilsilóxi-4-fenil-azetidin-2-ona pura. Pf: 53 até 55°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,11 (S, 9H), 0,14 (s, 9H), 4,63 (d, J=5,01 Hz, 1H), 5,06 (d, J=5,01 Hz, 1H)7,31 (m, 5H). EXEMPLO 8: CIS-S-TRIMETILSILÓXI-4-FENIL-AZETIDIN-2-ONA
<formula>formula see original document page 31</formula>
A uma solução de N-trimetilsilil-3-trimetilsilóxi-4-fenil-azetidin-2- ona (140 g, 0,46 mol) em hexanos (600 mL) à temperatura ambiente foi adi- cionada a trietilamina (101 g, 1 mol), metanol (22 g, 0,7 mol) e a mistura foi agitada durante 15 minutos resultando na formação de cristais do produto N- dessililado. A mistura foi resfriada a O0C durante 15 min e os cristais brancos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com hexanos gelados e secos até um peso constante de 94 g (87% de rendimento). Pf: 118 até 120°C, 1H RMN (400 MHz, CDGI3) δ (ppm): -0,08 (s, 9Η), 4,79 (d, J=4,4 Hz1 1H), 5,09 (dd, J=4,4, 2,7 Hz, 1H), 6,16 (bm, 1H), 7,3 to 7,4 (m, 5H). EXEMPLO 9: CIS-3-HIDRÓXI-4-FENIL-AZETIDIN-2-ONA
<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma solução heterogênea de N-trimetilsilil-3-trimetilsilóxi-4- fenil-azetidin-2-ona (150 g, 0,49 mol) em metanol (500 mL) foi adicionada uma quantidade catalítica de trimetilclorossilano (1,08g, 1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente para fornecer uma solução translúcida. O monitoramento por cromatografia em camada fina (TLC) da reação eluindo com acetato de etila e hexanos (3:1) indicou que a conversão completa tinha sido atingida após 15 minutos. A mistura de reação foi extinta com trietilami- na (10,1 g, 0,1 mol) a o metanol foi removido sob evaporação giratória a 40°C até que os cristais fossem formados. O acetato de etila (300 mL) foi adicionado e a evaporação foi continuada para remover o metanol remane- cente para fornecer uma suspensão espessa antes do resfriamento a 0 até 5°C durante 20 minutos. Os cristais brancos foram coletados através de Til- tração a vácuo seguida pela lavagem com acetato de etila gelado a O0C (75 mL) e secos até o peso constante de 75 g (94% de rendimento) do produto desejado descrito anteriormente.
EXEMPLO 10: 1-(TRIETILSILILÓXI)-1,2-BIS (TRIMETILSILILÓXI) ETANO
<formula>formula see original document page 32</formula>
A uma solução de diisopropilamina (15,5 mL, 0,11 mol) em THF (100 mL) a -78°C foi adicionada uma solução em hexanos a 1,6 M de n-butil lítio (70 mL, 0,11 mol) ao longo de 15 minutos. Após a agitação durante mais minutos a esta temperatura, o cloreto de trietilsilila (16,7 mL, 0,1 mol) foi adicionado ao longo de 10 minutos seguido pela adição de trimetilsilil-2- (trimetilsilóxi) acetato (24,4 mL, 0,1 mol) ao longo de 30 minutos. A reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos e aquecida até a temperatura ambi- ente através da remoção do banho criogênio. O solvente THF foi removido por evaporação giratória a vácuo a 40°C para precipitar o cloreto de lítio. A mistura foi coletada em 300 mL de hexanos e 5 mL de trietilamina e agitada durante 5 min e foi permitido que o sal assentasse. O sobrenadante foi filtra- do duas vezes através de um bloco de terra diatomáceas para fornecer uma solução translúcida. A solução foi concentrada sob evaporação giratória para fornecer o produto oleoso corado ligeiramente de amarelo como uma mistura de isômeros geométricos (4:1).
EXEMPLO 11: TRIETILSILIL-2-(TRIETILSILILÓXI) ACETATO
<formula>formula see original document page 33</formula>
O ácido glicólico (76,05 g, 1 mol) foi dissolvido em piridina seca (164 mL, 2 mols) e a mistura foi resfriada com um banho de água com gelo com agitação. O cloreto de trietilsilila puro (115 g, 1 mol) foi adicionado em gotas para controlar a exotermia em menos que 40°C. O cloreto de piridínio precipitou na forma de um sólido de escoamento livre. O heptano (500 mL) foi adicionado com o auxílio da agitação. O segundo equivalente de cloreto de trietilsilila puro foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambi- ente (22 até 40°C) durante 30 minutos até a reação estar completa. A mistu- ra foi adicionalmente diluída com heptano (1 L) e foi permitido que o sal pre- cipitasse. A camada de heptano foi sifonada para dentro do evaporador gira- tório através de um filtro em linha poroso médio e concentrado para fornecer um óleo translúcido (215 g, 0,98 mol) do éster de trietilsilil-2-(trietilsililóxi) acetato. O óleo foi adicionalmente purificado por destilação a vácuo. Bp: 128 até 130°C, 1,5 mmHg. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,64 (q, J=8,04 Hz1 6H) 0,78 (q, J=8,04, 6H), 0,97 (t, J=8,04, 2x9H), 4,2 (s, 2H).
EXEMPLO 12: TRIS(TRIETILSILÓXI)ETANO
0,1 mol) ao longo de 15 minutos e a mistura foi agitada a esta temperatura durante mais 15 minutos para gerar enolato de lítio. O cloreto de trietilsilila
<formula>formula see original document page 33</formula>
O éster foi adicionado a uma solução a 0,5 M de THF (200 mL (16,7 mL 0,1 mol) foi adicionado ao Ionto de 15 minutos para capturar o eno- lato na forma do produto tris(trietilsilóxi)eteno. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e o solvente THF foi removido através de evaporação giratória a vácuo a 40°C para precipitar o cloreto de lítio. A mistura foi cole- tada em 300 mL de hexanos e 5 mL de trietilamina e agitada durante 5 minu- tos enquanto foi permitido que o sal assentasse. O sobrenadante foi filtrado duas vezes através de um bloco de terra diatomácea para fornecer uma so- lução translúcida. A solução foi concentrada sob evaporação giratória para fornecer o produto oleoso corado ligeiramente de amarelo.
EXEMPLO 13: 1.2-BIS(TRIETILSILILÓXI)-1-(TRIMETILSILILÓXI)ETENO
<formula>formula see original document page 34</formula>
A uma solução de diisopropilamina (15,5 mL, 0,11 mol) em THF (100 mL) a -78°C foi adicionada uma solução em hexanos a 1,6 M de n-butil lítio (70 mL, 0,11 mol) ao longo de 15 minutos. Após a agitação durante mais 15 minutos a esta temperatura, o cloreto de trietilsilila (16,7 mL, 0,1 mol) foi adicionado ao longo de 10 minutos seguido pela adição de trietilsilil-2- (trietilsilóxi) acetato (37,6 g, 0,1 mol) ao longo de 30 minutos. A reação foi agitada a -78°C durante 30 e aquecida até a temperatura ambiente através da remoção do banho criogênico e o solvente THF foi removido através de evaporação giratória a vácuo a 40°C para precipitar o cloreto de lítio. A mis- tura foi coletada em 300 mL de hexanos e 5 mL de trietilamina e agitada du- rante 5 minutos e foi permitido que o sal assentasse. O sobrenadante foi fil- trado duas vezes através de um bloco de terra diatomácea para fornecer uma solução translúcida. A solução foi concentrada sob evaporação giratória para fornecer o produto oleoso corado ligeiramente de amarelo na forma de uma mistura 1:1 de isômeros geométricos.
EXEMPLO 14: CIS-3-TR1ETILSILÓXI-4-FENIL-AZETIDIN-2-ONA
<formula>formula see original document page 34</formula>
A uma solução sob agitação magnética de hexametildissilazano (39 g, 0,242 mol) em 1,2-dimetoxietano seco (50 mL) sob nitrogênio com um resfriador com circulação a O0C foi adicionada uma solução a 2,5 M de n- butillítio (84,0 mL, 0,21 mol) a uma taxa de forma a controlar a temperatura da reação exotérmica em < 30°C (ao longo de 15 min) para gerar a base de LHMDS necessária in situ. Uma vez que a temperatura da solução de LHMDS atingiu < -30°C, uma solução pura de TMSCI (12 g, 0,11 mol) foi adicionada e o trietilsilil-2-(trietilsilóxi) acetato (33,5 g, 0,11 mol) foi adiciona- do ao longo de 15 minutos para fornecer o 1,2-bis(trietilsililóxi)-1 -(trimetilsili- lóxi) eteno in situ na forma de uma mistura de isômeros geométricos (6:1). Então, o benzaldeído puro (10,6 g, 0,10 mol) foi adicionado a uma taxa de forma a controlar a temperatura da reação exotérmica em < -25°C para for- necer a N-trimetilsilil-benzaldimina in situ. O solvente hexano foi removido a vácuo e foi permitido que a mistura reagisse à temperatura ambiente (22°C) até que a monitoração por 1HRMN indicasse que o desaparecimento da res- sonância de ceteno acetal a 5,43 ppm (CDCI3) tinha ocorrido após 14 h do tempo de reação. A mistura de reação foi extinta com trimetilclorossilano (TMSCI, 10,8 g, 1,0 mol), trietilamina (2,53 g, 0,025 mol) e ácido acético (0,60 g, 0,01 mol) enquanto a temperatura da reação exotérmica era mantida a <22°C. A mistura foi diluída com hexanos (50 mL) e o sal de cloreto de lítio resultante foi extraído por filtração através de um bloco de celite (20 g) se- guida pela lavagem da torta de filtro com hexanos (25 mL). O filtrado foi con- centrado sob evaporação giratória a vácuo em um resíduo. O resíduo foi co- letado em hexanos (50 mL), trietilamina (5 mL) e metanol à temperatura am- biente e agitado durante 15 minutos. A análise de TLC da mistura eluindo com acetato de etila:hexanos (2:1) indicava a conversão completa no produ- to desejado (Rf = 0,45) após 10 minutos do tempo de reação. A mistura foi então diluída com acetato de etila (100 mL), filtrada através de um bloco de sílica-gel (25 g) e concentrada até os cristais serem formados. Os cristais foram coletados através de filtração a vácuo, lavados com hexanos e secos até um peso constante de 7,68 g na forma de um pó de escoamento livre. Após um repouso durante 2 h à temperatura ambiente, o filtrado forneceu 2,8 g de uma segunda safra após a coleta. O rendimento combinado era de 38%. Pf: 98 até 100°C. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 0,44 (m, 6H), 0,78 (t,J=8,0Hz, 9H), 4,80 (d, J=4,80, 1H), 5,08 (dd, 4,80, 2,80, 2H), 6,18 (bs, 1H), 7,28 até 7,38 (m, 5H).
EXEMPLO 15: ClS-N-T-BUTOXICARBONIL-3-(2-METÓXI-2-PROPÓXn-4- FENIL-AZ ETIDIN-2-ONA
<formula>formula see original document page 36</formula>
A cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona racêmica (100 g, 0,61 mol) foi dissolvida em THF (2,7 L) à temperatura ambiente a aproximadamente 25 mL/g então resfriada a -10 até -15°C. O catalisador TsOH monohidratado (3,5 g, 0,018 mol, 3% em mol) foi adicionado e então 2-metóxi-2-propeno (65 mL, 1,1 até 1,2 eq) foi adicionado em gotas para controlar a reação exotér- mica. A reação foi monitorada por TLC e o 2-metóxi-2-propeno (2,9 mL) foi carregado quando necessário até o desaparecimento do material de saída ter sido conseguido. A trietilamina (85 mL, 0,612 mol) foi adicionada para extinguir o catalisador TsOH. O di-terc-butildicarbonato (160,5 g, 0,735 mol, 1,2 eq) foi adicionado junto com DMAP (2,25 g, 0,018 mol, 3 mol%) e foi permitido que a reação continuasse à temperatura ambiente até ser comple- tada. A mistura foi diluída com heptano (1,97 L) aproximadamente igual em volume ao THF utilizado e filtrada através de um leito de sílica-gel (100 g) para remover os catalisadores polares. A torta de filtro foi lavada com 1 L de uma mistura 1:1 de acetato de etila:heptano para garantir a recuperação completa do produto. O filtrado foi concentrado até que a formação de cris- tais ocorresse. Os cristais foram coletados e lavados com heptano gelado contendo 2% de trietilamina. O pó foi seco até o peso constante de 161,0 g (0,48 mol, 78%) a vácuo (0,1 mmHg) à temperatura ambiente (22°C. Pf: 90 até 92°C, 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 0,92 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,58 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 5,03 (d, J = 5,69 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 5,69 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H).
EXEMPLO 16: CIS-3-TRIMETILSILILÓXI-4-FENIL-AZETIDIN-2-ONA RA- <formula>formula see original document page 37</formula>
A uma solução de hexametildissilazano (HMDS, 460 mL, 2,2 mois) em dimetoxietano anidro (200 mL) a O0C foi adicionada uma solução a 2,5 M de n-butillítio (nBuLi, 800 ml_, 2,0 mois) ao longo de 45 min para man- ter a temperatura da reação em menos que 40°C. Após a adição, o benzal- deído foi adicionado à mistura de reação ao longo de 1 h para manter a tem-
peratura da reação em menos que 40°C. Após a adição ser completada a mistura foi resfriada até 0°C e o tris(trimetilsilóxi)etano (643 g, 2,2 mois) foi adicionado e a mistura foi agitada até a reação estar completa (12 h); foi de- terminado que a reação estava completa através do desaparecimento do material de saída de eteno. A mistura de reação foi extinta com cloreto de trimetilsilila (TMSCI, 217,28 g, 1,0 eq), trietilamina (50 mL) e ácido acético (20 mL) e diluída com acetato de etila (1,0 L). O sal de lítio foi extraído por filtração através de um funil sinterizado. O filtrado foi concentrado até a se- cura. O sólido foi coletado em heptano (1,0 L) e tratado com metanol (96 g, 1,5 eq) a 20 até 40°C para fornecer cristais do produto. O produto sólido foi coletado através de filtração a vácuo através de um funil de Buchner e lava- do com 15% de acetato de etila gelado em heptano. O sólido foi coletado em acetato de etila (1,5 L) e lavado com salmoura, seco em sulfato de sódio (200 g) e concentrado para fornecer um pó branco. Pf: 118 até 120°C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): -0,08 (s, 9H), 4,79 (d, J = 4,4 Hz1 1H), 5,09 (dd, J = 4,4, 2,7 Hz, 1H), 6,16 (bm, 1H), 7,3 até 7,4 (m, 5H).
EXEMPLO 17: CIS-N-T-BUTOXICARBONIL-3-TRIMETILSILILÓXI-4-FENIL- AZETIDIN-2-ONA RACÊMICA
<formula>formula see original document page 37</formula>
A cis-3-trimetilsililóxi-4-fenil-azetidin-2-ona racêmica (11,5 g, 48,9 mmols) foi dissolvida em tetrahidrofurano (THF, 250 mL) à temperatura ambiente sob nitrogênio e o di-terc-butildicarbonato foi adicionados junto com a Ν,Ν-4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,185 g, 1,5 mmol) e a mistura foi agitada magneticamente até a evolução de gás ter cessado. A mistura foi filtrada através de um leito de sílica-gel (10 g) e concentrada no evaporador giratório para fornecer um produto sólido branco. O produto foi lavado com heptano gelado (50 mL) e coletado através de filtração a vácuo e seco até um peso constante de 12,3 g (75% de rendimento) à temperatura ambiente e vácuo (0,2 mmHg). Pf: 75 até 770C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): -0,07 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,06 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,26 até 7,38 (m, 5H).
EXEMPLO 18: (±)-CIS-N-T-BUTOXICARBONIL-3-DIFENILMETILSILILÓXI- 4-FENIL-AZETIDIN-2-ONA RACÊMICA
<formula>formula see original document page 38</formula>
A uma solução de (±)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona racêmi- ca (4,5 g, 27,8 mmols) em THF (70 mL) sob nitrogênio foi adicionada trieti- lamina (8,4 g, 83,4 mmols), DMAP (100 mg, 0,83 mmol) e resfriada a O°C. O cloreto de difenilmetilsilila (7,1 g, 30,6 mmols) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada a O0C durante 30 min até o desaparecimento completo do material de saída como mostrado pela TLC eluindo com 3:1 de mistura de acetato de etila e heptano. O di-terc-butildicarbonato (B0C2O, 6,68 g, 30,6 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente duran- te 3 h para a conversão completa do produto desejado como mostrado pela TLC (3:1 de acetato de etila:heptano). A mistura foi diluída com heptano (150 mL) e filtrada através de sílica-gel (20 g) e o filtrado foi concentrado em um sólido. O sólido foi recristalizado partindo do heptano (150 mL) para fornecer um pó branco (9,5 g, 74%). Pf 98°C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,46 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 4,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,2 até 7,4 (m 15H).
EXEMPLO 19: RESOLUÇÃO DE (±)-CIS-3-HIDRÓXI-4-(2-FURIL)-AZETI- DIN-2-ONA
A (±)-cis-3-hidróxi-4-(2-furil)-azetidin-2-ona (500 g, 3,265 mols) foi tratada com N-t-Boc-L-proliria (378,83 g, 1,76 mol) na presença de 0,5 equivalente de cloreto de p-toluenossulfonila (335,53 g, 1,76 mol) e 1-metil- imidazol (303,45 g, 3,7 mols) a -78°C durante 12 horas. A mistura foi filtrada através de 5 kg de sílica-gel. O enanciômero de (-)-p-lactamo do éster de t- Boc-L-prolina foi removido através de trituração com água. O enanciômero desejado foi recuperado através da remoção azeotrópica da água com 2- metil-1-propanol e recristalizado partindo do acetato de etila para fornecer a (+)-cis-3-hidróxi-4-(2-furil)-azetidin-2-ona desejada. A pureza óptica após a recristalização partindo do acetato de etila era maior que 98%. pf: 133 até 135°C; [a] 20 D= +109,5 (MeOH, C=I1O), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (ppm): 2,69 (bs, 1 H), 4,91 (d, J = 4,96 Hz, 1 H), 5,12 (bs, 1 H), 6,10 (bs, 1 H), 6,34 (dd, J = 3,32, 3,32 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3,32 Hz, 1 H), 7,49 (m, 1 H).
EXEMPLO 20: RESOLUÇÃO DE (±)-CIS-3-HIDRÓXI-4-FENlL-AZETlDIN-2- ONA
A (±)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona (60 g, 0,368 mol) foi tra- tada com N-cBz-L-prolina (45 g, 0,184 mol) na presença de 0,5 equivalente de cloreto de p-toluenossulfonila (35 g, 0,184 mol) e 1-metilimidazol (45 mL, 0,56 mol) a -IQ0C durante 12 horas. Após a concentração da mistura de rea- ção e da filtração através de sílica-gel para remover o sal de tosilato de 1- metilimidazólio, o diastereoisômero desejado foi cristalizado partindo do ace- tato de etila para fornecer 14,5 g (48%) de um sólido branco. Este protocolo resultou na resolução cinética da mistura enanciomérica para fornecer a (+)- cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona desejada. A pureza óptica após a recrista- lização partindo do acetato de etila era maior que 98%. pf: 175 até 180°C; [a]57820 = +202 (MeOH, c = 1,0), 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) (ppm): 2,26 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 4,96 Hz1 1 H), 5,12 (m, 1 H), 4,15 (bm, 1 H), 7,41 (m,5H).
EXEMPLO 21: RESOLUÇÃO CINÉTICA DE (±)-CIS-3-HIDRÓXI-4-FENIL- AZETIDIN-2-ONA <formula>formula see original document page 40</formula>
A um frasco de fundo arredondado de 250 mL seco sob nitrogê- nio foram adicionados acetonitrila (50 mL) e 1-metil-imidazol (28 g, 0,2 mol) e a mistura foi resfriada a 0 até 5°C. O cloreto de metanossulfonila (MsCI, 17,44 g, 0,1 mol) foi adicionado lentamente à mistura para controlar a reação exotérmica. Após a temperatura da reação ter sido resfriada até 0-5°C, a N- cBz-L-prolina (25 g, 0,1 mol) foi adicionada e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 min. Em um frasco de 3 L separado sob nitrogênio, a (±)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona racêmica (16,3 g, 0,1 mol) foi dissolvi- da em acetona (1 L) e resfriada a -65 até -78°C e agitada mecanicamente. Uma vez que a temperatura atingiu menos que -65°C, o conteúdo do frasco contendo o reagente prolina foi adicionado à solução de acetona do material de saída racêmico. A mistura foi mantida a esta temperatura durante um mí- nimo de 6 h e foi observado um precipitado branco. Foi permitido que o pre- cipitado assentasse e o sobrenadante foi transferido para o evaporador gira- tório na forma de uma solução gelada (cerca de -45°C) através de sucção a vácuo através de um filtro de impersão. A acetona foi removida e trocada com acetato de etila (500 mL) e a base de trietilamina (50 g, 5 eq). O sal re- sultante foi extraído por filtração e o filtrado foi concentrado até aproxima- damente 100 mL e foi permitido que a formação de cristais ocorresse. Os cristais foram coletados por filtração a vácuo através de um funil de Buchner1 lavados com acetato de etila gelado e secos a vácuo (0,1 mmHg) à tempera- tura ambiente até um peso constante de 7,5 g (46% de rendimento).
A eficiência da resolução cinética foi determinada pela proporção do éster diastereoisomérico (SSS:RRS) do beta-lactamo com a Boc-L- prolina através de 1HRMN de acordo com o Esquema 7. Na Tabela 3, TsCI é cloreto de tosila, B0C2O é di-terc-butildicarbonato, MsCI é cloreto de mesila e MstCI é cloreto de mesitila. <formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema 7 Tabela 3
<table>table see original document page 42</column></row><table> EXEMPLO 22: RESOLUÇÃO CLÁSSICA DE (±)-CIS-3-HIDRÓXI-4-FENIL- AZETIDIN-2-ONA
<formula>formula see original document page 43</formula>
Como uma alternativa à resolução cinética acima, a mistura di- astereoisomérica dos ésteres de prolina foi separada através de recristaliza- ção partindo de acetato de etila. A hidrólise subseqüente dos ésteres de pro- lina separadamente forneceria ambos os enanciômeros do beta-lactámo e
recuperaria o aminoácido quiral. Assim, a uma solução de N-metil-imidazol (12 g, 150 mmols) em acetonitrila (80 mL) a 0°C foi adicionado o cloreto de metanossulfonila (MsCI, 5,7 g, 50 mmols) e agitado durante 15 minutos até a temperatura da reação exotérmica ficar estável a 0°C. A esta solução foi adi- cionada a N-Boc-L-Prolina (11 g, 50 mmols) em partes e agitada a 0°C du- rante 30 minutos. A (±)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona racêmica (8,2 g, 50 mmols) foi adicionada em partes e a mistura foi agitada a esta temperatu- ra até que o monitoramento por TLC (3:1/acetato de etila:hexanos) indicasse a conversão completa nos produtos de éster após 1 h. O solvente de aceto- nitrila foi removido sob evaporação giratória a 40°C e o resíduo foi coletado em acetato de etila (500 mL), lavado com água (100 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado, salmoura e seco em sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração a vácuo e o filtrado foi concentrado para fornecer 18 g de sólido. Uma parte (7 g) da mistura foi coletada a 40°C em acetato de etila (60 mL) e foram formados cristais (1,5 g) a 40°C; os cristais foram coletados e mostraram ser o 3R,4S-diastereoisômero desejado do pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S)-terc-butil (3R,4S)-2-oxo-4-fenilazetidin-3- ila. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): Este diastereoisômero existe na for- ma de um par 1,7:1 (δ (ppm) 5,84:5,87) de diastereoisômeros na escala de tempo de RMN como foi exemplificado pela mudança de alteração química característica do material de saída próton C3-carbinol partindo de multipleto em 5,12 ppm "downfíeld" até 5,8 ppm na forma de um par de dupleto de du- pletos (J = 4,68, 2,57 Hz) no produto esterificado. Foi permitido que o filtrado ficasse em repouso à temperatura ambiente durante 5 h para fornecer uma segunda forma de cristais (2,4 g) mostrada como sendo o 3S,4R-diastereoisômero do pirrolidina-1,2-di- carboxilato de (2S)-terc-butil (3S,4R)-2-oxo-4-fenilazetidin-3-ila. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): Este diastereoisômero existe na forma de um par 1:1,9 (δ (ppm) 5,90:5,94) de diastereoisômeros na escala de tempo de RMN como foi exemplificado pela modificação da alteração química característica do material de saída próton C(3)-carbinol partindo de um multipleto em 5,12 ppm "downfield" até 5,9 ppm na forma de um par de dupleto de dupletos (J = 4,68, 2,57 Hz) no produto esterificado.
As diferenças entre a resolução termodinâmica clássica contro- lada e a resolução cinética são que uma quantidade estequiométrica de rea- gentes é utilizada e o controle de temperatura baixa cuidadoso não é crítica. Entretanto, a resolução clássica requer uma etapa adicional da desesterifi- cação do éster diastereoisomérico para recuperar o β-lactamo substituído por C3-hidróxi desejado.
EXEMPLO 23: (+)-CIS-3-TRIMETILSILILÓXI-4-FENIL-AZETIDIN-2-ONA OP- TICAMENTE ATIVA
<formula>formula see original document page 44</formula>
A (+)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona opticamente ativa (3,4 g, 20,8 mmols) foi dissolvida em THF (30 mL) junto com trietilamina (5,8 g, 57,4 mmols) e DMAP (76 mg, 0,62 mmol) a O0C. O cloreto de trimetilsilila (2,4 g, 22 mmols) foi adicinado em gotas e a mistura foi agitada durante 30 min. A TLC (3:1 de acetato de etila:heptano) mostrou a conversão completa até o produto menos polar. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), Ia- vada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 mL), salmoura (15 mL) e seca em sulfato de sódio (5 g). O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado e o solvente trocado por heptano (50 mL) para fornecer um pó branco. O pó foi coletado por filtração a vácuo através de um funil de Buch- ner e seco a vácuo (<1 mmHg) à temperatura ambiente até um peso cons- tante de 3,45 g (72% de rendimento), pf: 120 até 122°C, [a]22578= +81,9 (MeOH, 1,0), 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): -0,08 (s, 9H), 4,79 (d, J = 4,4 Hz1 1 Η), 5,09 (dd, J = 4,4, 2,7 Hz, 1 Η), 6,16 (bm, 1 Η), 7,3 até 7,4 (m, 5H).
EXEMPLO 24: (+)-CIS-N-T-BUTOXICARBONIL-3-TRIMETlLSILILÓXI-4- FENIL-AZETIDIN-2-ONA OPTICAMENTE ATIVA
<formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução de (+)-cis-3-trimetilsililóxi-4-fenil-azetidin-2-ona opticamente ativa (0,95 g, 4 mmols) em THF (10 mL) foram adicionados trie- tilamina (1,1 g, 5 mmols), DMAP (15 mg, 0,12 mmol) e di-terc-butil- dicarbonato (Boc2O, 5,04g, 5 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que a evolução de gás cessasse e a conversão completa em um produto menos polar fosse observada por TLC (2:1 de acetato de eti- la:heptano). A mistura de reação foi diluída com heptano (20 mL) e filtrada através de um bloco de sílica-gel (10 g) e concentrada em um 30°C evapo- rador giratório até que a formação de cristais ocorresse. Os cristais foram coletados por filtração a vácuo através de um funil de Buchner, lavados com heptano gelado e secos a vácuo (<1 mmHg) à temperatura ambiente até um peso constante de 0,87 g (65%). pf: 85 até 88°C, [a]22578 = +106,9 (MeOH, 1,0), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): -0,07 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,06 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,26 até 7,38 (m, 5H).
EXEMPLO 25: 7.10-Q-(1.1.3.3-TETRAMETIL-1.3-DISSILOXANODIIL)-10-DAB
<formula>formula see original document page 45</formula>
Tipicamente, o 10-DAB (108,96 g, 0,20 mol) foi dissolvido em THF em aproximadamente 20 até 25 mL/g (2,2 L) junto com 2,5 eq de DMAP (61,08 g, 0,5 mol). A esta solução foi adicionado o 1,3-dicloro-1,1,3,3- tetrametildissiloxano (42,67 g, 0,21 mol) à temperatura ambiente até que a conversão do produto estivesse completa por TLC (3:1 de acetato de eti- la/heptano). A mistura de reação foi então diluía com heptano (2 L) para pre- cipitar o sal de DMAP-HCI e filtrada através de sílica-gel (104,5 g). A torta de filtro foi lavada com uma mistura 1:1 de acetato de etila e heptano (800 mL) para garantir a recuperação completa do produto. O filtrado foi estabilizado com trietilamina (14 mL) e concentrado até que fossem formados cristais. A mistura foi resfriada a 0°C durante 30 min e o sólido branco foi coletado a- través de um funil de Buchner e lavado com 20% de acetato de etila gelado em heptano (500 mL). A torta de filtro foi seca a vácuo (0,1 mmHg) a 50°C até o peso constante de 109 g. O filtrado foi filtrado através de sílica-gel e concentrado para fornecer 13,2 g de uma segunda coleta de cristais. O ren- dimento total era de 122,2 g (0,18 mol, 90%), a 99,2% de pureza por HPLC, pf: 220 até 223°C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,07 (s, 3H), 0,11 9 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,41 (s, 3H), 1,09 (s, 6H), 1,51 (s, 1H), 1,89 (ddd, J = 13,9, 12,4, 2,2 Hz, 1 H), 1,99 (d, J = 4,6 Hz) 1,56 (s, 3H), 2,04 (bs, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,33 (m, 1 H), 3,92 (d, 7,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,3 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,51 (dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 1 H), 4,87 (bm, 1H), 4,95 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1 H), 5,60 (d, J = 7,5, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,8, 7,7 Hz, 2H), 7,6 (dd, J = 7,8, 7,7 Hz, 1 H) 8,1 (d J = 7,8, 2H).
EXEMPLO 26: 7,10-O-(1,1.3.3-TETRAMETIL-1.3-ETANODIIL)-10-DAB
<formula>formula see original document page 46</formula>
O 10-DAB (0,544 g, 1 mmol) foi dissolvido em THF a aproxima- damente 20 até 25 mL/g (10 mL) junto com 2,5 eq de DMAP (0,3 g, 2,5 mmols). A esta solução foi adicionado o 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (0,215 g, 1 mol) à temperatura ambiente até que a conversão do produto estivesse completa por TLC (3:1 de acetato de etila/heptano). A mistura de reação foi então diluída com heptano (20 mL) para precipitar o sal de DMAP-HCI e fil- trada através de sílica-gel (10 g). A torta de filtro foi lavada com uma mistura de 1:1 de acetato de etila e heptano (20 mL) para garantir a recuperação completa do produto. O filtrado foi estabilizado com trietilamina (0,5 mL) e concentrado até que os cristais se formassem. A mistura foi resfriada até O°C durante 30 min e o sólido branco foi coletado através de um funil de Bu- chner e lavado com 20% de acetato de etila gelado em heptano (10 mL). A torta de filtro foi seca a vácuo (0,1 mmHg) a 50°C até o peso constante de 0,58 g (85% de rendimento). Pf: 191 até 193°C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,05 (s, 3H), 0,9 (s, 3H), 0,17 (s, 3H), 0,33 (s, 3H), 0,43 (m, 1H), 0,57 (dd, J = 11,8, 5,6 Hzi 2H), 0,78 (m, 1 H), 1,05 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,54 (s, 1 H), 1,69 (s, 3H), 1,87 (m, J = 14,1, 12,6, 4,2, 1,9 Hz, 1 H), 2,06 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,26 (m 1 H), 2,27, (s, 3H), 2,32 (m, 1 H), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 8,5), 4,28 (d, J = 8,5 Hz), 4,31 (dd, J = 10,1, 6,5 Hz, 1 H), 4,84 (m, 15,2, 5,4, 7,7 Hz), 4,92 (dd, J = 9,7, 2,0 Hz1 1 H), 5,46 (s, 1 H), 5,57 (d, J = 7,3, 1 H), 7,48 (dd, J= 7,8, 7,7 Hz, 2H), 7,6 (dd, J = 7,8,7,7 Hz, 1 H) 8,1 (d J = 7,8, 2H).
EXEMPLO 27: 7,10-0-(1,1,3.3.5.5-HEXAMETIL-1,3,5-TRISSILOXANODIIL)-10-DAB
<formula>formula see original document page 47</formula>
O 10-DAB (0,544 g, 1 mmol) foi dissolvido em THF a aproxima- damente 20 até 25 mL/g (10 mL) junto com 2,5 eq de DMAP (0,3 g, 2,5 mmols). A esta solução foi adicionado 1,5-diclorohexametiltrissiloxano (0,277 g, 1 mol) à temperatura ambiente até a conversão do produto estar completa por TLC (3:1 de acetato de etila/heptano). A mistura de reação foi então dilu- ída com heptano (20 mL) para precipitar o sal de DMAP-HCI e filtrada atra- vés de sílica-gel (10 g). A torta de filtro foi lavada com uma mistura 1:1 de acetato de etila e heptano (20 mL) para garantir a recuperação completa do produto. O filtrado foi estabilizado com trietilamina (0,5 mL) e concentrado até os cristais se formarem. A mistura foi resfriada até 0°C durante 30 min e o sólido branco foi coletado através de um funil de Buchner e lavado com 20% de acetato de etila gelado em heptano (10 mL). A torta de filtro foi seca a vácuo (0,1 mmHg) a 50°C até o peso constante de 0,65 g (87% de rendi- mento). Pf: 240 até 242°C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,06 (s, 6H), 0,09 (1 , 3H), 0,15 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,29 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,56 (s, 1 H), 1,70 (s, 3H), 1,89 (m, 1 H), 1,96 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 2,10 (d, J = 10 Hz, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,29 (s, 3H), 2,42 (m, 1 H), 3,96 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,49 (dd, J = 10,0, 6,9 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,94 (dd, J = 9,6, 1,9 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,64 (d, 6,75 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,8, 7,7 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 7,8, 7,7 Hz, 1H)8,11 (d J = 7,8, 2H).
EXEMPLO 28: DOCETAXEL
<formula>formula see original document page 48</formula>
Começando com 10-DAB, os grupos hidróxi C(7) e C(10) foram protegidos utilizando 1,3-diclorotetrametildissiloxano (isto é, o grupo protetor à base de silício formador de pontes da Fórmula (4) em que G1, G2, G3 e G4 são metila L1 e L2 são cloro, Z é -O-); intermediário cíclico (29) em que G1, G2, G3 e G4 são metila, Z é -O-) resultando em 95% de rendimento após a recristalização partindo de acetato de etila e heptano. O acoplamento do in- termediário (29) e o precursor de cadeia lateral de β-lactamo (36) em que P2 é MOP foi realizado sob resolução cinética utilizando LHMDS e 3 equivalen- tes do racêmico (36); intermediário (410) em que G1, G2, G3 e G4 são metila, P2 é MOP, Z é -O-) resultando em 90% de rendimento após a recristalização partindo de diclorometano e heptano. A desproteção do ácido clorídrico dilu- ído simples forneceu docetaxel em 75% de rendimento após a recristaliza- ção partindo de isopropanol e heptano.
EXEMPLO 29: 2'-(2-METÓXI-2-PROPÓXI)-7.10-O-(1.1.3,3-TETRAMETIL- 1,3-DISSILOXANODIIL)-DOCETAXEL <formula>formula see original document page 49</formula>
O 7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissiloxanodiil)-10-DAB (0,67 g, 0,99 mmol) e a cis-N-t-butóxi-3-(2-metóxi-2-propóxi)-4-fenil-azetidin-2-ona (1,0 g, 3 eq) foram dissolvidos em THF anidro (5 mL) sob nitrogênio então resfriados a -45°C. O LHMDS (1,2 mL, 1,1 eq) 1,0 M em THF foi adicionado em gotas para controlar a exotermia. Foi permitido que a reação continuasse a < -35°C durante 2 até 5 h. A reação foi extinta com uma solução de ácido acético (1,2 eq) em acetato de etila (25 mL), lavada com bicarbonato de só- dio (5 mL) e salmoura (5 mL), seca em sulfato de sódio (7 g), filtrada através de sílica (7 g) e concentrada. O resíduo foi coletado em uma quantidade mí- nima de diclorometano (1 mL) contendo 1% de trietilamina e adicionado ao heptano (15 mL) para triturar o excesso de β-lactamo. O produto (0,88 g, 88%) na forma de um único diastereoisômero foi coletado através de um funil de Buchner e lavado com heptano. Pf: 235 até 238°C, 1H RMN (MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,41 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,53 (s, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,90 (bs, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1 H), 2,30 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,66 (bs, 3H), 3,84 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 8,7 Hz1 1H), 4,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 9,9, 6,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,95 (m, J = 8,6, 1 H), 5,22 (bm, 1 H), 5,49 (bm,1 H), 5,57 (s, 1 H), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,24 (bm, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,30 (d, J = 7,2, 2H), 7,37 (dd, J = 7,2, 7,2, 2H), 7,51 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,0, 7,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H). As modificações químicas dos prótons da cadeia lateral flexível exibem tendência dependente do nível de água no solvente CDCI3. EXEMPLO 30: DOCETAXEL <formula>formula see original document page 50</formula>
O 2'-(2-metóxi-2-propóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissilo- xanodiil)-docetaxel (38,38 g, 38,2 mmols) em acetonitrila (580 mL) então 0,2 M de HCI (115 mL) então foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente (22°C até 25°C) durante 2 até 3 h até a conversão completa no produto (Rf = 0,15) ser observada através de TLC (3:1 de acetato de eti- la:heptano). A mistura do produto foi então diluída com acetato de etila (580 mL) e lavada com água (290 mL), salmoura (150 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (290 mL), salmoura (200 mL) e seca em sulfato de sódio (60 g). A mistura foi filtrada através de sílica-gel (30 g) e a torta de filtro foi lavada com acetato de etila (350 mL). O filtrado combinado foi concentrado em aproximadamente 192 mL seguido pela adição de heptano (550 mL) pa- ra induzir a cristalização. A mistura foi adicionalmente concentrada para re- mover aproximadamente 200 mL do solvente. A mistura foi resfriada à tem- peratura ambiente, os cristais foram coletados por filtração a vácuo através de um funil de Buchner e os cristais foram secos até um peso constante de 30,57 g (99,3% de rendimento) a uma pureza de HPLC de 98,3%. pf: 186 até 188°C, EA: %C: teoria 63,93, encontrado 63,38, %H: teoria 6,61, encon- trado 6,59. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,13 (s, 3H, H-17), 1,24 (s, 3H, H-16), 1,34 (s, 9H, H-t-Boc), 1,64 (s, 1 Η, HO-1), 1,76 (s, 3H, H-19), 1,85 (s, 3H, H-18), 1,79 até 1,88 (m, 1 Η, H-6), 2,27 (m, J = 8,8 Hz, 2H, H-14), 2,38 (s, 3H, Ac-4), 2,60 (m, 1H, H-6), 3,32 (bd, J = 4,8 Hz, 1 Η, HO-2'), 3,92 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H-3), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 Η, H-20), 4,19 (bs, 1 H, HO- 10), 4,23 (m, 1 Η, H-7), 4,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H-20), 4,62 (bm, 1 Η, H-2'), 4,94 (m, 1 Η, H-5), 5,20 (bd, J = 1,7 Hz, H-10), 5,26 (bm, 1 Η, H-3'), 5,40 (bd, J = 9,6 Hz, H-N), 5,68 (d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H-2), 6,22 (bm, 1 Η, H-13), 7,29 até 7,4 (m, 5H, H-Ph), 7,50 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 2H, H-mBz), 7,62 (dd, J = 7,25, 7,6 Hz, 1 H-pBz), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 2H, H-oBz). Conforme as Refe- rências na Literatura: (a) Journal of Labelled Compounds and Radiopharma- ceuticals, 2004; 47: 763-777; e (b) Tetrahedron, 1989, 45: 13, pp 4177-4190. EXEMPLO 31: 2'-(TRIMETILSILILÓXI)-7,10-0-(1,1,3,3-TETRAMETIL-1,3-DIS- SILOXANODIIÜ-DOCETAXEL
O 7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissiloxanodiil)-10-DAB (4,29 g, 6,4 mmols) e a N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililóxi-4-fenil azetidin-2-ona (6,4 g, 19,1 mmols) foram dissolvidos em THF anidro (43 ml_) sob nitrogênio e en- tão resfriados até -45°C. O LHMDS (1,2 mL, 1,1 eq, 1,0 M em THF) foi adi- cionado em gotas para controlar a exotermia. Foi permitido que a reação continuasse em < -45°C durante 5 h. A reação foi extinta com uma solução de ácido acético (1,2 eq) em acetato de etila (50 mL), lavada com bicarbona- to de sódio (10 mL) e salmoura (10 mL), seca em sulfato de sódio (10 g), filtrada através de sílica (10 g) e concentrada para fornecer um sólido. O só- lido foi recristalizado partindo de metanol para fornecer 3,6 g (55%) de pó branco na forma de um único diastereoisômero após a secagem a vácuo (<1 mmHg) e à temperatura ambiente, pf: 248 até 250°C, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: -0,12 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,42 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,54 (s, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,86 até 1,96 (m, 1 H), 2,08 até 2,18 (m, 1 H), 2,26 até 2,43 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,85 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,45 (bs, 1 H), 4,50 (dd, J = 6,8, 10,3 Hz, 1H), 4,96 (m, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,29 (m, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,52 (bm, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 5,66 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,31 (bt, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,3 até 7,41 (m, 5H), 7,48 (dd, J = 6,9, 8,4 Hz, 2H) 7,59 (dd, J = 6,9, 7,5, 1 H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H). EXEMPLO 32: 2'-(TRIMETILSILILÓXI)-7.10-Q-(1,1.3.3-TETRAMETIL-1.3-DIS- SILOXANODIIÜ-DOCETAXEL
A uma solução de 7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissiloxanodiil)- 10-DAB (0,84 g, 1,24 mmol) em THF (10 mL) a -45°C sob nitrogênio foi adi- cionado 1,0 M de butillítio (0,93 mL) em hexanos. Após 30 min nesta tempe- ratura, uma solução de (+)-N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililóxi-4-fenil azetidin- 2-ona (0,5 g, 1,5 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada e aquecida até O0C ao longo de 4 h. A reação foi extinta com trietilamina (1 eq) e ácido acético (1 eq), diluída com 25 mL de heptano e filtrada através de sílica-gel (30 g). O filtrado foi concentrado por evaporação giratória para fornecer cristais brancos (0,69 g, 55%) 1HRMN do produto bruto era confor- me à estrutura de 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissiloxa- nodiil)-docetaxel.
EXEMPLO 33: DESPROTECÁO DE 2'-(TRIMETILSILILÓXQ-7,10-Q-(1.1.3.3- TETRAMETIL-1,3-DISSILOXANODIIL)-DOCETAXEL
A uma solução de 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil- 1,3-dissiloxanodiil)-docetaxel (0,5 g, 0,495 mmol) em acetonitrila (2,5 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 0,2 M de HCI e a mis- tura foi agitada à temperatura ambiente (22°C até 25°C) durante 2 até 3 h até a conversão completa no produto (Rf = 0,15) ser observada por TLC (3:1 de acetato de etila:heptano). A mistura foi então diluída com acetato de etila (5 mL) e lavada com água (2 mL), salmoura (2 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 mL), salmoura (2 mL) e seca em sulfato de sódio (6 g). A mistura foi filtrada através de sílica-gel (5 g) e a torta de filtro foi lavada com acetato de etila (5 mL). O filtrado combinado foi concentrado até aproxima- damente ImLeo heptano (5 mL) foi adicionado para induzir a cristalização. A mistura foi então concentrada para remover aproximadamente 1-2 mL do solvente. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente antes dos cristais serem coletados por filtração a vácuo através de um funil de Buchner e se- cos até um peso constante de 0,399 g (93% de rendimento) de um produto cristalino com espectros de HRMN que estavam conformes ao do Docetaxel.
Para maximizar a recuperação do Docetaxel, foi descoberto que a purificação do intermediário 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil- 1,3-dissiloxanodiil)-docetaxel era desnecessária quando (+)-N-t-butoxicar- bonil-3-trimetilsililóxi-4-fenil azetidin-2-ona opticamente pura era utilizada. EXEMPLO 34: DOCETAXEL <formula>formula see original document page 53</formula>
A um frasco de fundo arredondado de 25 mL seco em forno (RBF) sob nitrogênio equipado com agitação magnética foram adicionados diisopropilamina (0,83 mL, 5,86 mmols) e THF (1,5 mL). A mistura foi resfri- ada até -45°C e uma solução de n-hexii iítio (2,33 mL, 2,30 M, 5,37 mmols) foi adicionada em gotas para controlar a exotermia e manter a temperatura do reator em <-40°C. Após a adição estar completa, a temperatura do banho de resfriamento foi aumentada para 0-5°C antes do uso.
Reação de acoplamento: A um RBF de 250 mL seco em forno sob nitrogênio equipado com agitação magnética foram adicionados 7,10-O- (1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissiloxanodiil)-10-DAB (3,29 g, 4,88 mmols) e THF (30 mL). A mistura foi resfriada até -45°C. O LDA já preparado foi adicionado à mistura de reação através de uma seringa em um período de 5 minutos e agitado a tal temperatura durante 45 minutos. A esta mistura foi então adi- cionada a (+)-N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililóxi-4-fenil azetidin-2-ona (1,80 g (5,37 mmols) em THF (8 mL)). A mistura de reação foi aquecida até -15°C e agitada durante uma hora a -15 até -10°C. O monitoramento por TLC da re- ação após uma hora (1:3 de acetato de etila heptano) mostrou a conversão completa em 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil-1,3-dissiloxanodiil)- docetaxel.
Processamento: Ao frasco de reação à temperatura da reação foi adicionado 1 mL de bicarbonato de sódio saturado e agitado durante 5 minutos. Este foi então diluído por acetato de etila (50 mL) e lavado com 50 mL de salmoura. A camada orgânica foi separada e seca em MgSO4 e con- centrada para fornecer 5,10 g do 2'-(trimetilsililóxi)-7,10-0-(1,1,3,3-tetrametil- 1,3-dissiloxanodiil)-docetaxel bruto que foi utilizado diretamente para despro- teção. A mistura bruta acima foi dissolvida em acetonitrila (50 mL) e 0,2 N de HCI (25 mL) foi adicionado à temperatura ambiente durante quatro horas. O monitoramento por TLC (3:1/EtOAc:heptano) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída por acetato de etila (100 mL) e la- vada duas vezes com água destilada (50 mL), bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica resultante foi seca em Mg- SO4 e concentrada para fornecer 3,76 g (95,3% de rendimento) de Doceta- xel com uma pureza de HPLC de 96,5% com a impureza principal na forma do intermediário não dessililado (1,6%) no grupo C(7)-hidróxi. EXEMPLO 35: 7-Q-(1-METÓXI-1,1,3,3-TETRAMET1L-1,3-DlSSILOXANIL- 10-DAB
<formula>formula see original document page 54</formula>
Metanólise da trietilamina: A 1 g (1,48 mmol) de 7,10-0-(1,1,3,3- tetrametil-1,3-dissiloxanodiil)-10-DAB foram adicionados 20 mL de metanol anidro. Foi permitido que a solução fosse agitada até ficar homogênea (a- proximadamente 10 minutos). O frasco foi carregado com 1 equivalente de trietilamina (TEA, 1,48 mmol, 206 mL) e foi permitido que ficasse sob agita- ção durante aproximadamente 23 horas. A finalização da reação foi monito- rada com TLC (1:1 de acetato de etila:hexanos). Após a finalização, a solu- ção foi diluída com aproximadamente 15 mL de heptano e evaporada até que todo o metanol fosse removido. Os cristais se formaram na evaporação e foi permitido que ficassem sob agitação durante 2 horas. Os cristais foram filtrados e lavados com heptano para fornecer 948 mg (90,6% de rendimen- to) de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,085 (s, 3H), 0,099 (s, 3H), 0,120 (s, 3H), 0,0123 (s, 3H), 1,09 (sobreposição, 2-s (6H), 1,75 (s, 3H), 1,93 (m, 1 H), 1,97 (d, J = 5,07 Hz1 1H), 2,09 (d, J = 1,22 Hz, 3H), 2,27 (m, 1 H), 2,28 (s, 3H), 2,55 (m, 1 H), 3,48 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,86 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 8,14 Hz1 1H), 4,25 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 4,49 (dd, J = 10,91 , 6,71 Hz, 1H), 4,88 (dd, 17,60 , 7,48 Hz, 1 H), 4,95 (dd, J = 9,49, 1,79 Hz, 1 H), 5,18 (d, J = 2,03, 1 H), 5,62 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7- Hz, 2H), 7,60 (m, J = 7,7 Hz, 1H), 8,11 (m, 2H).
Como ilustrado nos exemplos anteriores, utilizando 10-DAB e um precursor de cadeia lateral de β-lactamo, foi preparado o docetaxel em um rendimento alto. Isto é evidenciado pelo novo uso de um grupo protetor à base de silício formador de pontes que foi facilmente removido quando com- parado com outros grupos protetores. Outros grupos protetores à base de silício formadores de pontes análogos forneceram rendimentos similares dos derivados de 10-DAB protegidos em 7,10, incluindo os listados na Tabela 4.
TABELA 4
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Claims (12)
1. Processo para a preparação de docetaxel, o processo com- preendendo: (a) a proteção dos grupos hidróxi C(7) e C(10) de 10-deace- tilbacatina Ill (10-DAB) com uma formação de ponte com um grupo protetor à base de silício para formar o derivado de 10-DAB (12); (b) a derivatização do derivado de 10-DAB (12), a derivatiza- ção compreendendo o tratamento do derivado de 10-DAB (12) com um precursor da cadeia lateral de β-lactamo para formar o derivado de 10-DAB (13); e (c) a desproteção do derivado de 10-DAB (13) para formar docetaxel; em que o derivado de derivado de 10-DAB (12) e o derivado de 10-DAB (13) correspondem às Fórmulas (12) e (13), respectivamente: <formula>formula see original document page 56</formula> a formação de ponte com o grupo protetor à base de silício corresponde à Fórmula (2): <formula>formula see original document page 56</formula> o precursor da cadeia lateral de β-lactamo de corresponde à Fórmula (3): <formula>formula see original document page 56</formula> G1, G2, G3 e G4 são independentemente hidrocarbila, hidrocarbi- la substituído, alcóxi ou heterociclo; L1 e L2 são independentemente grupos de saída de amina, halo- geneto ou sulfonato; X6 é um grupo protetor de hidróxi; Z é hidrocarbila, hidrocarbila substituída, heterociclo, -[O-Si(Z10)(Z11HnC)-Ou-O-; cada Z-io e Z11 é independentemente hidrocarbila; e η é 1 ou 2.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Z é - (CH2)v-, -[(Z12)-(Z13)]k-[(Z14)]m-, -[O-SKZ.oXZnHnO- ou -O-; Z12, Z13 e Z14 são cada um independentemente -(CH2)v- ou um heteroátomo, contanto que pelo menos um de Z12 e Z13 é um heteroátomo; k é um número inteiro positivo de 1 até aproximadamente 4; m é O ou 1; η é 1 ou 2; e y é um número inteiro positivo de 1 até aproximadamente 8.
3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2 em que G1, G2, G3 e G4 são independentemente alquila, alquenila, alquini- la, arila, heteroarila ou cicloalquila substituída ou não-substituída.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que G1, G2, G3 e G4 são independentemente alquila ou alquenila linear ou ramificado que possui de aproximadamente 1 até aproximadamente 4 átomos de carbono, cicloalquila que possui de aproximadamente 1 até apro- ximadamente 6 átomos de carbono ou fenila.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que L1 e L2 são grupos de saída de halogeneto.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 em que L1 e L2 são grupos de saída de cloro.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que L1 e L2 são grupos de saída de amina.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que L1 e L2 são grupos de saída de sulfonato.
9. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a formação de ponte com um grupo protetor à base de silício é selecionada do grupo que consiste em 1,3-diclorotetrametildissiloxano; 1,5-diclorohexametil- trissiloxano; 1,7-diclorooctametiltetrassiloxano; -1,3-dicloro-1,3-difenil-1,3-dimetildissiloxano; 1,3-diclorotetrafenildissiloxano; -1,3-divinil-1,3-dimetil-1,3-diclorodissiloxano; 1,1,3,3-tetraciclopenildiclorodis- siloxano; -1,1,3,3-tetraisopropil-1,3-diclorodissiloxano; 1,2-bis (clorodimetilsilil) etano; -1,3-bis (clorodimetilsilil) propano; 1,6-bis (clorodimetilsilil) hexano; e -1,8-bis (clorodimetilsilil) octano.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 em que Xe é 2-metóxi-2-propila (MOP).
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o precursor da cadeia lateral de β-lactamo que corresponde à Fórmula (3) é preparado através de um processo que compreende: (a) a formação de um β-lactamo não substituído por N (8) a- través de: (i) reação do benzaldeído com uma dissilazida para formar uma imina; e (ii) tratamento da imina com um ceteno acetal para formar o β-lactamo não-substituído por N (8); e (b) a derivatização do β-lactamo não-substituído por N (8), a derivatização compreendendo: (i) a introdução de um gru- po protetor de hidróxi ao grupo hidróxi C(3); e (ii) a introdu- ção de um grupo terc-butoxicarbonila ao grupamento -NH para formar o precursor da cadeia lateral de β-lactamo que corresponde à Fórmula (3); em que o β-lactamo não-substi- tuído por N corresponde à Fórmula (8): <formula>formula see original document page 58</formula> R21, R22 e R23 são independentemente alquila, arila ou aralquila.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o β-lac- tamo não substituído por N (8) formado na etapa (a)(ii) está presente na for- ma de uma mistura enanciomérica do primeiro e do segundo enanciômeros de β-lactamo substituídos por C(3)-hidróxi e o processo para a produção do precursor de cadeia lateral de β-lactamo que corresponde à Fórmula (3) compreende ainda a resolução da mistura enanciomérica, a resolução com- preendendo: (a) o tratamento da mistura enanciomérica com um agente acilante de prolina opcionalmente ativo na presença de uma amina para formar uma mistura do produto, a mistura do produto contendo o primeiro e o segundo diastereoisô- meros de β-lactamo substituídos por C(3)-éster formados através da reação do primeiro e do segundo enanciômeros de β-lactamo substituído por C(3)hidróxi, respectivamente, com o agente acilante prolina opticamente ativo, a mistura de produtos contendo opcionalmente ainda o segundo enan- ciômero de β-lactamo de C(3)-hidróxi não-reagido e (b) a separação do primeiro diastereoisômero de β-lactamo substituído por C(3)-éster proveniente do segundo enanciô- mero de β-lactamo de C(3)-hidróxi não-reagido ou do se- gundo diastereoisômero de β-lactamo substituído por C(3)- hidróxi.
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