MX2007015596A

MX2007015596A - Procesos para la preparacion de paclitaxel.

Info

Publication number: MX2007015596A
Application number: MX2007015596A
Authority: MX
Inventors: Robert A Holton; Phong Vu
Original assignee: Univ Florida State Res Found
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2008-02-21
Also published as: WO2006135656A3; EP1893594A2; IL187855A; BRPI0611771A2; AU2006258066A1; US20060281933A1; CA2610898A1; CA2610908A1; US7550608B2; MX2007015597A; WO2006135656A2; KR20080033252A; EP1891033A2; WO2006135692A3; WO2006135656B1; TW200716656A; US7358378B2; BRPI0611737A2; AU2006258012B2; TW200718705A

Abstract

La presente invencion proporciona los procesos para la produccion de paclitaxel. El paclitaxel es producido mediante la proteccion de los grupos hidroxilo de C(7) y C(10) DE 10-DAB con un grupo protector basado en silicio formador de puente. El derivado de 10-DAB 7,10-protegido resultante es luego derivatizado y desprotegido para formar el paclitaxel.

Description

PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE PACLITA3SEL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a los procesos para preparar el paclitaxel. Más específicamente, la presente invención se refiere a los procesos para la preparación de paclitaxel, incluyendo la protección de los grupos hidroxilo C(7) y C(10) de la 10-desacetilbaccatina III (10-DAB) utilizando un grupo protector basado en silicio unido en puente. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El 10-DAB (1), que es extraído de las agujas del tejo Inglés ( Taxus Bacca ta L.) es un material inicial clave en la producción del taxol (también conocido como paclitaxel) y docetaxel (Taxotere®) , los cuales son agentes anticancerosos potentes .

La conversión de 10-DAB a un taxano citotóxicamente activo requiere la derivatización selectiva del grupo hidroxilo C(13) para formar una cadena lateral del éster REF.: 188465 C(13). Debido a que 10-DAB es un poliol y debido a que cada uno de estos grupos hidroxilo no es igualmente reactivo bajo un grupo definido de condiciones, la preparación del taxol o docetaxel a partir de 10-DAB, requiere típicamente la protección selectiva y/o la derivatización de los grupos hidroxilo de los carbonos C(7) y C(10) antes de que sea enlazada la cadena lateral C(13). La primeras estrategias para la preparación del taxol, docetaxel y otros taxanos a partir de 10-DAB estaban basadas en la observación de Senilh et al. (C.R. Acad. Sci. Paris, IT, 1981 , 293, 501) de que la reactividad relativa de los cuatro grupos hidroxilo de 10-DAB hacia el anhídrido acético en la piridina es C (7 ) -OH>C ( 10) -OH>C ( 13) -OH>C ( 1 ) -OH. Denis et al. reportaron (J. .Am. Chem. Soc, 1988, 110, 5917) la sililación selectiva del grupo hidroxilo C(7) de 10-DAB con cloruro de trietilsililo en piridina para dar la 7-trietilsilil-10-desacetil-baccatina (III) con un rendimiento de 85%. Más recientemente, Holton et al. describieron en la Patente de los Estados Unidos No. 6,191,287 que la reactividad relativa hacia el anhídrido acético entre el C(7) y C(10) es diferente en presencia de un ácido de Lewis que lo que es en presencia de una base. Holtol et al. describieron los procesos para la derivatización selectiva del grupo hidroxilo C(7) o el C(10) del 10-DAB y otros taxanos, en donde el grupo hidroxilo C(10) puede estar protegido o derivatizado antes del grupo hidroxilo C(7). Específicamente, Holton et al. describieron un proceso para la acilación o sililación del grupo hidroxilo C(10) antes de la acilación, sililación o cetalización del grupo hidroxilo C(7).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Entre los diversos aspectos de la presente invención está la provisión de los proceso para la preparación del paclitaxel en menos pasos que los procesos previamente conocidos. Entre los pasos, los procesos incluyen la protección de los grupos hidroxilo C(7) y C(10) de la 10-desacetilbaccatina III (10-DAB) con un grupo protector basado en silicio formador de puente, y la derivatización del derivado de 10-DAB 7 , 10-protegido, en donde la protección, la derivatización, y los pasos de desprotección subsiguientes proceden con un rendimiento relativamente alto. En resumen, por lo tanto, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación del paclitaxel, el proceso comprende: (a) la protección de los grupos hidroxilo C(7) y C(10) de la 10-desacetilbaccatina III (10-DAB) y un grupo protector basado en silicio formador de puente para formar un derivado de 10-DAB; (b) la derivatización adicional del derivado de 10-DAB, la derivatización adicional comprende: (i) el tratamiento del derivado de 10-DAB con una cadena lateral de ß-lactama precursora para formar un derivado de 10-DAB que tiene una cadena lateral, desprotegiendo selectivamente el derivado de 10-DAB que tiene una cadena lateral con un alcohol en presencia de una base para formar un derivado de 10-DAB con hidroxilo en el carbono 10 C(10) que tiene una cadena lateral, y acetilando el grupo hidroxilo C(10) y el derivado de 10-DAB C(10) hidroxilado que tiene una cadena lateral para formar un derivado de 10-DAB C(10)-acetilado que tiene una cadena lateral, o (ii) desproteger selectivamente el derivado de 10-DAB con un alcohol en presencia de una base para formar un derivado de 10-DAB C ( 10 ) -hidroxilado, acetilando el grupo hidroxilo de C(10) y el derivado de 10-DAB C ( 10 ) -hidroxilado, para formar un derivado de 10-DAB C(10) acetilado, y el tratamiento del derivado de 10-DAB C(10) acetilado con un precursor de cadena lateral de ß-lactama para formar un derivado de 10-DAB C(10) acetilado que tiene una cadena lateral, y (c) la desprotección del producto del paso (b) para formar el paclitaxel. La presente invención está también dirigida a un proceso para la preparación del paclitaxel, el proceso comprende : (a) derivatizar un derivado de 10-DAB protegido en los grupos hidroxilo C(7) y C(10) con un grupo protector basado en silicio formador de puente y que tiene una porción ter-butoxicarbonilo enlazada en la posición del nitrógeno 3', la derivatización comprende: (i) desproteger selectivamente el grupo hidroxilo C(10) del derivado de 10-DAB con un alcohol en presencia de una base para formar un derivado 10-DAB C ( 10) -hidroxilado, y acetilar el grupo hidroxilo C(10) del derivado de 10-DAB C (10) -hidroxilado para formar el derivado de 10-DAB C(10) acetilado; o (ii) desproteger los grupos hidroxilo C(7) y C(10) del derivado de 10-DAB con una base para formar un derivado de 10-DAB C(7), C ( 10) -hidroxilado, y acetilar selectivamente el grupo hidroxilo C(10) del derivado de 10-DAB C(7), C(10)-hidroxilado, para formar un derivado de 10-DAB C(7)-hidroxilado C ( 10) -acetilado; y (b) convertir el producto del paso (a) (i) o el paso (a) (ii) a paclitaxel, la conversión comprende: (i) desproteger el producto del paso (a) (i) , la desprotección comprende la eliminación del grupo protector del hidroxilo C(7) y la porción ter-butoxicarbonilo de la posición de nitrógeno 3' del producto del paso (a) (i) para formar el paclitaxel; o (ii) la desprotección del producto del paso (a) (ii) , la desprotección comprende la eliminación de la porción ter-butoxicarbonilo de la posición de nitrógeno 31 del producto de paso (a) (II) para formar el paclitaxel. La presente invención está también dirigida a un proceso para la preparación del paclitaxel, el proceso comprende la conversión de un derivado de 10-DAB que tiene un grupo benzoilo enlazado a la posición del oxígeno C(2') y una porción ter-butoxicarbonilo enlazada a la posición de nitrógeno 3' al paclitaxel, la conversión comprende: (a) la eliminación de la porción ter-butoxicarbonilo de la posición de nitrógeno 3' del derivado de 10-DAB provocando que el grupo benzoilo enlazado a la posición del oxígeno C(2') migre hacia la posición de nitrógeno 3'; y (b) si está presente, la eliminación del grupo protector del hidroxilo C(7) a partir del derivado de 10-DAB. La presente invención está también dirigida a un compuesto de anillo fusionado policíclico correspondiente a la Fórmula (210) : en donde R7 es hidrógeno o - [Si (G3) (G4) ] -Z- [Si (d) (G2) ] -O(RIOA)-; Rio es hidrógeno o acetilo; o R y Rio conjuntamente forman ~[Si(G3) (G4)]-Z-[Si(G?) (G2)]-; R?oA es hidrocarbilo; Gi, G2, G3, y G4 son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alcoxi o heterociclo; Z es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, - [O-Si (Zi0) ( Zu) -] n0-, o -0-; cada Zio y Zn es independientemente hidrocarbilo; y n es 1 ó 2. La presente invención está también dirigida a un compuesto de anillo fusionado policíclico correspondiente a la Fórmula (280) : en donde ? es un grupo protector de hidroxilo y Gi, G2, G3, G4, R , Rio, RIOA, y Z son como se definen en conexión con la Fórmula (210) . Otros objetivos y características serán en parte aparentes y en parte señalados posteriormente en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con el proceso de la presente invención, se ha descubierto que el paclitaxel puede ser preparado mediante, entre otros pasos, la protección selectiva y simultánea de los grupos hidroxilo C(7) y C(10) de la 10-desacetilbaccatina III (10-DAB) (1) con un grupo protector basado en silicio formador de puente. El derivado de 10-DAB 7 , 10-protegido resultante es luego derivatizado de acuerdo con una variedad de vías y desprotegido para producir el paclitaxel. Hablando en general, el grupo protector basado en silicio formador de puente utilizado para proteger los grupos hidroxilo C(7) y C(10) de 10-DAB (1) corresponde a la Fórmula (2) : en donde Gi, G2, G3, y G4 son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alcoxi o heterociclo; Li y L2 son independientemente grupos salientes amina, haluro o sulfonato; Z es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, - [O-Si (Z10) (Zn) -] n0-, o -0-; cada Zio y Zn es independientemente hidrocarbilo; y n es 1 ó 2. En una modalidad en la cual el grupo protector basado en silicio formador de puente corresponde a la Fórmula (2), Z es hidrocarbilo. En tal modalidad, Z es -(CH2)y-, en donde y es un número entero positivo de 1 a aproximadamente 8. Más preferentemente, en esta modalidad, y es 1 a aproximadamente . En otra modalidad más en la cual el grupo protector basado en silicio formador de puente corresponde a la Fórmula (2), Z es hidrocarbilo sustituido. En una modalidad particular, Z es - [ (Zi2) - (Zi3) ] k- [ (Z14) ]m-, en donde Zi2, Z13 y Zi4 son cada uno independientemente, -(CH2)y-, -0-, -S-, o -N-, con la condición de que al menos uno de Zi2 y Z?3 sea -0-, -S-, o -N-, k es un número entero positivo de 1 a aproximadamente 4, m es 0 ó 1 e y es un número entero positivo de 1 a aproximadamente 4. En otra modalidad más en la cual el grupo protector basado en silicio formador de puente corresponde a la Fórmula (2), Z es - [O-Si (Zio) (Zu-]n0- o -0-, en donde n es 1 ó 2. Es decir, cuando n es 1, Z es -O-Si(Z?o) (Zn)-O-; y cuando n es 2, Z es -0-Si (Zio) (Zn) -0-Si (Z?0) (Zn) -0-. Cuando n es 1 ó 2, cada Zio y cada Zu es independientemente hidrocarbilo (es decir, los dos sustituyentes Z?o no necesitan ser la misma porción hidrocarbilo y los dos sustituyentes Zu no necesitan ser la misma porción hidrocarbilo) . En algunas modalidades, Z?0 y Zn son alquilo. En otras modalidades, Zi0 y Zn son alquilo inferior que tiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. En otras modalidades, Zio y Zp son metilo. En cualquiera de las diversas modalidades anteriormente descritas (por ejemplo cuando Z es -(CH2)y-, -[ (Z?2)-(Z?3) ]k-[ (Zi4) ]m-, -[O-Si(Z?o) (Zn)-]nO-, o -0-) , G G2, G3, y G4 son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alcoxi o heterociclo. En algunas modalidades, Gi, G2, G3, y G4 son independientemente alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo. En otras modalidades, Gi, G2, G3, G4 son independientemente alquilo o alquenilo lineales o ramificados que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, o fenilo. En otras modalidades, Gi, G2, G3, y G4 son independientemente metilo, etenilo, isopropilo, fenilo o ciclopentilo. Cuando uno o más de Gi, G2, G3, y G4 es alcoxi, éste es preferentemente alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En una o más de las modalidades anteriormente descritas, Li y L2 son cada uno independientemente grupos salientes, haluro o sulfonato. En una modalidad, Li y L2 son grupos salientes haluro. Por ejemplo, Li y L2 pueden ser independientemente cloro, fluoro, bromo o yodo.

Alternativamente, Li y L2 pueden ser grupos salientes amina. Por ejemplo, Li y L2 pueden ser independientemente aminas cíclicas o dialquilaminas tales como imidazol, dietilamina, diisopropilamina y similares. En otro ejemplo alternativo, Li y L2 pueden ser grupos salientes sulfonato. Por ejemplo, Li y L2 pueden ser independientemente tosilato, triflato, mesilato y similares. En una modalidad específica, por lo tanto, Li y L2 son grupos salientes haluro; Gi, G2, G3, y G4 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo independientemente sustituidos o no sustituidos; Z es -(CH2)y-; e y es un número entero positivo de 1 a aproximadamente 8. En otra modalidad específica, Li y L2 son grupos salientes cloro; Gi, G2, G3, y G4 son independientemente alquilo o alquenilo lineales o ramificados que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, o fenilo; Z es -(CH2)y-; e y es un número positivo de 1 a aproximadamente 4. En una tercera modalidad específica, Li y L2 son grupos salientes haluro; Gi, G2, G3, y G4 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo sustituidos o no sustituidos; Z es -[O-Si(Z?o) (Zu)-]nO- o -0-; n es 1 ó 2; y Zi0 y Zn son alquilo.

En una cuarta modalidad específica, Li y L2 son grupos salientes cloro; Gi, G2, G3, y G4 son independientemente alquilo o alquenilo lineales o ramificados que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, o fenilo; y Z es -0- . En cualquiera de las cuatro modalidades específicas precedentes, Li y L2 pueden ser, en vez de un haluro (o más específicamente cloro) , cualquier otro grupo saliente funcionalmente reactivo, adecuado. Por ejemplo, Li puede ser cloro, mientras que L2 podría ser un grupo saliente diferente tal como un haluro diferente, amina o grupo saliente sulfonato. Alternativamente, cada uno de Li y L2 podría ser, independientemente, cualquier otra combinación de grupos salientes amino, haluro, o sulfonato. Ciertos grupos protectores basados en silicio formador de puente, particularmente preferidos son identificados en la Tabla 1 (cada uno de los cuales y otros grupos protectores basados en silicio formadores de puente, adecuados para el uso en el proceso de la presente invención que son comercialmente disponibles de Gelest, Inc., Morrisville, PA) : TABLA 1 Podrá ser comprendido por una persona de experiencia ordinaria en la técnica que cada uno de los grupos protectores basados en silicio formador de puente identificados en la Tabla 1 podrían tener, en vez del cloro, otros grupos salientes funcionalmente reactivos, adecuados enlazados al átomo de sililo en cada extremo del grupo protector basado en silicio formador de puente. Por ejemplo, el grupo saliente en un extremo podría ser cloro mientras que el grupo saliente en el otro extremo podría ser un grupo saliente diferente tal como un haluro diferente, amina o un grupo saliente sulfonato. Alternativamente, cada uno de los dos grupos salientes podría ser, independientemente, cualquier otra combinación de grupos salientes de amina, haluro o sulfonato. Los grupos protectores basados en silicio formador de puente descritos anteriormente son utilizados con 10-DAB (1), ya sea obtenidos de fuentes naturales o sintéticas, para proteger los grupos hidroxilo C(7) y C(10) de 10-DAB (1). La protección en C(7) y C(10) ocurre antes de la derivatización de diversas posiciones sobre 10-DAB (1), tal como la reacción de acoplamiento entre un precursor de cadena lateral de ß-lactama y 10-DAB para introducir una cadena lateral C(13) sobre 10-DAB, y la desprotección selectiva y la acetilación del grupo hidroxilo C(10) de 10-DAB, descrito con detalle más adelante. Una vez que 10-DAB (1) ha sido apropiadamente derivatizado para proporcionar los diversos sustituyentes llevados por el paclitaxel, los diversos grupos protectores pueden ser eliminados (por ejemplo, desprotegidos) para producir el paclitaxel. Como se anotó anteriormente, los procesos de la presente invención incluyen el enlace de una cadena lateral en la posición C(13) de 10-DAB (1) mediante tratamiento con un precursor de cadena lateral de ß-lactama. En una modalidad preferida, el precursor de cadena lateral de ß-lactama corresponde a la Fórmula (3) : (3) en donde X5 es el ter-butoxicarbonilo o benzoilo y X6 es un grupo protector de hidroxilo. Por ejemplo, el precursor de cadena lateral de ß-lactama puede corresponder a la Fórmula (3B) en donde X6 es un grupo protector de hidroxilo, Alternativamente, el precursor de cadena lateral de ß-lactama puede corresponder a la Fórmula (3T): (3T) en donde X6 es un grupo protector de hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo apropiados incluyen, por ejemplo, acétales tales como tetrahidropiranilo (THP) , metoximetilo (MOM), 1-etoxietilo (EE) , 2-metoxi-2-propilo (MOP), 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM) , 2-trimetilsililetoximetilo (SEM) , y metiltiometilo (MTM) . Alternativamente, el grupo protector de hidroxilo puede ser un grupo protector de sililo que tiene grupos alquilo voluminosos tales como trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, difenilmetilsililo, dimetilfenilsililo y similares. En general, el precursor de cadena lateral de ß-lactama adecuado para el uso en los procesos de la presente invención puede ser elaborado como es conocido en la técnica. En diversas modalidades, no obstante, los precursores de cadena lateral de ß-lactama correspondientes en general a las Fórmulas (3), (3B) y (3T) pueden ser preparados de acuerdo con las diversas vías ilustradas en el Esquema de Reacción 1.

Esquema de Reacción 1 En la Etapa 1 del Esquema de Reacción 1, el benzaldehído (4) se hace reaccionar con una disilazida (5) en presencia de un solvente aprótico polar (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) para formar una imina (6) sustituida con fenilo junto con un equivalente de un silanolato (6S) . En diversas modalidades, M es un metal alcalino y R51, Rs2 y Rs3 son independientemente alquilo, arilo o aralquilo. Preferentemente, R51, R52 y R53 son metilo. En una modalidad preferida, la disilazida (5) es hexametildisilazida de litio o de sodio (por ejemplo, LHMDS o NaHMDS) . En la Etapa 2, la imina (6) es tratada con un acetal de ceteno (7). En diversas modalidades, R2?, R2 y R23 son independientemente alquilo, arilo, o aralquilo. Preferentemente, Ri, R22 y R23 son metilo. Además, p, Ri2, R13, R? R15 y Ri6 son independientemente alquilo, con la condición de que cualquiera de Rn, R?2 y R?3 o R?4, R15 y Ri6 sean metilo. En una modalidad preferida, cada uno de Rn, Ri2, Ri3í R? r Ri5í Ri6; R2re R22, y R23 son metilo. De acuerdo con esta modalidad, el acetal de ceteno (7) es tris (trimetilsililoxi) etano, el cual es comercialmente disponible. Las reacciones de la Etapa 1 y la Etapa 2 forman una ß-lactama N-no sustituida. Más específicamente, la reacción formadora del anillo de ß-lactama en la Etapa 2 es diastereoselectiva y son formados los isómeros (±) cis-ß-lactama (8) y (±) trans-ß-lactama (8) preferentemente en una proporción cis: trans de aproximadamente 5:1. Después de la formación de la ß-lactama N-no sustituida, la (±) cis-ß-lactama es cristalizada a partir de la mezcla isomérica (por ejemplo, utilizando acetato de etilo) y derivatizada de acuerdo con las diversas vías para formar los precursores de cadena lateral de ß-lactama que llevan sustituyentes apropiados para la preparación del paclitaxel (por ejemplo, los precursores de cadena lateral de ß-lactama correspondientes en general a la Fórmula (3) anterior) . En diversas modalidades puede ser también deseable resolver la mezcla enantiomérica de (±) cis-ß-lactama (8) en sus enantiómeros. Diversas vías para resolver y/o derivatizar las ß-lactamas no sustituidas son descritas con detalle más adelante . De acuerdo con dos vías tales la porción sililo (por ejemplo, -SiR2?R22R23) que termina en la posición C(3) de la ß-lactama N-no sustituida isomérica, permanece en esa posición a todo lo largo de los diversos pasos utilizados para formar los precursores de cadena lateral de ß-lactama adecuado para el uso en los procesos de la presente invención. Como se muestra en la Etapa 2T, el isómero (±) cis-ß-lactama es cristalizado a partir de la mezcla isomérica de (±) cis- y (±) trans-ß-lactamas (por ejemplo, utilizando acetato de etilo) , y la (±) cis-ß-lactama es derivatizada mediante la introducción de un grupo ter-butoxicarbonilo (t-Boc) (por ejemplo utilizando di-ter-butildicarbonato) a la porción -NH, dando como resultado la formación de (±) cis-ß-lactama (30T). En diversas modalidades, la (±) cis-ß-lactama (30T) puede ser utilizada como el precursor de cadena lateral de ß-lactama en el proceso de la presente invención.

Alternativamente, en otras modalidades puede ser deseable resolver la mezcla enantiomérica de (±) cis-ß-lactama (30T) en sus enantiómeros, como es mostrado en la Etapa 3T. La resolución en la Etapa T3 puede ser realizada mediante diversos métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, la resolución enzimática, para formar la 3R,4S(+) cis-ß-lactama ópticamente activa (300T) , en donde X$ es -SiR2?R22R23 (por ejemplo, la porción sililo que termina en la posición C(3) permanece a todo lo largo de las Etapas 2T y 3T) . Como se muestra en la Etapa alternativa 2B, la (±) cis-ß-lactama es cristalizada a partir de la mezcla isomérica de la (±) cis- y (±) trans-ß-lactamas (por ejemplo, utilizando acetato de etilo) , y la (±) cis-ß-lactama es derivatizada mediante la introducción de un grupo benzoilo (Bz) (por ejemplo, utilizando cloruro de benzoilo) a la porción -NH, dando como resultado la formación de (±) cis-ß-lactama (30B). Cuando el N-sustituyente de la ß-lactama es benzoilo, la ß-lactama es preferentemente resuelta en sus enantiómeros antes de ser utilizada como un precursor de cadena lateral de ß-lactama en el proceso de la presente invención. Como la Etapa 3T anterior, la resolución en la Etapa 3B puede ser realizada mediante diversos métodos conocidos en la materia (por ejemplo, mediante resolución enzimática) para formar la 3R, 4S (+) cis-ß-lactama ópticamente activa (300B) , en donde X6 es -SÍR21R22R23 (por ejemplo, la porción sililo que termina en la posición C(3) permanece a todo lo largo de las Etapas 2B y 3B) . En una serie alternativa de vías, la (±) cis-ß-lactama es cristalizada a partir de la mezcla isomérica (por ejemplo, utilizando acetato de etilo) y la porción sililo (por ejemplo, -SiR2?R22R23) es eliminada del grupo hidroxilo C(3) de la ß-lactama N-no sustituida en la Etapa 3. En general, son conocidos los métodos para eliminar un grupo protector de sililo. La (±) cis-ß-lactama N-no sustituida resultante (9) (por ejemplo, (±) cis-3-hidroxi-4-fenilazetidin-2-ona) es luego derivatizada y opcionalmente resuelta de acuerdo con diversas vías para producir los precursores de cadena lateral de ß-lactama apropiados, para el uso en la presente invención. Similar a la Etapa 2T anteriormente descrita, en la Etapa 4T la (±) cis-ß-lactama N-no sustituida es derivatizada mediante la introducción de un grupo protector de hidroxilo (X6) para proteger el grupo hidroxilo C(3) sobre la ß-lactama. Los grupos protectores de hidroxilo apropiados son descritos con detalle anteriormente . La derivatización en la Etapa 4T también incluye la introducción de un grupo ter-butoxicarbonilo (t-Boc) (por ejemplo, utilizando di-ter-butildicarbonato) a la porción -NH de la (±) -cis-ß-lactama (9) N-no sustituida.

En diversas modalidades, el precursor de cadena lateral de ß-lactama utilizado en el proceso de la presente invención es la ß-lactama protegida con N-t-Boc-3-hidroxilo producida en la Etapa 4T antes de la resolución. De este modo, el precursor de cadena lateral de ß-lactama corresponde a la (±) -cis-ß-lactama (300T) (por ejemplo, la ß-lactama está presente como una mezcla de enantiómeros) . Como se anotó anteriormente, no obstante, en otras modalidades puede ser deseable resolver la mezcla enantiomérica de la (±) -cis-ß-lactama N-no sustituida (9) en sus enantiómeros. Si se desea, la resolución en la Etapa 4T puede ser realizada mediante diversos métodos conocidos en la materia tales como, por ejemplo, la resolución enzimática para formar la ( 3R, 4 S ) -cis-ß-lactama (300T) ópticamente activa, en donde X6 es un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente. Como se muestra en la Etapa 4B relacionada, la (±) -cis-ß-lactama N-no sustituida es derivatizada mediante la introducción de un grupo protector de hidroxilo (Xd) para proteger el grupo hidroxilo C(3) sobre la ß-lactama. Los grupos protectores de hidroxilo apropiados son descritos con detalle anteriormente. La derivatización en la Etapa 4B también incluye la introducción de un grupo benzoilo (Bz) (por ejemplo, utilizando cloruro de benzoilo) a la porción -NH de la (±) -cis-ß-lactama (9) N-no sustituida. Como se anotó anteriormente, cuando el N-sustituyente de la ß-lactama es benzoilo, la ß-lactama es preferentemente resuelta en sus enantiómeros antes de ser utilizada como un precursor de cadena lateral de ß-lactama en el proceso de la presente invención. Como en la Etapa 3B anterior, la resolución en la Etapa 4B puede ser realizada mediante diversos métodos conocidos en la materia (por ejemplo, mediante resolución enzimática) para formar la 3R, 4S ( + ) cis-ß-lactama (300B), ópticamente activa, en donde X? es un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente. En otra vía adicional, la (±) -cis-ß-lactama (9) N-no sustituida es resuelta mediante tratamiento de la mezcla enantiomérica con un agente de acilación N-sustituido-L-prolina (11) en presencia de una amina. Los agentes de acilación de L-prolina ejemplares son cloruros de ácido, anhídridos de ácido, o anhídridos mixtos de N-t-butoxicarbonil-L-prolina o N-carbobenciloxi-L-prolina (por ejemplo, Rn es t-butoxicarbonilo o carbobenciloxi y Rc es Cl, OC(0)Ra donde Ra es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo) como se muestra en la Etapa 4. Cuando Rc es hidroxilo, el agente de acilación de prolina ópticamente activo puede ser preparado mediante tratamiento del ácido de prolina con un agente de acilación de ácido tal como cloruro de p-toluensulfonilo (TsCl), cloruro de metansulfonilo (MsCl), cloruro de ácido oxálico, di-ter-butildicarbonato (Boc20) , diciciohexilcarbodiimida (DCC), cloroformiato de alquilo, 2-cloro-l , 3 , 5-t rinitrobenceno, éster de polifosfato, isocianato de clorosulfonilo, Ph3P-CCl4, y similares. En una modalidad de este proceso, el agente de acilación de L-prolina reacciona preferentemente con un miembro del par enantiomérico para formar un diastereoisómero de C(3) (110) a partir de uno de los enantiómeros de ß-lactama N-no sustituido. De este modo, la mezcla enantiomérica de la (±) -cis-ß-lactama (9) puede ser ópticamente enriquecida en uno de los enantiómeros mediante (i) el tratamiento de la mezcla original con el agente de acilación de L-prolina para convertir preferentemente uno de los enantiómeros de ß-lactama a un derivado de éster (mostrado en la Etapa 4) y (ii) recuperar selectivamente el enantiómero sin reaccionar a partir del derivado de éster vía la cristalización (mostrado en la Etapa 5) utilizando, por ejemplo, acetato de etilo, dando como resultado la 3R, 4S (+) -cis-ß-lactama (9) ópticamente activa. Alternativamente, en otra modalidad más, el agente de acilación de L-prolina reacciona con ambos enantiómeros para producir un par de diastereoisómeros (110 y 110A). Debido a que estos diastereoisómeros tienen diferentes propiedades químicas y físicas, éstos pueden ser cristalizados bajo diferentes condiciones y de este modo separados, y el éster de C(3) puede ser hidrolizado para formar la 3R, S (+) -ci s- ß- lactama (9), ópticamente activa, con el hidroxilo C(3) . Una vez que los enantiómeros son separados, la 3R, 4 S ( + ) -cis-ß-lactama (9) ópticamente activa es derivatizada como se describe anteriormente. Como se muestra en la Etapa 6, la derivatización incluye la introducción de un grupo protector de hidroxilo (Xe) al grupo hidroxilo C(3) de la 3R , S ( + ) -ci s- ß- lactama (9), dando como resultado la 3R , S ( + ) -ci s- ß- lactama (90) , en donde X e es un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente. Preferentemente, el grupo hidroxilo de C(3) es protegido por MOP mediante tratamiento con ácido p-toluensulfónico (TsOH) y 2-metoxi- 2 -propeno . La derivatización también incluye la derivatización de la porción -NH de la 3R, 4 S ( + ) -ci s- ß-lactama (90) , ópticamente activa. Como se muestra en la Etapa 7T, la porción -NH de 3R , S (+) -ci s- ß- lactama (90), es derivatizada mediante la introducción de un grupo ter-butoxicarbonilo (t-Boc) (por ejemplo, utilizando di -t er-but i ldicarbonat o ) para formar la 3R, 4 S (+) -cis- ß-lactama ópticamente activa (300T) (por ejemplo, 3R, S ( + ) -ci s-N-t-Boc- 3 -protegida hidroxi-4-feni la zet idin-2 -ona ) . Alternativamente, en la Etapa 7B, la porción -NH de la 3R , 4 S ( + ) -ci s - ß-lactama (90) es derivatizada mediante la introducción de un grupo benzoilo (Bz) (por ejemplo, utilizando cloruro de benzoilo) para formar la 3R, 4 S (+) -cis-ß-lactama ópticamente activa (300B) ( 3R, 4 S ( + ) -ci s -N-benzoi 1- 3 -protegida hidroxi- -feni la zet idin-ona . Una modalidad del proceso de la presente invención es ilustrada en el Esquema de Reacción 2 (que describe la preparación del paclitaxel) en donde Gi, G2, G3, G , Li, L2, y Z son como se definen en conexión con la Fórmula (2), RIOA es hidrocarbilo, y X6 es un grupo protector de hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo apropiados son descritos con detalle anteriormente.

Esquema de Reacción 2 S3A desproteccion S3B selectiva C(10)acotilac?on S5 deeprotecdon Paclltaxol La Etapa 1 del Esquema de Reacción 2 ilustra la protección simultánea de los grupos hidroxilo C(7) y C(10) de 10-DAB (1) con un grupo protector basado en silicio formador de puente (2) para formar el derivado de 10-DAB 7 , 10-protegido (12). Cualquier grupo protector basado en silicio formador de puente descrito en la presente puede ser utilizado en este paso. Por ejemplo, en una modalidad, Gi, G2, G3, y G son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo sustituidos o no sustituidos; Z es -(CH2)y-; e y es un número entero positivo de 1 a aproximadamente 8. En otra modalidad más, Gi, G2, G3, y G son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo sustituidos o no sustituidos; Z es -[O-Si(Z?o) (Zn)-]nO- o -0-; n es 1 ó 2; y Z?0 y Zu son alquilo. En cualquiera de estas dos modalidades, Li y L2 son independientemente grupos salientes de amina, haluro o sulfonato. La protección simultánea de 10-DAB (1) es preferentemente llevada a cabo en presencia de una base y un solvente. Las bases apropiadas incluyen, por ejemplo, bases de amina tales como N, N-4-dimetilaminopiridina (DMAP), y solventes adecuados incluyen, por ejemplo, solventes apróticos polares tales como THF. Alternativamente, no obstante, en otras modalidades pueden ser preferidas otras bases y solventes, tales como bases inorgánicas y/o solventes no polares, por ejemplo. Como se ilustra, el derivado de 10-DAB 7,10-protegido (12) es un compuesto intermediario común para dos vías sintéticas alternativas para producir el paclitaxel. Después de la formación del derivado 10-DAB (12), el derivado (12) es derivatizado de acuerdo con cualquiera de estas dos vías para producir el derivado de 10-DAB (17), el cual es desprotegido para formar el paclitaxel (18). Las dos vías alternativas para la derivatización del derivado (12) de 10-DAB son representados en el Esquema de Reacción 2 como la Vía A y la Vía B. En la Etapa 2A de la Vía A, el derivado (12) de 10-DAB es tratado con el precursor de cadena lateral de ß-lactama para formar el derivado (13) de 10-DAB. Como se muestra, el precursor de cadena lateral de ß-lactama corresponde a la 3R, 4S (+) cis-ß-lactama (300B) ópticamente activa (por ejemplo, la (3R, 4S (+) cis) -N-benzoil-3-protegida-hidroxi-4-fenilazetidin-2-ona) , en donde Xß es un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente. La 3R, 4S (+) cis-ß-lactama (300B) ópticamente activa puede ser formada mediante cualquiera de los diversos métodos y vías descritas anteriormente en el Esquema de Reacción 1, o mediante otros métodos conocidos por aquellos expertos en la materia. El derivado (12) de 10-DAB es típicamente tratado con el precursor de cadena lateral de ß-lactama en la Etapa 2A en presencia de un agente de desprotonación (tal como un compuesto organometálico (por ejemplo, n-butil-litio o n-hexil-litio) o una disilazida (por ejemplo, NaHMDS o LHMDS) o un compuesto que contiene amina o amonio (tal como un haluro de tetraalquilamonio o una dialquilamina de metal alcalino) . Alternativamente, no obstante, el derivado (12) de 10-DAB puede ser tratado con el precursor de cadena lateral de ß-lactama en presencia de una amina terciaria (tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina, N-metilimidazol, y N,N-4-dimetilaminopiridina (DMAP)). En la Etapa 3A, el grupo hidroxilo C(10) del derivado (13) de 10-DAB 7 , 10-protegido, es selectivamente desprotegido utilizando un alcohol (por ejemplo, RIOAOH en donde RIOA es hidrocarbilo; preferentemente alquilo) o una mezcla de alcoholes en presencia de una base para formar el derivado (14) de 10-DAB 7-protegido. Preferentemente, el alcohol utilizado en la desprotección selectiva de C(10) es el metanol (por ejemplo, RIOAOH en donde RI0A es metilo). Las bases adecuadas para la desprotección selectiva de C(10) incluyen trietilamina, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio, preferentemente, la base es trietilamina o bicarbonato de sodio. La desprotección selectiva del grupo hidroxilo C(10) puede tener lugar adicionalmente en presencia de un solvente. El solvente para la desprotección de C(10) puede ser un alcohol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, o combinaciones de los mismos; preferentemente el solvente es metanol. La desprotección selectiva del grupo hidroxilo de C(10) es seguida por la acetilación selectiva del grupo hidroxilo C(10) desprotegido en la Etapa 4A. La progresión de las Etapas 2A, 3A y 4A en la Vía A forman el derivado (17) de 10-DAB 7-protegido-10-acetoxi, el cual puede ser también producido utilizando la Vía B de síntesis alternativa descrita con detalle más adelante. La acetilación selectiva en la Etapa 4A es realizada mediante tratamiento del grupo hidroxilo C(10) con un agente de acetilación para acetilar la posición C(10), formando el derivado (17) de 10-DAB. Diversos agentes de acetilación pueden ser utilizados en este paso tales como, por ejemplo, haluros de acetilo, anhídrido acético y similares. Preferentemente, el agente de acetilación es cloruro de acetilo. La acetilación selectiva es típicamente realizada en presencia de una disilazida (por ejemplo, NaHMDS o LHMDS) para desprotonar el grupo hidroxilo C(10). En la Vía B alternativa, el derivado (17) de 10-DAB 7-protegido-10-acetoxi es producido primeramente mediante tratamiento del derivado (12) de 10-DAB 7 , 10-protegido, con un alcohol o una mezcla de alcoholes en presencia de una base en la Etapa 2B para formar el derivado (15) de 10-DAB 7-protegido. Los reactivos y las condiciones para la desprotección selectiva del grupo hidroxilo C(10) en la Etapa 2B son las mismas o similares que aquellas descritas en conexión con el paso de desprotección selectiva en la Vía A (por ej emplo, Etapa 3A) anterior . La desprotección selectiva del grupo hidroxilo C ( 10 ) en la Etapa 2B es seguida por la acetilación selectiva del grupo hidroxilo C ( 10 ) desprotegido en la Etapa 3B para formar el derivado ( 16 ) de 10-DAB utilizando el mismo o reactivos similares que aquellos descritos en conexión con el paso de acetilación selectiva en la Vía A (por ej emplo, Etapa 4A) anterior . Por ej emplo, el derivado ( 15 ) de 10-DAB puede ser tratado con un agente de acetilación (por ej emplo, cloruro de acetilo) en presencia de una disilazida (por ej emplo, NaHMDS o LHMDS ) o un compuesto organometálico (por ej emplo, n-butillitio o n-hexil-litio) para formar el derivado ( 16 ) de 10-DAB . En la Etapa 4B, una cadena lateral es enlazada a la posición C (13) del derivado (16) de 10-DAB mediante tratamiento del derivado (16) de 10-DAB con el precursor de cadena lateral de ß-lactama para formar el derivado (17) de 10-DAB, como se muestra, el precursor de cadena lateral de ß-lactama corresponde a la 3R, S- (+) -cis-ß-lactama (300B) ópticamente activa (por ejemplo, 3R, 4S (+) -cis-N-benzoil protegida hidroxi-3-fenilacetidil-ona) , en donde X& es un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente. Como se anotó anteriormente, la 3R, 4S- (+) -cis-ß-lactama (300B) ópticamente activa, puede ser formada mediante cualquiera de los diversos métodos y vías descritos anteriormente en el Esquema de Reacción 1, o mediante otros métodos conocidos por aquellos expertos en la materia. Los reactivos y condiciones para el acoplamiento de la cadena lateral C(13) en la Etapa 4B son los mismos o similares que aquellos descritos en conexión con el paso de acoplamiento de la cadena lateral en la Vía A (por ejemplo, Etapa 2A) anterior. Por ejemplo, el derivado (16) de 10-DAB puede ser tratado con el precursor de cadena lateral de ß-lactama en presencia de una disilazida (por ejemplo, NaHMDS o LHMDS) para formar el derivado (17) de 10-DAB. Después de la formación del derivado (17) de 10-DAB 7-protegido-10-acetoxi de acuerdo con cualquiera de estas dos vías (por ejemplo, (12)-» (13)-» (14)-» (17) o (12)-» (15)-» (16)-» (17) , el derivado (17) de 10-DAB es desprotegido para formar el paclitaxel (18) en la Etapa 5. Los diversos grupos protectores son en general removidos mediante hidrólisis (por ejemplo, utilizando un agente de hidrólisis) bajo condiciones relativamente suaves para no perturbar el enlace éster de C(13) y/o otros sustituyentes hidrolizables sobre la porción policíclica del derivado (17) de 10-DAB, y/o la cadena lateral. Una modalidad preferida del proceso de la presente invención es ilustrada en el Esquema de Reacción 3 (que describe la preparación del paclitaxel) en donde Gx, G2, G3, G4, Li, L2, y Z son como se definieron en conexión con la Fórmula (2), RIOA es metilo, y Xe es un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriomente.

Esquema de Reacción 3 S3A S3B metanol LHMDS. NaHC03 ' , doruro de acótilo Paclltaxel La Etapa 1 del Esquema de Reacción 3 ilustra la protección simultánea de los grupos hidroxilo C(7) y C(10) del 10-DAB (1) con un grupo protector basado en silicio formador de puente (2) para formar el derivado (12) de 10-DAB, 7,10-protegido. Cualquier grupo protector basado en silicio formador de puente descrito en la presente puede ser utilizado en esta etapa. Por ejemplo, el grupo protector basado en silicio formador de puente puede ser 1 , 3-dicloro-l , 1 , 3, 3-tetrametildisiloxano (por ejemplo, Fórmula (2) en donde Li y L2 son cloro; G?, G2, G3 y G4 son cada uno metilo; y Z es -0-) . Por medio de otro ejemplo, el grupo protector basado en silicio formador de puente puede ser 1,2-bis (clorodimetilsilil) etano (por ejemplo, la Fórmula (2) en donde Li y L2 son cloro; G?, G2, G3, y G4 son cada uno metilo; Z es -(CH2)y-; e y es 2) . Por medio de otro ejemplo, el grupo protector basado en silicio formador de puente puede ser 1,5-diclorohexametiltrisiloxano (por ejemplo, la Fórmula (2), en donde Li y L2 son cloro; Gi, G2, G3, y G4 son cada uno metilo; Z es -[O-Si(Z?o) (Zn-]nO-; n es 1 y Z?0 y Zn son metilo) . La transformación de 10-DAB (1) al derivado (12) de 10-DAB 7,10-protegido, es lograda en presencia de N,N-4-dimetilaminopiridina (DMAP) y tetrahidrofurano (THF) como solvente . Como se describió anteriormente, el derivado (12) de 10-DAB es un compuesto intermediario común que puede ser derivatizado de acuerdo con las dos vías alternativas para producir el paclitaxel (18) mostrado en el Esquema de Reacción 3 como la Vía A y la Vía B. En la Etapa 2A de la Vía A, el derivado (12) de 10-DAB es tratado con la 3R, 4S- (+) -cis-ß-lactama (300B) ópticamente activa, en presencia de LHMDS y THF para formar el derivado (13) de 10-DAB 7 , 10-protegido . Alternativamente, el derivado (12) de 10-DAB puede ser tratado con la 3R,4S-(+)-cis-ß-lactama (300B) ópticamente activa, en presencia de otro agente de desprotonación (tal como un compuesto organometálico (por ejemplo, n-butil-litio o n-hexil-litio) u otra disilazida (por ejemplo, NaHMDS) o un compuesto que contiene amina o amonio (tal como haluro de tetraalquilamonio o una dialquilamina de metal alcalino) . Como se anotó anteriormente, la 3R, 4S- (+) -cis-ß-lactama (300B) ópticamente activa puede ser preparada de acuerdo con los diversos métodos descritos en el Esquema de Reacción 1, o mediante otros métodos conocidos por aquellos expertos en la materia. En la Etapa 3A, el derivado (13) de 10-DAB 7,10-protegido, es selectivamente desprotegido en la posición del hidroxilo C(10) utilizando metanol (por ejemplo, RIO OH en donde RIO es metilo) en presencia de bicarbonato de sodio para formar el derivado (14) de 10-DAB. La desprotección selectiva del grupo hidroxilo C(10) es seguida por la acetilación selectiva del grupo hidroxilo C(10) desprotegido en la Etapa 4A, para formar el derivado (17) de 10-DAB. Como se muestra en la Etapa 4A, se utiliza LHMDS para desprotonar el grupo hidroxilo C(10) y se utiliza cloruro de acetilo como el agente de acetilación para formar el derivado (17) de 10-DAB 7-protegido-10-acetoxi . Alternativamente, el derivado (17) de 10-DAB puede ser producido de acuerdo con la Vía B primeramente mediante la desprotección selectiva del derivado (12) de 10-DAB con metanol (por ejemplo, RIOAOH en donde RIOA es metilo) en presencia de bicarbonato de sodio en la Etapa 2B para formar el derivado (15) de 10-DAB. La desprotección selectiva del grupo hidroxilo C(10) es seguida por la acetilación selectiva del grupo hidroxilo C(10) desprotegido en la Etapa 3B utilizando cloruro de acetilo en presencia de LHMDS para formar el derivado (16) de 10-DAB. En la Etapa 4B, el derivado (16) de 10-DAB es tratado con la 3R, S- (+) -cis-ß-lactama (300B) ópticamente activa en presencia de LHMDS y THF para formar el derivado (17) de 10-DAB. Alternativamente, el derivado (16) de 10-DAB puede ser tratado con la 3R, 4S- (+) -cis-ß-lactama (300B) ópticamente activa en presencia de otro agente de desprotonación (tal como un compuesto organometálico (por ejemplo, n-butil-litio o n-hexil-litio) u otra disilazida (por ejemplo, NaHMDS) o un compuesto que contiene amina o amonio (tal como haluro de tetraalquilamonio o una dialquilamina de metal alcalino). Como se anotó anteriormente, la 3R,4S-(+)-cis-ß-lactama (300B) ópticamente activa puede ser preparada de acuerdo con los diversos métodos descritos en el Esquema de Reacción 1, o mediante otros métodos conocidos por aquellos expertos en la materia. Después de la formación del derivado (17) de 10-DAB 7-protegido-10-acetoxi de acuerdo con cualquiera de estas dos vías (por ejemplo, (12) -» (13) -» (14) -» (17) o (12)-» (15)-» (16)-»(17) , el derivado (17) de 10-DAB es tratado con ácido clorhídrico HCl en presencia de acetonitrilo (ACN) para eliminar (por ejemplo, desproteger) los grupos protectores de hidroxilo C(7) y C(2'), formando de este modo el paclitaxel (18). Los Esquemas de Reacción 4 y 5 siguientes describen las vías sintéticas adicionales para la producción de paclitaxel. En general, estas vías utilizan los compuestos intermediarios de anillo fusionado policíclico correspondientes a las Fórmulas (210) o (280) : en donde R7 es hidrógeno o - [Si (G3) (G ) ] -Z- [Si (Gi) (G2) ] - O(RIOA)-; RIO es hidrógeno o acetilo; o R7 y Rio conjuntamente forman -[Si(G3) (G4)]-Z-[Si(G?) (G2)]-; RIOA es hidrocarbilo; X6 es un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente y Gi, G2, G3, G4 y Z son como se definen en conexión con la Fórmula (2) . De este modo, otra modalidad de la presente invención es ilustrada en el Esquema de Reacción 4 (que describe la producción de paclitaxel). Como se ilustra en el Esquema de Reacción 4, los compuestos de anillo fusionado policíclico correspondientes en general a la Fórmula (260) : pueden ser convertidos a paclitaxel de acuerdo con dos vías, en donde Gi, G2, G3, G, Li, L2, RIOA y Z son como se definieron anteriormente, y R7 es hidrógeno o ~[Si(G3) (G4) I-Z-[Si (Gx) (G2) J-O(RIOA)-. En general, la conversión involucra la eliminación de -[Si (G3) (G) I-Z-[Si (Gi) (G2) J-O(R?oft)- a partir de la posición del hidroxilo C(7), si está presente, y también involucra la eliminación de la porción ter-butoxicarbonilo a partir de la posición de nitrógeno 3' del derivado (260) de 10-DAB, provocando que el grupo benzoilo migre hacia la posición del nitrógeno 3 ' , formando paclitaxel.

Esquema de Reacción 4 la Etapa 1 del Esquema de Reacción 4 ilustra la protección simultánea de los grupos hidroxilo C(7) y C(10) del 10-DAB (1) con un grupo protector basado en silicio formador de puente (2) para formar el derivado (12) de 10-DAB 7,10-protegido. Como se describió anteriormente, cualquier grupo protector basado en silicio formador de puente puede ser utilizado en este paso, y la protección simultánea es típicamente llevada a cabo en presencia de una base y un solvente. Las bases y solventes apropiados que pueden ser utilizados en este paso se describen con detalle anteriormente . Después de la formación del derivado (12) de 10-DAB 7 , 10-protegido en la Etapa 1, el derivado (12) de 10-DAB es tratado con un precursor de cadena lateral de ß-lactama para formar el derivado (21) de 10-DAB. Como se muestra, el derivado (21) de 10-DAB puede ser preparado de acuerdo con dos vías alternativas. Particularmente, dos precursores de cadena lateral de ß-lactama diferentes pueden ser utilizados para preparar el derivado (21) de 10-DAB en un proceso de uno o dos pasos. De acuerdo con una vía, el precursor de cadena lateral de ß-lactama es la 3R, 4S- ( +) -cis-ß-lactama (3000T) (±) -cis u ópticamente activa (por ejemplo, N-t-Boc-3-benzoil-4-fenilazetidin-2-ona) , mostrada en la Etapa 2. Ya que el N-sustituyente no es benzoilo, la ß-lactama puede estar presente como una mezcla de enantiómeros o puede estar presente únicamente como el enantiómero cis 34 , 4 S- ( + ) ópticamente activo . La ß-lactama utili zada en la Etapa 2 puede ser preparada de acuerdo con una variedad de métodos , incluyendo mediante una o más de las diversas vías en el Esquema de Reacción 1 . Por ej emplo , el precursor de cadena lateral de ß-lactama puede ser preparado al hacer reaccionar el benzaldehído , una disilazida y un acetal de ceteno para producir una ß-lactama N-no sustituida , y derivatizando la ß-lactama mediante la introducción de un grupo benzoilo en la posición C ( 3 ) y un grupo ter-butoxicarbonilo en la porción -NH . La ß-lactama puede permanecer como una mezcla de enantiómeros (por ej emplo , no resueltos ) o la mezcla de enantiómeros puede ser resuelta para obtener el enantiómero 3R, 4S- (+) -cis ópticamente activo utilizando por ejemplo una L-prolina o derivado de L-prolina como se describió anteriormente, o mediante otros métodos de resolución tales como la resolución enzimática. En una vía alternativa mostrada en las Etapas 2A y 2B, el precursor de cadena lateral de ß-lactama es la 3R, S- (+) -cis-ß-lactama (300T) (±) -cis ópticamente activa (por ejemplo, N-t-Boc-3-hidroxi protegido 4-fenilazetidin-2-ona) , en donde X6 es un grupo protector de hidroxilo diferente del benzoilo. La ß-lactama utilizada en la Etapa 2 puede ser también producida de acuerdo con una variedad de métodos, incluyendo mediante una o más de las diversas vías en el Esquema de Reacción 1 (por ejemplo, derivatizado mediante la introducción de un grupo protector de hidroxilo diferente del benzoilo a la posición C(3) y mediante la introducción de un grupo ter-butoxicarbonilo a la porción -NH, y presente como una mezcla de enantiómero o resuelto para proporcionar el enantiómero 3R, S-(+) -cis ópticamente activo). Preferentemente, X6 es un grupo protector de hidroxilo que rompe más lentamente que el grupo protector basado en silicio formador de puente. En la Etapa 2B, el grupo protector de hidroxilo X (antiguamente sobre el grupo hidroxilo C(3) de la ß-lactama, ahora en la posición C(2') de la cadena lateral) es reemplazado con benzoilo. El grupo benzoilo es introducido a la posición C(2') mediante la reacción del derivado (19) de 10-DAB con, por ejemplo, anhídrido benzoico en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, CeCl3) para formar el derivado (21) de 10-DAB. El paclitaxel puede ser luego introducido a partir del derivado (21) de 10-DAB de acuerdo con dos vías. En una vía, después de la preparación del derivado (21) de 10-DAB mediante cualquiera de las vias descritas anteriormente (por ejemplo, como un proceso de un solo paso (Etapa 2) o como un proceso de dos pasos (Etapas 2A y 2B) , el derivado (21) de 10-DAB es selectivamente desprotegido en C(10) utilizando un alcohol (por ejemplo, RIOAOH en donde RIOA es hidrocarbilo; preferentemente alquilo) o una mezcla de alcoholes en presencia de una base en la Etapa 3 para formar el derivado (22) de 10-DAB 7-protegido. Los alcoholes apropiados, las bases y los solventes para el uso en este paso son descritos con detalle anteriormente.

La desprotección selectiva del grupo hidroxilo C(10) es seguida por la acetilación selectiva del grupo hidroxilo C(10) desprotegido en la Etapa 4 para formar el derivado de 10-acetilo (23) . Como se describió anteriormente, la acetilación selectiva puede ser realizada, por ejemplo, mediante tratamiento del derivado (22) de 10-DAB con un agente de acetilación (por ejemplo, cloruro de acetilo) en presencia de una disilazida (por ejemplo, NaHMDS o LHMDS) . Después de que el derivado (22) de 10-DAB es selectivamente acetilado, el derivado acetilado (23) de C(10) resultante es tratado con un agente de hidrólisis en la Etapa 5 para desproteger el grupo hidroxilo C(7) (por ejemplo, la eliminación de la porción - [Si (G3) (G4) I-Z- [Si (Gi) (G2) ] -O(R?0A) -) y para eliminar la porción ter-butoxicarbonilo del nitrógeno 3 ' . Una vez que el nitrógeno 3' es desprotegido, el grupo benzoilo enlazado al oxígeno C(2") migra hacia el nitrógeno 31, formando de este modo el paclitaxel (18) . En la vía alternativa, el paclitaxel puede ser producido mediante la desprotección del derivado (21) de 10-DAB con una base (por ejemplo, carbonato de sodio (Na2C03) ) en la Etapa 3B para eliminar completamente el grupo protector basado en silicio formador de puente y formar el derivado (25) . De acuerdo con esta vía, el grupo benzoilo en la posición C(2') es seleccionado para permanecer acoplado al oxígeno C(2') bajo las condiciones de la reacción con un agente de acetilación. El derivado (25) puede ser luego tratado con un agente de acetilación (por ejemplo, anhídrido acético) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, CeCl3) en la Etapa 5A para acetilar selectivamente el grupo hidroxilo C(10), formando el derivado (26) . Después de que el derivado (25) de 10-DAB es selectivamente acetilado, el derivado acetilado (26) de C(10) resultante es tratado con un agente de hidrólisis en la Etapa 6A para eliminar la porción ter-butoxicarbonilo del nitrógeno 31. Una vez que el nitrógeno 3' está desprotegido, el grupo benzoilo enlazado al oxígeno C(2') migra hacia el nitrógeno 3' formando de este modo el paclitaxel (18) . El paclitaxel puede ser también formado sin formar el derivado (21) de 10-DAB. Como se muestra en la Etapa 3A, el derivado (19) de 10-DAB puede ser completamente desprotegido utilizando un agente de hidrólisis para formar el docetaxel (24), y un grupo benzoilo puede ser selectivamente introducido a la posición del hidroxilo C(2') del docetaxel en la Etapa 4A utilizando cloruro de benzoilo (u otro haluro de benzoilo) en presencia de una amina (por ejemplo, piridina) para formar el derivado (25) . El derivado (25) puede ser luego selectivamente acetilado y desprotegido en las Etapas 5A y 6A como se describe anteriormente para formar el paclitaxel. Otra modalidad más de la presente invención es ilustrada en el Esquema de Reacción 5 (el cual describe la producción del paclitaxel) , en donde Gi, G2, G3, G4, Li, L2 y Z son como se definieron en conexión con la Fórmula (2) , RIOA es hidrocarbilo, y X6 es un grupo protector de hidroxilo como se definió anteriormente.

Esquema de Reacción 5 S5 0(10) acetilaci?n SSA 0( 0) acetilaci?n La Etapa 1 del Esquema de Reacción 5 ilustra la protección simultánea de los grupos hidroxilo C(7) y C(10) de 10-DAB (1) con un grupo protector basado en silicio formador de puente (2) para formar el derivado (12) de 7,10-DAB. Como se describió anteriormente, cualquier grupo protector basado en silicio formador de puente puede ser utilizado en este paso, y la protección simultánea es típicamente llevada a cabo en presencia de una base y un solvente. Las bases apropiadas y los solventes que pueden ser utilizados en este paso se describen con detalle anteriormente. Después de la formación del derivado (12) de 10-DAB 7, 10-protegido en la Etapa 1, el derivado (12) de 10-DAB es tratado con el precursor de cadena lateral de ß-lactama y derivatizado para producir el paclitaxel. Como se muestra, dos diferentes precursores de cadena lateral de ß-lactama pueden ser utilizados para formar el derivado (28), los cuales pueden ser luego posteriormente derivatizados de acuerdo con una variedad de vías para producir el paclitaxel. De acuerdo con una vía para la formación del derivado (28), mostrado en la Etapa 2, el derivado (12) de 10-DAB es tratado con la 3R, 4S- ( + ) -cis-ß-lactama (300T) (±) cis u ópticamente activa (por ejemplo, N-t-Boc-3-hidroxi protegido-4-fenilazetidin-2-ona) para formar el derivado (19) de 10-DAB como se describe anteriormente en conexión con el Esquema de Reacción 4. Después del acoplamiento de la cadena lateral para producir el derivado (19), es introducido un grupo benzoilo al nitrógeno 3' de la cadena lateral para formar el derivado (28) . De acuerdo con una vía alternativa, mostrada en la Etapa 2A, el derivado (12) de 10-DAB es tratado con la 3R, 4S-(+) -cis-ß-lactama (300B) (±) -cis u ópticamente activa (por ejemplo, N-benzoil-3-hidroxi protegido-4-fenilacetidil-2-ona) para formar el derivado (27) de 10-DAB. Después del acoplamiento de la cadena lateral para producir el derivado (27), es introducido un grupo ter-butoxicarbonilo al grupo nitrógeno 3' sobre la cadena lateral, por ejemplo, utilizando di-ter-butildicarbonato (por ejemplo, Boc20) en presencia de un solvente aprótico polar (por ejemplo, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF) , o dimetilformamida (DMF) ) , formando el derivado (28 ) . Después de la formación del derivado (28) de acuerdo con cualquiera de estas dos vías (por ejemplo, (12)-»(19)-r (28) o (12)->(27)-» (28) ) , el derivado (28) puede ser transformado al paclitaxel a través de cualquiera de las dos vías anteriormente descritas. Por ejemplo, en una vía, el derivado (28) es tratado con un alcohol o mezcla de alcoholes en presencia de una base para abrir selectivamente el grupo protector basado en silicio formador de puente en la posición C(10) y formar el derivado (29) 7-protegido. La desprotección de C(10) es seguida por el tratamiento con un agente de acetilación (por ejemplo, cloruro de acetilo) en la Etapa 5 para formar el derivado (30) de 10-acetilo, seguido por el tratamiento con un agente de hidrólisis en la Etapa 6 para eliminar diversos grupos protectores (por ejemplo, la porción -[Si (G3) (G ) ]-Z-[Si (Gi) (G2) ]-0-(RioA)- en la posición del hidroxilo C(7) y la porción ter-butoxicarbonilo en la posición del nitrógeno 3') para formar el paclitaxel. En una segunda vía, el derivado (28) es tratado con una base (por ejemplo, carbonato de sodio (Na2C03) ) en la Etapa 4A para eliminar completamente el grupo protector basado en silicio formador de puente produciendo el derivado (31), seguido por la acetilación selectiva de la posición C(10) con un agente de acetilación (por ejemplo, anhídrido acético) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, CeCl3) en la Etapa 5A para formar el derivado (32) 10-acetilado. La acetilación selectiva es seguida por la desprotección de la porción ter-butoxicarbonilo sobre el nitrógeno 31 con un agente de hidrólisis en la Etapa 6A para formar el paclitaxel (18) .

ABREVIATURAS Y DEFINICIONES Las siguientes definiciones y métodos son proporcionados para definir mejor la presente invención y para guiar a aquellos de experiencia ordinaria en la técnica en la práctica de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, los términos deten ser entendidos de acuerdo conl uso convencional por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica relevante. Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" como se utilizan en la presente describen los compuestos o radicales orgánicos que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estas porciones incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estas porciones también incluyen las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidas con otros qrupos hidrocarburos alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A no ser que se indique de otro modo, estas porciones comprenden preferentemente 1 a 20 átomos de carbono. Las porciones "hidrocarbilo sustituido" descritas en la presente son porciones hidrocarbilo que están sustituidas con al menos un átomo diferente del carbono, incluyendo porciones en las cuales un átomo de la cadena del carbono está sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxilo protegido, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, esteres, éteres y tioéteres. El término "heteroátomo" significará los átomos diferentes del carbono y el hidrógeno.

Las porciones "metilo heterosustituido" descritas en la presente son grupos metilo en los cuales el átomo de carbono está covalentemente enlazado al menos a un heteroátomo y opcionalmente con hidrógeno, siendo el heteroátomo, por ejemplo, un nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre, o halógeno. El heteroátomo puede estar a su vez, sustituido con otros átomos para formar una porción heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxilo protegido, oxi, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetales, acétales, esteres o éter. Las porciones "acetato heterosustituido" descritas en la presente son los grupos acetato en los cuales el carbono del grupo metilo está covalentemente enlazado al menos a un heteroátomo y opcionalmente con hidrógeno, siendo el heteroátomo, por ejemplo, un nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o halógeno. El heteroátomo puede estar a su vez, sustituido con otros átomos para formar un heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxilo protegido, oxi, aciloxi, nitro, amino, amido, tiol, cetales, acétales, esteres o éter. A no ser que se indique de otro modo, los grupos alquilo descritos en la presente son preferentemente alquilo inferior que contiene de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal, y hasta 20 átomos de carbono. Éstos pueden ser una cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares . A no ser que se indique de otro modo, los grupos alquenilo descritos en la presente son preferentemente alquenilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Éstos pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos, e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares. A no ser que se indique de otro modo, los grupos alquinilo descritos en la presente son preferentemente alquinilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Éstos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares . Los términos "arilo" o "ar" como se utilizan en la presente solos o como parte de otro grupo más, denotan los grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. El fenilo y el fenilo sustituido son el arilo más preferido. Los términos "haluro", "halógeno" o "halo" como se utilizan en la presente solos o como parte de otro grupo más, se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" como se utilizan en la presente solos o como parte de otro grupo más denotan los grupos opcionalmente sustituidos, completamente saturados o insaturados, monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferentemente 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre, y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. El heterociclo ejemplar incluye los heteroaromáticos tales como furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo o isoquinolinilo y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, ceto, hidroxilo, hidroxilo protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, esteres y éteres. El término "heteroaromático" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo denota los grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroaromático tiene preferentemente 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre, y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los heteroaromáticos ejemplares incluyen furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo o isoquinolinilo y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, ceto, hidroxilo, hidroxilo protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, nitro, ciano, tiol, cetales, acétales, esteres y éteres. El término "acilo", como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo, denota la porción formada por la eliminación del grupo hidroxilo del grupo -COOH de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo, RC(O)-, en donde R es R1, R10-, R1R2N- o RXS-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido o heterociclo, y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. El término "aciloxi" como se utiliza en la presente solo o como parte de otro grupo más, denota un grupo acilo como se describe anteriormente enlazado a través de un enlace oxígeno (-0-) , por ejemplo, RC(0)0- en donde R es como se define en conexión con el término "acilo". A no ser que se indique de otro modo, las porciones alcoxicarboniloxi descritas en la presente comprenden el hidrocarburo inferior o hidrocarburo sustituido o porciones hidrocarburo sustituido. A no ser que se indique de otro modo, las porciones carbamoiloxi descritas en la presente son derivados del ácido carbámico en los cuales uno o ambos de los hidrógenos del amino está opcionalmente reemplazado por una porción hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo. Los términos "grupo protector de hidroxilo" como se utilizan en la presente denotan un grupo capaz de proteger un grupo hidroxilo libre ("hidroxilo protegido") el cual, subsecuente a la reacción para la cual se emplea la protección, puede ser eliminado sin perturbar el resto de la molécula. Los grupos protectores de hidroxilo ejemplares incluyen éteres (por ejemplo, alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr) , bencilo, p-metoxibencilo (PMB), p-metoxifenilo (PMP)), acétales (por ejemplo, metoximetilo (MOM), ß-metoxietoximetilo (MEM) , tetrahidropiranilo (THP) , etoxietilo (EE) , metiltiometilo (MTM) , 2-metoxi-2-propilo (MOP) , 2-trimetilsililetoximetilo (SEM) ) , esteres (por ejemplo, benzoato (Bz) , carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc) , carbonato de 2-trimetilsililetilo) , éters de sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS) , trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) y similares. Una variedad de grupos protectores para el grupo hidroxilo y la síntesis de los mismos puede ser encontrada en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Como se utiliza en la presente, "10-DAB" significa 10-desacetilbaccatina III; "Ac" significa acetilo (por ejemplo, CH3C(0)-); "ACN" significa acetonitrilo; "Bz" significa benzoilo (por ejemplo, C6H5C(0)-); "BzCl" significa cloruro de benzoilo; "Cbz" significa carbobenciloxi; "DMAP" significa N, N-4-dimetilaminopiridina; "EtOAc" significa acetato de etilo; "LHMDS" significa hexametildisilazida de litio; "NaHMDS" significa hexametildisilazida de sodio; "Ph" significa fenilo; "t-Boc" significa ter-butoxicarbonilo; "TEA" significa trietilamina; "THF" significa tetrahidrofurano; "TMSCI" significa cloruro de trimetilsililo; y "TsOH" significa ácido p-toluensulfónico. El término "taxano" como se utiliza en la presente, denota los compuestos que contienen los anillos A, B y C (con la numeración de las posiciones del anillo mostradas aquí): Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1 : Preparación del 2- (trimetilsililossi) acetato t?imet±ls±lilo El 2- ( trimetilsililoxi ) acetato de trimet ilsililo se encuentra disponible a través de muchos vendedores. No obstante, éste puede ser fácilmente preparado a partir del ácido glicólico barato (75 dólares/Kg de Aldrich) y cloruro de trimetilsililo (80 dólares/krg de Aldrich) en presencia de 2 equivalentes de piridina. Típicamente, el ácido glicólico (76.05 g, 1 mol) fue disuelto en piridina anhidra (164 ml, 2 mol) luego la mezcla se enfrió a 0-5°C en un baño de agua con hielo con agitación. Se agregó gota a gota cloruro de trimetilsililo puro (108.64 g, 1 mol) para controlar la exoterma a menos de 40°C. El cloruro de piridinio precipitó como un sólido de flujo libre. Se agregaron 500 ml de heptano para ayudar a la agitación. El segundo equivalente de cloruro de trimetilsililo puro fue agregado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente de 22 hasta 40°C por 30 minutos hasta que la reacción fue completa. La mezcla se diluyó adicionalmente con 1 litro de heptano y la sal se dejó precipitar. La capa de heptano se sifoneó dentro del evaporador rotatorio a través de un filtro en línea poroso medio y se concentró para dar un aceite claro (215 g, 0.98 mol) de 2- ( trimetilsililoxi ) acetato de trimetilsililo . Éste se destiló en el evaporador rotatorio a 70-75°C a vacío de 6 a 8 mmHg.

Ejemplo 1A Cuando fue examinada la reacción del enolato de litio (elaborado mediante tratamiento del ( trimetilsililoxi ) acetato de trimetilsililo con hexametildisilazida de litio) con trimetilsililbenzaldimina (generada in si t u a partir del aldheído (la-f siguiente) y hexametildisilazida de litio) reportada por Hart et al. (Chem. Rev. 1989, 89, 1447-1465), la descomposición del enolato ocurrió más rápido que su reacción con la imina a 0-5°C. Se encontró una solución a este problema mediante la disminución de la temperatura de la reacción del enolato a -25°C y utilizando una cantidad en exceso (por ejemplo, 2 equivalentes) del enolato.

De este modo, se agregó benzaldehído (5.3 g, 0.05 mol) a la solución 1.0 M de LHMDS en THF (150 ml , 0.15 mol) a 0°C y la mezcla se agitó por 30 minutos antes de enfriarse a -30 a -25°C. Una vez que la temperatura de reacción fue de -30°C, se agregó gota a gota una solución 1 M del éster del 2- (trimetilsiloxi ) acetato de trimetilsililo (22.0 g, 0.1 mol, 2 equivalentes) en THF para controlar la exoterma, para mantener la temperatura de reacción a <-25°C. La mezcla se agitó a esta temperatura por 1 hora antes de calentarse a -5°C hasta 0°C. La mezcla se agitó a esta temperatura por 18 horas. La mezcla se apagó con una solución saturada de 100 ml de bicarbonato de sodio y se extrajo con 500 ml de 1-butanol. El 1-butanol fue evaporado a vacío y el residuo fue recogido en 75 ml de metanol y carbonato de sodio (0.5 g, 0.005 mol) por aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó luego con ácido acético (0.6 g, 0.010 mol), trietilamina (2 g, 0.02 mol), y se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de un lecho de 50 g de gel de sílice y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio a 40°C hasta que ocurrió la formación de cristales. La mezcla se enfrió en un baño con hielo a 0°C por 30 minutos y los cristales se recolectaron por medio de filtración a vacío, se lavaron con acetato de etilo frío, y se secaron hasta un peso constante de 4.13 g (rendimiento de 50%); dando como resultado un polvo blanco .

Ejemplo 2 : Preparación de las 3-hidzo5ei-4-sustituido-acetidin-2-onas Una solución 1 M de LHMDS en THF (100 ml , 0.1 mol) se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota una solución 1 M de 2- ( trimetilsililoxi ) acetato de trimetilsililo (22.0 g, 0.1 mol) en THF que se preparó como en el Ejemplo 1, para controlar la exoterma y mantener la temperatura a 0°C hasta 5°C. A esta solución se agregó 1 equivalente de cloruro de trimet ilsililo, seguido por la adición de 1 equivalente de LHMDS y 1 equivalente de benzaldehído con agitación a 0-15°C en 14 horas. Los productos de 3-trimetilsililoxi-ß-lactama fueron observados (vía RMNH de la mezcla de reacción) como una proporción cis: trans 5:1 con un rendimiento cuantitativo. Este proceso se describe en el Esquema de Reacción 6 siguiente.

Esquema de Reacción 6 :1 MeOH/cat. Na2C03 cis-3- hidroxi-4-sustituido azetidin-2-ona La metanólisis del éter de sililo fue fácilmente lograda en 15 minutos a temperatura ambiente con una cantidad catalítica de carbonato de sodio y el producto deseado cis-hidroxi-4-sustituido-ß-lactama cristalizó con un rendimiento aislado de 48% después de la concentración a partir de acetato de etilo.

Ejeaplo 3: Preparación de la 3-hidroxi- -tienil-&zetid±n-2-ona. Típicamente, una solución de THF 1.0 M de hexametildisilazida de litio (140 ml, 0.14 mol) bajo atmósfera de nitrógeno fue diluida con 140 ml de THF y se enfrió a 0-5°C con un baño de agua con hielo. El 2- (trimetilsililoxi) acetato de trimetilsililo (33.4 g, 0.14 mol) fue agregado gota a gota en 20 minutos. A esta solución de enolato se agregó cloruro de trimetilsililo (17.7 ml, 0.14 mol) y después de 5 minutos de agitación, se agregó una segunda porción de solución de LHMDS en THF (100 ml, 0.10 mol) en 10 minutos. A esta solución se agregó 2-tiofencarboxaldehído (11.2 g, 0.1 mol) gota a gota en 15 a 20 minutos para controlar la exoterma a <5°C. Esta solución se agitó a 0-5°C en 14 horas correspondiente a la desaparición completa de la imina. La reacción se neutralizó con ácido acético glacial (6 g, 0.10 mol) y se diluyó con 400 ml de acetato de etilo, y se transfirió a un embudo de separación de 2 litros. La mezcla se lavó con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se tituló a través de un lecho de gel de sílice y se concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se recogió en 300 ml de metanol y 1.0 g de carbonato de sodio sólido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. El monitoreo mediante TLC eluyendo con acetato de etilo : hexanos 2:1 mostró la conversión completa del TMS-éter no polar (Rf=0.7) al producto polar (Rf=0.25). La reacción se apagó con 0.6 ml de ácido acético glacial y la mezcla se concentró hasta obtener un sólido. El sólido se disolvió en 500 ml de acetato de etilo caliente y las sales insolubles se filtraron a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo evaporación rotatoria a 40°C hasta aproximadamente 40 ml del volumen para inducir formación de cristales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los cristales (8.13 g, 0.048 mol, 48% de rendimiento) se recolectaron como un polvo blanco. Además, el proceso fue convenientemente llevado a cabo en una operación en un solo recipiente cuando la reacción se apagó con bicarbonato de sodio y se extrajo con 1-butanol y acetato de etilo como se describe en el Ejemplo 4.

Ejemplo 4 : Preparación de diversas a.zetid±n-2-ona.s El acetal de ceteno tris (trimetilsililoxi) eteno es un producto comercialmente disponible, y puede ser utilizado para la sintesis de ß-lactamas comenzando a partir de diversos aldehidos como se describe en el Esquema de Reacción 7 siguiente. De este modo, cuando el benzaldehído fue tratado con una solución de THF de hexametildisilazida de litio a 0°C, se generó la N-trimetilsililbenzaldimina instantáneamente junto con un equivalente de trimetilsilanolato de litio. La agitación de esta mezcla con el acetal de ceteno a 10-15°C por 14 horas, dio como resultado la formación de las ß-lactamas similares a la reacción en el Esquema de Reacción 7. Esta reacción del acetal de ceteno se encontró que es en general a través de diversos alifáticos aromáticos y enolizables que se examinaron (ver Tabla 2) y produjeron predominantemente las cis-ß-lactamas en todos los casos.

Esquema de Reacción 7 LHMDS 1.0 M in THF cls (a-f) t?rans(a-f) 5:1 Para optimizar las condiciones de reacción, se agregaron 0.8 equivalentes de cloruro de trimetilsililo antes de la adición del acetal de ceteno. Esta modificación dio como resultado un incremento en el rendimiento aislado hasta 66% del producto de ß-lactama a (Esquema de Reacción 8). De este modo, en una operación simple comenzando con el benzaldehído fácilmente disponible y el tris-(trimetilsililoxi) eteno se obtuvo la ß-lactama con una alta pureza, la cual es un intermediario importante para la síntesis de los taxanos.

HN- -zZ OH /; d) tratamiento con NaHC03 e) recristalización con acetato de etilo C7H60 0-lactama a PM: 163,173 66% de rendimiento aislado En un experimento, una solución 0.5 M de LHMDS en THF se enfrió a -10° a 0°C y luego se agregó 1.0 equivalente de benzaldehído en 15 minutos para controlar la temperatura de reacción de imina exotérmica a <15°C. Una vez que la temperatura de reacción fue de -10 a -5°C, se agregó tris (trimetilsilil) eteno puro (1.2 equivalentes). La mezcla se agitó a esta temperatura en 14 horas. La terminación de la reacción fue monitorizada mediante RMNH para la desaparición de la imina. Una vez que se completó, se agregó 1 equivalente de cloruro de trimetilsililo para convertir el trimetilsilanolato de litio al hexametildisiloxano volátil. La reacción se lavó dos veces con agua hasta 1/10 del volumen de la mezcla de reacción para eliminar la sal de cloruro de litio. A la solución de THF se agregó una cantidad catalítica de HCl 1.0 M y se agitó por 2 horas para la desililación completa del intermediario (Rf=0.8) como se monitorizó mediante análisis de TLC (acetato de etilo : heptano, 3:1) para dar el producto (Rf=0.2). El ácido clorhídrico en la reacción fue apagado con trietilamina y la mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice seguido por intercambio de THF con acetato de etilo bajo evaporación rotatoria. Los cristales fueron recolectados como un sólido blanco y se lavaron con acetato de etilo frío. B-lactama a: pf: 140 a 145°C; RMN XH (400 MHz, CDC13) (ppm): 2.26 (d, J=9.4 Hz, ÍH) , 4.96 (d, J=4.96 Hz, 1H, 5.12 (m, ÍH) , 4.15 (bm, ÍH) , 7.41 (m, 5H) . En otro experimento más, se agregó benzaldehido a una solución de THF 0.1 M de LHMDS (100 ml, 0.1 mol) a 0°C, y la mezcla se agitó por 15 minutos, seguida por la adición de TMSC1 (10 ml, 0.08 mol). A esta solución se agregó tris (trimetilsililoxi) etileno (40 ml, 0.12 mol) y la mezcla se agitó a -10 a -5°C en 24 horas. La mezcla se calentó a temperatura ambiente en 2 horas y se apagó con 25 ml de bicarbonato de sodio saturado y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con 200 ml de 1-butanol y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de un lecho de gel de sílice y se concentraron para dar un sólido. El sólido se recogió en 800 ml de acetato de etilo caliente y los sólidos insolubles se filtraron a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo evaporación rotatoria a 40 °C hasta aproximadamente 15 ml en volumen para inducir la formación de cristales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los cristales (10.73 g, 0.025 mol, 66% de rendimiento) fueron recolectados como un polvo blanco. B-lactama a: pf : 140 a 145°C; RMN ?H (400 MHz, CDC13) (ppm) : 2.26 (d, J=9.4 Hz, 1 H) , 4.96 (d, J=4.96 Hz, 1 H, 5.12 (m, 1 H) , 4.15 (bm, I H) , 7.41 (m, 5H) .

Ejemplo 5: 2- (tr metils±lilox±) acetato de tri et±lsililo Se disolvió ácido glicólico (91.2 g, 2.4 mol) en piridina (194 g, 2.45 mol) y acetonitrilo (600 ml) mediante agitación mecánica bajo atmósfera de nitrógeno y condensador a reflujo. Se agregó cloruro de trimetilsililo (TMSCI, 260 g, 2.4 mol) por medio de un embudo de adición en 30 minutos. La mezcla se agitó por 30 minutos y se agregaron 250 ml de hexanos y las fases se separaron. A la capa inferior se agregó un segundo lote de hexanos (100 ml) y se agitó vigorosamente por 5 minutos. Luego las fases se separaron y las capas de hexanos fueron combinadas y concentradas bajo evaporación rotatoria a 30°C para dar 240 g (91% de rendimiento) del acetato conocido.

Ejeaplo 6: tris (trimet ilsililoxi) etano OSiMe3 OSiMe $: OSi e3 A una solución en THF 0.5 M de LHMDS (200 ml, 0.1 mol) a 0°C se agregó 2- (trimetilsililoxi) acetato de trimetilsililo (23.9 ml, 0.1 mol) gota a gota en 15 minutos y la mezcla se agitó a esta temperatura por 15 minutos adicionales para generar el enolato de litio. Se agregó cloruro de trimetilsililo (12.5 ml, 0.1) en 15 minutos para atrapar el enolato como el producto de tris (trimetilsililoxi) etano. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y el solvente THF se eliminó mediante evaporación rotatoria a vacío a 40°C para precipitar el cloruro de litio. La mezcla se recogió en 300 ml de hexanos y 5 ml de trietilamina, y se agitó por 5 minutos; la sal se dejó sedimentar. El sobrenadante se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas dos veces para dar una solución clara. La solución se concentró bajo evaporación rotatoria para dar un producto aceitoso de color amarillo claro. La solución se concentró bajo evaporación rotatoria para dar el producto aceitoso de color amarillo claro idéntico al producto comercial. P.eb.=90°C a 1 mmHg.

Ejemplo 7: M-trimetilsilil-3-trimetilsililoxi-4-fenil-a.zetidin-2-ona y Mae-3cSilN O OSiMß3 Me3SiO PH°* OSiMe3 Un procedimiento en un solo recipiente para la síntesis de la N-trimetilsililo-beta-lactama previamente no reportada a partir del 2- (trimetilsililoxi) acetato de trimetilsililo ha sido descubierto como un método económico y eficiente que no requiere enfriamiento criogénico. A una solución magnéticamente agitada de hexametildisilazano (390 g, 2.42 mol) en 505 ml de 1, 2-dimetoxietano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno con un enfriador de circulación a 0°C se agregó una solución 2.5 M de n-butil-litio (840 ml, 2.1 mol) a una velocidad como para controlar la temperatura de reacción exotérmica a <30°C (en 45 minutos) para generar la base requerida de LHMDS in si tu . Una vez que la temperatura de solución de LHMDS hubo alcanzado <10°C, se agregó una mezcla pura de TMSC1 ;119.5 g, 1.1 mol) y el 2-(trimetilsililoxi) acetato de trimetilsililo (240 g, 1.1 mol) en 15 minutos para dar el tris (trimetilsililoxi) eteno in si tu . Luego, se agregó benzaldehído puro (106.12 g, 1.0 mol) a una velocidad como para controlar la temperatura de reacción exotérmica a <25°C para dar la N-trimetilsilil-benzaldimina in si tu . La mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente (22°C) hasta que el monitoreo por RMN """H indicó que la desaparición de la resonancia del acetal de ceteno a 5.4 ppm (CDC13) ocurrió a las 12 horas del tiempo de reacción. La mezcla de reacción se apagó con trimetilclorosilano (TMSC1, 108.64 g, 1.0 mol), trietilamina (25.3 g, 0.25 mol) seguido por ácido acético (6.0 g, 0.1 mol) mientras que se mantenía la temperatura de reacción exotérmica a <22°C. La mezcla se diluyó con 500 ml de hexanos y la sal resultante de cloruro de litio se filtró a través de un lecho de celite (200 g) , seguido por el lavado de la torta de filtro prensa con 250 ml de hexanos. El filtrado se concentró bajo evaporación rotatoria a vacío hasta obtener un residuo. El residuo se recogió en 500 ml de hexanos y se dejó reposar a -25°C para inducir la formación de cristales. Los cristales blancos fueron recolectados mediante filtración a vacío, lavados con 200 ml de hexanos fríos a -20°C, y se secó hasta un peso constante de 152 g. El filtrado se concentró hasta obtener un residuo, se recogió en 200 ml de hexanos, y se recristalizó como se describe previamente para dar una segunda cosecha de 32 g. Las cosechas fueron combinadas (184 g, 60% de rendimiento) después del análisis de RMNH para ser la cis-N-trimetilsilil-3-trimetilsiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona pura . Pf: 53 a 55°C. RMN 1ti (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 0.11 (s, 9H) , 0.14 (s, 9H) , 4.63 (d, J=5.01 Hz, ÍH) , 5.06 (d, J=5.01 Hz, ÍH) , 7.31 (m, 5H) .

Ej mplo 8: cis-3-trimetilsiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona A una solución de la N-trimetilsilil-3-trimetilsiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona (140 g, 0.46 mol) en 600 ml de hexanos a temperatura ambiente se agregó trietilamina (101 g, 1 mol), metanol (22 g, 0.7 mol) y la mezcla se agitó por 15 minutos dando como resultado la formación de cristales del producto N-desililado. La mezcla se enfrió a 0°C por 15 minutos y los cristales blancos se recolectaron mediante filtración a vacío, se lavaron con hexanos fríos, y se secaron hasta un peso constante de 94 g (87% de rendimiento). Pf: 118 a 120°C. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d (ppm): -0.08 (s, 9H) , 4.79 (d, J=4.4 Hz, ÍH) , 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, ÍH) , 6.16 (bm, ÍH) , 7.3 a 7.4 (m, 5H) .

Ejemplo 9: cis-3-hidroxi-4-£enil-azetidin~2-onsí A una solución heterogénea de N-trimetilsilil-3-trimetilsiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona (150 g, 0.49 mol) en 500 ml de metanol se agregó una cantidad catalítica de trimetilclorosilano (180 g, 1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente para dar una solución clara. La cromatografía en capa delgada (TLC) de la reacción eluyendo con acetato de etilo y hexanos (3:1) indicó que la conversión completa fue lograda después de 15 minutos. La mezcla de reacción se apagó con trietilamina (10.1 g, 0.1 mol) y el metanol se eliminó bajo evaporación rotatoria a 40°C hasta que se formaron los cristales. Se agregaron 300 ml de acetato de etilo y la evaporación fue continuada para eliminar el metanol remanente para dar una suspensión espesa antes del enfriamiento a 0-5°C por 20 minutos. Los cristales blancos fueron recolectados por medio de filtración a vacío después mediante lavado con 75 ml de acetato de etilo enfriado a 0°C, y se secaron hasta peso constante de 75 g (94% de rendimiento) del producto deseado descrito previamente.

Ejemplo 10: 1- (trietilsililoxi) -1, 2-bis (tr m tilsililoxi) etano A una solución de diisopropilamina (15.5 ml, 0.11 mol) en 100 ml de THF a -78°C se agregó una solución de hexanos 1.6 M de n-butil-litio (70 ml, 0.11 mol) en 15 minutos. Después de agitar por 15 minutos adicionales a esta temperatura, se agregó cloruro de trietilsililo (16.7 ml, 0.1 mol) en 10 minutos seguido por la adición de 2- (trimetilsililoxi) acetato de trimetilsililo (24.4 ml, 0.1 ml) en 30 minutos. La reacción se agitó a -78 °C por 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente mediante retiro del baño criogénico. El solvente THF fue eliminado a vacío mediante evaporación rotatoria a 40°C para precipitar el cloruro de litio. La mezcla se recogió en 300 ml de hexanos y 5 ml de trietilamina, y se agitó por 5 minutos y la sal se dejó asentar. El sobrenadante se filtró dos veces a través de un lecho de tierra de diatomeas para dar la solución clara. La solución se concentró bajo evaporación rotatoria para dar el producto aceitoso de color amarillo claro como una mezcla de isómeros geométricos (4:1).

Ejemplo 11 : 2- (trietilsililoxi) acetato de trimetilsililo El ácido glicólico (76.05 g, 1 mol) se disolvió en piridina anhidra (164 ml, 2 mol) y la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo con agitación. Se agregó gota a gota cloruro de trietilsililo puro (115 g, 1 mol) para controlar la exoterma a menos de 40°C. El cloruro de piridinio precipitó como un sólido de flujo libre. Se agregaron 500 ml de heptano para ayudar a la agitación. El segundo equivalente del cloruro de trietilsililo puro fue agregado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (22 a 40°C) por 30 minutos hasta que se completó la reacción. La mezcla se diluyó adicionalmente con 1 litro de heptano y la sal se dejó precipitar. La capa de heptano se sifoneó dentro del evaporador rotatorio a través de un filtro en línea poroso medio, y se concentró para dar un aceite claro (215 g, 0.98 mol) del éster de 2- (trietilsililoxi) acetato de trietilsililo. El aceite se purificó adicionalmente mediante destilación a vacío. P.eb.=128 a 130°C, 1.5 mmHg. RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.64 (q, J=8.04 Hz, 6H) 0.78 (q, J=8.04, 6H) , 0.97 (t, J=8.04, 2x9H) , 4.2 (s, 2H) .

Ej mplo 12: tris (trietilsililoxi) etano El éster se agregó a una solución 0.5 M en THF (200 ml, 0.1 mol) en 15 minutos y la mezcla se agitó a esta temperatura por 15 minutos adicionales para generar el enolato de litio. Se agregó cloruro de trietilsililo (16.7 ml, 0.1 mol) en 15 minutos para atrapar el enolato como el producto de tris (trietilsiloxi) eteno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y el solvente THF se eliminó a vacío mediante evaporación rotatoria a 40°C para precipitar el cloruro de litio. La mezcla se recogió en 300 ml de hexanos y 5 ml de trietilamina, y se agitó por 5 minutos mientras que la sal se dejaba asentar. El sobrenadante se filtró dos veces a través de un lecho de tierra de diatomeas para dar una solución clara. La solución se concentró bajo evaporación rotatoria para dar el producto aceitoso de color amarillo claro. Ejemplo 13: 1, 2-bis (trietilsililoxi) -1- (trimetilsililoxi) eteno OSIMe3 OSÍEt3 r osiEt3 O éSsiiEEtt3, OS¡Et3 A una solución de diisopropilamina (15.5 ml, 0.11 mol en 100 ml de THF a -78°C se agregó una solución en hexanos 1.6 M de n-butil-litio (70 ml, 0.11 mol) en 15 minutos. Después de agitar por 15 minutos adicionales a esta temperatura, se agregó cloruro de trietilsililo (16.7 ml, 0.1 mol) en 10 minutos, seguido por la adición de 2- (trietilsililoxi) acetato de trimetilsililo (37.6 g, 0.1 mol) en 30 minutos. La reacción se agitó a -78 °C por 30 minutos y se calentó hasta la temperatura ambiente por retiro del baño criogénico y el solvente THF se eliminó mediante evaporación rotatoria a vacío a 40°C para precipitar el cloruro de litio. La mezcla se recogió en 300 ml de hexanos y 5 ml de trietilamina, y se agitó por 5 minutos mientras la sal se dejó asentar. El sobrenadante se filtró dos veces a través de un lecho de tierra de diatomeas para dar una solución clara. La solución se concentró bajo evaporación rotatoria para dar el producto aceitoso de color amarillo claro como una mezcla 1:1 de los isómeros geométricos.

Ejemplo 14 : cis-3-trietilsiloxi-4-fenil-a.zetidin-2-ona OSÍEt3 OSÍEt3 A una solución magnéticamente agitada de hexametildisilazano (39 g, 0.242 mol) en 50 ml de 1,2-dimetoxietano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno con un enfriador de circulación a 0°C se agregó una solución 2.5 M de n-butil-litio (84.0 ml, 0.21 mol) a una velocidad como para controlar la temperatura de reacción exotérmica a menos de 30°C (en 15 minutos) para generar la base de LHMDS requerida in si tu . Una vez que la temperatura de la solución de LHMDS alcanzó menos de -30°C, se agregó una solución pura de TMSC1 (12 g, 0.11 mol) y se agregó el 2- (trietilsiloxi) acetato de trietilsililo (33.5 g, 0.11 mol) en 15 minutos para dar el 1, 2-bis (trimetilsililoxi) -1- (trimetilsililoxi) etano in si tu como una mezcla de isómeros geométricos (6:1). Luego, se agregó benzaldehído puro (10.6 g, 0.10 mol) a una velocidad como para controlar la temperatura de reacción exotérmica a menos de -25°C para dar la N-trimetilsilil-benzaldimina in situ. El solvente de hexanos fue eliminado a vacío y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente (22°C) hasta que el monitoreo por RMN 1H indicó que la desaparición de la resonancia del acetal de ceteno a 5.43 ppm (CDC13) había ocurrido después de 14 horas de tiempo de reacción. La mezcla de reacción se apagó con trimetilclorosilano (TMSC1, 10.8 g, 1.0 mol), trietilamina (2.53 g, 0.025 mol) y ácido acético (0.60 g, 0.01 mol) mientras que se mantenía la temperatura de reacción exotérmica a menos de 22°C. La mezcla se diluyó con 50 ml de hexanos y la sal de cloruro de litio resultante se filtró a través de un lecho de celite (20 g) seguido por lavado de la torta de filtro prensa con 25 ml de hexanos. El filtrado se concentró bajo evaporación rotatoria a vacío hasta obtener un residuo. El residuo se recogió en 50 ml de hexanos, 5 ml de trietilamina y metanol a temperatura ambiente y se agitó por 15 minutos. El análisis de TLC de la mezcla eluyendo con acetato de etilo: hexanos 2:1 indicó la conversión completa al producto deseado Rf=0.45) después de 10 minutos del tiempo de reacción. La mezcla fue luego diluida con 100 ml de acetato de etilo, filtrada a través de un lecho de 25 g de gel de sílice y se concentró hasta que se formaron cristales. Los cristales se recolectaron vía la filtración a vacío, se lavaron con hexanos y se secaron hasta un peso constante de 7.68 g como un polvo blanco de flujo libre. Después del reposo por 2 horas a temperatura ambiente, el filtrado dio 2.8 g de una segunda cosecha. El rendimiento combinado fue de 38%. Pf: 98 a 100°C. RMN lH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.44 (m, 6H) , 0.78 (t, J=8.0Hz, 9H) , 4.80 (d, J=4.80, ÍH), 5.08 (dd, 4.80, 2.80, 2H) , 6.18 (s amplio, ÍH) , 7.28 a 7.38 (m, 5H) .

Ejemplo 15: cis -N- t-butoxicarbonil- 3- (2 -m toxi -2 -propoxi) -4-fenil- azetidin- 2 -ona La cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona (100 g, 0.61 mol) fue disuelta en 2.7 litros de THF a temperatura ambiente aproximadamente a 25 ml/g, y luego enfriada a -10 a -15°C. Se agregó catalizador de TsOH monohidratado (3.5 g, 0.018 mol, 3% mol) y luego se agregó gota a gota 2-metoxi-2-propeno (65 ml, 1.1 a 1.2 equivalentes) para controlar la reacción exotérmica. La reacción fue monitorizada mediante TLC y se agregaron 2.9 ml de 2-metoxi-2-propeno como fuera necesario hasta que se logró la desaparición del material inicial. Se agregó trietilamina (85 ml, 0.612 mol) para apagar el catalizador de TsOH. Se agregó di-ter-butildicarbonato (160.5 g, 0.735 mol, 1.2 equivalentes) junto con DMAP (2.25 g, 0.018 mol, 3% mol) y la reacción se dejó proceder a temperatura ambiente hasta que se completó. La mezcla se diluyó con 1.97 litros de heptano aproximadamente igual en volumen al THF utilizado y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (100 g) para eliminar los catalizadores polares. La torta de filtro prensa fue lavada con 1 litro de una mezcla 1:1 de acetato de etilo : heptano para asegurar la recuperación completa del producto. El filtrado se concentró hasta que ocurrió la formación de cristales. Los cristales fueron recolectados y lavados con heptano enfriado con hielo que contenía 2% de trietilamina. El polvo fue secado a peso constante de 161.0 g (0.48 mol, 78%) a vacío (0.1 mmHg) a temperatura ambiente (22°C) . Pf: 90 a 92°C, RMN 1ti (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.92 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H) , 1.58 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H), 5.03 (d, J=5.69 Hz, 1 H) , 5.17 (d, J=5.69 Hz, 1 H) , 7.33 (m, 5H) .

Ejemplo 16: cis-3-trimetilsililoxi-4-fenil-azetidin-2-ona racémica ° \ lii) Tris(tr¡metils¡loxi)eíeno A una solución de hexametildisilazano (HMDS, 460 ml, 2.2 mol) en 200 ml de dimetoxietano anhidro a 0°C se agregó una solución 2.5 M de n-butil-litio (nBuLi, 800 ml, 2.0 mol) en 45 minutos para mantener la temperatura de reacción a menos de 40°C. Después de la adición, se agregó benzaldehído a la mezcla de reacción en 1 hora, para mantener la temperatura de reacción a menos de 40 °C. Después de que se completó la adición, la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó tris (trimetilsiloxi) etano (643 g, 2.2 mol) y la mezcla se agitó hasta que la reacción fue completa (12 horas); la terminación de la reacción fue determinada por la desaparición del material de eteno inicial. La mezcla de reacción se apagó con cloruro de trimetilsililo (TMSC1, 217.28 g, 1.0 equivalentes) , 50 ml de trietilamina y 20 ml de ácido acético, y se diluyó con 1 litro de acetato de etilo. La sal de litio se filtró por medio de un embudo sinterizado. El filtrado se concentró hasta sequedad. El sólido se recogió en 1 litro de heptano y se trató con metanol (96 g, 1.5 eq) a 20-40°C para dar cristales del producto. El producto sólido se recolectó vía la filtración a vacío a través de un embudo Buchner y se lavó con acetato de etilo frío al 15% en heptano. El sólido se recogió en 1.5 litros de acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio (200 g) , y se concentró para dar un polvo blanco. Pf: 118 a 120°C, RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm) : -0.08 (s, 9H) , 4.79 (d, J=4.4 Hz, ÍH) , 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, 1 H) , 6.16 (m amplio, 1 H) , 7.3 a 7.4 (m, 5H) .

Ej mplo 17: cis-N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililoxi-4-fenil-a.zetidin-2-ona racémica La cis-3-trimetilsililoxi-4-fenil-azet idin-2-ona racémica (11.5 g, 48.9 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (THF, 250 ml ) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y di-ter-butildicarbonato junto con N, N-4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0.185 g, 1.5 mmol) y la mezcla se agitó magnéticamente hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice (10 g) y se concentró sobre el evaporador rotatorio para dar un producto sólido blanco. El producto se lavó con 50 ml de heptano frío y se recolectó mediante filtración a vacío y se secó a un peso constante de 12.3 g (75% de rendimiento) a temperatura ambiente y vacío (0.2 mmHg). Pf: 75 a 77°C, RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): -0.07 (s, 9H), 1.38 (S, 9H), 5.01 (d, J=5.6 Hz, 1 H) , 5.06 (d, J=5.6 Hz, ÍH), 7.26 a 7.38 (m, 5H) .

Ejemplo 18: (±) -cis-N-t-butoxicarbonil-3-difenilmetilsililoxi-4-fenil-azetidin-2-ona racémica SiSViePh2 A una solución de (±) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona racémica (4.5 g, 27.8 mmol) en 70 ml de THF bajo atmósfera de nitrógeno se agregó trietilamina (8.4 g, 83.4 mmol), DMAP (100 mg, 0.83 mmol) y se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de difenilmetilsililo (7.1 g, 30.6 nmrtol) gota a gota y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos hasta la desaparición completa del material inicial como se muestra en TLC eluyendo con una mezcla 3:1 de acetato de etilo y heptano.

Se agregó di-ter-butildicarbonato (Boc20, 6.68 g, 30.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas para la conversión completa al producto deseado como se muestra por TLC (acetato de etilo:heptano 3:1). La mezcla se diluyó con 150 ml de heptano y se filtró a través de 20 g de gel de sílice y el filtrado se concentró hasta obtener un sólido. El sólido se recristalizó a partir de 150 ml de heptano para dar un polvo blanco (9.5 g, 74%). Pf: 98°C, RMN ?ti (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.46 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H) , 4.94 (d, J=5.5 Hz, ÍH) , 5.04 (d, J=5.5 Hz, ÍH) , 7.2 to 7.4 (m 15 H) .

Ejemplo 19: Resolución de la (±) -cis-3-hidroxi-4- (2-furil) -azetidin-2-ona La (±) -cis-3-hidroxi-4- (2-furil) -azetidin-2-ona (500 g, 3.265 mol) se trató con N-t-Boc-L-prolina (378.83 g, 1.76 mol) en presencia de 0.5 equivalentes de cloruro de p-toluensulfonilo (335.53 g, 1.76 mol) y 1-metil-imidazol (303.45 g, 3.7 mol) a -78°C por 12 horas. La mezcla se filtró a través de 5 kg de gel de sílice. El enantiómero no deseado de (-) -ß-lactama del éster de t- Boc-L-prolina fue eliminado mediante trituración con agua.

El enantiómero deseado fue recuperado mediante eliminación azeotrópica del agua con 2-metil-1-propanol y recristalizado a partir de acetato de etilo para dar la (+) -cis-3-hidroxi-4- ( 2-furil ) -azetidin-2-ona deseada. La pureza óptica después de la recristalización a partir de acetato de etilo fue mayor de 98%. Pf: 133 a 135°C; [a] 20 D= +109.5 (MeOH, c=1.0), RMN 1H (400 MHz, CDC13) (ppm): 2.69 (s amplio, ÍH), 4.91 (d, J=4.96 Hz, ÍH), 5.12 (s amplio, ÍH) , 6.10 (s amplio, ÍH), 6.34 (dd, J=3.32, 3.32 Hz, ÍH) , 6.47 (d, J=3.32 Hz, ÍH), 7.49 (m, ÍH).

Ejemplo 20 : Resolución de la (¿) -cis-3-hidzoxi-4- enil-a.zetidin-2-ona (±) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azet idin-2-ona (60 g, 0.368 mol) se trató con N-cBz-L-prolina (45 g, 0.184 mol) en presencia de 0.5 equivalentes de cloruro de p-toluensulfonilo (35 g, 0.184 mol) y 1-met ilimidazol (45 ml, 0.56 mol) a -78°C por 12 horas. Después de la concentración de la mezcla de reacción y filtración a través de gel de sílice para eliminar la sal de tosilato de 1-metilimidazolio, el diastereoisómero deseado fue cristalizado a partir de acetato de etilo para dar 14.5 g (48%) de un sólido blanco. Este protocolo dio como resultado la resolución cinética de la mezcla enantiomérica para dar la (+) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona deseada. La pureza óptica después de la recristalización a partir de acetato de etilo fue mayor de 98%. Pf: 175 a 180°C; [a]57820 = +202 (MeOH, c=1.0), RMN XH (400 MHz, CDC13) (ppm): 2.26 (d, J=9.4 Hz, ÍH), 4.96 (d, J=4.96 Hz, ÍH) , 5.12 m, ÍH), 4.15 (bm, ÍH), 7.41 (m, 5H) .

Ejemplo 21 : Resolución Cinética de (±) -cis-3-hidroxi- enil-azetidin-2-ona A un matraz de fondo redondo de 250 ml seco bajo atmósfera de nitrógeno, se agregaron 50 ml de acetonitrilo y 1-metil-imidazol (28 g, 0.2 mol) y la mezcla se enfrió a 0-5°C. Se agregó lentamente a la mezcla cloruro de metansulfonilo (MsCl, 17.44 g, 0.1 mol) para controlar la reacción exotérmica. Después de que la temperatura ambiente se enfrió a 0-5°C, se agregó N-cBz-L- prolina (25 g, 0.1 mol) y la mezcla se agitó a esta temperatura por 30 minutos. En un matraz separado de 3 litros bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió la (±) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona racémica (16.3 g, 0.1 mol) en 1 litro de acetona y se enfrió a -65 a -78°C y se agitó mecánicamente. Una vez que la temperatura alcanzó menos de -65°C, el contenido del matraz que contenía el reactivo de prolina fue agregada a la solución de acetona del material inicial racémico. La mezcla se mantuvo a esta temperatura por un mínimo de 6 horas y se observó un precipitado blanco. El precipitado se dejó asentar y el sobrenadante se transfirió al evaporador rotatorio como una solución fría (cerca de -45°C) por medio de succión a vacío a través de un filtro de inmersión. La acetona fue eliminada e intercambiada con 500 ml de acetato de etilo y base de trietilamina (50 g, 5 equivalentes) . La sal resultante fue filtrada y el filtrado se concentró aproximadamente a 100 ml y se dejó que ocurriera la formación de cristales. Los cristales fueron recolectados vía la filtración a vacío a partir de un embudo Buchner, se lavó con acetato de etilo frío, y secado a vacío (0.1 mmHg) a temperatura ambiente hasta un peso constante de 7.5 g (48% de rendimiento) . La eficiencia de la resolución cinética fue determinada por la proporción del éster diastereoisomérico ( SSS : RRS) de la beta-lactama con Boc-L-prolina vía RMN 1H de acuerdo conl Esquema de Reacción 9. En la Tabla 3, TsCl es cloruro de tosilo, Boc20 es di-ter-butildicarbonato, MsCl es cloruro de mesilo y MstCl es cloruro de mesitilo.

Esquema de Reacción 9 0.5 eq Base 0.5 eq -• 0.5 eq hidroxil- beta-lactama TABLA 3 Ejemplo 22 : Resolución Clásica de la (±) -cis -3 -hidroxi-fenil- azetidin- 2 -ona Como una alternativa a la resolución cinética anterior, la mezcla diastereoisomérica de los esteres de prolina fue separada mediante recristalización a partir de acetato de etilo. La hidrólisis subsecuente los esteres de prolina separadamente podrían producir ambos enantiómeros de la beta-lactama y recuperar el aminoácido quiral. De este modo, a una solución de N-metil-imidazol (12 g, 150 mmol) en 80 ml de acetonitrilo a 0°C se agregó cloruro de metansulfonilo (MsCl, 5.7 g, 50 mmol) y se agitó por 15 minutos hasta que la temperatura de reacción exotérmica fue estable a 0°C. A esta solución se agregó N-Boc-L-prolina (11 g, 50 mmol) en porciones y se agitó a 0°C por 30 minutos. Se agregó la (±) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona racémica (8.2 g, 50 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a esta temperatura hasta que el monitoreo por TLC (3:l/acetato de etilo : hexanos) indicó la conversión completa a los productos éster después de 1 hora. El solvente acetonitrilo fue eliminado bajo evaporación rotatoria a 40°C y el residuo se recogió en 500 ml de acetato de etilo, lavado con 100 ml de agua, con bicarbonato de sodio acuoso saturado, con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El agente de secado fue eliminado mediante filtración a vacío y el filtrado se concentró para dar 18 g de un sólido. Se recogió una porción de 7 g de la mezcla en 60 ml de acetato de etilo a 40°C y se formaron 1.5 g de cristales a 40°C; los cristales fueron recolectados y se mostró que eran el 3R, S-diastereoisómero deseado del (3R, 4S) -2-oxo-4-fenilazetidin-3-il-pirrolidin-l, 2-dicarboxilato de (2S) -ter-butilo. RMN 1tt (400 MHz, CDC13) d (ppm). Este diastereoisómero existe como un par 1.7:1 (d (ppm) 5.84:5.87) de diastereoisómeros en la escala de tiempo de RMN como es tipificada por el cambio de desplazamiento químico característico de C3-carbinol del material inicial a partir de un multiplete a 5.12 ppm de campo bajo hasta 5.8 ppm como un par de doblete de dobletes (J=4.68, 2.57 Hz) en el producto esterificado. El filtrado se dejó reposar a temperatura ambiente por 5 horas para dar una segunda forma de cristales (2.4 g) que mostró era el 3S, RR-diastereoisómero del (3S, 4R) -2-oxo-4-fenilazetidin-3-il-pirrolidina-l, 2-dicarboxilato de (2S) -terbutilo. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d (ppm) : Este diastereoisómero existe como un par de diastereoisómeros 1:1.9 (d (ppm) 5.90:5.94) sobre la escala de tiempo de RMN como es tipificado por el cambio de desplazamiento químico característico del protón C (3) -carbinol del material inicial a partir de un multiplete a 5.12 ppm de campo bajo hasta 5.9 ppm como un par de doblete de dobletes (J=4.68, 2.57 Hz) en el producto esterificado. Las diferencias entre la resolución controlada termodinámica clásica y la resolución cinética son que se utiliza una cantidad estequiométrica de reactivos y el control cuidadoso de la temperatura baja no es crítico. No obstante, la resolución clásica requiere un paso adicional de des-esterificación del éster diastereoisomérico para recuperar la ß-lactama sustituida con C3-hidroxilo, deseada.

Ejemplo 23: (•}-) -cis-3-trimetilsililoxi-2-fenil-azetidin-2-ona ópticamente activa La (+) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona ópticamente activa (3.4 g, 20.8 mmol) se disolvió en 30 ml de THF junto con trietilamina (5.8 g, 57.4 mmol) y DMAP (76 mg, 0.62 mmol) a 0°C. Se agregó gota a gota cloruro de trimetilsililo (2.4 g, 22 mmol) y la mezcla se agitó por 30 minutos. La TLC (3:1 acetato de etilo: heptano) mostró conversión completa al producto menos polar. La mezcla se diluyó con 30 ml de acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml) , salmuera (15 ml) , y se secó sobre sulfato de sodio (5 g) . El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró y el solvente se intercambió con 50 ml de heptano para dar un polvo blanco. El polvo se recolectó vía la filtración a vacío a través de un embudo Buchner y se secó a vacío (<1 mmHg) a temperatura ambiente hasta un peso constante de 3.45 g (72% de rendimiento. Pf: 120 a 122°C, [a]22578= +81.9 (MeOH, 1.0), RMN 1H (400 MHz, CDC13) d (ppm): -0.08 (s, 9H) , 4.79 (d, J= 4.4 Hz, ÍH) , 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, ÍH) , 6.16 (m amplio, ÍH) , 7.3 a 7.4 (m, 5H) .

Ejemplo 24 : (-{-) -cis-N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililoxi-fenil- azetidin- 2 -ona ópticamente activa A una solución de la (+) -cis-3-trimetilsililoxi-4-fenil-azetidin-2-ona ópticamente activa (0.95 g, 4 mmol) en 10 ml de THF se agregó trietilamina (1.1 g, 5 mmol), DMAP (15 mg, 0.12 mmol) y di-ter-butildicarbonato (Boc20, 5.04 g, 5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gas y la conversión completa hasta un producto menos polar fue observado vía TLC (2:1 acetato de etilo : heptano) . La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de heptano y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (10 g) y se concentró en un evaporador rotatorio a 30°C hasta que ocurrió la formación de cristales. Los cristales fueron recolectados por medio de filtración a vacío a través de un embudo Buchner, lavados con heptano frío, y secados a vacío (<1 mmHg) a temperatura ambiente hasta un peso constante de 0.87 g (65%). Pf: 85 a 88°C, [a]22578 = +106.9 (MeOH, 1.0), RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): -0.07 (s, 9H) , 1.38 (s, 9H) , 5.01 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 5.06 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 7.26 a 7.38 (m, 5H) .

Ejemplo 25: (+) -cis-N-benzoil-3- (2 -metoxi- 2 -propoxi) -4-fenil-azetidin- 2 -ona. de (+) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-oneí La (+) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona (13.67 g, 83.8 mmol) se disolvió en 275 ml de THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno a una concentración de 20 ml/g, enfriado a -15 a -10°C y se agregó TsOH monohidratado (0.340 g, 1.8 mmol). A la reacción a esta temperatura se agregó gota a gota 2-metoxi-2-propeno (6.49 g, 90 mmol) . Una muestra de la mezcla de reacción se apagó con 5% de TEA en acetato de etilo y la conversión al intermediario fue monitorizada mediante TLC (3:1 acetato de etilo : heptano) . Una vez que se completó la reacción, se agregó trietilamina (25.5 g, 251 mmol) y DMAP (0.220 g, 1.8 mmol). El cloruro de benzoilo (12.95 g, 92.18 mmol) fue agregado a la mezcla de reacción antes de calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta que la conversión a la (+) -cis-N-benzoil-3- (2-metoxi-2-propoxi) -4-fenil-azetidin-2-ona fue completa (3 a 5 horas). La mezcla se diluyó con heptano igual en volumen al THF. La sal sólida se filtró y la mezcla se lavó con agua, con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se filtró a través de gel de sílice y el filtrado se concentró hasta que se formaron cristales. El sólido se recolectó mediante filtración a vacío y se lavó con heptano: trietilamina (95:5) como un sólido blanco (21.0 g, 61.9 mmol, 74% de rendimiento). Pf: 98 a 100°C. RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.99 (s, 3H) , 1.54 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 5.27 (d, J=6.3 Hz, 1 H) , 5.41 (d, J=6.3 Hz, ÍH) , 7.30 a 7.43 (m, 5H) , 7.47 (t, J=7.54 Hz, 2H) , 7.59 (m, J=7.54 Hz, 1 H) ) , 8.02 (m, J=7.54 Hz, 2H) .

Ejemplo 26: 7, 10-O- (1, 1 , 3 , 3 -tetrametil-1, 3-d±siloxanodiil) -10- Típicamente, 10-DAB (108.96 g, 0.20 mol) se disolvió en THF a aproximadamente 20 a 25 ml/g (2.2 litro) junto con 2.5 equivalentes de DMAP (61.08 g, 0.5 mol). A esta solución se agregó 1, 3-dicloro-l, 1, 3, 3-tetrametildisiloxano (42.67 g, 0.21 mol) a temperatura ambiente hasta que se completó la conversión del producto mediante TLC (acetato de etilo/heptano 3:1). La mezcla de reacción fue luego diluida con 2 litros de heptano para precipitar la sal de DMAP-HCl y se filtró a través de gel de sílice (104.5 g) . La torta de filtro prensa fue lavada con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y heptano (800 ml) para asegurar la recuperación completa del producto. El filtrado se estabilizó con 14 ml de trietilamina y se concentró hasta que se formaron los cristales. La mezcla se enfrió hasta 0°C por 30 minutos y el sólido blanco se recolectó mediante un embudo Buchner y se lavó con acetato de etilo al 20% enfriado con hielo en 500 ml de heptano. La torta de filtro prensa fue secada a vacío (0.1 mmHg) a 50°C hasta peso constante de 109 g. El filtrado se filtró a través de gel de sílice y se concentró para dar 13. g de una segunda cosecha de cristales. El rendimiento total fue de 122.2 g (0.18 mol, 90%), a una pureza de HPLC de 99.2%. Pf: 220 a 223°C. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.07 (s, 3H) , 0.11 9 (s, 3H) , 0.14 (s, 3H) , 0.41 (s, 3H) , 1.09 (s, 6H) , 1.51 (s, ÍH) , 1.89 (ddd, J=13.9, 12.4, 2.2 Hz, 1 H) , 1.99 (d, J= .6 Hz) 1.56 (s, 3H) , 2.04 (s amplio, 3H) , 2.27 (m, 1 H) , 2.29 (s, 3H) , 2.33 (m, 1 H) , 3.92 (d, 7.5 Hz, 1 H) , 4.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 4.3 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 4.51 (dd, J=10.6,6.7 Hz, 1 H) , 4.87 (m amplio, 1 H) , 4.95 (dd, J=9.4, 1.7 Hz, 1 H) , 5.60 (d, J=7.5, 1 H) , 5.61 (s, 1 H) , 7.48 (dd, J=7.8,7.7 Hz, 2H) , 7.6 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1 H)8.1 (d J=7.8, 2H) .

Zjemplo 27: 7, 10-O- (1, 1, 3 , 3- tetrametil-1, 3-etandiil) -10- -DAB (0.544 g, 1 mmol) se disolvió en THF a aproximadamente 20 a 25 ml/g (10 ml) junto con 2.5 equivalentes de DMAP (0.3 g, 2.5 mmol). A esta solución se agregó 1, 2-bis (clorodimetilsilil) etano (0.215 g, 1 mol) a temperatura ambiente hasta que la conversión del producto fue completa mediante TLC (3:1 acetato de etilo/heptano). La mezcla de reacción fue luego diluida con 20 ml de heptano para precipitar la sal de DMAP-HCl y se filtró a través de 10 g de gel de sílice. La torta de filtro prensa fue lavada con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y heptano (20 ml) para asegurar la recuperación completa del producto. El filtrado fue estabilizado con 0.5 ml de trietilamina y se concentró hasta que se formaron los cristales. La mezcla se enfrió a 0°C por 30 minutos y el sólido blanco se recolectó con un embudo Buchner y se lavó con acetato de etilo al 20% en heptano enfriado con hielo (10 ml). La torta de filtro prensa fue secada a vacío (0.1 mmHg) a 50°C hasta peso constante de 0.58 g (85% de rendimiento) . Pf : 191 a 193°C, RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.05 (s, 3H) , 0.9 (s, 3H) , 0.17 (S, 3H) , 0.33 (s, 3H) , 0.43 (m, 1 H) , 0.57 (dd, J=11.8, 5.6 Hz, 2H) , 0.78 (m, 1 H) , 1.05 (s, 3H) , 1.10 (S, 3H) , 1.54 (s, 1 H) , 1.69 (s, 3H), 1.87 (m, J=1 .1 , 12.6, 4.2, 1.9 Hz, 1 H) , 2.06 (d, J=l .2 Hx, 3H) , 2.11 (d, J=5.0 Hz, 1 H) , 2.26 (m ÍH) , 2.27, (s, 3H) , 2.32 (m, 1 H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 1 H) , 4.15 (d, J=8.5) , 4.28 (d, J=8.5 Hz), 4.31 (dd, J=10.1 , 6.5 Hz, 1 H) , 4.84 (m, 15.2, 5.4, 7.7 Hz), 4.92 (dd, J=9.7, 2.0 Hz, 1 H) , 5.46 (s, 1 H) , 5.57 (d, J=7.3, 1 H) , 7.48 (dd, J=7.8,7.7 Hz, 2H) , 7.6 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1 H)8.1 (d J=7.8, 2H) .

Ejemplo 28: 7, 10-O- (1, 1,3,3 ,5 ,5-hexametil-l, 3,5-trisiloxandiil) -10-DAB -DAB (0.544 g, 1 mmol) se disolvió en THF a aproximadamente 20 a 25 ml/g (10 ml) junto con 2.5 equivalentes de DMAP (0.3 g, 2.5 mmol). A esta solución se agregó 1, 5-diclorohexametiltrisiloxano (0.277 g, 1 mol) a temperatura ambiente hasta que la conversión del producto fue completa mediante TLC (3:1 acetato de etilo/heptano). La mezcla de reacción fue luego diluida con 20 ml de heptano para precipitar la sal de DMAP-HCl y se filtró a través de 10 g de gel de sílice. La torta de filtro prensa fue lavada con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y her-tano (20 ml) para asegurar la recuperación completa del producto. El filtrado fue estabilizado con 0.5 ml de trietilamina y se concentró hasta que se formaron los cristales. La mezcla se enfrió a 0°C por 30 minutos y el sólido blanco se recolectó con un embudo Buchner y se lavó con acetato de etilo al 20% en heptano enfriado con hielo (10 ml ) . La torta de filtro prensa fue secada a vacío (0.1 mmHg) a 50°C hasta peso constante de 0.65 g (87% de rendimiento). Pf: 240 a 242°C, RMN 1H (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.06 (s, 6H) , 0.09 (1, 3H) , 0.15 (s, 3H) , 0.16 (s, 3H), 0.29 (s, 3H) , 1.05 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.56 (s, ÍH) , 1.70 (s, 3H) , 1.89 (m, ÍH) , 1.96 (d, J=5.3 Hz, ÍH) , 2.10 (d, J=10 Hz, 3H) , 2.27 (m, ÍH) , 2.29 (s, 3H) , 2.42 (m, ÍH) , 3.96 (d, J=7.1 Hz, ÍH) , 4.17 (d, J=8.1 Hz, 1 H) , 4.29 (d, J=8.1 Hz, ÍH), 4.49 (dd, J=10.0, 6.9 Hz, ÍH) , 4.85 (m, ÍH) , 4.94 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, ÍH) , 5.63 (s, ÍH) , 5.64 (d, 6.75 Hz, ÍH), 7.47 (dd, J=7.8,7.7 Hz, 2H) , 7.59 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, ÍH) 8.11 (d J=7.8, 2H) .

Ejemplo 29: Docetaxel Comenzando con 10-DAB, los grupos hidroxilo C(7) y C(10) fueron protegidos utilizando 1,3-diclorotetrametildisiloxano (por ejemplo, el grupo protector basado en silicio formador de puente de la Fórmula (4) en donde Gi, G2, G3, y G4 son metilo, Li y L2 son cloro, Z es -0-) ; el intermediario cíclico (29) en donde Gi, G2, G3, y G4 son metilo, Z es -0-) dio como resultado 95% de rendimiento después de la recristalización a partir de acetato de etilo y heptano. El acoplamiento del intermediario (29) y el precursor de cadena lateral de ß-lactama (36) en donde P2 es MOP fue llevado a cabo bajo resolución cinética utilizando LHMDS y 3 equivalentes de (36) racémico; el intermediario (410) en donde d, G2, G3, y G son metilo, P2 es MOP, Z es -0-) dio como resultado 90% de rendimiento después de la recristalización a partir de diclorometano y heptano. La desprotección con ácido clorhídrico diluido simple dio el docetaxel con un rendimiento de 75% después de la recristalización a partir de isopropanol y heptano.

Ejemplo 30 : 2 ' - (2 -m toxi -2 -propoxi) -7 , 10-0- (1, 1, 3, 3-tetrametil-1 , 3-disiloxanodiil) -docetaxel El 7 , 10-O- (1,1,3, 3-tetrametil-1, 3-disiloxanodiil) -10-DAB (0.67 g, 0.99 mmol) y cis-N-t-butoxi-3- (2-metoxi-2-propoxi) -4-fenil-azetidin-2-ona (1.0 g, 3 equivalentes) se disolvieron en 5 ml de THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno y luego se enfrió a -45°C. Se agregó gota a gota LHMDS (1.2 ml, 1.1 equivalente) 1.0 M en THF para controlar la exoterma. La reacción se dejó proceder a <-35°C por 2 a 5 horas. La reacción se apagó con una solución de ácido acético (1.2 equivalentes) en 25 ml de acetato de etilo, se lavó con 5 ml de bicarbonato de sodio y 5 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio (7 g) , se filtró a través de sílice (7 g) , y se concentró. El residuo se recogió en una cantidad mínima de diclorometano (1 ml) que contenía 1% de trietilamina y se agregó a 15 ml de heptano para triturar la ß-lactama en exceso. El producto (0.88 g, 88%) como un diastereoisómero simple fue recolectado con un embudo Buchner y lavado con heptano. Pf: 235 a 238 °C, RMN 1ti (MHz, CDC13) d (ppm): 0.07 (s, 3H) , 0.08 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.41 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) , 1.12 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.32 (s, 9H) , 1.53 (s, 1H), 1.67 (s, 3H) , 1.90 (s amplio, 3H) , 1.92 (m, ÍH) , 2.07 (m, ÍH) , 2.30 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.66 (s amplio, 3H) , 3.84 (d, J=6.9 Hz, 1 H) , 4.22 (d, J=8.7 Hz, ÍH) , 4.32 (d, J=8.7 Hz, ÍH), 4.48 (dd, J=9.9, 6.4 Hz, ÍH) , 4.50 (d, J=3.3 Hz, ÍH), 4.95 (m, J=8.6, ÍH) , 5.22 (m amplio, ÍH) , 5.49 (m amplio, ÍH) , 5.57 (s, ÍH) , 5.65 (d, J=6.9 Hz, ÍH) , 6.24 (m amplio, ÍH) , 7.24 (m, ÍH) , 7.30 (d, J=7.2, 2H) , 7.37 (dd, J=7.2, 7.2, 2H), 7.51 (dd, J=8.0, 7.5 Hz, 2H) , 7.60 (dd, J=8.0, 7.2 Hz, ÍH) , 8.11 (d, J=7.5 Hz, 2H) . Los desplazamientos químicos de los protones de cadena lateral flexibles muestran desplazamiento dependiente del nivel de agua en el solvente CDC13.

Ejemplo 31 : Docetaxel El 2'- (2-metoxi-2-propoxi) -7,10-O-(l, 1,3,3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -docetaxel (38.38 g, 38.2 mmol) en 580 ml de acetonitrilo y luego 115 ml de HCl 0.2 M, se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (22°C a 25°C) por 2 a 3 horas hasta que se observó la conversión completa del producto (Rf=0.15) vía TLC (acetato de etilo : heptano 3:1). La mezcla del producto fue luego diluida con 580 ml de acetato de etilo y se lavó con 290 ml de agua, 150 ml de salmuera, 290 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 200 ml de salmuera y se secó sobre 60 g de sulfato de sodio. La mezcla se filtró a través de 30 g de gel de sílice y la torta de filtro se enjuagó con 350 ml de acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró a aproximadamente 192 ml seguido por la adición de 550 ml de heptano para inducir la cristalización. La mezcla fue además concentrada además para eliminar aproximadamente 200 ml del solvente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, los cristales se recolectaron por medio de filtración a vacío a través de un embudo Buchner, y los cristales se secaron hasta un peso constante de 30.57 g (99.3% de rendimiento) a una pureza por HPLC de 98.3%. Pf: 186 a 188 °C, EA: %C: teórico 63.93, encontrado 63.38, %H: teórico 6.61, encontrado 6.59. RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 1.13 (s, 3H, H-17), 1.24 (s, 3H, H-16), 1.34 (s, 9H, H-t-Boc) , 1.64 (s, ÍH, HO-1), 1.76 (s, 3H, H-19), 1.85 (s, 3H, H-18), 1.79 a 1.88 (m, ÍH, H-6) , 2.27 (m, J=8.8 Hz, 2H, H-14), 2.38 (s, 3H, Ac-4), 2.60(m, 1 H, H-6), 3.32 (d amplio, J=4.8 Hz, ÍH, HO-2 ' ) , 3.92 (d, J=6.9 Hz, ÍH, H-3), 4.18 (d, J=8.5 Hz, ÍH, H-20), 4.19 s amplio, ÍH, HO-10), 4.23 (m, ÍH, H-7), 4.32 (d, J=8.5 Hz, ÍH, H-20) , 4.62 (m amplio, ÍH, H-2 ' ) , 4.94 (m, ÍH, H-5), 5.20 (d amplio, J=l .7 Hz, H-10), 5.26 (m amplio, ÍH, H-3'), 5.40 (d amplio, J=9.6 Hz, H-N), 5.68 (d, J=6.9 Hz, ÍH, H-2), 6.22 (m amplio, 1 H, H-13), 7.29 a 7.4 (m, 5H, H-Ph) , 7.50 (dd, J=7.9, 7.6 Hz, 2H, H-mBz), 7.62 (dd, J=7.25, 7.6 Hz, 1 H-pBz), 8.10 (d, J=7.9 Hz, 2H, H-oBz) . Conforme a las Referencias de la Literatura: (a) Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2004; 47:763-777; y (b) Tetrahedron, 1989, 45: 13, pp 4177-4190 Ejemplo 32: 2 ' - (trimetilsililoxi) -7 , 10-0- (1, 1, 3 , 3- tet a atil-1 , 3-disiloxanodiil) -docetaxel El 7, 10-O- (1, 1, 3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) - 10-DAB (4.29 g, 6.4 mmol) y la N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililoxi-4-fenil-azetidin-2-ona (6.4 g, 19.1 mmol) se disolvieron en 43 ml de THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno y luego se enfrió a -45°C. Se agregó gota a gota LHMDS (1.2 ml, 1.1 eq., 1.0 M en THF) para controlar la exoterma. La reacción se dejó proceder a <-45°C por 5 horas. La reacción se apagó con una solución de 1.2 equivalentes de ácido acético en 50 ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de bicarbonato de sodio y 10 ml de salmuera, se secó sobre 10 g de sulfato de sodio, se filtró a través de 10 g de sílice y se concentró para dar un sólido. El sólido se recristalizó a partir de metanol para dar 3.6 g (55%) del polvo blanco como un diastereoisómero simple después de secar a vacío (<1 mmHg) y temperatura ambiente. Pf: 248 a 250°C, RMN XH (400 MHz, CDC13) d: -0.12 (s, 9H) , 0.08 (s, 3H) , 0.09 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.42 (s, 3H) , 1.12 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 1.31 (s, 9H) , 1.54 (s, ÍH), 1.68 (s, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 1.86 a 1.96 (m, ÍH) , 2.08 a 2.18 (m, ÍH) , 2.26 a 2.43 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 3.85 (d, J=7.2 Hz, ÍH) , 4.24 (d, J=8.5 Hz, ÍH) , 4.32 (d, J=8.5 Hz, ÍH) , 4.45 s amplio, ÍH) , 4.50 (dd, J=6.8, 10.3 Hz, ÍH) , 4.96 (m, J=8.5 Hz, ÍH) , 5.29 (m, J=8.5 Hz, ÍH) , 5.52 (m amplio, J= 8.5 Hz, ÍH) , 5.57 (s, 1 H) , 5.66 (d, J=7.5 Hz, ÍH) , 6.31 (t amplio, J=8.6 Hz, ÍH) , 7.3 a 7.41 (m, 5H) , 7.48 (dd, J=6.9, 8.4 Hz, 2H,) 7.59 (dd, J=6.9, 7.5, 1 H) , 8.12 (d, J=7.5 Hz, 2H) .

Ejemplo 33: 2 ' - (trimetil sililoxi) -7 , 10-0- (1, 1, 3 , 3-tetrsmetil-1 , 3-disiloxanodiil) -docetaxel A una solución de 7 , 10-O- ( 1, 1, 3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -10-DAB (0.84 g, 1.24 mmol) en 10 ml de THF a -45°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó butil-litio 1.0 M (0.93 ml) en hexanos. Después de 30 minutos a esta temperatura, se agregó una solución de (+) -N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililoxi-4-fenil-azetidin-2-ona (0.5 g, 1.5 mmol) en 2 ml de THF y la mezcla se agitó y se calentó a 0°C en 4 horas. La reacción se apagó con 1 equivalente de trietilamina y 1 equivalente de ácido acético, se diluyó con 25 ml de heptano, y se filtró a través de 30 g de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo evaporación rotatoria para dar cristales blancos (0.69 g, í b% ) . La RMN XH del producto crudo se conformó a la estructura del 2 ' - (trimetilsililoxi) -7, 10-O-(1,1,3, 3-tetrametíl-l, 3-d?s?loxanod??l) -docetaxel .

Ejemplo 34 : desprotección del 2 ' - (trimetilsil loxi) -7, 10-O-(1, 1, 3 , 3-tetrametil-l , 3-disiloxanodiil) -docetaxel A una solución de 2 ' - (trimetilsililoxi) -7 , 10-O-(1, 1, 3, 3-tetramet?l-l, 3-d?s?loxanod??l) -docetaxel (0.5 g, 0.495 mmol) en 2.5 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente se agregó una solución de HCl 0.2 M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (22°C a 25°C) por 2 a 3 horas hasta que se observó la conversión completa al producto (Rf=0.15) vía la TLC (acetato de etilo : heptano 3:1). La mezcla fue luego diluida con 5 ml de acetato de etilo y lavada con 2 ml de agua, 2 ml de salmuera, 2 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 2 ml de salmuera y se secó sobre 6 g de sulfato de sodio. La mezcla se filtro a través de gel de sílice (5 g) y la torta de filtro prensa se enjuagó con 5 ml de acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró hasta aproximadamente 1 ml y se agregaron 5 ml de heptano para inducir la cristalización. La mezcla fue luego concentrada para eliminar aproximadamente 1 a 2 ml del solvente. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de que los cristales fueran recolectados vía la filtración a vacío a través de un embudo Buchner y se secaron hasta un peso constante de 0.399 g (93% de rendimiento) de un producto cristalino con espectro de RMNH que se conformaron al Docetaxel . Con el fin de elevar al máximo la recuperación del docetaxel se descubrió que la purificación del intermediario 2'- (trimetilsililoxi) -7, 10-O- (1,1, 3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -docetaxel fue innecesaria cuando se utilizó la (+) -N-butoxicarbonil-3-trimetilsililoxi-4-fenilazetidin-2-ona ópticamente pura Ej mplo 35: Docetaxel A un matraz de fondo redondo de 25 ml (RBF) secado en un horno, bajo atmósfera de nitrógeno, equipado con agitación magnética se agregó diisopropilamina (0.83 ml, 5.86 mmol) y 1.5 ml de THF. La mezcla se enfrió a -45°C y se agregó gota a gota una solución de n-hexil-litio (2.33 ml, 2.30 M, 5.37 mmol) para controlar la exoterma y mantener la temperatura del reactor a menos de -40°C. Después de que se completó la adición, la temperatura del baño de enfriamiento fue elevada hasta 0-5°C antes del uso.

Reacción de acoplamiento: A un RBF de 250 ml secado al horno, bajo atmósfera de nitrógeno equipado con agitación magnética, se agregó el 7, 10-O- (1, 1, 3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -10-DAB (3.29 g, 4.88 mmol), y 30 ml de THF. La mezcla se enfrió a -45°C. El LDA ya preparado fue agregado a la mezcla de reacción por medio de una jeringa en un periodo de 5 minutos y se agitó a esa temperatura por 45 minutos. A esta mezcla se agregó luego (+) -N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililoxi-4-fenil-azetidin-2-ona (1.80 g, (5.37 mmol) en 8 ml de THF) . La mezcla de reacción se calentó hasta -15°C y se agitó por una hora a -15 a -10°C. El monitoreo por TLC de la reacción después de una hora (acetato de etilo : heptano 1:3) mostró conversión completa al 2 ' - (trimetilsililoxi) -7 , 10-0- ( 1, 1, 3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -docetaxel . Tratamiento: Al matraz de reacción a la temperatura de reacción se agregó 1 ml de bicarbonato de sodio saturado y se agitó por 5 minutos. Éste fue luego diluido con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con 50 ml de salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 5.10 g del 2 ' - (trimetilsililoxi) -7, 10-O- (1, 1, 3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -docetaxel crudo que se utilizó directamente para la desprotección. La mezcla cruda anterior fue disuelta en 50 ml de acetonitrilo y se agregaron 25 ml de HCl 0.2 N y se agitaron a temperatura ambiente por cuatro horas. El monitoreo por TLC (3:l/acetato de etilo:heptano) mostró la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó dos veces con 50 ml de agua destilada, 50 ml de bicarbonato de sodio saturado y 50 ml de salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 3.76 g (95.3% de rendimiento) del Docetaxel con una pureza de 96.5% por HPLC con la mayor impureza como el intermediario no desililado (1.6%) en el grupo C (7 ) -hidroxilo .

Ejemplo 36: Paclitaxel Comenzando con 10-DAB, los grupos hidroxilo C(7) y C(10) fueron protegidos utilizando 1,3-diclorotetrametildisiloxano (por ejemplo, el grupo protector basado en silicio formador de puente de la Fórmula (4) en donde Gi, G2/ G3, y G4 son metilo, Li y L2 son cloro, Z es -0-) ; el intermediario cíclico (29) en donde Gi, G2, G3, y G4 son metilo, Z es -0-) dio como resultado 95% de rendimiento después de la recristalización a partir de acetato de etilo y heptano. El intermediario (29) fue tratado con (+) -N-benzoil-4-fenil-3- (2-metoxi-2-propoxi) -azetidin-2-ona (por ejemplo, ß-lactama (16) en donde P2 es MOP) (1.1 equivalentes) en presencia de LHMDS (1.1 equivalentes) a -45°C a -10°C por 3 horas para producir el compuesto (210) en donde Gi, G2, G3, y G4 son metilo, Z es -O-, y P2 es MOP) . El compuesto (210) fue cristalizado a partir de acetato de etilo (85% de rendimiento, 98% puro) . El compuesto (210) fue tratado con metanol y una cantidad catalítica de NaHC03 a temperatura ambiente por 20 horas, para producir el compuesto (211) en donde P2 es MOP, el cual es subsecuentemente cristalizado a partir de una mezcla de alcohol isopropílico y heptano (75-80% de rendimiento, 97% puro) . El compuesto (211) fue tratado con cloruro de acetilo (1.05 equivalentes) y LHMDS (1.1 equivalentes) a -45°C por 30 minutos para producir una mezcla cruda que es 96% pura. Después de la cristalización a partir de isopropanol, fue producido un compuesto C(10)-acetilado con un rendimiento de 85-90% y una pureza de 97%. El compuesto fue luego tratado con HCl 0.2 M en acetonitrilo a temperatura ambiente por 2 horas para producir el paclitaxel que fue cristalizado a partir de metanol.

Ejemplo 37: Preparación del Paclitaxel Comenzando con 10-DAB (23) , los grupos hidroxilo C(7) y C(10) fueron protegidos utilizando 1,3-diclorotetrametildisiloxano (por ejemplo, el grupo protector basado en silicio formador de puente de la Fórmula (4) en donde Gi, G2, G3, y G4 son metilo, Li y L2 son cloro, Z es -0-) ; el intermediario cíclico (29) en donde Gi, G2, G3, y G4 son metilo, Z es -0-) dio como resultado 95% de rendimiento después de la recristalización a partir de acetato de etilo y heptano. El intermediario (29) fue tratado con metanol y una cantidad catalítica de Na2C03 a temperatura ambiente por 20 minutos para producir el compuesto (212) en donde RIOA, GI, G2, G3, y G son metilo, Z es -0-) . El compuesto (212) fue cristalizado a partir de acetato de etilo (75% de rendimiento, 97% puro) . El compuesto (212) fue luego tratado con cloruro de acetilo (1.02 equivalentes) y LHMDS (1.1 equivalentes) por 30 minutos. Sin aislamiento del intermediario, el derivado de 10-acetilo (220) en donde RiOAf Gi, G2, G3, y G4 son metilo, Z es -0-) fue tratado con la (+)-N-benzoil-4-fenil-3- (2-metoxi-2-propoxi) -azetidin-2-ona (por ejemplo, la ß-lactama (16) en donde P2 es MOP) (1.1 equivalentes) en presencia de LHMDS (1.1 equivalentes) a -45 a -10 °C por 3 horas para producir el compuesto (221) en donde Gi, G2, G3, y G4 son metilo, Z es -O-, y P2 es MOP) con un rendimiento de 85% y pureza de 94%. El compuesto (221) fue luego tratado con HCL 0.2 M en acetonitrilo a temperatura ambiente por 2 horas para producir el paclitaxel que fue cristalizado a partir de acetato de etilo y heptano.

Ejemplo 38: 2 ' - (2 -me toxi -2 -propoxi) -7,10-0- (1, 1,3,3-tetrametil-1, 3-disiloxanodiil) -paclitaxel A una solución de THF (200 ml) de 7,10-0- (1, 1, 3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -10-DAB (12.1 g, 17.93 mmol) y (+) -cis-N-benzoil-3- (2-metoxi-2-propoxi ) -4-fenil-azetidin-2-ona (6.69 g, 19.7 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y agitación magnética a -45°C se agregó una solución 1.0 M en THF de LHMDS (19.7 ml, 19.7 mmol) en 15 minutos. La temperatura de la reacción fue elevada hasta -10°C y agitada a esa temperatura hasta que el análisis por TLC (acetato de etilo:hexano 1:1) mostró desaparición completa del 7 , 10-O- ( 1 , 1 , 3 , 3-tetrametil-l , 3-disiloxanodiil ) -10-DAB . La mezcla de reacción se apagó con ácido acético (1.182.g, 19.7 mmol), se diluyó con 200 ml de acetato de etilo, y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El agente de secado fue eliminado mediante filtración a vacío y el filtrado se concentró para dar un sólido. El sólido se disolvió en 450 ml de acetato de etilo caliente y se redujo hasta la mitad del volumen bajo evaporación rotatoria a 25°C-30°C para inducir la formación de cristales, y luego se enfrió en un baño a 0°C por 1 hora. Los cristales blancos son recolectados mediante filtración a vacío, lavados con solución fría de acetato de etilo : hexanos 1:1, y se secó hasta un peso constante de 15.2 g (84% de rendimiento. RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm) 0.07 (s, 3H), 0.08 (s, 3H) , 0.12 9 (s,3H), 0.42 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.61 (s, ÍH), 1.68 (s, 3H) , 1.91 (d, J=l 10 Hz), 1.92 (m, ÍH), 2.07 (dd, 15.1, 8.92 Hz ÍH) , 2.24 a 2.36 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.78 (s, 3H) , 3.84 (d, J=7 0 Hz), 4.25 (d, J=8.75 Hz, ÍH), 4.23 (d, J=8.75 Hz), 4.49 (dd, J=10.48, 6.72 Hz, ÍH), 4.65 (d, J=3.23 Hz), ÍH) , 4.95 (dd, J=9.56, 2.47 Hz, ÍH), 5.56 (s, ÍH) , 5.62 (dd, J=8.01, 3.08 Hz, ÍH), 5.66 (d, J=7.23 Hz, ÍH) , 6.24 (t, J=8.60, ÍH), 7.18 (d, J=8.03 Hz), 7.24 a 7.54 (m, 10H) , 7.60 (m, ÍH), 7.78 (d, J=7.88 Hz, 2H) , 8.12 m, 2H) Ej mplo 39: 2 ' - (2 -me toxi -2 -propoxi) -7-0- (1- etoxi-l, 1, 3, 3-tetrametil-1 , 3-disiloxanil) -10-hidroxi paclitaxel Bicarbonato de sodio-Metanólisis : A una solución de 2 ' - (2-metoxi-2-propoxi) -7, 10-O- (1,1,3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -paclitaxel (5.0 g, 4.93 mmol) en 250 ml de metanol anhidro se agregó bicarbonato de sodio (0.5 g, 5.95 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (22 a 25°C) bajo atmósfera de nitrógeno por 2 días; el análisis de TLC (acetato de etilo: hexanos 30:70) indicó que la conversión a un producto más polar era completa. Se agregó trietilamina (2 g, 19.7 mmol) y ácido acético (0.4 g, 6.7 mmol) y el metanol se eliminó bajo presión reducida con evaporación rotatoria para dar un residuo sólido. El sólido se recogió en 75 ml de isopropanol seguido por la adición de 75 ml de heptano. La mezcla fue luego concentrada hasta aproximadamente la mitad del volumen bajo presión reducida con evaporación rotatoria para inducir la formación de cristales a 40°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente (20 a 22°C) y los cristales (3.6 g, 70% de rendimiento) fueron cosechados. Trietilamina-Metanólisis : A una solución de 2'- (2-metoxi-2-propoxi) -7, 10-O- (1, 1, 3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -paclitaxel (100 mg,0.1 mmol) en 5 ml de metanol anhidro bajo atmósfera de nitrógeno se agregó trietilamina (0.014 ml) y la mezcla se agitó por 12 horas a temperatura ambiente (22 a 25°C) hasta que el análisis de TLC (acetato de etilo:hexano 30:70) mostró la conversión completa al producto de Rf inferior. Se agregaron 5 ml de heptano y la mezcla se concentró bajo evaporación con presión reducida a 40 °C hasta aproximadamente la mitad del volumen para inducir la formación de cristales. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente (22 a 25°C) y se cosecharon 90 mg (88% de rendimiento) de los cristales. RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.083 (s, 3H) , 0.088 (s, 3H) , 0.11 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.12 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.70 (s, ÍH) , 1.76 (s, 3H) , 1.96 (d, J=1.10 Hz) , 1.98 (m, ÍH) , 2.07 (dd, J=14.68, 8.66, ÍH) , 2.29 (dd, J=15.05, 9,41 , 1H) , 2.49 (m, ÍH) , 2.52 (s, 3H) , 2.79 (m, 3H) , 3.47 (s, 3H) , 3.91 (d, J=7.52, ÍH) , 4.23 (d, J=8.97, ÍH) , 4.27 (d, J=1.95 Hz, ÍH) , 4.33 (d, J=8.97, 1 H) , 4.47 (dd, J=10.51 , 6.6 Hz, ÍH) , 4.65 (d, J=3.13 Hz, ÍH) , 4.95 (dd, J=9.8, 1.75 Hz, ÍH) , 5.13 (d, J=1.95 Hz, ÍH) , 5.60 (dd, J=7.99, 3.19 Hz, ÍH) , 5.68 (d, J=7.19 Hz, ÍH) , 6.25 (t, J=9.27 Hz, ÍH) , 7.18 (d, J-8.03 Hz) , 7.24 a 7.54 (m, 10H) , 7.60 (m, ÍH) , 7.78 (d, J=7.88 Hz, 2H) , 8.12 m, 2H) .

Ej mplo 40: 7-0- (1-metoxi-l ,1,3 , 3-tetrametil-l, 3-disiloxa.nil) -10 -DAB Trietilamina-metanólisis : A 1 g (1.48 mmol) de 7,10-O- (1, 1, 3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -10-DAB se agregaron 20 ml de metanol anhidro. La solución se dejó agitar hasta que estuvo homogénea (aproximadamente 10 minutos). El matraz fue cargado con 1 equivalente de trietilamina (TEA, 1.48 mmol, 206 ml) y se dejó agitar por aproximadamente 23 horas. La terminación de la reacción fue monitorizada con TLC (acetato de etilo:hexanos 1:1). Después de la terminación, la solución se diluyó con aproximadamente 15 ml de heptano y se evaporó hasta que todo el metanol fue eliminado. Los cristales se formaron con la evaporación y se dejaron en agitación por 2 horas. Los cristales se filtraron y se lavaron con heptano para producir 948 mg (90.5% de rendimiento) de un sólido blanco. RMN H (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.085 (s, 3H) , 0.099 (s, 3H) , 0.120 (s, 3H), 0.0123 (s, 3H) , 1.09 (traslape, 2-s (6H), 1.75 (s, 3H) , 1.93 (m, ÍH) , 1.97 (d, J=5.07 Hz, ÍH) , 2.09 (d, J=1.22 Hz, 3H) , 2.27 (m, ÍH) , 2.28 (s, 3H) , 2.55 (m, ÍH) , 3.48 (s, 3H) , 3.98 (d, J=6.86 Hz, ÍH) , 4.18 (d, J=8.14 Hz, ÍH) , 4.25 (d, J=2.03 Hz, ÍH) , 4.31 (d, J=8.14 Hz, ÍH) , 4.49 (dd, J=10.91 , 6.71 Hz, ÍH) , 4.88 (dd, 17.60 , 7.48 Hz, ÍH), 4.95 (dd, J=9.49, 1.79 Hz, ÍH) , 5.18 (d, J=2.03, ÍH) , 5.62 (d, J=6.94 Hz, lH),7.48(t, J=7.7 Hz, 2H) , 7.60 (m, J=7.7 Hz, ÍH) , 8.11 (m, 2H) .

Ejemplo 41 : 2 ' - (2-metoxi-2-propoxi-7-0- (l-metoxi-1, 1, 3 , 3-tetrametil-1 , 3-disiloxanil) -paclitaxel A una solución 2 ' - (2-metoxi-2-propoxi) -7-0- ( 1-metoxi-1, 1,3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxi) -10-hidroxi paclitaxel (2.62 g, 2.5 mmol) en 22 ml de THF anhidro a -45°C bajo agitación magnética y nitrógeno se agregó una solución 1.0 M en THF de LHMDS (2.9 ml, 2.9 mmol) seguido por cloruro de acetilo (0.275 ml, 2.88 mmol). La mezcla se agitó a -45°C por 1 hora cuando el análisis de TLC (acetato de etilo : hexanos :70) indicó la conversión a un producto menos polar (Rf=0.5). La reacción se apagó con ácido acético (0.173 g, 2.88 mmol), se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del agente de secado y la concentración del filtrado dio 2.6 g de un sólido (95% de pureza por HPLC). La acetilación de C ( 10 ) -hidroxilo y acoplamiento de cadena lateral C(13), en un solo recipiente: A una solución de 7-0- ( 1-metoxi-l , 1 , 3, 3-tetrametil-l , 3-disiloxi) -10-DAB (3.24 g, 4.58 mmol) en 40 ml de THF a -45°C bajo agitación magnética y nitrógeno se agregaron 5 ml de una solución 1.0 M de LHMDS en THF (5 mmol) con cloruro de acetilo (AcCI, 0.335 ml, 4.7 mmol) . El progreso de la reacción fue monitorizado vía el análisis de RMN 1H para la desaparición de la resonancia del C(10)-carbinol a 5.18 ppm en CDC13 después de 15 minutos. Una vez que se mostró que la acetilación estaba completa, se agregó un segundo equivalente de la solución 1.0 M de LHMDS en THF (5 ml , 5 mmol) seguido por la ( + )-cis-N-benzoil-3- (2-metoxi-2-propoxi ) -4-fenil-azetidin-2-ona sólida. La temperatura se elevó a -10°C y la conversión al producto menos polar 2 ' - ( 2-metoxi-2-propoxi ) -7-0- ( 1-metoxi-1 , 1 , 3, 3-tetrametil-l , 3-disiloxi ) -paclitaxel fue monitorizada vía TLC (acetato de etilo : hexanos 30:70). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se apagó con ácido acético (0.3 g, 5 mmol) y se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El agente de secado fue removido mediante filtración a vacío y el filtrado fue concentrado para dar un residuo sólido. La trituración del residuo con 100 ml de heptano dio 4.2 g del producto (pureza de 94% por HPLC). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.059 (s, 3H), 0.092 (s, 6H) , 0.20 (s, 3H), 1.13 (s 3H), 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.96 (m, ÍH), 1.98 (d, J=10), 2.10 (dd, J=15.74, 9.18 Hz, 1 H) , 2.17 (s, 3H) , 2.31 (dd, J=15.57, 9.36 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3H) , 2.58 (m, 1 H) , 2.78 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.06 Hz, ÍH) , 4.21 (d, J=8.53, ÍH), 4.32 (d, J=8.53, ÍH), 4.54 (dd, J=10.23, 6.62 Hz, ÍH), 4.66 (d, J=3.19 Hz, ÍH), 4.96 (bd, J=9.80 Hz, 1 H) , 5.31 (s amplio, ÍH), 5.62 (dd, J=8.28, 3.20 Hz, ÍH), 5.71 (d, J=6.99 Hz, 1 H), 6.20 (t amplio, J=9.03 Hz, ÍH) , 6.41 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.12Hz, 1 H), 7.24 a 7.54 (m, 10H), 7.60 (m, 1 H), 7.78 (d, J=7.88 Hz, 2H) , 8.12 m, 2H) .

Ejemplo 42 : Paclitaxel A una solución de 2 ' - ( 2-metoxi-2-propoxi ) -7-0-( 1-metoxi -1 ,1,3, 3-tetrametil-l , 3-disiloxanil) -paclitaxel (1.6 g, 97% de pureza, 1.47 mmol) en 12 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente (22 a 25°C) bajo agitación magnética y atmósfera de nitrógeno se agregó una solución 0.2 M de HCl (3 ml, 0.6 mmol) . Después de 3 horas, el monitoreo por TLC (acetato de etilo: hexanos 3:1) indicó la conversión completa al producto deseado Paclitaxel. La mezcla fue apagada con trietilamina (0.121 g, 1.2 mmol) y el solvente fue eliminado bajo eliminación rotatoria. El residuo fue recogido en 20 ml de acetato de etilo, lavado con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y secado sobre sulfato de sodio. El agente de secado fue filtrado y el filtrado se concentró y el solvente se intercambió con 20 ml de heptano para dar un polvo blanco. El polvo se recolectó por medio de filtración a vacío, se lavó con heptano, y se secó hasta un peso constante de 1.2 g (1.40 mmol, 95% de rendimiento a 97% de pureza) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 1.14 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.68 (s, 3H) , 1.79 (d, J=0.9 Hz, 3H) , 1.88 (m, ÍH) , 2.23 (s, 3H) , 2.28 (m, ÍH) , 2.35 (m, ÍH) , 2.38 (s, 3H) , 2.48 (d, J=3.31, ÍH) , 2.54 (m, ÍH) , 2.79 (d, J=7.13 Hz, ÍH) , 4.19 (d, J=8.53, ÍH) , 4.30 (d, J=8.53 Hz, ÍH) , 4.40 (m, ÍH) , 4.78 (dd, J=5.29, 2.65 Hz, ÍH) , 4.94 (dd, J=9.45, 2.3 Hz, ÍH) , 5.16 (s amplio, ÍH) , 5.67 (d, J=7.02 Hz, ÍH) , 5.78 (dd, J=8.78, 2.50 Hz, ÍH) , 6.22 (t amplio, J=9.0 Hz, ÍH) 6.26 (s, 3H) , 6.97 (d, J=8.68, ÍH) , 7.32 a 7.53 (m, 10H) , 7.61 (m, ÍH) , 7.73 (m, 2H) , 8.12 (m, 2H) .

Ejemplo 43 : 2 ' - (benzoiloxi) -7 , 10-O- (1 , 1 , 3 , 3-tetrametil-l , 3-d±siloxanodiil) -docetaxel A una solución de 2 ' - (2-metoxi-2-propoxi) -7 , 10-O- (1, 1, 3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -docetaxel (5.0 g, 4.95 mmol) en 25 ml de THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno y agitación magnética se agregó tricloruro de cerio heptahidratado (CeCl3°7H20, 0.274 g, 0.735 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (22 a 25°C) por 30 minutos cuando el análisis de TLC (acetato de etilo:hexanos 40:60) mostró la pérdida completa del grupo protector 2-metoxi-2-propilo (MOP) para dar un intermediario menos polar (Rf=0.4) con relación al material inicial (Rf=0.5). A la mezcla de reacción se agregó anhídrido benzoico (1.6 g, 7.4 mmol); se dejó en agitación a temperatura ambiente en 12 horas cuando el análisis de TLC (acetato de etilo: hexanos 40:60) mostró la conversión completa al producto menos polar (Rf=0.6). La mezcla se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado (2x50 ml) , luego con 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo evaporación rotatoria para dar un residuo. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 1:2) para eliminar el anhidrido benzoico sin reaccionar. La extracción y concentración de las fracciones limpias dio el producto deseado (4.91 g, 95% de rendimiento). El 7, 10-O- (1,1,3, 3-tetrametil-l, 3-disiloxanodiil) -10-DAB (1.66 g, 2.47 mmol) fue recogido en 35 ml de THF anhidro y se agitó hasta que estuvo homogéneo. La solución se enfrió a -45°C en un baño de acetonitrilo/hielo seco. La solución se desprotonó luego con 2.27 ml de LHMDS ( ÍM en THF, 1.1 equivalentes) y se agitó por aproximadamente 15 minutos. La (+) -cis-N-t-butoxicarbonil-3-benzoiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona (1.0 g, 2.72 mmol) se agregó como un sólido a la mezcla y se agitó por 0.5 horas. La temperatura se dejó elevar hasta -30°C en el curso de 5 horas. Después de aproximadamente 3.5 horas, se agregó la ß-lactama (10%, 100 mg) junto con LHMDS (10%, 272 ml) para empujar la reacción hacia la terminación.

La reacción se detuvo con aproximadamente 5% de 10-DAB 7,10-protegido sin reaccionar, remanente. La reacción se apagó con 1.2 equivalentes de ácido acético (169 ml) y 1.5 equivalentes de trietilamina (515 ml) que se premezcló en 10 ml de THF. La capa orgánica se diluyó con aproximadamente 30 ml de acetato de etilo y se lavó dos veces con 15 ml de salmuera. El solvente se eliminó en un evaporador rotatorio y se recuperaron 2.9 g de una espuma cruda. Se empleó una columna instantánea para limpiar el producto utilizando un sistema de solvente de acetato de etilo/hexanos 1:1. Se recuperaron 2.11 g (82.1% de rendimiento) del producto limpio. RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.073 (s, 3H), 0.085 (s, 3H) , 0.13 (s, 3H), 0.41 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.66 (s, 3H), 1.91 (m, ÍH), 1.97 (s, 3H) , 2.08 (m, ÍH), 2.29(m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.84 (d, J=6.93, ÍH), 4.21 (d, J=8.53, 1H), 4.30 (d, J=8.53), 4.50 (dd, J=10.58, 6.58 Hz, ÍH), 4.95 (dd, J=9.78, 2.38 Hz, ÍH), 5.43 (d amplio, J=9.26 Hz, ÍH), 5.49 (d amplio, J=3.09 Hz, ÍH) , 5.57 (s amplio, ÍH), 5.59 (s, ÍH) , 5.65 (d, J=7.22 Hz, ÍH), 6.27 (t amplio, J=8.97 Hz, ÍH), 7.28 (m, ÍH), 7.35 a 7.54 (m, 8H), 7.60 (m, 2H), 7.99 (d, J=7.68 Hz, 2H) , 8.10 (d, 7.68, 2H) . La (+) -cis-N-t-butoxicarbonil-3-benzoiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona se obtuvo mediante la reacción de la (+) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azet idin-2-ona con anhídrido benzoico y anhídrido t-butoxicarboní lico y se aisló como un sólido cristalino. RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 1.44 (s, 9H) , 5.37 (d, J=5.42 Hz, ÍH), 6.18 (s, J=5.42 Hz, ÍH) , 7.18 a 7.34 (m, 7H), 7.49 (t amplio, ÍH), 7.66 (d amplio, 2H) .

Ejemplo 44 : 2 ' -benzoiloxi docetaxel Se encontró que la benzoilación del Docetaxel era selectiva en la posición del hidroxilo C(2') bajo condiciones de cloruro de benzoilo-piridina. A una solución de Docetaxel (1.62 g, 2 mmol) en 10 ml de piridina se agregó cloruro de benzoilo (0.394 g, 2.8 mmol) y la mezcla se agitó y se mantuvo a menos de -25°C en un periodo de 12 horas. El análisis de TLC (acetato de etilo : hexanos 75:25) mostró una conversión de aproximadamente 80% a un producto mayor menos polar (Rf=0.5) con relación al material inicial (Rf=0.3). La mezcla se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con 50 ml de acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un residuo. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para eliminar el material inicial eluyendo con acetato de etilo : heptano (60:40 y recolectando la fracción limpia dio 1.28 g (71%) del 2'-benzoiloxi-docetaxel después de la concentración y el secado. A una solución de 2 ' - (benzoiloxi) -7 , 10-O- (1, 1 , 3, 3-tetrametil-1, 3-disiloxanodiil) -docetaxel (1.0 g, 0.95 mmol) en 3 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente de 22 a 25°C se agregó una solución 0.2 M de HC (2 ml, 0.2 mmol). Después de agitar por 2 horas, el análisis de TLC (acetato de etilo: hexanos 1:1) indicó que fue lograda la conversión completa al producto más polar (Rf=0.15) con relación al material inicial (Rf=0.45). La reacción fue apagada con trietilamina (0.5 g, 0.49 mmol) y se concentró para eliminar el solvente de acetonitrilo. El residuo se recogió en 20 ml de acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó son sulfato de sodio, y se filtró; el filtrado se concentró y el solvente se intercambió con heptano para dar 0.78 g (90% de rendimiento) del producto. RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 1.12 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) , 1.75 (s, 3H) , 1.85 (m, ÍH) , 1.98 (s amplio, 3H) , 2.12 (m, ÍH) , 2.28 (m, ÍH) , 2.43 (s, 3H) , 2.60 (m, ÍH) , 3.95 (d, J=7.06, ÍH), 4.17 (d, J=1.46 Hz, ÍH) , 4.19 (d, J=8.61 hz, ÍH) , 4.26 (m, ÍH) , 4.32 (d, J=8.61 Hz, ÍH) , 4.96 (dd amplio, J=9.68, 2.27 Hz, ÍH) , 5.21 (d amplio, J=1.46 Hz, ÍH) , 5.43 (d amplio, J=9.45 Hz, ÍH) , 5.54 (m, 2H) , 5.69 (d, J=7.07, ÍH) , 6.25 (t amplio, J=8.91, ÍH) , 7.28 (m, ÍH) , 7.35 a 7.54 (m, 8H) , 7.60 (m, 2H) , 7.99 (d, J=7.68 Hz, 2H) , 8.10 (d, 7.68, 2H) .

Ejemplo 45: 2 ' -benzoiloxi- 10 -acetoxi docetaxel A una solución de 2-benzoiloxi-docetaxel (1.28 g, 1.4 mmol) en 7 ml de THF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno se agregó tricloruro de cerio heptahidratado (CeCl3°7H20, 0.128 g, 0.344 mmol), y anhídrido acético (0.285 g, 2.8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (22 a 25°C) por 12 horas. El análisis de TLC (acetato de etilo: hexanos 60:40) indicó la conversión completa a un producto menos polar (Rf=0.25) con relación al 2 ' -benzoiloxi-docetaxel inicial (Rf=0.15) . La mezcla se diluyó con 20 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 1.42 g de un residuo sólido. La purificación instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos (45:55) dio 1.2 g (90% de rendimiento) del 2 ' -benzoiloxi-10-acetoxi-docetaxel deseado. RMN XH (400 MHz, CDC13) d (ppm): 1.14 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.34 (s, 9H) , 1.67 (s, 3H) , 1.89 (m, ÍH) , 1.97 (s amplio, 3H) , 2.12 (m, ÍH) , 2.24 (s, 3H) , 2.28 (m, ÍH) , 2.44 (s, 3H) , 2.51 (d, 4.10 Hz, ÍH), 2.57 (m, ÍH) , 3.82 (d, J=7.12 Hz, ÍH) , 4.17 (d, J=8.50 Hz, ÍH) ) , 4.31 (d, J=8.50, ÍH) , 4.46 (m, ÍH) , 4.98 (dd, J=9.65, 2.16 Hz, ÍH) , 5.42 (d amplio, J=9.79, ÍH) , 5.50 (d, J=3.76 Hz, ÍH) , 5.57 (m amplio, ÍH) , 5.67 (d, J=7.10, ÍH) , 6.26 (t amplio, J=8.73 hz, ÍH) , 6.30 9s, ÍH) , 7.28 (m, ÍH) , 7.35 a 7.54 (m, 8H) , 7.60 (m, 2H) , 7.99 (d, J=7.68 Hz, 2H) , 8.10 (d, 7.68, 2H) .

Ejemplo 46: Paclitaxel A una solución del 2 ' -benzoiloxi-10-acetoxi docetaxel (0.50 g, 0.524 mmol) y 1 ml de acetonitrilo se agregaron 2 ml de ácido fórmico acuoso al 90% y la mezcla se agitó a temperatura ambiente de 22 a 25°C en 16 horas cuando el análisis de TLC (acetato de etilo:metanol 90:10) mostró la conversión completa a un intermediario más polar (Rf=0.35) con relación al material inicial (Rf=0.75). El solvente y el ácido en exceso fueron removidos mediante evaporación azeotrópica con heptano (15 ml). El residuo aceitoso fue recogido en 2 ml de diclorometano y 15 ml de heptano, y se concentró para dar un polvo blanco. Se recogió un polvo en 5 ml de diclorometano y 2 ml de trietilamina para inducir la migración del benzoilo desde el oxígeno sobre C2 ' hasta el 3'N para dar el Paclitaxel crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos 60:40) y la extracción y evaporación de las fracciones limpias dio 0.277 g de Paclitaxel. La RMN XH del paclitaxel purificado fue idéntica a una muestra previamente conocida. Además, la ß-lactama racémica fue utilizada en vez del enantiómero ópticamente activo, eliminando de este modo los reactivos enzimáticos costosos. Como se ilustra en los ejemplos anteriores, utilizando 10-DAB y un precursor de cadena lateral de ß-lactama, fueron preparados el paclitaxel y el docetaxel con alto rendimiento. Esto es puesto de manifiesto por el novedoso uso de un grupo protector basado en silicio formador de puente que fue fácilmente removido en comparación a otros grupos protectores. Otros grupos protectores basados en silicio formador de puente análogos dieron rendimientos similares de los derivados de 10-DAB 7, 10-protegidos, incluyendo aquellos listados en la Tabla 4.

TABLA Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de paclitaxel, caracterizado porque comprende: (a) la protección de los grupos hidroxilo C(7) y C(10) de la 10-deacetilbaccatina III (10-DAB) con un grupo protector basado en silicio formador de puente para formar el derivado de 10-DAB (12); (b) la derivatización del derivado de 10-DAB (12) para formar el derivado 10-DAB (17), la derivatización comprende : (i) el tratamiento del derivado de 10-DAB (12) con un precursor de cadena lateral de ß-lactama para forrmar un derivado de 10-DAB (13) , desprotegiendo selectivamente el grupo hidroxilo de C(10) del derivado de 10-DAB (13), con un alcohol en presencia de una base para formar el derivado de 10-DAB (14), y la acetilación del grupo hidroxilo de C(10) del derivado de 10-DAB (14) para formar el derivado de 10-DAB (17), o (ii) desproteger selectivamente el grupo hidroxilo de
C(10) del derivado de 10-DAB (12) con un alcohol en presencia de una base, para formar el derivado de 10-DAB (15), acetilando el grupo hidroxilo de C(10) del derivado de 10-DAB (15) para formar el derivado de 10-DAB (16), y tratando el derivado de 10-DAB (16) con un precursor de cadena lateral de ß-lactama para formar el derivado de 10-DAB (17), y (c) desproteger el derivado de 10-DAB (17) para formar el paclitaxel; en donde el derivado de 10-DAB (12), el derivado de 10-DAB (13), el derivado de 10-DAB (14), el derivado de 10-DAB (15), el derivado de 10-DAB (16), el derivado de 10-DAB (17), corresponden a las Fórmulas (12), (13), (14), (15), (16) y (17), respectivamente. el grupo protector basado en silicio formador de puente corresponde a la Fórmula (2): el precursor de cadena lateral de ß-lactama corresponde a la Fórmula (3B) : (3B)
Gi, G2, G3, y G4 son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alcoxi o heterociclo; Li y L2 son independientemente grupos salientes amina, haluro o sulfonato; RIOA es hidrocarbilo; X6 es un grupo protector de hidroxilo; Z es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, - [0-Si (Z10) (Zn) -] nO-, o -O-; cada Z10 y Zu es independientemente hidrocarbilo; y n es 1 ó 2. 2. Un proceso para la preparación del paclitaxel, caracterizado porque comprende: (a) la derivatización del derivado de 10-DAB (28) para formar el derivado de 10-DAB (30) o el derivado de 10-DAB (32), la derivatización comprende: (i) desproteger selectivamente el grupo hidroxilo de C(10) del derivado de 10-DAB (28) con un alcohol en presencia de una base, para formar el derivado de 10-DAB (29) , y acetilando el grupo hidroxilo de C(10) del derivado de 10-DAB (29) para formar el derivado de 10-DAB (30); o (ii) desproteger los grupos hidroxilo de C(10) del derivado de 10-DAB (28) con una base, para formar el derivado de 10-DAB (31), y acetilar selectivamente el grupo hidroxilo de C(10) del derivado de 10-DAB (31) para formar el derivado de 10-DAB (32); y (b) convertir el derivado de 10-DAB (30) o el derivado de 10-DAB (32) a paclitaxel, la conversión comprende (i) la desprotección del derivado de 10-DAB (30), la desprotección comprende la eliminación de la porción - [Si (G3) (G4) ]-Z- [Si (Gi) (G2) ] -O(RIOA) - enlazada a la posición del hidroxilo de C(7) y la porción ter-butoxicarbonilo de la posición de nitrógeno 3' para formar el paclitaxel, o (ii) desproteger el derivado de 10-DAB (32), la desprotección comprende la eliminación de la porción ter-butoxicarbonilo de la posición del nitrógeno 3' para formar el paclitaxel; en donde el derivado de 10-DAB (28), el derivado de 10-DAB (29), el derivado de 10-DAB (30), el derivado de 10-DAB (31), y el derivado de 10-DAB (32) corresponden a las Fórmulas (28), (29), (30), (31), y (32), respectivamente:
Gi, G2, G3, y G son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alcoxi o heterociclo; RIOA es hidrocarbilo; e es un grupo protector de hidroxilo; Z es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, - [0-Si (Z]0) (Zu) -] nO-, o -0-; cada Zio y Zn es independientemente hidrocarbilo; y n es 1 ó 2. 3. Un proceso para la preparación de paclitaxel, caracterizado porque comprende: (a) derivatizar el derivado de 10-DAB (21) para formar el derivado de 10-DAB (260) , la derivatización comprende: (i) desproteger selectivamente el grupo hidroxilo de C(10) del derivado de 10-DAB (21) con un alcohol en presencia de una base, para formar el derivado de 10-DAB (22), y acetilar el grupo hidroxilo de C(10) del derivado de 10-DAB (22), para formar el derivado de 10-DAB (260), en donde el sustituyente R? del derivado de 10-DAB (260) es -[Si(G3) (G4) ]-Z-[Si(G (G2) ]-O(R10A) , o (ii) desproteger los grupos hidroxilo de C(7) y C(10) del derivado de 10-DAB (21) con una base para formar un derivado de 10-DAB (25), y acetilar selectivamente el grupo hidroxilo de C(10) del derivado de 10-DAB (25) para formar el derivado de 10-DAB (260) , en donde el sustituyente R7 del derivado de 10-DAB (260) es hidrógeno, y (b) convertir el derivado de 10-DAB (260) a paclitaxel, la conversión comprende: (i) la eliminación de la porción ter-butoxicarbonilo de la posición 3' del nitrógeno del derivado de 10-DAB (260) , provocando que el grupo benzoilo enlazado a la posición del oxígeno C(2') migre a la posición del nitrógeno 3'; y (ii) si está presente, se elimina la porción - [Si (G3) (G4) ] -Z- [Si (d) (G2) ] -O (RIOA) de la posición del hidroxilo de C(7) del derivado de 10-DAB (260); en donde el derivado de 10-DAB (21), el derivado de 10-DAB (22), el derivado de 10-DAB (25), y el derivado de 10-DAB (260) corresponden a las Fórmulas (21), (22), (25) y (260) respectivamente :
R es hidrógeno o - [Si (G3) (G4) ] -Z- [Si (Gi) (G2) ] - O (RIOA) ; RIOA es hidrocarbilo; Gi, G2, G3, y G son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alcoxi, o heterociclo; Z es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, - [O-Si (Zi0) (Zu) -] nO-, o -O-; cada Zio y zn es independientemente hidrocarbilo; y n es 1 ó 2. . Un compuesto de anillo fusionado policíclico correspondiente a la Fórmula (210): caracterizado porque R7 es hidrógeno o - [Si (G3) (G4) ] -Z- [Si (d) (G2) ] - O(RIOA) ; Rio es hidrógeno o acetilo; o R y Rio conjuntamente forman ~[Si(G3) (G )]-Z-[Si(G?) (G2)]-; R OA es hidrocarbilo; G?, G2, G3, y G4 son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alcoxi, o heterociclo; Z es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, - [O-Si (Zi0) (Zü) -] n0- o -0-; cada uno de ZXo y Zn es independientemente hidrocarbilo; y n es 1 ó 2. 5. Un compuesto de anillo fusionado policíclico correspondiente a la Fórmula (280) : caracterizado porque R7 es hidrógeno o - [Si (G3) (G4) ] -Z- [Si (Gi) (G2) ] - O(R?oa) ; Rio es hidrógeno o acetilo; o R7 y Rio conjuntamente forman - [Si (G3) (G4) ] -Z-[Si(G?) (G2)]-; R?oA es hidrocarbilo; Xe es un grupo protector de hidroxilo; Gi, G , G3, y G4 son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, alcoxi, o heterociclo; Z es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heterociclo, - [O-Si (Z?0) (Zn) -] n0- o -O-; cada uno de Z^0 y Zn es independientemente hidrocarbilo; y n es 1 ó 2.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -(CH2)y, - [ ( Z12 ) - (ZX3) ] k- [ (Z14) ]m-, -[O-Si(Z?o) (Zu)-]nO-, o -O-; Z12, Z13 y Z? son cada uno independientemente -(CH2)y- o un heteroátomo, con la condición de que al menos uno de Zi2 y Zi3 sea un heteroátomo; k es un número entero positivo de 1 a aproximadamente 4; m es 0 ó 1 ; n es 1 ó 2 ; y y es un número entero positivo de 1 a aproximadamente 8.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Gi, G2, G3, y G4 son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o cicloalquilo sustituidos o no sustituidos.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Gi, G2, G3, y G4 son independientemente alquilo o alquenilo lineales o ramificados que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, o fenilo.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Li y L2 son grupos salientes haluro.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Li y L2 son grupos salientes cloro.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Li y L2 son grupos salientes amina.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Lx y L2 son grupos salientes sulfonato.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo protector basado en silicio formador de puente se selecciona del grupo que consiste de 1, 3-diclorotetrametildisiloxano; 1, 5-diclorohexametiltrisiloxano; 1,7-dicloroocta etiltetrasiloxar o; 1, 3-dicloro-l, 3-difenil-l, 3-dimetildisiloxano; 1, 3-diclorotetrafenildisiloxano; 1,3-divinil-1, 3-dimetil-l, 3-diclorodisiloxano; 1,1,3, 3-tetraciclopenildiclorodisiloxano; 1,1,3, 3-tetraisopropil-1, 3, diclodisiloxano; 1, 2-bis (clorodimetilsilil) etano; 1,3-bis (clorodimetilsilil) propano; 1, 6-bis (clorodimetilsilil) hexano; y 1,8-bis (clorodimetilsilil ) octano .
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el precursor de cadena lateral de ß-lactama es una 3R, 4S ( + ) -cis-ß-lactama ópticamente activa correspondiente a la Fórmula (300B): (300B) 1 en donde X es un grupo protector de hidroxilo.
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X6 es 2-metoxi-2-propilo (MOP) .
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la 3R, S (+) -cis-ß-lactama ópticamente activa correspondiente a la Fórmula (300B) es preparada mediante un proceso que comprende: (a) la formación de una ß-lactama N-no sustituida (8) mediante (i) la reacción del benzaldehído con una disilazida para formar una imina; y (ii) el tratamiento de la imina con un acetal de ceteno para formar la ß-lactama N-no sustituida (8), en donde la ß-lactama N-no sustituida (8) está presente como una mezcla enantiomérica; (b) la resolución de la mezcla enantiomérica de ß-lactama N-no sustituida (8), la resolución comprende (i) la eliminación de la porción sililo del grupo hidroxilo de C(3) de la ß-lactama N-no sustituida (8); (ii) el tratamiento de la mezcla enantiomérica con un agente de acilación de prolina ópticamente activo en presencia de una amina para formar una mezcla de producto, la mezcla de producto contiene primero y segundo diastereoisómeros de ß-lactama sustituidos con C(3)-éster, formados mediante la reacción del primero y segundo enantiómeros de ß-lactama sustituidos con C (3) -hidroxilo, respectivamente, con el agente de acilación de prolina ópticamente activo, la mezcla de producto también contiene opcionalmente el segundo enantiómero de ß-lactama C(3)-hidroxílico sin reaccionar, y (iii) la separación del primer diastereoisómero de ß-lactama sustituido con C (3) -éster a partir del segundo enantiómero de ß-lactama C (3) -hidroxílico o el segundo diastereoisómero de ß-lactama sustituido con C(3)-hidroxilo; y (c) la derivatización del segundo enantiómero de ß-lactama de C (3) -hidroxílico sin reaccionar o el segundo diastereoisómero de la ß-lactama sustituido con C(3)-hidroxilo, la derivatización comprende: (i) la introducción de un grupo protector de hidroxilo al grupo hidroxilo de C(3); y (ii) la introducción de un grupo benzoilo a la porción -NH para formar la 3R, 4S- (+) -cis-ß-lactama ópticamente activa correspondiente a la Fórmula (300B); en donde la ß-lactama N-no sustituida (8) corresponde a la Fórmula (8) : (8) . > y R21. R22 y R23 son independientemente alquilo, arilo o aralquilo.