BRPI0611959A2 - resolução de misturas enantioméricas de beta-lactamas - Google Patents

Abstract

RESOLUçãO DE MISTURAS ENANTIOMéRICAS DE BETA-LACTAMAS. A presente invenção refere-se a um novo processo para a resolução de uma mistura enantiomériça de <225>-lactamas C3-hidroxila substituídas. Geralmente, a mistura enantiomérica é tratada com um agente acilante de prolina opticamente ativo para formar um diastereómero de <225>-lactama C3- éster substituído ou uma mistura de diaestereómeros de <225>-Iactama C3-éster substituidos seguido por recuperação seletiva do enantiómero ou de um dos diaestereómeros que não reagiram.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "RESOLUÇÃO DE MISTURAS ENANTIOMÉRICAS DE BETA-LACTAMAS".

ANTECEDENTES

A presente invenção é geralmente dirigida a um processo aper- feiçoado para a resolução de misturas enantioméricas de β-lactamas.

As β-lactamas possuem atividade biológica e são usadas como intermediários sintéticos para uma variedade de outros compostos biologi- camente ativos. Como a estereoquímica destes compostos biologicamente ativos podem afetar a sua atividade farmacêutica, os métodos que permitem preparação estereoespecífica eficiente dos compostos de β-lactama têm si- do o assunto de investigação.

A Patente U.S. N5. 6.225.463, de Vos e outros descreve a rea- ção de uma imina quiral com um cloreto de acila para controlar a diaestere- osseletividade da formação de anel. Em particular, a imina quiiral é prepara- da por tratamento da (S)-(-)-1 -(p-metoxifenil)-propiM -amina com um aldeído; a (S)-(-)-1-(p-metoxifenil)-propil-1-amina necessária para uma resolução enantiomérica para a sua preparação. Esta reação produz uma mistura de diaestereômeros que podem ser separados por cristalização.

Em Synlett 1992, 9, 761-763, Farina e outros também descre- vem a reação de uma imina quiral com um cloreto de acila para o diastereo- controle da etapa de formação de anel. Neste caso, um cloreto de 2-benzóxi- ou de 2-acetóxi-etanoíla foi tratado com uma N-(L)-treonina-2-fenil imina 2- siiilada, produzindo assim a cis-3-benzóxi ou a acetóxi-4-fenil-azetidin-2-ona correspondente (por exemplo, (3R,4S)- e (3S,4R)-) com diastereosseletivi- dade tão alta quanto 19:1. Porém, precisou uma seqüência de reação de cinco etapas para remover o grupo (L)-treonina ligado ao nitrogênio da β- lactama.

Conseqüentemente, existe uma necessidade de um processo para preparar β-lactamas enantiomericamente enriquecidas em menos etapas.

SUMÁRIO

Entre os vários aspectos da presente invenção existe um pro cesso eficiente para preparar β-lactamas enantiomericamente enriquecidas.

Um outro aspecto é um processo para a resolução de uma mis- tura enantiomérica de primeiro e segundo enantiômeros de β-lactama C3- hidróxi substituídos que compreende tratar a mistura enantiomérica com um agente acilante de prolina opticamente ativo na presença de uma amina para formar uma mistura do produto. A mistura do produto contém primeiro e se- gundo diaestereômeros de β-lactama C3-éster substituídos formados pela reação do primeiro e do segundo diaestereômeros de β-lactama C3-hidroxi substituídos, respectivamente, com o agente acilante prolina opticamente ativo. A mistura do produto que também contém o segundo enantiômero de β-lactama C3-hidróxi que não reagiu. O processo também compreende sepa- rar o primeiro diastereômero de β-lactama C3-éster substituído do segundo enantiômero de β-lactama C3-hidróxi que não reagiu ou do segundo enanti- ômero de β-lactama C3-hidróxi que não reagiu.

Um outro aspecto ainda da presente invenção é um composto de β-lactama que tem a estrutura de fórmula 4

na; a linha pontilhada representa uma dupla ligação opcional entre os áto- mos de carbono C3 e C4 no anel;

terociclo ou juntamente com X5 e o carbono e o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam heterociclo;

Rn é um grupo protetor de nitrogênio;

X2b é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclo ou -SX7;

X3 é alquila, alquenila, alquinila, arila, acilóxi, alcóxi, acila ou he- X5 é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, -COX10, - COOX10i -CONX8X10,

-SiR5I R52R53 ou juntamente com X3 e o nitrogênio e o carbono ao qual eles estão ligados formam heterociclo;

X7 é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou hetero- ciclo;

X8 é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou hetero- ciclo;

X10 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou heterociclo e

R51, R52 e R53 são independentemente alquila, arila ou aralquila.

Outros objetivos e aspectos serão em parte evidentes e em par- te ressaltados aqui a seguir.

DESCRIÇÃO DETALHADA

De acordo com a presente invenção, foi descoberto um processo que permite a resolução de uma mistura enantiomérica de uma β-lactama C3-hidróxi comercialmente disponível, prolina opticamente enriquecida. Van- tajosamente, esta abordagem resulta em uma β-lactama que tem um grande excesso enantiomérico e o processo tem menos etapas do que os processos convencionais.

Pelo fato de que os enantiômeros têm propriedades físicas idên- ticas tal como solubilidade, porém fazem girar a luz polarizada em direções opostas, é difícil separá-los por métodos físicos e químicos padronizados. Quando os enantiômeros de β-lactama C3-hidróxi substituídos são colocados em um ambiente quiral, entretanto, as suas propriedades podem ser distin- guidas. Uma maneira de colocar os enantiômeros em um ambiente quiral é reagi-los com um agente acilante de prolina opticamente ativo para produzir diaestereômeros C3-éster substituídos. Dependendo da extensão da reação dos reagentes (por exemplo, enantiômeros C3-hidróxi substituídos) ao (s) produto (s) (por exemplo, diastereômero(s) C3-éster substituídos, seja (1) a reatividade diferencial dos enantiômeros com o agente acilante de prolina opticamente ativo (isto é, resolução cinética) ou (2) a conversão dos enanti- ômeros a diaestereômeros por reação com o agente acilante de prolina opti- camente ativo (isto é, resolução clássica) é usada para distinguir quimica- mente e fisicamente os enantiômeros. No método que explora a reatividade diferencial dos enantiômeros com o agente acilante de prolina opticamente ativo, as condições da reação são variadas para maximizar a conversão do enantiômero de β-lactama C3-hidróxi substituído (ou primeiro enantiômero de β-lactama C3-hidróxi substituído) ao diastereômero correspondente, en- quanto minimiza a conversão do

enantiômero de β-lactama C3-hidróxi substituído menos reativo (ou segundo enantiômero de β-lactama C3-hidróxi substituído) ao diastere- ômero correspondente. Por exemplo, como o enantiômero mais reativo rea- ge com o agente acilante de prolina opticamente ativo, a concentração do enantiômero mais reativo se torna esgotada e a sua taxa de conversão ao diastereômero correspondente fica mais lenta. Concorrentemente, aumenta a velocidade da reação do agente acilante de prolina opticamente ativo com o enantiômero menos reativo.

Dependendo, por exemplo, das proporções do tempo, da tempe- ratura e do material de partida, a reação pode ser controlada de modo que quantidades variáveis do enantiômero menos reativo reaja com o agente acilante de prolina opticamente ativo para formar um diastereômero. Por e- xemplo, cronometrando o progresso da reação até o final da reação quando o enantiômero mais reativo estiver substancialmente reagido, porém o enan- tiômero menos reativo estiver substancialmente sem reagir, diminuindo a temperatura da reação para melhorar a diferença da velocidade da reação entre os enantiômeros e reduzindo a proporção do agente acilante de prolina opticamente ativo para a mistura enantiomérica (por exemplo, 0,5:1) favore- ce a produção do diastereômero correspondente ao enantiômero mais reati- vo em relação à produção do diastereômero correspondente ao enantiômero menos reativo.

O enantiômero mais reativo está substancialmente reagido, por exemplo, quando pelo menos aproximadamente 70 %, preferivelmente pelo menos aproximadamente 80 %, mais preferivelmente pelo menos aproxima- damente 90 % (em uma base em peso ou molar) do enantiômero reage com o agente acilante de prolina opticamente ativo para formar um diastereômero C3-éster substituído. Similarmente, o enantiômero menos reativo está subs- tancialmente sem reagir, por exemplo, quando menos do que aproximada- mente 30%, preferivelmente, menos do que aproximadamente 20%, mais preferivelmente, menos do que aproximadamente 10% (em uma base em peso ou molar) do enantiômero reage com o agente acilante de prolina opti- camente ativo.

Alternativamente, as razões do tempo da reação, da temperatura da reação e do material de partida podem ser ajustadas para favorecer a conversão substancialmente completa dos enantiômeros de β-lactama C3- hidróxi substituídos em diaestereômeros de β-lactama C3-éster substituídos correspondentes. Por exemplo, quando o tempo da reação for mais longo, a temperatura da reação é mais alta e a razão do agente acilante de prolina opticamente ativo para enantiômero é mais alta (por exemplo, 1:1), a con- versão completa a diaestereômeros é favorecida. Estes diaestereômeros podem então ser quimicamente ou fisicamente separados um do outro para produzir o enantiômero desejado por hidrólise do diastereômero correspon- dente.

Além disso, o excesso enantiomérico do agente acilante de pro- lina opticamente ativo é importante. Quanto mais alto o excesso enantiomé- rico, mais alta a concentração de um par dos dois pares possíveis de diaes- tereômeros. Formando-se substancialmente um ou um par de diaestereôme- ros dependendo se for uma resolução cinética ou clássica, a separação dos produtos formados é facilitada. Assim, é possível o uso de um agente acilan- te de prolina opticamente ativo que tenha menores excessos enantioméri- cos, porém preferivelmente, o agente acilante de prolina opticamente ativo tem um excesso enantiomérico de pelo menos aproximadamente 70% e.e.

No processo de resolução cinética, a D-prolina preferencialmen- te reage com um membro do par enantiomérico para formar um derivado de éster ao passo que a L-prolina preferencialmente reage com o outro membro do par enantiomérico para formar um derivado de éster. Desse mo- do, uma mistura racêmica ou outra mistura enantiomérica de enantiômeros de β-lactama C3-hidróxi substituídos pode estar opticamente enriquecida em um dos enantiômeros por (i) tratamento da mistura original com D-prolina ou L-prolina enantiomericamente enriquecida para converter preferencialmente um dos enantiômeros de β-lactama a um derivado de éster e (ii) separação do enantiômero que não reagiu do derivado éster.

Uma modalidade do método de resolução cinética da presente invenção é ilustrado no Esquema 1. Nesta modalidade, uma mistura enanti- omérica de enantiômeros de β-lactama C3-hidróxi substituídos cis-1 e cis-2, é tratada com um agente acilante de L-prolina opticamente ativo 3L e uma amina para formar um diastereômero de β-lactama C3-éster substituído cis- 4. Preferivelmente, o agente acilante de prolina opticamente ativa tem pelo menos um excesso enantiomérico de aproximadamente 70 % ("e.e."), que é, 85 por cento em peso ou molar de um enantiômero e 15 por cento em peso ou molar do outro enantiômero. Mais preferivelmente, o agente acilante de prolina opticamente ativo tem um excesso enantiomérico de pelo menos 90 %. Ainda mais preferivelmente, a prolina opticamente ativa tem pelo menos aproximadamente um excesso enantiomérico de 95 %. Em uma modalidade particularmente preferida, a prolina opticamente ativa tem um excesso enan- tiomérico pelo menos aproximadamente 98 %. Esquema 1 a seguir

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que a é 1 ou 2 sendo que o anel heterociclo é prolina ou ho- moprolina; a linha pontilhada representa uma dupla ligação opcional entre os átomos de carbono C3 e C4 no anel;

R0 é hidróxi, amina, halo, -OC(O)R3Q; Rn é grupo protetor nitrogênio;

R30 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou heterociclo;

X2b é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclo ou -SX7;

X3 é alquila, alquenila, alquinila, arila, acilóxi, alcóxi, acila ou he- terociclo ou juntamente com X5 e o carbono e o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam heterociclo;

X5 é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, -COX10, - COOX10, -CONX8Xio- -SiR5IR52R53 ou juntamente com X3 e o nitrogênio e o carbono ao qual eles estão ligados formam heterociclo;

X7 é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou hetero- ciclo;

X8 é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou hetero- ciclo;

X10 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou heterociclo e

R51, R52 e R53 são independentemente alquila, arila ou aralquila.

Uma modalidade alternativa do método de resolução cinética da presente invenção está ilustrado no Esquema 2. Nesta modalidade, a mistu- ra enantiomérica de β-lactamas C3-hidróxi substituídas, cis-1 e cis-2, é tra- tada com uma amina e um agente acilante de prolina opticamente ativo 3 que tem um excesso enantiomérico de enantiômero 3D para formar um dias- tereômero de β-lactama C3-éster substituído cis-5. Esquema 2 a seguir

<formula>formula see original document page 8</formula>

Esquema 2 em que a, a linha pontilhada, Rc, Rn, X2b, X3, X3- X7, X8 e X10 são como defi- nidos em associação com o Esquema 1.

Por controle da pureza enantiomérica do reagente prolina nos Esquemas 1 e 2, portanto, é preferencialmente formado diastereômero cis-4 ou diastereômero cis-5. Pelo fato de que o diastereômero cis-4 e o enantiô- mero cis-1 (Esquema 1) têm propriedades físicas diferentes, o enantiômero cis-1 pode ser facilmente cristalizado com um solvente polar, não prótico. Similarmente, pelo fato de o diastereômero cis-5 e o enantiômero cis-2 (Es- quema 2) terem propriedades físicas diferentes, o enantiômero cis-2 pode ser facilmente cristalizado com um solvente polar, não prótico.

No processo clássico de resolução, o agente acilante de prolina reage com ambos os membros do par enantiomérico para formar derivados de éster que são um par diaestereomérico. Desse modo, uma mistura racê- mica ou outra mistura enantiomérica de enantiômeros de β-lactama C3- hidróxi substituídos pode ser enriquecida opticamente em um dos enantiô- meros por (i) tratamento da mistura original com agente acilante de D-prolina ou de L-prolina com agente acilante enriquecido enantiomericamente para converter cada um dos enantiômeros de β-lactama a derivados de éster for- mando desse modo uma mistura diaestereomérica e (ii) separação dos dia- estereômeros de β-lactama um do outro.

Uma modalidade do método clássico de resolução da presente invenção encontra-se ilustrado no Esquema 1 A. Nesta modalidade, uma mistura enantiomérica de β-lactamas C3-hidróxi substituídas, cis-1 e cis-2, é tratada com um agente acilante de L-prolina opticamente ativo 3L para for- mar os diaestereômeros de β-lactama C3-éster substituídos, cis-4 e cis-4A.

Esquema 1 A a seguir <formula>formula see original document page 10</formula>

Esquema 1A

em que a, a linha pontilhada, Rc, Rn, X2b, X3, X5, X7, X8 e X10 são como definidos em associação com o Esquema 1.

Alternativamente, uma outra modalidade do método clássico de resolução encontra-se ilustrado no Esquema 2 A. Nesta modalidade, uma mistura enantiomérica de β-lactamas C3-hidróxi substituídas, cis-1 e cis-2, é tratada com um agente acilante de D-prolina opticamente ativo 3D para for- mar os diaestereômeros de β-lactama C3-éster substituídos, cis-5 e cis-5A.

Esquema 2A a seguir

<formula>formula see original document page 10</formula>

Esquema 2A

em que a, a linha pontilhada,

Rc, Rn, X2b, X3, X5, X7, Xe e X10 sao como definidos em associa- ção com o Esquema 1. Os reagentes são escolhidos para produzir a estere- oquímica desejada para a aplicação sintética ou biológica em particular dos produtos de β-lactama enriquecidos enantiomericamente. B-Lactamas enriquecidas enantiomericamente

Sendo que o enantiômero cis-1 ou um diastereômero de cis-1 pode ser cristalizado da mistura da reação como descrito acima, um aspecto da presente invenção é um processo para o enriquecimento enantiomérico de uma β-lactama correspondente à fórmula 1

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que X2b, X3 e X5 são como definidos em associação com o Esquema 1.

Similarmente, sendo que o enantiômero cis-2 ou um diastereô- mero de cis-2 pode ser cristalizado da mistura da reação como descrito aci- ma, um outro aspecto da presente invenção é um processo para o enrique- cimento enantiomérico de uma β-lactama correspondente à fórmula 2

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que X2b, X3 e X5 são como definidos em associação com o Esquema 1.

Embora X2b possa ser hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila ou heterociclo, em uma modalidade, X2b é hidrogênio, alquila ou arila.

Em uma modalidade preferida, X2b é hidrogênio.

Similarmente, embora X3 possa ser alquila, alquenila, alquinila, arila, acilóxi, alcóxi, acila ou heterociclo ou juntamente com X5 e o carbono e o nitrogênio ao qual eles estão ligados formem heterociclo, em uma modali- dade, Χ3 é alquila, arila ou heterociclo. Por exemplo, X3 pode ser fenila. Em uma outra modalidade, X3 é furila ou tienila. Em uma outra modalidade ain- da, X3 é cicloalquila.

Como observado anteriormente, X5 pode ser hidrogênio, hidro- carbila, hidrocarbila substituída, -COX10, -COOX10, -CONX8Xio ou juntamen- te com X3 e o nitrogênio e o carbono ao qual eles estão ligados formam he- terociclo. Por exemplo, em uma modalidade, X5 é hidrogênio. Em uma mo- dalidade alternativa, X5 é -COX10 e X10 é alquila, alquenila ou arila; por e- xemplo, X5 pode ser -COX10 e Xi0 é fenila. Em uma outra modalidade alter- nativa, X5 é -COOX10 e X10 é alquila; por exemplo, X5 pode ser -COOX10 e X10 é n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila. Em uma outra modalidade alternativa, X5 é -COOX10 e X10 é terc-butila.

Em combinação, entre as modalidades preferidas encontram-se as β-lactamas correspondentes à fórmula 1 em que X2b é hidrogênio; X3 é alquila, arila ou heterociclo, preferivelmente, cicloalquila, mais preferivelmen- te, fenila, furila ou tienila e X5 é hidrogênio, alquilcarbonila, alquenilcarbonila, aroíla ou alcoxicarbonila, preferivelmente, benzoíla, alcoxicarbonila, mais preferivelmente, benzoíla, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, isobutoxi- carbonila ou terc-butoxicarbonila. Misturas diaestereoméricas de 3-lactamas

Como descrito acima no Esquema 1, em um processo de reso- lução cinética é preparado um diastereômero de β-lactama, cis-4 e em um processo de resolução clássica (vide Esquema 1A) é preparada uma mistura de diaestereômeros de β-lactama (cis-4 e cis-4A). Estruturas corresponden- tes às fórmulas cis-4 e cis-4A a seguir

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que a, a linha pontilhada, Rn, X2b, X3, Χ5, X7, Xe e X10 são como definidos acima em associação com o Esquema 1. Como descrito acima no Esquema 2, em um processo de reso- lução cinética é preparado um diastereômero de β-lactama, cis-5 e em um processo de resolução clássica (vide Esquema 2A) é preparada uma mistura de diaestereômeros de β-lactama (cis-5 e cis-5A). Seguem-se estruturas correspondentes às fórmulas cis-5 e cis-5A

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que Rn, X2b, X3, X5, X7, Xe e Xi0 são como definidos em as- sociação com o Esquema 1.

Em uma modalidade, Rn é t-butoxicarbonila ou carbobenzilóxi. Os grupos substituintes preferidos para X2b, X3, X5 e Xi0 são detalhados a- cima para a fórmula cis-1.

Entre as modalidades preferidas encontram-se as β-lactamas correspondentes às fórmulas cis-4 e cis-4A em que Rn é t-butoxicarbonila ou carbobenzilóxi; X2b é hidrogênio; X3 é alquila, arila ou heterociclo, preferivel- mente, cicloalquila, mais preferivelmente, fenila, furila ou tienila e X5 é hidro- gênio, alquilcarbonila, alquenilcarbonila, aroíla ou alcoxicarbonila, preferi- velmente, benzoíla, alcoxicarbonila, mais preferivelmente, benzoíla, n- propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, isobutoxicarbonila ou terc- butoxicarbonila.

Em outras modalidades são as β-lactamas correspondentes às fórmulas cis-5 e cis- 5A em que Rn é t-butoxicarbonila ou carbobenzilóxi e X2b é hidrogênio. Nestas modalidades, X3 é alquila, arila ou heterociclo, pre- ferivelmente, cicloalquila, mais preferivelmente, fenila, furila ou tienila e X5 é hidrogênio, alquilcarbonila, alquenilcarbonila, aroíla ou alcoxicarbonila, prefe- rivelmente, benzoíla, alcoxicarbonila, mais preferivelmente, benzoíla, n- propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, isobutoxicarbonila ou terc- butoxicarbonila. Os diaestereômeros cis-4, cis-4A, cis-5 e cis-5A são preparados pela reação de cada enantiômero com um agente acilante de prolina enri- quecido opticamente 3 como descrito com mais detalhe a seguir. Misturas enantioméricas de 3-lactamas

Em um aspecto da presente invenção, o processo é usado para separar uma mistura enantiomérica de β-lactamas cis-1 e cis-2 em que X2, X3, X5, X7 Xe e X10 são definidos acima em associ- ação com o Esquema 1.

Os grupos substituintes preferidos são definidos como acima para a fórmula cis-1.

Geralmente, as misturas enantioméricas de β-lactamas podem ser preparadas por tratamento de uma imina com um cloreto de acila ou enolato de lítio como descrito na Patente U.S. NQ. 5.723.634 aqui incorpora- da como referência. Além disso, as misturas enantioméricas de β-lactamas podem ser preparadas por tratamento de uma imina com um(tio) ceteno ace- tal ou enolato na presença de um alcóxido ou de um silóxido como descrito a seguir. Uma modalidade preferida desta reação de ciclocondensação encon- tra-se ilustrada no Esquema da Reação 3 em que a imina 12 é cicloconden- sada com ceteno (tio) acetal ou enolato 13 para produzir a β-lactama 11.

Esquema da reação 3

<formula>formula see original document page 14</formula> O ceteno acetal é comercialmente disponível ou pode ser prepa- rado in situ partindo de um ácido carboxílico e o enolato pode ser preparado in situ partindo de um ácido carboxílico. A imina pode ser preparada in situ partindo de aldeídos e de disilazidas comercialmente disponíveis. Em rela- ção ao Esquema da Reação 3, Xia, um grupo protetor silila, metal ou com- preende amônio; Xib é um grupo protetor sulfidrila ou hidroxila; X2a é hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclo, -OX6, -SX7 ou -NX8Xg; X2b é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclo, -OXe ou -SX7; X3 é alquila, alquenila, alquinila, arila ou heterociclo; Xe é alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclo ou grupo protetor hidroxila; X7 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclo ou grupo protetor sulfidrila; X8 é hidrogênio, hidro- carbila, hidrocarbila substituída ou heterociclo; X9 é hidrogênio, grupo prote- tor amina, hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou heterociclo; Rib é oxigênio ou enxofre e R51, R52 e R53 são independentemente alquila, arila ou aralquila. Prolina ou derivado de prolina opticamente ativos

Preferivelmente, o agente acilante de prolina corresponde à fórmula 3

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que a, a linha pontilhada, Rc e Rn são definidos acima em associação com o Esquema 1. Quando Rc for hidróxi, um agente acilante de prolina é preparado por tratamento do ácido isento de prolina com um agen- te acilante ácido.

Em modalidades preferidas, a é 1, não há uma dupla ligação entre os átomos de carbono C3 e C4 do anel, Rc é hidroxila e Rn é t- butoxicarbonila ou carbobenzilóxi.

Em muitas das diversas modalidades, o agente acilante de proli- na opticamente ativo tem pelo menos aproximadamente um excesso enanti- omérico (e.e.) de 70%; em uma outra modalidade, pelo menos aproxima- damente um e.e. de 90%; preferivelmente, pelo menos aproximadamente um e.e. de 95 %; mais preferivelmente, pelo menos um e.e. de aproximada- mente 98%.

Tratamento de misturas enantioméricas de β-lactamas com pro- lina ou derivado de prolina opticamente ativos

Como representado acima nos Esquemas 1 e 2, no método de resolução cinética, quando uma mistura enantiomérica de β-lactamas (cis-1 e cis-2) for tratada com um agente acilante de prolina opticamente ativo 3 e uma amina, é formado um diastereômero (cis-4 ou cis-5). A prolina ou o de- rivado de prolina opticamente ativos usados como agente acilante de prolina pode ser um ácido livre, um halogeneto de ácido, um anidrido ou um anidrido misto. Quando a prolina ou o derivado de prolina opticamente ativos estive- rem na forma de ácido livre, o tratamento do ácido livre com um agente aci- lante de ácido para formar um agente acilante de prolina opticamente ativo é necessário para que o produto seja obtido. Porém, quando a prolina ou o derivado de prolina opticamente ativos estiverem na forma de ácido livre, de anidrido ou de anidrido misto, a reação com o agente acilante de ácido não é necessário porque estas formas da prolina são agentes acilantes de prolina opticamente ativos.

Além disso, a reação da mistura enantiomérica de β-lactamas (cis-1 e eis- 2) para formar um diastereômero (cis-4 ou cis-5) ou uma mistura diaestereomérica (cis-4 e cis-5) requer uma amina. As bases aminas preferi- das são bases aminas aromáticas tais como piridinas substituídas ou não substituídas (por exemplo, piridina, Ν,Ν'-dimetilaminopiridina (DMAP)) ou imidazóis substituídos ou não substituídos (por exemplo, imidazol, 1- metilimidazol, 1,2-dimetilimidazol, benzimidazol, NN1- carboniladiimidazol) e similares.

Exemplos de agentes acilantes de ácido para a conversão de ácidos livres de prolina a agentes acilantes de prolina são cloreto de p- toluenossulfonila (TsCI), cloreto de metanossulfonila (MsCI)1 cloreto de ácido oxálico, dicarbonato de di-t-butila (BoC2O), diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloroformiato de alquila, 2-cloro-1,3,5-trinitrobenzeno, éster de polifosfato, isocianato de clorossulfonila, Ph3P-CCl4 e similares. Preferivelmente, o a- gente acilante de ácido é o cloreto de p-toluenossulfonila (TsCI)1 o cloreto de metanossulfonila (MsCI), o cloreto de ácido oxálico, o dicarbonato de di-t- butila (B0C2O). Em várias modalidades, o agente acilante de ácido é cloreto de p-toluenossulfonila ou cloreto de metanossulfonila.

Em uma modalidade da presente invenção uma mistura enanti- omérica de β-lactamas (cis-1 e cis-2) é tratada com um agente acilante de L- prolina na presença de uma amina para formar um diastereômero de β- lactama (cis-4). Preferivelmente, a mistura enantiomérica é tratada com L- prolina na presença de um agente acilante de ácido (por exemplo, o cloreto de p-toluenossulfonila e uma amina.

Especificamente, quando se trata uma mistura enantiomérica de cis-1 e cis-2 com L- prolina na presença de uma amina e menos do que uma quantidade estequiometricamente equivalente de cloreto de p- toluenossulfonila resulta no diastereômero cis-4. Para o cis-4, quando X2b for hidrogênio, X3 é furila e X5 é hidrogênio, o cis-1 desejado preferencialmente cristaliza e a recristalização com acetato de etila pode fornecer o produto de β-lactama desejado em alto excesso enantiomérico (por exemplo, 98 % de e.e. ou mais).

O enantiômero (cis-2 ou cis-1) pode ser separado do diastereô- mero (cis-4 ou cis-5) por métodos físicos conhecidos na técnica. Por exem- plo, eles podem ser separados por cristalização, cromatografia líquida e si- milares.

Uma vez cristalizado o enantiômero desejado, o diastereômero restante (por exemplo, cis-4) pode ser reagido com uma base aquosa ou com um ácido aquoso para formar a C3-hidroxila β-lactama correspondente.

Alternativamente, no método clássico de resolução, uma mistura enantiomérica de cis-1 e cis-2 pode ser tratada com um agente acilante de L-prolina na presença de uma amina para resultar nos diaestereômeros cis-4 e cis-4A. Quando X2b for hidrogênio, X3 é fenila e X5 é hidrogênio, por disso- lução de uma parte da mistura diaestereomérica em acetato de etila morno (40°C), o 3R,4S-diastereômero (cis-4A) desejado cristalizou da solução. Quando o filtrado foi deixado em repouso à temperatura ambiente durante várias horas, o 3S, 4R-diastereômero (cis-4) cristalizou da solução. A remo- ção do éster de prolina de cis-4 ou cis-4A para formar as C3-hidroxila β- lactamas enriquecidas opticamente, cis-1 e cis-2 pode ser realizada por hi- drólise do porção éster. Quando um agente acilante de D-prolina for usado neste processo, são formados os diaestereômeros cis-5 e cis-5A e as C3- hidroxila β-lactamas enriquecidas opticamente, cis-1 e cis-2 podem ser obti- das usando-se um processo similar.

Definições

O termo "acila," como usado neste caso sozinho ou como parte de um outro grupo, representa o porção formado pela remoção do grupo hi- droxila do grupo -COOH de um ácido carboxílico orgânico, por exemplo, RC(O)-, em que R é R11 R1O-, R1R2N- ou R1S-, R1 é hidrocarbila, heterohi- drocarbila substituída ou heterociclo e R2 é hidrogênio, hidrocarbila ou hidro- carbila substituída.

O termo "acilóxi," como usado neste caso sozinho ou como parte de um outro grupo, representa um grupo acila como descrito acima ligado através de uma ligação de oxigênio (-0-), por exemplo, RC(O)O- em que R é como definido em associação com o termo "acila."

A não ser se for indicado de outra maneira, os grupos alquila aqui descritos são preferivelmente alquila inferior contendo desde um até oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. E- les podem ser cadeia substituídas ou não substituídas e retas ou ramificadas ou cíclicas e incluem metila, etila, propila, butila, pentila, hexila e similares. Os grupos alquila substituídos podem ser substituídos, por exemplo, com arila, amina, hidroxila, imino, amido, carboxila, tio, mercapto e heterociclo.

A não ser se for indicado de outra maneira, os grupos alquenila aqui descritos são preferivelmente alquenila inferior contendo desde dois até oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono.

Eles podem ser substituídos ou não substituídos e cadeia retas ou ramificadas ou cíclicas e incluem etenila, etenila, propenila, butenila, pen- tenila, hexenila e similares.

A não ser se for indicado de outra maneira, os grupos alquinila aqui descritos são preferivelmente alquinila inferior contendo desde dois até oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. E- les podem ser substituídos ou não substituídos e de cadeia reta ou ramifica- da e incluem etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares.

Os "grupos amina protetores" aqui descritos são porções que bloqueiam a reação no grupo amina protegido enquanto são facilmente re- movidos sob condições que são suficientemente brandas de modo a não perturbar outros substituintes dos vários compostos. Por exemplo, os grupos amina protetores podem ser carbobenzilóxi (Cbz), f-butoxicarbonila (t-Boc), aliloxicarbonila e similares. Uma variedade de grupos protetores para o gru- po amina e a síntese dos mesmos pode ser encontrada em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

O termo "aromático" como usado neste caso sozinho ou como parte de um outro grupo representa grupos aromáticos homo- ou heterocícli- cos opcionalmente substituídos. Estes grupos aromáticos são preferivelmen- te grupos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos contendo desde 6 até 14 á- tomos na parte do anel. O termo "aromático" abrange os grupos "arila" e "he- teroarila" definidos a seguir.

Os termos "arila" ou "ar", como usado neste caso, sozinhos ou como parte de um outro grupo representam grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente substituídos, preferivelmente grupos monocíclicos ou bicícli- cos que contenham desde 6 até 12 carbonos, na parte do anel, tais como as fenila, bifenila, naftila, fenila substituída, bifenila substituída ou naftila substi- tuída. Fenila e fenila substituída são as arilas mais preferidas.

O termo "aralquila" como usado neste caso, representam grupos alquila opcionalmente substituídos com um grupo arila. Exemplos de grupos aralquila são benzila, etilfenila, propilfenila substituídos ou não substituídos e similares.

O termo "ácido carboxílico" refere-se a um composto RC(O)OH no qual R pode ser hidrogênio ou alquila, alquenila, alquinila, arila, arila substituída.

O termo "heteroátomo" deve significar átomos sem ser carbono e hidrogênio.

Os termos "heterociclo" ou "heterocíclicos" como usado neste caso sozinho ou como parte de um outro grupo representam grupos aromá- ticos ou não aromáticos, opcionalmente substituídos, totalmente saturados ou insaturados, monocíclicos ou bicíclicos, que tenham pelo menos um hete- roátomo em pelo menos um anel e preferivelmente 5 ou 6 átomos em cada anel. O grupo heterociclo preferivelmente tem 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e está ligado ao resto da molécula por meio de um carbono ou de um heteroátomo. Exemplos de grupos hete- rociclo incluem tetrahidrofurila, tetrahidropirrol, tetrahidropiranila e heteroa- romáticos como descrito a seguir. Exemplos de substituintes incluem um ou mais dos grupos a seguir: hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidróxi, hidróxi protegido, acila, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halogênio, amido, amina, ciano, cetais, acetais, ésteres e éteres.

O termo "heteroarila" como usado neste caso sozinho ou como parte de um outro grupo representa grupos aromáticos opcionalmente subs- tituídos que tenham pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel e preferivelmente 5 ou 6 átomos em cada anel. O grupo heteroarila preferivel- mente tem 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre no anel e está ligado ao restante da molécula atra- vés de um carbono. Exemplos de heteroarilas incluem furila, tienila, piridila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, imidazolila, pirazinila, pirimidila, piridazinila, tiazolila, tiadiazolila, bifenila, naf- tila, indolila, isoindolila, indazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzotriazolila, imidazopiridinila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzoxa- zolila, benzoxadiazolila, benzotienila, benzofurila e similares. Exemplos de substituintes incluem um ou mais dos grupos a seguir: hidrocarbila, hidrocar- bila substituída, hidróxi, hidróxi protegido, acila, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halogênio, amido, amina, ciano, cetais, acetais, ésteres e éteres.

Os termos "hidrocarboneto" e "hidrocarbila" como usado neste caso, descrevem compostos orgânicos ou radicais que consistem exclusi- vamente nos elementos carbono e hidrogênio, Estas porções incluem os porções alquila, alquenila, alquinila e arila. Estas porções também incluem os porções alquila, alquenila, alquinila e arila substituídas com outros grupos hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos, tais como alcarila, alquenarila e alqui- narila. A não ser se for indicado de outra maneira, estes porções de prefe- rência compreendem 1 a 20 átomos de carbono.

As porções "hidrocarbila substituída" aqui descritas são porções hidrocarbila que são substituídas com pelo menos um átomo sem ser carbo- no, inclusive porções em que um átomo da cadeia do carbono é substituído com um héteroátomo tais como um átomo de nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre ou halogênio. Estes substituintes incluem halogênio, heterociclo, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, hidróxi, hidróxi protegido, aci- la, acilóxi, nitro, amina, amido, nitro, ciano, cetais, acetais, ésteres e éteres.

Os "grupos protetores hidroxila" aqui descritos são porções que bloqueiam a reação no grupo hidroxila protegido enquanto são facilmente removidos sob condições que são suficientemente brandas de modo a não perturbar outros substituintes dos vários compostos. Por exemplo, os grupos protetores hidroxila podem ser éteres (por exemplo, alila, trifenilmetila (tritila ou Tr), benzila, p-metoxibenzila (PMB), p-metoxifenila (PMP)), acetais (por exemplo, metoximetila (MOM), β- metoxietoximetila (MEM), tetrahidropiranila (THP), etóxi etila (EE), metiltiometila (MTM), 2-metóxi-2-propila (MOP), 2- trimetilsililetoximetila (SEM)), ésteres (por exemplo, benzoato (Bz), carbona- to de alila, carbonato de 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbonato de 2- trimetilsililetila), éteres de silila (por exemplo, trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), triisopropilsilila (TIPS), trifenilsilila (TPS), f-butildimetilsilila (TBDMS), t-butildifenilsilila (TBDPS) e similares. Uma variedade de grupos protetores para o grupo hidroxila e a síntese dos mesmos pode ser encontrada em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Os "grupos protetores sulfidrila" aqui descritos são porções que bloqueiam a reação no grupo sulfidrila protegido enquanto são facilmente removidos sob condições que são suficientemente brandas de modo a não perturbar outros substituintes dos vários compostos. Por exemplo, os grupos protetores sulfidrila podem ser ésteres de silila, dissulfetos e similares. Mais particularmente, grupos protetores tiol de trifenilmetila, acetamidometila, benzamidometila, e 1-etoxietila, benzoíla e grupos tiol protegidos de alquiltio, aciltio, tioacetal, aralquiltio (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio, hexiltio, heptiltio, noniltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio e ciclohexiltio, benziltio, fenetiltio, propioniltio, n-butiriltio e iso-butiriltio). Uma variedade de grupos protetores para o grupo sulfidrila e a síntese dos mesmos pode ser encon- trada em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

Os exemplos a seguir ilustram a invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 : Resolução de (±)-Cis-3-hidróxi-4-(2-furil)-azetidin-2-ona

(±)-Cis-3-hidróxi-4-(2-furil)-azetidin-2-ona (500 g, 3,265 mois) foi tratada com N-t-Boc-L-prolina (378,83 g, 1,76 mol) na presença de 0.5 equi- valente de cloreto de p-toluenossulfonila (335,53 g, 1,76 mol) e 1-metil- imidazol (303,45 g, 3,7 mois) a - 78°C durante 12 horas. A mistura foi filtra- da através de 5 kg de sílica-gel. O enantiômero de (-)-p-lactama indesejado de éster de t-Boc-L-prolina foi removido por trituração com água. O enantiô- mero desejado foi recuperado por remoção azeotrópica da água com 2- metil-1 -propanol e recristalizado com acetato de etila para fornecer a (+)-cis- 3-hidróxi-4-(2-furil)-azetidin-2-ona desejada. A pureza óptica depois da re- cristalização com acetato de etila foi maior do que 98 %. P.f.: 133 a 135°C; H 20 D = + 109,5 (MeOH, c = 1,0), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (ppm): 2,69 (bs, 1 H), 4,91 (d, J = 4,96 Hz, 1 H), 5,12 (bs, 1 H), 6,10 (bs, 1H), 6,34 (dd, J = 3,32, 3,32 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 3,32 Hz, 1 H), 7,49 (m, 1 H).

Exemplo 2: Resolução da (±)-Cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona A (±)-Cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona (60 g, 0,368 mol) foi tratada com N-cBz-L-prolina (45 g, 0,184 mol) na presença de 0,5 equivalen- te de cloreto de p-toluenossulfonila (35 g, 0,184 mol) e 1-metilimidazol (45 mL, 0,56 mol) a - 78°C durante 12 horas. Depois da concentração da mistura da reação e filtração através de sílica-gel para remover o sal tosilato de 1 - metilimidazólio, o diastereômero desejado foi cristalizado com acetato de etila para fornecer 14,5 g (48 %) de um sólido branco. Este protocolo resul- tou em resolução cinética da mistura enantiomérica para fornecer a (+)-cis-3- hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona desejada. A pureza óptica depois da recristali- zação com acetato de etila foi maior do que 98 %. P.F.: 175 a 180 °C; [σ]57820 = + 202 (MeOH, c = 1,0), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) (ppm): 2,26 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 4,96 Hz, 1 H), 5,12 (m, 1 H), 4,15 (bm, 1H), 7,41 (m, 5H).

Exemplo 3: Resolução Cinética da (+)-Cis-3-hidróxi-4-fenil- azetidin-2-ona

<formula>formula see original document page 23</formula>

A um frasco seco de fundo redondo de 250 mL sob nitrogênio foi adicionada acetonitrila (50 mL) e 1-metil-imidazol (28 g, 0,2 mol) e a mistura foi resfriada até 0 a 5°C. Cloreto de metanossulfonila (MsCI, 17,44 g, 0,1 mol) foi adicionado lentamente à mistura para controlar a reação exotérmica.

Depois de diminuída a temperatura da reação até 0 a - 5 -C, foi adicionada N-cBz-L-prolina (25 g, 0,1 mol) e a mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. Em um frasco separado de 3 litros sob nitrogênio, a (±)- cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona racêmica (16,3 g, 0,1 mol) foi dissolvida em acetona (1 L)e resfriada até - 65 a - 78 0C e agitada mecanicamente.

Uma vez atingida a temperatura abaixo de - 65 -C, o conteúdo do frasco que contém o reagente prolina foi adicionado à solução de acetona do mate- rial de partida racêmico. A mistura foi mantida a esta temperatura durante um mínimo de 6 horas e foi observado um precipitado branco. O precipitado foi deixada sedimentar e o sobrenadante foi transferido para o evaporador rotativo como uma solução gelada (em torno de - 45°C) por sucção a vácuo através de um filtro de imersão. A acetona foi removida e trocada com aceta- to de etila (500 mL) e trietilamina (50 g, 5 eq) base. O sal resultante foi sepa- rado por filtração e o filtrado foi concentrado até aproximadamente 100 mL e foi deixado ocorrer a formação de cristal. Os cristais foram coletados por meio de filtração a vácuo através de um funil de Buchner1 lavado com aceta- to de etila gelado e seco sob vácuo (0,1 mm de Hg) à temperatura ambiente até um peso constante de 7,5 g (46 %).

A eficiência da resolução cinética foi determinada pela proporção do éster diaestereomérico (SSS:RRS) da β-lactama com a Boc-L-prolina por meio de 1H RMN de acordo com o Esquema 4. Na tabela TsCI é cloreto de tosila, BoC2O é o dicarbonato de di-terc-butila, MsCI é o cloreto de mesila e MstCI é o cloreto de mesitila.

<formula>formula see original document page 24</formula>

Esquema 4 <table>table see original document page 25</column></row><table>

Exemplo 4: Resolução Clássica de (±)-Cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona

Como uma alternativa à resolução cinética acima, a mistura dia- estereomérica dos ésteres de prolina foi separada por meio de recristaliza- ção com acetato de etila. A hidrólise subseqüente dos ésteres de prolina se- paradamente forneceria ambos os enantiômeros da β-lactama e recuperaria o aminoácido quiral. Desse modo, a uma solução de N-metil-imidazol (12 g, 150 mmols) em acetonitrila (80 ml.) a 0°C foi adicionado cloreto de meta- nossulfonila (MsCI, 5,7 g, 50 mmols) e agitada durante 15 minutos até que a temperatura da reação exotérmica estivesse estável a 0°C. A esta solução foi adicionada N-Boc-L-Prolina (11 g, 50 mmols) em porções e agitada a 0°C durante 30 minutos. A (±)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona (8.2 g, 50 mmols) racêmica foi adicionada em porções e a mistura foi agitada a esta temperatura até que a monitoração da TLC (3:1/acetato de etila : hexanos) indicasse conversão completa aos produtos éster depois de 1 hora. O sol- vente acetonitrila foi removido sob evaporação com rotação a 40°C e o resí- duo foi retirado em acetato de etila (500 mL), lavado com água (100 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado e seco sobre sulfato de sódio. O a- gente de secagem foi removido por filtração a vácuo e o filtrado foi concen- trado para fornecer 18 g de sólido. Uma porção (7 g) da mistura foi retirada em acetato de etila a 40 qC (60 mL) e cristais (1,5 g) foram formados a 40 °C; os cristais foram coletados e foi demonstrado que é o 3R, 4S- diastereômero desejado do pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S)-terc-butil (3R,4S)-2-oxo-4-fenilazetidin-3-ila.

1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): este diastereômero existe como um par 1,7:1 (δ (ppm) 5,84 : 5,87) de diaestereômeros na escala de tempo de RMN como tipificado pela variação de desvio químico característi- co do material de partida C3-carbinol próton de um multipleto a 5,12 ppm campo abaixo para 5,8 ppm como um par de dubleto de dubletos (J = 4,68, 2,57 Hz) no produto esterificado.

O filtrado foi deixado em repouso à temperatura ambiente duran- te 5 horas para fornecer uma segunda forma de cristais (2,4 g) que foi de- monstrada que é o 3S, 4R-diastereômero do pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S)-terc-butil (3S,4R)-2-oxo-4-fenilazetidin-3-ila.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): este diastereômero existe como um par 1 :1,91 (δ (ppm) 5,90 : 5,94) de diaestereômeros na escala de tempo de RMN como tipificado pela variação de desvio químico característi- co do material de partida C3-carbinol próton de um multipleto a 5,12 ppm campo abaixo para 5,9 ppm como um par de dubleto de dubletos (J = 4,68, 2,57 Hz) no produto esterificado.

Diferenças entre a resolução clássica termodinâmica controlada e a resolução cinética consiste no fato de que uma quantidade estequiomé- trica de reagentes é usada e o cuidadoso controle de baixa temperatura não é crítico. No entanto, a resolução clássica requer uma etapa adicional de desesterificação do éster diaestereomérico para recuperar a β-lactama C3- hidróxi substituída desejada.

Exemplo 5: (+)-Cis-3-trimetilsililóxi-4-fenil-azetidin-2-ona optica- mente ativa

A (+)-cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona opticamente ativa (3,4 g, 20,8 mmoles) foi dissolvida em THF (30 mL) juntamente com trietilamina (5,8 g, 57,4 mmoles) e DMAP (76 mg, 0,62 mmol) a 0°C. Cloreto de trimetilsilila (2,4 g, 22 mmoles) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada durante 30 minutos. TLC (3:1 acetato de etila : heptano) apresentou conversão comple- ta ao produto menos polar. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 ml), salmoura (15 ml) e seco sobre sulfato de sódio (5 g). O sulfato de sódio foi filtrado e o filtrado foi concentrado e o solvente permutado com heptano (50 mL) para fornecer um pó branco. O pó foi coletado por filtração a vácuo através de um funil de Buchner e seco sob vácuo (< 1 mm Hg) a temperatura ambiente até um pe- so constante de 3,45 g (72 % de rendimento), p.f.: 120 a 122 eC, [a]22S7e = + 81,9 (MeOH, 1,0), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): - 0,08 (s, 9H), 4,79 (d, J = 4,4 Hz, 1 H)i 5,09 (dd, J = 4,4, 2,7 Hz1 1 H), 6,16 (bm, 1 H), 7,3 a 7,4 (m, 5H).

Exemplo 6: (+)-Cis-N-t-butoxicarbonila-3-trimetilsililóxi-4-fenil- azetidin-2-ona opticamente ativa

A uma solução de (+)-cis-3-trimetilsililóxi-4-fenil-azetidin-2-ona opticamente ativa (0,95 g, 4 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada trietila- mina (1,1 g, 5 mmols), DMAP (15 mg, 0,12 mmol) e de di-t-butildicarbonato (B0C2O, 5,04 g, 5 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que cessasse a liberação de gás e foi observada conversão completa a um produto menos polar por meio de TLC (2:1 acetato de etila : heptano). A mis- tura da reação foi diluída com heptano (20 mL) e filtrada através de um bloco de sílica-gel (10 g) e concentrada em um evaporador rotativo a 30 gC até que ocorresse a formação do cristal. Os cristais foram coletados por filtração a vácuo através de um funil de Buchner, lavados com heptano gelado e se- cos sob vácuo (< 1 mm de Hg) à temperatura ambiente até um peso cons- tante de 0,87 g (65 %). P.f.: 85 a 88 9C, [a]22578 = + 106,9 (MeOH, 1,0), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): - 0,07 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26 a 7,38 (m, 5H).

Exemplo 7: (+)-Cis-N-benzoil-3-(2-metóxi-2-propóxi)-4-fenil- azetidin-2-ona partindo da (+)-Cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona

(+)-Cis-3-hidróxi-4-fenil-azetidin-2-ona (13,67 g, 83,8 mmols) foi dissolvida em THF anidro (275 mL) sob nitrogênio a uma concentração de 20 mL/g, resfriada até - 15 a - 10°C e TsOH monohidrato (0,340 g, 1,8 mmol) foi adicionado. À reação a esta temperatura foi adicionado gota a gota 2-metoxipropeno (6,49 g, 90 mmols). Uma amostra da mistura da reação foi resfriada rapidamente com TEA a 5 % em acetato de etila e a conversão ao intermediário foi monitorada por TLC (3:1 acetato de etila : Heptano). Uma vez completada a reação, foram adicionados trietilamina (25,5 g, 251 mmols) e DMAP (0,220 g, 1,8 mmols). Cloreto de benzoíla (12,95 g, 92,18 mmols) foi adicionado a uma mistura da reação antes do aquecimento até a tempe- ratura ambiente e agitado até que a conversão a (+)-cis-N-benzoil-3-(2- metóxi-2-propóxi)-4-fenil-azetidin-2-ona estivesse completa (3 a 5 horas). A mistura foi diluída com heptano igual em volume ao THF. O sal sólido foi se- parado por filtração e a mistura foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi filtrada através de sílica-gel e o filtrado foi concentrado até que se formassem cristais. O sólido foi cole- tado por filtração a vácuo e lavado com heptano : trietilamina (95:5) como um sólido branco 21,0 g, 61,9 mmols, 74 % de rendimento). P.f.: 98 até 100 QC. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,99 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 5,27 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,30 a 7,43 (m, 5H), 7,47 (t, J = 7,54 Hz, 2H), 7,59 (m, J = 7,54 Hz, 1 H)), 8,02 (m, J = 7,54 Hz, 2H).

Claims (49)

1. Processo para a resolução de uma mistura enantiomérica de primeiro e segundo enantiômeros de β-lactama C3-hidróxi substituídos que compreende (a) o tratamento da mistura enantiomérica com um agente ad- iante de prolina opticamente ativo na presença de uma amina para formar uma mistura do produto, a mistura do produto contendo primeiro e segundo diaestereômeros diaestereômeros de β-lactama C3-éster substituídos for- mados por reação do primeiro e do segundo enantiômeros de β-lactama C3-hidróxi substituídos, respectivamente, com o agente acilante de prolina opticamente ativo, a mistura do produto contendo também opcio- nalmente o segundo enantiômero de β-lactama que não reagiu e (b) a separação do primeiro diastereômero de β-lactama C3- éster substituído do segundo diastereômero de β-lactama C3-hidróxi substituido.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que substanci- almente todo o primeiro enantiômero na mistura enantiomérica é convertido ao primeiro diastereômero de β-lactama C3-éster substituído, porém subs- tancialmente do segundo enantiômero na mistura enantiomérica permanece sem reagir na mistura do produto.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que substanci- almente todo o primeiro e todo o segundo enantiômeros na mistura enantio- mérica são convertidos à primeira e à segunda β-lactamas C3-éster substitu- ídas na mistura do produto.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -3, em que o agente acilante de prolina opticamente ativo é preparado por tratamento de uma prolina ou de um derivado de prolina opticamente ativos com um agente acilante de ácido e uma amina.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o e- nantiômero que não reagiu é separado do diastereômero por cristalização.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, em que os diaestereômeros são separados por cristalização.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5 ou 6 em que o agente acilante de prolina opticamente ativo é um halo- geneto de ácido, anidrido ou anidrido misto de N-t-butoxicarbonil-L-prolina ou de N-carbobenzilóxi-L-prolina.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6 em que o agente acilante de prolina opticamente ativo é preparado pelo tratamento de N-t-butoxicarbonil-L-prolina ou de N-carbobenzilóxi-L-prolina com um agente acilante de ácido e uma amina.

9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que o agente acilante de prolina opticamente ativo é um halogeneto de ácido, ani- drido ou anidrido misto de N-t-butoxicarbonil-L-prolina.

10. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que o agente acilante de prolina opticamente ativo é um halogeneto de ácido, ani- drido ou anidrido misto de N-carbobenzilóxi -L-prolina.

11. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 8, em que o agente acilante de ácido é cloreto de p-toluenossulfonila (TsCI), cloreto de metanossulfonila (MsCI), cloreto de ácido oxálico, dicarbonato de di-t-butila (B0C2O), diciclohexilcarbodiimida (DCC)1 cloroformiato de alquila, 2-cloro- - 1,3,5-trinitrobenzeno, éster de polifosfato, isocianato de clorossulfonila, Ph3P-CCU ou combinações dos mesmos.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a amina é uma amina aromática.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a amina aromática é uma piridina substituída ou não substituída, um imidazol substi- tuído ou não substituído ou combinações dos mesmos.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que a amina aromática é piridina N1N1- dimetilaminopiridina (DMAP), imidazol, 1- metilimidazol, 1,2-dimetilimidazol, benzimidazol, Ν,Ν'-carboniladiimidazol ou combinações dos mesmos.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que a mistura enantiomérica é uma mistura de cis-p-lactamas.

16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que as β-lactamas na mistura enantiomérica têm as fórmulas cis-1 e cis-2 <formula>formula see original document page 31</formula> em que X2b é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclo ou -SX7; X3 é alquila, alquenila, alquinila, arila, acilóxi, alcóxi, acila ou he- terociclo ou juntamente com X5 e o carbono e o nitrogênio aos quais eles estão ligados formam heterociclo e X5 é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, -COX10, - COOX10,-CONX8X10, -SiR51R52R53 ou juntamente com X3 e o nitrogênio e o carbono aos quais eles estão ligados formam heterociclo; X7 é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou hetero- ciclo; X8 é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou hetero- ciclo; X10 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou heterociclo e R51, R52 e R53 são independentemente alquila, arila ou aralquila.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que X2b é hidrogênio.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 ou 17, em que X3 é arila.

19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 ou 17, em que X3 é heterociclo.

20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -16 ou 17, em que X3 é fenila.

21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações - 16 ou 17, em que X3 é furila.

22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 17, em que X3 é tienila.

23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 17, em que X3 é ciclopropila.

24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 23, em que X5 é hidrogênio.

25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 23, em que X5 é -COX10 e X10 é alquila, alquenila ou arila.

26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 24, em que X5 é -COX10 e X10 é fenila.

27. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 para 24, em que X5 é -COOX10 e X10 é n-propila, isopropila, n-butila, iso- butila ou terc-butila.

28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 24, em que X5 é -COOX10 e X10 é terc-butila.

29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 24, em que X5 é -SiR51R52R53.

30. Processo de acordo com a reivindicação 29, em que R51, R52 e R53 são independentemente metila, etila, propila, fenila ou benzila.

31. Processo de acordo com a reivindicação 30, em que R5-I, R52 e R53 são metila.

32. Composto de β-lactama que tem a estrutura de fórmula 4 em que a é 1 ou 2 sendo que o anel heterociclo é prolina ou homoprolina; a linha pontilhada representa uma dupla ligação opcional entre os átomos de carbo- no C3 e C4 no anel; Rn é um grupo protetor de nitrogênio; X2b é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclo ou -SX7; X3 é alquila, alquenila, alquinila, arila, acilóxi, alcóxi, acila ou he- terociclo ou juntamente com X5 e o carbono e o nitrogênio aos quais eles estão ligados formam heterociclo; X5 é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, -COX10, - COOX10, -CONX8Xio, -SiR5IR52R53 ou juntamente com X3 e o nitrogênio e o carbono aos quais eles estão ligados formam heterociclo; X7 é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou hetero- ciclo; Xe é hidrogênio, hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou hetero- ciclo; X10 é hidrocarbila, hidrocarbila substituída ou heterociclo e R5I, R52 e R53 são independentemente alquila, arila ou aralquila.

33. Composto β-lactama da reivindicação 32 em que Rn é t- butoxicarbonila.

34. Composto β-lactama da reivindicação 32 em que Rn é car- bobenzilóxi.

35. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 34 em que X2b é hidrogênio.

36. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 35 em que X3 é arila.

37. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 35 em que X3 é heterociclo.

38. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 35 em que X3 é fenila.

39. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 35 em que X3 é furila.

40. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 35 em que X3 é tienila.

41. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 35 em que X3 é cicloalquila.

42. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 35 em que X5 é hidrogênio.

43. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 41 em que X5 é -COX10 e Xi0 é alquila, alquenila ou arila.

44. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 41 em que X5 é -COX10 e X10 é fenila.

45. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 41 em que X5 é -COX10 e X10 é n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou terc-butila.

46. Composto β-lactama de qualquer uma das reivindicações 32 a 41 em que X5 é -COX-10 e X10 é terc-butila.

47. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 41, em que X5 é -SiR51R52R53.

48. Processo de acordo com a reivindicação 47, em que R51, R52 e R53 são independentemente metila, etila, propila, fenila ou benzila.

49. Processo de acordo com a reivindicação 48, em que R51, R52 e R53 são metila