MX2007015593A - Sintesis de beta-lactama. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion se dirige a un proceso para la preparacion de B-lactamas. Generalmente, una imina se ciclocondensa con un ceteno acetal o enolato para formar el producto Beta-lactama en una sintesis de "una carga", este proceso se desarrolla generalmente con una temperatura mas alta que los procesos convencionales.
Description
SÍNTESIS DE BETA-LACTAMA
CAMPO DE INVENCIÓN La presente invención por lo general se dirige a un proceso sintético mejorado para la preparación de ß-lactamas.
ANTECEDENTES DE INVENCIÓN Las ß-lactamas tienen utilidad en una variedad de aplicaciones. Poseen actividad biológica y se usan, como tales, para ciertas aplicaciones. También sirven como compuestos intermediarios sintéticos para una variedad de otros compuestos biológicamente activos. En Chem . Rev. 1989, 89, 1447-1465, Hart et al., describe el uso de reacciones de condensación de enolato-imina para preparar ß-lactamas. Estas rutas incluyen el uso de enolatos de cinc y reactivos Reformatsky así como también la reacción de metal y enolatos de boro con compuestos que contienen nitrógeno insaturado. En particular, Hart et al., revela la reacción de N (trimetilsil) iminas con un enolato de litio de butirato de etilo para producir una N-insustituida-3-etil-4-propil-azetidin-2-ona. Generalmente, debido a la descomposición de los compuestos intermediarios, las reacciones requieren condiciones de temperatura de -78°C. En la Patente US No. 5,723,634, Holton et al., describe un método sintético para la preparación de N-insustituida-3- Ref.: 188360 hidroxi-ß-lactamas . Un enolato de litio (preparado de trietilsiloxiacetato de etilo y litio diisopropil amida) se ciclocondensa con una imina (preparado de un aril aldehido y hexametildisilazida ) para producir una N-insustituida-3-etil-4-propil-azetidin-2-ona. La arilazetidin-2-ona resultante puede convertirse a N-benzoil-ß-lactamas por tratamiento con cloruro de benzoilo en presencia de una base.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Entre los diferentes aspectos de la presente invención es un proceso para preparar ß-lactamas que tiene unos cuantos pasos y el cual puede realizarse con una temperatura más alta que los procesos convencionales. Un aspecto es un proceso para la preparación de una ß-lactama que corresponde a la Fórmula 1. El proceso comprende tratar una imina que corresponde a la Fórmula 2 con un ceteno (tio) acetal que corresponde a la Fórmula 3 en presencia de un alcóxido o silóxido
en donde X?a es un grupo protector de sililo, metal, o comprende amoníaco; X?b es un grupo protector de sulfhidrilo o hidroxilo; X2a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -0X6, -SX7, ó -NX8X9; X2b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, háteroarilo, -0X6, ó -SX7; X3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heterociclo;
X6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo o el grupo protector de hidroxilo; X7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo o el grupo protector de sulfhidrilo; Xs es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; Xg es hidrógeno, grupo protector de amino, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; Rib es oxígeno o azufre; y Rsif Rd2 y R53 son independientemente alquilo, arilo o aralquilo; sin embargo, siempre que Xib sea un grupo protector de sililo cuando Xia es metal y Rib es oxígeno. Otros objetivos y características serán en parte aparentes y en parte enfatizados de aquí en adelante.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con el proceso de la presente invención, las ß-lactamas N-insustituidas-3, 4-sustituidas pueden prepararse en una síntesis de "una carga" que se presenta a temperaturas mayores de -78°C. Típicamente, los compuestos intermediarios de litio usados en síntesis convencionales de ß-lactamas N-insustituidas-3, 4-sustituidas se descomponen antes de la reacción con la imina a temperaturas por arriba de -78°C. Pero, los compuestos intermediarios de ceteno (tio) acetal usado en el proceso de la presente invención no se descompone a temperaturas convenientes logrando usarlos con un baño de agua-hielo u otras mezclas de hielo y solvente que proporcionan temperaturas de reacción cercanas a los 0°C. Ventajosamente, este método elimina la necesidad de aislar los compuestos intermediarios, incrementando el rendimiento total y la eficiencia mientas disminuyen los reactivos usados, el tiempo de reacción y la complejidad. En general, una imina se ciclocondensa con un ceteno (tio) acetal en presencia de un alcóxido o silóxido para formar el producto de ß-lactama. Una modalidad preferida de esta reacción de ciclocondensación se ilustra en el Esquema de Reacción 1 en donde la imina 2 se ciclocondensa con ceteno (tio) acetal 3 en presencia de un alcóxido o silóxido para producir ß-lactama 1.
Esquema de Reacción 1 en donde Xia, Xib, X2a, ib, X3, Rib, R51, R52, y 53, son como se definen anteriormente, y "OR es un ion alcóxido o silóxido. El ceteno (tio) acetal está comercialmente disponible o puede prepararse in si tu de un ácido carboxílico y la imina puede prepararse in si tu con aldehidos y disilazidas comercialmente disponibles.
ß-lactamas Un aspecto de la presente invención es la preparación de ß-lactamas que corresponden a la Fórmula 1. A su vez, las ß-lactamas que corresponden a la Fórmula 1 pueden N-acilarse o N-sililarse para producir ß-lactamas que corresponden a la fórmula ÍA:
1A en donde X2a, 2 , X3 y ß son como se definen previamente en conexión con la Fórmula 1; X5 es -COXio, -COOXio ó -CONX8X?0, ó -SiR5?R52R53; Xio es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo; y R51/ R52, R53 son independientemente alquilo arilo, aralquilo . En una modalidad, X2a es -0X6 y X6 es el grupo protector de hidroxilo. Por ejemplo, X2a puede ser X2a es -0X6, es -SiR2?R22R23; son independientemente arilo, arilo o aralquilo. En una modalidad preferida, X2a es -OX6 y Xß es -SiR2?R22R23, y R2?, R22 y R23 son independientemente metilo, etilol propilo, o bencilo . Similarmente, aunque X2b puede ser hidrógeno, alquilo alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, -OX6,ó SX7, en una modalidad, X2b es preferentemente hidrógeno o alquilo. Más preferentemente, X2b es hidrógeno. En una modalidad, X3 es alquilo alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo. En otra modalidad, X3 es alquilo alquenilo, fenilo o heterociclo. Por ejemplo, X3 pueden ser cicloalquilo tal como isopropilo, alquenilo tal como isobutenilo, o heterociclo tal como furilo o tienilo. En una modalidad preferida, X3 es fenilo, furilo o tienilo. En una modalidad preferida, X5 es -COXio y X10 es alquinilo, alquenilo o arilo, por ejemplo, X5 puede ser -COXio y Xio es fenilo. En una modalidad alterna Xs es -COOXio y Xio es alquilo; por ejemplo, X5 puede ser -COOXio y Xio es n-isopropilo, n-butilo, isobutilo, o ter-butilo. En una modalidad preferida, X5 es -COOXio y Xio es ter-butilo. Alternativamente, X5 es -SiR5iR52R53, R51, Rs2 y Rs3 son preferentemente de forma independiente alquilo; más preferentemente, R51, Rs2 y Rs3 son independientemente metilo, etilo, propilo, o butilo; aun más preferentemente, R5i, Rs2 y R53 son metilo. En combinación, entre las modalidades preferidas son las ß-lactamas que corresponden a la Fórmula 1 y ÍA en donde X2a es -OXe es el grupo protector de hidroxilo, X2b es hidrógeno, X3 es alquilo, arilo, o heterociclo, y preferentemente, cicloalquilo, más preferentemente, fenilo, furilo, o tienilo; y X5 es hidrógeno, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo arilo, o alcoxicarbonilo, preferentemente benzoilo, alcoxicarbonilo, más preferentemente, benzoilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, o ter-butoxicarbonilo. En ciertas modalidades, X2b es hidrógeno, X3 es fenilo, y X2a es -OX6 en donde X6 es -SiR2iR22R23 en donde R2?, R22 y R23 son independientemente alquilo, preferentemente, R2i, R22 y 23 son independientemente metilo, etilo, o propilo.
Iminas Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, las ß-lactamas que corresponden a la Fórmula 1 pueden prepararse con una imina que corresponde a la Fórmula 2
en donde R51, Rd2 y R53 son independientemente alquilo, arilo o aralquilo; y X3 es como se define anteriormente en conexión con la Fórmula 1. En ciertas modalidades, R5?, R52 y R53 son independientemente alquilo o arilo. Por ejemplo, R51, R52 y R53 pueden ser independientemente metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo o bencilo; preferentemente, R51, R52 y Rs3 son independientemente metilo, etilo o propilo. Los grupos substituyentes preferidos para X3 se detallan anteriormente en conexión con las Fórmulas 1 y ÍA. En combinación, los grupos substituyentes preferidos son R51, R52 y R53 son independientemente alquilo o arilo. Preferentemente, R5?, R52 y R53 son independientemente metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, o bencilo, más preferentemente, R5?, R52 y R53 son metilo, etilo o propilo. En estas modalidades, X3 es alquilo, arilo o heterociclo, preferentemente, cicloalquilo, más preferentemente fenilo, furilo o tienilo.
Generalmente, las iminas de fórmula 2 descritas anteriormente pueden prepararse de un aldehido y reactivo de disilazida. El aldehido tiene la Fórmula general de X3C(0)H en donde X3 se define anteriormente para la Fórmula 1 y la disilazida tiene la Fórmula general de MN (Si (R51R52R53) ) en donde M es un ion positivo. Por ejemplo, M es un metal o comprende amonio. En particular, el metal puede ser un metal de transición del Grupo IA, IIA, (incluyendo lantánidos y actínidos) , IIB, IIIA, IVA, VA ó VIA (versión gas) . El amonio comprende el substituyente que es preferentemente tetralquilamonio y el compuesto de alquilo del substituyente de tetralquilamonio es preferentemente alquilo C1-C10 tal como metilo, etilo, propilo, o butilo. R51, Rs2 y Rs3 son como se definen anteriormente en conexión con la Fórmula 2. Típicamente, el átomo de nitrógeno rico en electrones del reactivo de disilazida ataca el carbón del carbonilo del aldehido para formar una imina. Esta reacción de preparación se lleva a cabo con una amplia variedad de aldehidos así como también una variedad de grupos sililo unido al nitrógeno. En una modalidad preferida, el reactivo de disilazida es litio hexametil disilazida (LHMDS) o sodio hexametil disilazida (NaHMDS) .
Ceteno (tio) acétales y Enolatos Como se muestra en el Esquema de Reacción 1, las iminas que corresponden a la Fórmula 2 se hacen reaccionar con ceteno (tio) acétales que corresponden a la Fórmula 3 para producir ß-lactamas que corresponden a la Fórmula 1, los ceteno (tio) acétales o enolatos que corresponden a la Fórmula 3 tienen la estructura
en donde R?b, Xia, Xib, X2a son como se definen anteriormente . Cuando Rib es oxígeno, la Fórmula 3 corresponde a un ceteno acetal o un enolato. Cuando R?b es azufre, la Fórmula 3 corresponde a un ceteno tioacetal o enolato. En general, se prefiere que Rib sea oxígeno, y que el ceteno acetal corresponda a la fórmula 3ox.
3?x
en donde Xib es un grupo protector de hidroxilo. En otras modalidades, puede usarse un enolato (X?b es un metal o que comprende amonio) .
En una modalidad, X?a es el grupo protector de silil hidroxilo que tiene la fórmula -SÍR11R12R13 en donde Rn, Ri2 y R?3 son independientemente alquilo o arilo. En esta modalidad, Rii, R12 y R13 son preferentemente metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo o bencilo. Más preferentemente, en esta modalidad Rn, Ri2 y R13 son metilo, etilo o propilo. En una modalidad particular, Xia es trimetilsililo . Aunque X2a puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, -OXß, -SX7 ó -NX8Xg y X2 puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, -OXe ó -SX7, generalmente se prefiere que uno (y solo uno) de los X2a y X2b sea hidrógeno. Además, se prefiere generalmente que uno de X2a y X2b sea -OX6 y que Xg sea un grupo protector de hidroxilo. En una modalidad preferida, por lo tanto, el ceteno (tio) acetal o enolato 3 es un ceteno acetal que corresponde a la Fórmula 3A
3A
en donde Xia es un grupo protector de sililhidroxilo y Xib y Xe son grupos protectores de hidroxilo . En una modalidad preferida , Xia es -SiRnR?2R?3, Xib es -SiR?4R?5R?6 y Xe es -SiR2?R22R23 , en donde Ru , R12 f R13 , R14 , R15 f R16, R2? , R22 , y R23 , son independientemente alquilo. Por ejemplo, R , R12, Ri3, Ri4, R15, Ri6 R21, 22, y R23, pueden ser independientemente metilo, etilo, o propilo. En una modalidad preferida, el ceteno (tio) acetal 3 corresponde a la Fórmula 3A, X?a es trimetilsililo, Xib es -SiR?4R?5R?6, Xe es -SiR2iR22R23, y R?4 R15, Ri6/ R21, 22, y R23 son independientemente alquilo. En una modalidad, X2a es -0X6 en donde X6 y X?a, en combinación para formar un grupo protector formador de puente que tiene la fórmula -Si (R2iR22) OSi (RuR?2) - en donde Rn, R?2, R2? y R22 son independientemente alquilo o arilo. Esto se ilustra por la Fórmul
33 en donde R?b, Xib, X2 son como se definen previamente. Como se notó, R?b puede ser oxígeno o azufre y Xib puede ser el grupo protector sulfhidrilo o hidroxilo. En una modalidad preferida, sin embargo, Rib es oxígeno donde Xib es el grupo protector hidroxilo, más preferentemente el grupo protector de sililhidroxilo, aun más preferentemente trimetilsililo, o trietilsililo . En otra modalidad, Ru, R?2, R21 y R22, son independientemente alquilo, preferentemente metilo, etilo, o propilo.
Generalmente, los ceteno acétales de Fórmulas 3 y 3A pueden prepararse de un ácido carboxílico que se muestra en el Esquema de Reacción 2. Como se ilustra, los Esquemas de Reacción 2 y 3 muestran la preparación de ceteno acétales, pero la sustitución de un azufre por oxígeno para producir un ceteno tioacetal es posible. Primero, por ejemplo, el ácido carboxílico se protege con un grupo protector de hidroxilo para formar un éster protegido. Después, el éster protegido se trató con un agente de disilazida (p.ej., litio o sodio) y un grupo protector de sililo para formar un ceteno acetal.
cotono exetal ítldo carboxtlico Esquema de Reacción 2
En una modalidad, preferentemente, X2a es -0X6 en donde X6 es -Si(CH3)3 y X2 es hidrógeno. En este caso, el ácido carboxílico se trata con cloruro de trimetilsililo para producir un éster de trimetilsililo (p.ej., Xib es -Si(CH3)3). El trimetilsilil éster después puede ponerse en contacto con LHMDS ó NaHMDS y preferentemente cloruro de trimetilsililo (u otro grupo protector de hidroxilo) para producir un ceteno acetal de fórmula 3 en donde Rn, Ri2 y R13 son metilo. En una modalidad de e emplificación, el ceteno acetal de Fórmula 3 es tris (trimetilsililoxi) eteno que puede prepararse con ácido glicólico y cloruro de trimetilsililo o está comercialmente disponible de Aldrich. En otras modalidades, un enolato, en lugar de un ceteno
(tio) acetal puede usarse. Por ejemplo, el enolato que tiene una estructura que corresponde a la Fórmula 4
en donde M es un metal o comprende amonio; R?b, X >> X2a y ^2 son como se definen anteriormente en conexión con la Fórmula 3. Se describen metales e iones que contienen amonio de ejemplificación antes en conexión con el agente de disilazida. En una modalidad preferida, el metal es un ion de litio.
Reacción de una Imina y un Ceteno (Tio) cetal para producir una ß-lactama Para el proceso de la presente invención, las estructuras de los productos (p.ej., ß-lactamas) y los reactivos (p.ej., iminas y ceteno (tioacetales o enolatos) se describen anteriormente. Este proceso produce el producto deseado de ß-lactamas al tratar una imina ceteno (tio) acetal o enolato en presencia de un alcóxido o silóxido. El alcóxido o silóxido puede generarse in si tu puede introducirse a la mezcla de reacción. Sin que se relacione por la teoría, se realiza una hipótesis que el alcóxido o silóxido con ceteno (tio) acetal para formar un compuesto intermediario reactivo que facilita la formación de ß-lactama. Generalmente, el alcóxido o silóxido se asocia con un ion positivo y el alcóxido tiene la fórmula ~0Ra en donde Ra es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo y el silóxido tiene la fórmula OSiR5iR52R53 en donde R51, R52 y Rs3 se define como anteriormente en conexión con la Fórmula 2. iones positivos de ejemplificación (M+) son metales e iones que contienen amonio como se describe en conexión con el agente de disilazida. En diferentes modalidades preferidas, el alcóxido, o silóxido se genera in si tu . Una forma para generar el alcóxido o silóxido in si tu el al tratar una aldehido (X3C(0)H) con una disilazida (MN (SiR5?R52R53) 2) . Estas especies se describen con mayor detalle antes en la discusión del reactivo limitante. En muchas otras modalidades, el alcóxido o silóxido es OsiR5?R52R53, particularmente, ~OTMS . Además, este proceso puede realizarse en un recipiente sin aislamiento de los compuestos intermediarios. Sin embargo, dependiendo de las materias primas y el producto de ß-lactama, el orden de adición de los reactivos puede variar. Por ejemplo, cuando se usa un ácido carboxílico como una materia prima para el ceteno acetal, la producción de ceteno acetal se realiza de acuerdo con el Esquema de Reacción 2 anterior. A 0°C a 5°C, los compuestos intermediarios de Z-y E-enolato de litio se descompone más rápido que cuando reaccionan con una imina para formar una ß-lactama. Alternativamente a la reacción de los enolatos de litio con una imina, los enolatos de litio pueden reaccionar más con un cloruro de sililo para producir un ceteno acetal. En este caso, el ceteno acetal se produce in si tu está comercialmente disponible y experimenta ciclocondensación con el producto de imina de un aldehido (p.ej., X3C(0)H) y una disilazida (p.ej., MN (SiR5iR2R53) 2 tal como LHMDS o NAHMDS) para producir cis- y trans-ß-lactamas con alto rendimiento (véase el Esquema de Reacción 3) .
ácido esteno -ceta! carboxilico
cis-Beta-iertama trans^Beta^C-tama Esquema de Reacción 3
En una modalidad de ejemplificación del esquema de reacción 3, Rn, R12 l ?3 son metilo, X?b es el grupo protector de hidroxilo, X2a es -OX6, X2b es hidrógeno, X3 es fenilo, furilo, o tienilo y X6 es el grupo protector hidroxilo. En una modalidad más preferida del Esquema de Reacción 3, Rn, R12, R13 son metilo, Xlb es -Si(CH3)3, X2a es -OX6, X2b es hidrógeno, X3 es fenilo, furilo, o tienilo y Xß es -Si(CH3)3. Alternativamente al método de la reacción presentado en el Esquema de Reacción 3, cuando el ceteno acetal deseado está comercialmente disponible, se usa el siguiente Esquema de reacción 4 para preparar la ß-lactama deseada. Típicamente, un aldehido (p.ej., X3C(0)H se trata con una base fuerte (p.ej., MN (SiR5?R52R53) 2 tal como LHMDS o NAHMDS) para producir una imina que se pone en contacto in si tu con un ceteno acetal para producir las ß-lactamas deseadas. En una modalidad del Esquema de Reacción 4, preferentemente R51, Rs2 y Rs3 son metil
-í Esquema de Reacción 's¡Rß,R62Rs3 cis-Bota-lHct-ma trans^3e% ect-:pu
Aun otra alternativa es la reacción de un enolato con una imina para formar una ß-lactama mostrada en el Esquema de Reacción 5. En este método de reacción, el éster protegido se hace reaccionar con una disilazida en un solvente aprótico polar a 0-5°C para formar los Z-y E-enolatos. La solución de enolato después se enfría a -25°C a -30°C y un exceso de enolato se pone en contacto con una solución del producto de reacción de un aldehido y una disilazida. La temperatura de la mezcla de reacción se mantiene por debajo de aproximadamente -25°C durante aproximadamente 1 a 2 horas antes de calentar la mezcla de reacción a aproximadamente -5°C a 0°C.
ácido carboxilico
cí_-Qet_-iectama Irans-BotoJc-tama Esquema de Reacción 5 Preferentemente, el solvente para la transformación es un solvente aprótico polar. Nuestra experiencia actual sugiere que los solventes clorados no polares tal como diclorometano y cloroformo tienden a originar bajas velocidad de conversión. Los solventes apróticos polares de ejemplificación son tetrahidrofurano (THF), dietil éter, 1, 2-dimetoxietano (DME), dimetilformamida (DMF), y los similares. En algunas de las diferentes modalidades, el solvente aprótico polar es DME. En general, si el método de reacción sigue los Esquemas de Reacción 3, 4, ó, 5, una vez la reacción entre la imina y el ceteno acetal o entre la imina y el enolato está completo, la reacción puede apagarse. El apagado, por ejemplo, puede acompañarse por la adición de un reactivo de apagado. Dependiendo de la selección del reactivo de apagado, el grupo hidroxilo protegido con sililo C3 ya sea permanecerá desprotegido durante el procedimiento de apagado. Por ejemplo, cuando la reacción se apaga por neutralización con ácido acético glacial, es necesario desproteger el grupo hidroxilo C3 en un paso adicional, por ejemplo, por metanolisis en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de sodio. En contraste, cuando la reacción se apaga por la adición de bicarbonato de sodio saturado, el grupo hidroxilo C3 se desprotege en el transcurso de la reacción de apagado. Una vez que la reacción se apagó, el producto de ß-lactama deseada se aisla por la adición de un solvente orgánico seguido por la separación de la capa orgánica que contiene el producto deseado de la capa acuosa. Posteriormente, la(s) capa(s) orgánicas pueden lavarse con agua y salmuera. Finalmente, la capa orgánica puede secar, filtrar y concentrar. La capa orgánica puede secarse usando desecantes químicos tal como sulfato de sodio, tamices moleculares u otra sustancia similar. Típicamente, la capa orgánica se filtra a través de una almohadilla de sílice, sin embargo, podría usarse celita u otra sustancia similar. Generalmente, la capa orgánica se concentra por evaporación rotatoria, pero un método similar de eliminar el solvente, tal como agitación a alto vacío u otro similar podría usarse. Una vez que se producen las ß-lactamas N-insustituidas, pueden convertirse en ß-lactamas N-sustituidas de la Fórmula 1A por contacto con un reactivo apropiado. Por ejemplo, el radical -NH de la ß-lactama de Fórmula 1 puede hacerse reaccionar con un grupo protector amino para formar un radical de amido, un radical de carbamato, un radical de tiocarbamato, un radical de urea, y los similares. Además, los radicales producidos por la reacción de protección pueden incorporarse en el producto final. Los reactivos de ejemplificación para esta transformación son bicarbonatos (p.ej., bicarbonato de di-ter-butilo), haloformatos (p.ej., cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de propilo, cloroformato de isopropilo, cloroformato de butilo, cloroformato de isobutilo, cloroformato de pentilo) , haluros de ácido (cloruro de acetilo, cloruro de etanoilo, cloruro de propanoilo, cloruro de butanoilo, cloruro de propanoilo) y los similares.
Además cuando se presenta un grupo hidroxilo protegido en la posición C3 (p.ej., R2) , el grupo hidroxilo puede desprotegerse para formar un grupo hidroxilo desprotegido y puede ocurrir otra derivación del grupo hidroxilo C3 activo. En una modalidad, la metanólisis del grupo hidroxilo se logra en presencia de una cantidad catalítica de carbonato de sodio. Generalmente, los métodos se conocen para remover un grupo protector de sililo. Una vez que se remueve el grupo protector, por ejemplo, el grupo hidroxilo desprotegido puede esterificarse, alquilarse, arilarse, para producir una variedad de derivados de ß-lactamas.
Usos de ß-lactamas Generalmente, las ß-lactamas son biológicamente activas y pueden usarse como compuestos intermediarios sintéticos para producir los compuestos biológicamente activos. Por ejemplo, antibióticos como penicilinas, cefalosporinas, penemas, trinemas y sus derivados contienen una estructura de anillo de ß-lactama. Además, las ß-lactamas se ha descubierto que tienen propiedades biológicas diferentes de la eficacia de los antibióticos. Las ß-lactamas pueden servir como inhibidores de serina proteasas, tal como leucocito elastasa de humano (HLE) o trombina, inhibidores de acil-CoA colesterol aciltransferasa e inhibidores de citomegalovirus de humano. Además, las ß-lactamas se usan como intermediarios sintéticos y se han usado para preparar ß-aminoácido aromáticos y sus derivados, péptidos, poliaminas, poliamino alcoholes, amino azúcares y poliamino éteres. Generalmente, la deformación del anillo del anillo de ß-lactama de cuatro miembros se explota para preparar una variedad de compuestos quiralmente que resultan de la apertura del anillo. En otro ejemplo, las ß-lactamas se usan para preparar taxol y otros derivados de taxano por contacto de bacatina III ó 10-desacetil bacatina III o uno de sus derivados con un cis-ß-lactama. Generalmente, en el proceso de la transformación, un radical alcóxido en la posición C-13 ataca a la cis-ß-lactama en el carbono de carbonilo del anillo, lo que causa que se abra el anillo de ß-lactama para producir la cadena secundaria C-13 (p.ej., un éster de isoserina) .
Definiciones El término "acilo", como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, denota el radical formado por la remoción del grupo hidroxilo del grupo -COOH de un ácido carboxílico orgánico, p.ej., RC(O)-, en donde R es R1©-, R1R2N-ó R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosusituido, o heterociclo, y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido. El término "aciloxi" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo, denota un grupo acilo como se describe anteriormente unido a través de un enlace con oxígeno
(-0-), p.ej., RC(0)0- en donde R es como se define en conexión con el término "acilo". A menos que se indique de otra forma, los grupos alquilo descritos en la presente son preferentemente alquilo inferior que contiene desde uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden estar sustituidos o no sustituidos y ser rectos o ramificados o cíclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, pentilo, hexilo y los similares. A menos que se indique de otra forma, los grupos quirales de alquilo descritos en la presente se derivan de alcoholes quirales u oxazolidonas quirales. Ejemplo de grupos quirales de alquilo se derivan de un isómero óptico de mentol, neomentol, borneol, isopinocamfeneol, trans-2-fenil-1-ciclohexanol, 10-diciclohexilsulfamoil-D-isoborneol, 8-fenilmentol, cinconina, cinconidina, quinina, quinidina, N-metilefenidrina y 4-isopropiloxazolilidin-2-ona . A menos que se indique de otra forma, los grupos alquenilo descritos en la presente son preferentemente alquenilo inferiores que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden estar sustituidos o no sustituidos y ser de cadena recta o ramificada o cíclica e incluyen etenilo, propenilo, pentenilo, hexenilo y los similares. A menos que se indique de otra forma, los grupos alquinilo descritos en la presente son preferentemente alquenilo inferiores que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden estar sustituidos o no sustituidos y ser de cadena recta o ramificada o cíclica e incluyen etinilo, propinilo, pentinilo, hexinilo y los similares. Los "grupos protectores amino" descrita en la presente son radicales que bloquean la reacción en el grupo amino protegido el cual se remueve fácilmente bajo condiciones que son suficientemente suaves a fin de no interrumpir otros sustituyentes de diferentes compuestos. Por ejemplo, los grupos protectores de amino pueden ser carbobenziloxi (Cbz), t-butoxicarbonilo (t-Boc), alliloxicarbonilo y los similares. Una variedad de grupos protectores del grupo amino y la síntesis de estos puede encontrarse en "Protective" Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. El término "aromático" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos homo- o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromáticos son preferentemente grupos monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos que contienen de 6 a 14 átomos de carbono en la porción del anillo. El término "aromático" abarca los grupos "arilo" y "heteroarilo" definido enseguida.
Los términos "arilo" o "ar" como se usa en la presente, solos o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen desde 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. El fenilo y el fenilo sustituido son los arilos más preferidos . El término "aralquilo" como se usa en la presente denota opcionalmente grupos alquilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo. Los grupos aralquilo de ejemplificación son bencilo sustituido o no sustituido, etilfenilo, propilfenilo y los similares. El término "ácido carboxílico" se refiere a un compuesto RC(0)0H donde R puede ser hidrógeno, un alquenilo, alquinilo, sustituido o no sustituido, arilo o arilo sustituido. El término "heteroátomo" debe significar átomos diferentes de carbono e hidrógeno. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo denota opcionalmente grupos monocíclicos o bicíclicos, aromáticos o no aromáticos totalmente saturados o insaturados opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo y preferentemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferentemente tiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno, y se une al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los grupos de ejemplificación de heterociclo incluyen heteroaromáticos como se describen enseguida. Los sustituyentes de ejemplificación incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, esteres y éteres. El término "heteroarilo" como se usa en la presente solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 átomo en cada anillo. El grupo heteroarilo preferentemente tiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno y/o 1 ó 2 átomos de azufre en el anillo, y se une al resto de la molécula a través de un carbono. Los heteroarilos de ejemplificación incluyen furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, bifenilo, naftilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, y los similares. Sustituyentes de ejemplificación incluye uno o más de los siguientes grupos, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituidos, hidroxi, hidroxilo protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acétales, esteres y éteres. Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" como se usa en la presente describe compuestos orgánicos o radicales que consisten exclusivamente de los elementos de carbono e hidrógeno. Estos radicales incluyen radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo. Estos radicales también incluyen radicales alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo con otros grupos de hidrocarburos alifáticos o cíclicos, tal como alcarilo, alquenarilo y alquinilo. A menos que se indique de otra forma, estos radicales preferentemente comprenden de 1 a 20 átomos de carbono. El radical "hidrocarbilo sustituido" describen en la presente son radicales de hidrocarbilo en los cuales están sustituidos con al menos un átomo en lugar de carbono, que incluyen radicales en los cuales un átomo de cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, sílice, fósforo, boro, azufre, o átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, éteres y éteres. Los "grupos protectores de hidroxilo" descritos en la presente son radicales que bloquean la reacción en el grupo hidroxilo protegido será fácilmente removido bajo condiciones que son lo suficientemente suaves a fin de no perturbar otro sustituyente de los diferentes compuestos. Por ejemplo, los grupos protectores hidroxilo pueden ser éteres (p.ej., trifenilmetilo (tritilo o Tr) , bencilo, p-metoxibencilo (PMB) , p-metoxifenilo (PMP)), acétales (p.ej., metoximetilo (MOM) , ß-metoxietoximetilo (MEM) , tetrahidropiranilo (THP) , etoxi etilo
(EE) , metiltiometilo (MTM) , 2-metoxi-2-propilo (MOP) , 2-trimetilsililetoximetilo (SEM)), esteres (p.ej., benzoato
(Bz) , carbonato de alilo, carbonato de 2 , 2, 2-tricloroetilo
(Troc) , carbonato de 2-trimetilsililetilo) , silil éteres
(p.ej., trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS) , trifenilsililo (TPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) y los similares. Una variedad de grupos protectores para el grupo hidroxilo y la síntesis de estos puede encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Los "grupos protectores de sulfhidrilo" descritos en la presente que bloquea la reacción en el grupo sulfhidrilo protegido ya que se remueve fácilmente bajo condiciones que son suficientemente suaves a fin de no perturbar otros sustituyentes de los diferentes compuestos. Por ejemplo, los grupos protectores sulfhidrilo pueden ser silil esteres, disulfuros y los similares. Una variedad de grupos protectores para el grupo sulfhidrilo y la síntesis de este puede encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Preparación de 2- (trimetilsililoxi) acetato de trimetilsililo
El 2- (trimetilsiloxi) acetato de trimetilsililo está disponible por diferentes proveedores. Sin embargo, puede prepararse fácilmente de ácido glicólico barato (US$ 75/Kg de Aldrich) y cloruro de trimetilsililo (US$ 80/Kg de Aldrich) en presencia de 2 equivalentes de piridina. Típicamente, el ácido glicílico (76.05 g, 1 mol) se disolvió en piridina seca (164 mL, 2 mol) después la mezcla se enfrió de 0 a 5°C en un baño de agua de hielo con agitación. Cerca del cloruro de trimetilsililo (108.64 g, 1 mol) se adicionó gota a gota para controlar la exotérma a menos de 40°C. El cloruro de piridino precipitado como un sólido que fluye libremente. Heptano (500 mL) se adicionó para ayudar a la agitación. El segundo equivalente de cloruro de trimetilsililo puro se adiciona y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 22 a 40°C durante 30 minutos hasta completar la reacción. La mezcla se diluyó más con heptano (1 L) y se permitió que precipitara la sal. La capa de heptano se la practicó un sifón dentro del evaporador rotatorio a través de un filtro de la línea de entrada con poros medios y se concentró para dar un aceite transparente (215 g, 0.98 mol) del 2- (trimetilsililoxi) acetato de trimetilsililo. Se destiló en el evaporador rotatorio a 70 a 75°C a vacío de 6 a 8 mmHg.
Ej emplo ÍA
Cuando la reacción del enolato de litio (hecho al tratar trimetilsilil- (trimetilsililoxi) acetato con hexametilsilazida de litio) con trimetilsililbenzaldimina (generada in si tu de aldehido (la-f enseguida) y hexametildisilazida de litio) reportado por Hast et al., se examinó, la composición de enolato ocurrió más rápida que su reacción con la imina a 0 a 5°C. Una solución a este problema se encontró al disminuir la temperatura de la reacción de enolato a -25°C y usando un exceso (p.ej., 2 eqs) cantidad de enolato. Así, el benzaldehído (5.3 g, 0.05 mol) se adicionó a la solución de 1.0 M de MHMDS en THF (150 mL 0.15 mol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos antes enfriar a -30 a -25°C. Una vez que la temperatura de reacción estuvo en -30°C, una solución ÍM del éster de 2- (trimetilsiloxi) acetato de trimetilsililo (22.0 g, 0.1 mol, 2 eq) en THF se adicionó gota a gota para controlar la exotérmica para mantener la temperatura de reacción a <-25°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h antes de calentar a -5 a 0°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 18 h. La mezcla se apagó dentro de la solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y se extrajo con 1-butanol (500 mL) . El 1-butanol se evaporó a vacío y el residuo se colocó en metanol (75 mL) y carbonato de sodio (0.5 g, 0.005 mol) durante aproximadamente 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se apagó con ácido acético (0.6 g, 0.010 mol), trimetilamina (2 g, 0.02 mol), y se diluyó con 100 mL de acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice
(50 g) y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio a
40°C hasta que se presentó la formación de cristales. La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0°C durante 30 minutos y se recolectaron los cristales vía filtración a vacío, se lavó con acetato de etilo frío y se secó a peso constante de 4.13 g (rendimiento 50%); resultó un polvo blanco. P.f.: 140 a 145°C, 1H RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): 2.26 (d, J=9.4 Hz, ÍH) , 4.96 (d, 4.96 Hz, ÍH) , 5.12 (m, ÍH) , 4.15 (bm, ÍH) , 7.41 (m, 5H) .
Ejemplo 2: Preparación de 3-hidroxi-4-sustituido-azetidin-2-onas Una solución de ÍM de LHMDS en THF (100 mL, 0.1 mol) se enfrió a 0°C y una solución ÍM de 2- (trimetilsililoxi) acetato de trimetilsililo (22.0 g, 0.1 mol, 2 eq) en THF que se preparó como en el Ejemplo 1 se adicionó gota a gota para controlar la exotérma y mantener la temperatura a 0°C a 5°C. A esta solución se adicionó 1 equivalente de cloruro de trimetilsililo seguido por la adición de 1 equivalente de LHMDS y 1 equivalente de LHMDS y 1 equivalente de benzaldehído con agitación a 0 a 15°C durante 14 h. Los productos de 3-trimetilsiloxi ß-lactama se observó (vía HNRM de mezcla de reacción) como una relación 5:1 cis : trans con rendimiento cuantitativa. Este proceso se muestra en el Esquema de Reacción 6 siguiente.
cis-3 -tíidroxi- -sustituiclo azetidin-2-ona Esquema de Reacción 6
Metanolisis de silil éter se realizó fácilmente en 15 minutos a temperatura ambiente con una cantidad catalítica de carbonato de sodio y el producto deseado cis-hidroxi-4-sustituido-ß-lactama cristalizada con 45% de rendimiento aislado con la concentración del acetato de etilo.
Ejemplo 3: Preparación de 3-hidroxi-4-tienil-azetidin-2-ona Típicamente, una solución en 1.0 M THF de hexamet ildisilazida de litio (140 mL, 0.14 mol) bajo nitrógeno se diluyó con THF (140 mL) y se enfrió a 0 a 5°C con un baño de agua de hielo. El 2- ( trimet i 1 s i 1 i loxi ) ace tat o de trimet i 1 s i 1 i lo (33.4 g,
0.14 mol) se adicionó gota a gota durante 20 minutos.
A esta solución de enolato se adicionó cloruro de trimet ilsililo (17.7 mL, 0.14 mol) y después de 5 minutos de agitación, se adicionó una segunda porción de la solución de LHMDS en THF (100 mL , 0.10 mol) se adicionó durante 10 minutos. A esta solución se adicionó 2 - 1 iofenocarboxaldehí do (11.2 g, 0.1 mol) gota a gota durante 15 a 20 minutos para controlar la exotérma a <5°C. Esta solución se agitó a 0 a 5°C durante 14 h que corresponde a la desaparición completa de la imina. La reacción se neutralizó con ácido acético glacial (6 g, 0.10 mol) y se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se transfirió a un embudo de separación de 2L. La mezcla se lavó con agua (100 mL ) y salmuera (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se colocó en metanol (300 mL) y Na2C03 sólido (1.0 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El monitoreo con TLC con elusión de 2:1 acetato de etilo:hexano mostró conversión completa del TM-éter no polar (Rf=0.7) para dar el producto polar (Rf=0.25) . La reacción se apagó con ácido acético glacial (0.6 mL) y la mezcla se concentró a un sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo caliente (500 mL ) y las sales insolubles se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo evaporación rotatorio a 40°C durante aproximadamente 40 mL del volumen para inducir la formación de cristal. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los cristales (8.13 g, 0.048 mol, 48% rendimiento) se recolectó como un polvo blanco. Además, El proceso fue convenientemente realizado en una operación de una carga cuando la reacción se apagó con bicarbonato de sodio y se extrajo con 1-butanol y acetato de etilo como se describe en el Ejemplo 4.
E j emplo : Preparación de diferentes a zet idin-2 -ona s El ceteno t ris ( trimet i lsililoxi ) eteno es un producto comercialmente disponible y puede usarse para la síntesis de ß-lactamas iniciando con diferentes aldehidos como se muestra en el Esquema de Reacción 7 siguiente. Así, cuando se trató el benzaldehído con una solución de THF con hexametildisilazida de litio a 0°C, se generó la N-trimetilsililbenzaldimina instantáneamente junto con un equivalente de trimetilsilanolato de litio. Agitando esta mezcla con ceteno acetal a 10 a 15°C durante 14 h originando la formación de las ß-lactamas similar a la
LHMDS 1.0 Mln THF cis (a-f) Esquema de Reacción 7 5:1 reacción en el Esquema de Reacción 7. Examinamos esta reacción de ceteno acetal se encontró que es general a través de diferentes aromáticos y alifáticos enolizables (véase la Tabla I) y se produjo predominantemente cis-ß-lactamas en todos los casos .
Para optimizar las condiciones de reacción, se adicionaron 0.8 equivalentes de cloruro de trimetilsililo previo a la adición del ceteno acetal. Esta modificación origina en un incremento en el rendimiento aislado a 66% del producto de ß-lactama a (Esquema de Reacción 8). Así, en una operación simple iniciando con el benzaldehído y el tri (trimetilsililoxi) eteno fácilmente disponible se obtuvo ß-lactama a con alta pureza el cual es un compuesto importante para la síntesis de taxanos.
P 66% Esquema de Reacción 8
En un experimento, una solución 0.5 M de LHMDS en THF se enfrió a -10 a 0°C después se adicionó 1.0 equivalente de benzaldehído durante 15 minutos para controlar la temperatura de reacción de imina exotérmica a < 15°C. Una vez que la temperatura de reacción estuvo en -10 a -5°C, se adicionó el tris (trimetilsilil) eteno (1.2 eq) puro. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 14 h. La terminación de la reacción se monitoreó por RMNH para la desaparición de la imina. Una vez completa, cloruro de trimetilsililo (1 eq) se adicionó para convertir el trimetilsilanoato de litio en hexametildisiloxano volátil. La reacción se lavó dos veces con agua a 1/10 el volumen de la mezcla de reacción para remover la sal de cloruro de litio. A la solución de THF se adicionó una cantidad catalítica de HCl 1.0 M y se agitó durante 2 h para completar la des-sililación del compuesto intermedio (fr = 0.8) que se monitoreó por análisis de TLC (EtOAc : Heptano, 3:1) para dar el producto (Rf = 0.2) . El ácido clorhídrico en la reacción se apagó con trietilamina y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice seguida por intercambio del THF con acetato de etilo bajo evaporación rotatoria. Los cristales se recolectaron como un sólido blanco con acetato de etilo frío. La ß-lactama a: P.f.: 140 a 145°C; :H RMN (400 MHz, CDC13) (ppm): 2.26 (d, J=9.4 Hz, ÍH) , 4.96 (d, J=4.96 Hz, ÍH), 5.12 (m, ÍH) , 4.15 (bm, ÍH) , 7.41 (m, 5H) . En otro experimento, se adicionó benzaldehído a una solución de THF 1.0 M de LHMDS (100 mL, 0.1 mol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 15 minutos seguido por la adición de TMSCI (10 mL, 0.08 mol). A esta solución se adicionó tris (trimetilsililoxi) etileno (40 mL, 0.12 mol) y la mezcla se agitó a -10 a -5°C durante 24 h. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 2 h y se apagó con bicarbonato de sodio saturado (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo de nuevo con 1-butanol (200 mL) y las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró para dar un sólido. El sólido se colocó en acetato de etilo caliente (800 mL) y los sólidos insolubles se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo evaporación rotatoria a 40°C a aproximadamente 15 mL en volumen para inducir la formación de cristales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los cristales (10.73 g, 0.025 mol, 66% rendimiento) se recolectaron como un polvo blanco. La ß-lactama a: P.f.: 140 a 145°C; XH RMN (400 MHz, CDC13) (ppm) : 2.26 (d, J=9.4 Hz, ÍH) , 4.96 (d, J=4.96 Hz, ÍH) , 5.12 (m, ÍH) , 4.15 (bm, ÍH) , 7.41 (m, 5H) .
Ejemplo 5: 2- (trimetilsililoxi) acetato de trimetilo
Se disolvió ácido glicólico (91.2 g, 2.4 mol) en piridina (194 g, 2.45 mol) y acetonitrilo (600 mL) por agitación mecánica bajo nitrógeno y el condensador de reflujo. Se adicionó cloruro de trimetilsililo (TMSC1, 260 2.4 mol) por medio de un embudo de adición durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se adicionaron los hexanos (250 mL) y se separaron las fases. A la capa inferior se adicionó un segundo lote de hexanos (100 mL) y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Después las fases se separaron y las capas de hexanos se combinaron y concentraron bajo evaporación rotatoria a 30°C para dar 240 g (91%) del acetato conocido.
Ejemplo 6: Tris (trimetilsiloxi) eteno
A una solución de THF 0.5 M de LHMDS (200 mL, 0.1 mol) a 0°C se adicionó el trimetilsilil-2- (trimetilsiloxi) acetato (23.9 mL, 0.1 mol) gota a gota durante 15 minutos y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 minutos adicional para generar el enolato de litio. Se adicionó el cloruro de trimetilsililo (12.5 mL, 0.1 mol) durante 15minutos para atrapar el enolato como un producto de tri (trimetilsiloxi) etano . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se removió el solvente THF por evaporación rotatoria a vacío a 40°C para precipitar el cloruro de litio. La mezcla se colocó en 300 mL de hexanos y 5 mL de trietilamina y se agitó durante 5 minutos; se permitió que se sedimentara la sal. El sobrenadante se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas dos veces para dar una solución transparente. La solución se concentró bajo evaporación rotatoria para dar el producto oleoso de color amarillo claro. La solución se concentró bajo evaporación rotatoria para dar el producto oleoso de color amarillo claro idéntico al producto comercial. P . Eb . = 90°C a 1 mmHg.
Ejemplo 7: N-trimetilsilil-3-trimetilsiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona o M--SIN JD ^OSIM-, ?-r
Un procedimiento de una carga para la síntesis de la N-trimetilsilil beta-lactama previamente reportado a partir de trimetilsilil-2-trimetilsiloxi-acetato se ha descubierto que es un método económicamente eficiente que no requiere enfriamiento criogénico. A una solución agitando magnéticamente de hexametildisilozano (390 g, 2.42 mol) en 1, 2-dimetoxietano seco (505 mL) bajo nitrógeno con un enfriador de circulación a 0°C se adicionó una solución 2.5 M de n-butil litio (840 mL, 2.1 mol) con una velocidad para controlar la temperatura de reacción exotérmica a <30°C (durante 45 minutos) para generar la base LHMDS requerida in si tu . Una vez que la temperatura de la solución LHMDS ha alcanzado <10°C, una mezcla pura de TMSCI (119.5 g, 1.1 mol) y el trimetilsilil-2- (trimetilsiloxi) acetato (240 g, 1.1 mol) se adicionó durante 15 minutos para dar el tris (trimetilsiloxi) etano in si tu . Después se adicionó benzaldehído (106.12 g, 1.0 mol) con velocidades a fin de controlar la temperatura de reacción exotérmica a <25°C para dar la N-trimetilsililbenzaldimina in si tu . Se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente (22°C) hasta que el monitoreo con 1HRMN indicó que la desaparición del ceteno acetal con resonancia a 5.4 ppm (CDC13) se presentó a las 12 h del tiempo de reacción. La mezcla de reacción se apagó con trimetilclorosilano (TMSC1, 108.64 g, 1.0 mol), trietilamina (25.3 g, 0.25 mol) seguido por ácido acético (6.0 g, 0.1 mol) mientras se mantiene la temperatura de reacción a <22°C. Se diluyó la mezcla con hexanos (500 mL) y la sal de cloruro de litio resultante se filtró a través de una almohadilla de celita (200 g) seguido por el lavado de la torta de filtración con hexanos (250 mL) . El filtrado se concentró bajo evaporación rotatoria a vacío hasta un residuo. El residuo se colocó en hexanos (500 mL) y se permitió que reposara a -25°C para inducir la formación de cristal. Los cristales blancos se recolectaron por filtración a vacío, se lavaron con hexanos fríos -20°C (200 mL) , y se secó con un peso constante de 152 g. El filtrado se concentró hasta un residuo, se colocó en hexanos (200 mL) , y la nueva cristalización previamente dio un segundo cultivo de 32 g. Los cultivos se combinaron (184 g, rendimiento del 60%) y el análisis de HRMN encontró que son N-trimetilsilil-3-trimetilsiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona . P.f. : 53 a 55°C. XH RMN (400 MHz, CDC13) (ppm): 0.11 (s, 9H) , 0.14 (s, 9H) , 4.63 (d, J=5.01 Hz, ÍH) , 5.06 (d, J=5.01 Hz, ÍH) , 7.31 (m, 5H) .
Ejemplo 8: Cis-3-Trimetilsiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona
A una solución de N-trimetilsilil-3-trimetilsiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona (140 g, 0.46 mol) en hexanos (600 mL) a temperatura ambiente se adiciona trimetilamina (101 g, 1 mol), metanol (22 g, 0.7 mol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos resultando la formación de cristal del producto N-desililado. La mezcla se enfrió a 0°C durante 15 minutos y se recolectaron los cristales por filtración a vacío, se lavó con un peso constante de 94 g (87% rendimiento). P.f.: 118 a 120°C. XH RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): -0.8 (s, 9H) , 4.79 (d, J=4.4 Hz, ÍH) , 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, ÍH) , 6.16 (bm, ÍH) , 7.3 a 7.4 (m, 5H) .
Ejemplo 9: Cis-3-hidroxi-4-fenil-azetin-2-ona
A una solución heterogénea de N-trimetilsilil-3-trimetilsiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona (150 g, 0.49 mol) en metanol (500 mL) se adicionó una cantidad catalítica de trimetilclorosilano (1.08 g, 1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente para dar una solución transparente. El monitoreo por medio de cromatografía de capa delgada (TLC) de la reacción eluyendo con acetato de etilo y hexanos (3:1) indicó que se logró la conversión completa después de 15 minutos. La mezcla de reacción se apagó con trietilamina (10.1 g, 0.1 mol) y se removió el metanol bajo evaporación rotatoria a 40°C hasta que se formó cristales. El acetato de etilo (300 mL) se adicionó y la evaporación continuó para remover metanol para dar una lechada espesa antes del enfriamiento a 0 a 5°C durante 20 minutos. Se recolectaron los cristales vía filtración a vacío seguido por lavado con acetato de etilo frío a 0°C (75 mL) y se secó a peso constante de 75 g (rendimiento 94%) del producto deseado previamente descrito.
Ejemplo 10: 1- ( trimetilsililoxi) -1, 2-bis (trimetilsililoxi) -etano
A una solución de diisopropilamina (15.5 mL, 0.11 mol) en THF (100 mL) a -78°C se adicionó una solución de hexanos 1.6 M de n-butil litio (70 mL, 0.11 mol) durante 15 minutos. Después de agitar durante 15 minutos a esta temperatura, se adicionó cloruro de trietilsililo (16.7 mL, 0.1 mol) durante 10 minutos seguido por la adición de trimetilsilil-2- (trimetilsiloxi) acetato (24.4 mL, 0.1 mol) durante 30 minutos. La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente al remover el baño criogénico. Se removió el THF del solvente por evaporación rotatoria a vacío a 40°C para precipitar el cloruro de litio. La mezcla se colocó en 300 mL de hexanos y 5 mL de trietilamina y se agitó durante 5 min y se permitió que sedimentara la sal. El sobrenadante se filtró dos veces a través de una almohadilla de tierra de diatomeas para dar una solución transparente. La solución se concentró bajo evaporación rotatoria para dar el producto oleoso de color amarillo claro como una mezcla de isómeros geométricos (4:1).
Ejemplo 11: Trietilsilil-2- (trietilsililoxi) acetato
OSiEt3
Ácido glicólico (76.05 g, 1 mol) se disolvió en piridina seca (164 mL, 2 mol) y la mezcla se enfrió a 0 a 5°C con un baño de agua-hielo con agitación. Se adicionó cloruro de trietilsililo puro (115. g, 1 mol) gota a gota para controlar la exoterma a menos de 40°C. El cloruro de piridino precipitado como un sólido que fluye libremente. Se adicionó heptano (500 mL) para ayudar la agitación. Se adicionó el segundo equivalente de cloruro de trietilsililo puro y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (22 a 40°C) durante 30 minutos hasta que se complete la reacción. La mezcla se diluyó más con heptano (1 L) y se permitió que la sal precipitara. A la capa de heptano se le realizó un sifón dentro del evaporador rotatorio a través de un filtro de la línea de entrada del medio poroso y se concentró para dar un aceite transparente (215 g, 0.98 mol) de éster de trietilsilil-2- (trietilsililoxi) acetato. El aceite se purificó más por destilación a vacío. P.eb.: 128 a 130°C, 1.5 mmHg. XH RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.64 (q, J=8.04 Hz, 6H) , 0.78 (q, J=8.04 Hz, 6H) , 0.97 (t, J=8.04, 2x 9H) , 4.2 (s, 2H) .
Ej emplo 12
Tris (etilsiloxi) etano
Se adicionó el éster a una solución de 0.5 M de THF (200 mL, 0.1 mol) durante 15 minutos se filtró a esta temperatura durante 15 minutos para generar el enolato de litio. El cloruro de trietilsililo (16.7 mL, 0.1 mol) se adicionó durante 15 minutos para atrapar el enolato como el producto tris (trietilsiloxi) etano . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y el solvente THF se removió por evaporación rotatoria a vacío a 40°C para precipitar el cloruro de litio. La mezcla se colocó en 300 mL de hexanos y 5 mL de trietilamina y se agitó durante 5 minutos; se permitió que se sedimentara la sal. El sobrenadante se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas dos veces para dar una solución transparente. La solución se concentró bajo evaporación rotatoria para dar el producto oleoso de color amarillo claro.
En nuestra experiencia, bajo condiciones estándar como se usa anteriormente en el Ejemplo 4 para la reacción de ceteno acétales e iminas para formar ß-lactamas, tris (trietilsiloxi) eteno no tendió a reaccionar apreciablemente con una imina para formar la ß-lactama deseada.
Ejemplo 13: 1, 2-bis (trietilsililoxi)-l- (trimetilsililoxi ) -eteno OSüVSe3 ?siEtj
A una solución de diisopropilamina (15.5 mL, 0.11 mol) en THF (100 mL) a -78°C se adicionó una solución de hexanos 1.6 M de n-butil litio (70 mL, 0.11 mol) durante 15 minutos. Después de agitar durante 15 minutos a esta temperatura, cloruro de trietilsililo (16.7 mL, 0.1 mol) se adicionó durante 10 minutos seguido por la adición de 2- ( trietilsililoxi) acetato de trietilsililo (37.6 g, 0.1 mol) durante 30 minutos. La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente al remover el baño criogénico y el solvente THF se removió por evaporación rotatoria a vacío a 40°C para precipitar el cloruro de litio. La mezcla se colocó en 300 mL de hexanos y 5 mL de trietilamina y se agitó durante 5 minutos; se permitió que se sedimentara la sal. El sobrenadante se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas dos veces para dar una solución transparente. La solución se concentró bajo evaporación rotatoria para dar el producto oleoso de color amarillo claro como una mezcla 1:1 de isómeros geométricos.
Ejemplo 14: Cis-trietilsiloxi-4-fenil-azetidin-2-ona
OSIEtj ?siets *os¡Et3
A la solución magnéticamente agitada de hexametildisilazano (39 g, 0.242 mol) en 1, 2-dimetiloxietano seco (50 mL) bajo nitrógeno con un enfriador de circulación a 0°C se adicionó una solución 2.5 M de n-butil litio (84.0 mL, 0.21 mol, 0.21 mol) con una velocidad a fin de controlar la temperatura de reacción exotérmica a <30°C (durante 15 minutos) para generar la base LHMDS requerido in si tu . Una vez que la temperatura de la solución LHMDS ha alcanzado <30°C, una mezcla pura de TMSCI (12 g, 0.11 mol) se adicionó y el trimetilsilil-2- (trimetilsiloxi) acetato (33.5 g, 0.11 mol) se adicionó durante 15 minutos para dar el 1,2-bis (trietilsililoxi) -1- (trimetilsiloxi) eteno in si tu como una mezcla de isómeros geométricos (6:1). Después se adicionó benzaldehído (10.6 g, 0.10 mol) con velocidades a fin de controlar la temperatura de reacción exotérmica a <25°C para dar la N-trimetilsililbenzaldimina in si tu . Los hexanos se removieron a vacío y la mezcla se permitió que la mezcla reaccionara a temperatura ambiente (22°C) hasta que el monitoreo con 1HRMN indicó que la desaparición del ceteno acetal con resonancia a 5.43 ppm (CDC13) ha ocurrido después de 14 h del tiempo de reacción. La mezcla de reacción se apagó con trimetilclorosilano (TMSC1, 10.8 g, 1.0 mol), trietilamina (2.53 g, 0.025 mol) y ácido acético (0.60 g, 0.01 mol) mientras se mantiene la temperatura de reacción exotérmica a < 22°C. Se diluyó la mezcla con hexanos (50 mL) y la sal de cloruro de litio resultante se filtró a través de una almohadilla de celita (20 g) seguido por el lavado de la torta de filtración con hexanos (25 mL) . El filtrado se concentró bajo evaporación rotatoria a vacío hasta un residuo. El residuo se colocó en hexanos (50 mL) , trietilamina (5 mL) y metanol a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. El análisis de TLC de la mezcla eluyendo con acetato de etilo:hexano (2:1) indicó conversión completa al producto deseado (Rf=0.45) después de 10 minutos de tiempo de reacción. La mezcla después se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (25 g) y se concentró hasta que se formaron los cristales. Los cristales se recolectaron por filtración a vacío, se lavaron con hexanos y se secaron con un peso constante de 7.68 g como un polvo blanco que fluye libremente. Con el reposo de 2 h a temperatura ambiente, el filtrado dio 2.8 g de una segunda producción después del cultivo. El rendimiento combinado fue de 38%. P.f.: 98 a 100°C. lH RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.44 (m, 6H) , 0.78 (t, J=8.0 Hz, 9H) , 4.80 (d, J=4.80 Hz, ÍH) , 5.08 (dd, 4.80, 2.80, 2H) , 6.18 (bs, ÍH) , 7.28 a 7.38 (m, 5H) .
Ejemplo 15: cis-N-t-butoxicarbonil-3- (2-metoxi-2-propoxi ) -4-fenilo-azetidin-2-ona
Se disolvió cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona (100 g, 0.61 mol) en THF (2.7 L) a temperatura ambiente en aproximadamente 25 mL/g después se enfrió a -10 a -15°C. Se adicionó el catalizador de monohidrato de TsOH (3.5 g, 0.018 mol, 3 %mol) y después se agregó gota a gota 2-metoxi-propeno
(65 mL, 1.1 a 1.2 eq) para controlar la reacción exotérmica. La reacción se monitoreó por TLC y se cargó el 2-metoxipropeno
(2.9 mL) cuando fue necesario hasta que se lograra la desaparición de la materia prima. La trietilamina (85 mL,
0.612 moles) se adicionó para apagar el catalizador TsOH. Se adicionó di-t-butil-bicarbonato (160.5 g, 0.735 mol, 1.2 eq) se adicionó junto con DMPA (2.25 g, 0.018 mol, 3 %mol) y se permitió que la reacción se realizara a temperatura ambiente hasta completarse. Se diluyó la mezcla con heptano (1.97 L) aproximadamente igual en volumen al THF usado y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (100 g) para remover los catalizadores polares. La torta de filtrado se lavó con 1 L de una mezcla 1:1 de acetato de etilo:heptano para asegurar completar la recuperación del producto. El filtrado se concentró hasta que presentara la formación del cristal. Los cristales se recolectaron con heptano enfriado con hielo que contiene 2% de trietilamina. El polvo se secó a peso constante de 161.0 g (0.48 mol, 78%) a vacío (0.1 mmHg) a temperatura ambiente (22°C). P.f.: 90 a 92°C, XH RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.92 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 1.37 (s, 9H) , 1.58 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 5.03 (d, J=5.69 Hz, ÍH) , 5.17 (d, J=5.69 Hz, ÍH) , 7.33 (m, 5H) .
Ejemplo 16: Cis-3-trimetilsililoxi-4-fenil-azetidin-2-ona
A una solución de hexametildisilozano (HMDS, 460 mL, 2.2 mol) en dimetoxietano anhidro (200 mL) a 0°C se adicionó una solución de 2.5 M de n-butil litio (nBLi, 800 mL, 2.0 mol) durante 45 minutos para mantener la temperatura de reacción en menos de 40°C. Después de la adición, se adicionó benzaldehído a la mezcla de reacción durante 1 h para mantener la temperatura de reacción a menos de 40°C. Después de que se completó la adición se enfrió la mezcla a 0°C y se adicionó tris (triemtilsililoxi) etano (643 g, 2.2 mol) y la mezcla se agitó hasta completar la reacción (12 h) ; se determinó el término de la reacción por la desaparición de la materia prima de eteno. La mezcla de reacción se apagó con cloruro de trimetilsililo (TMSCI, 217.28 g, 1.0 eq) , trietilamina (50 mL) y ácido acético (20 mL) y se diluyó con acetato de etilo (1.0 L) . La sal de litio se filtró por medio de un embudo sinterizado. El filtrado se concentró a sequedad. El sólido se colocó en heptano (1.0 L) y se trató con metanol (96 g, 1.5 eq) a 20 a 40°C para dar cristales del producto. El producto sólido se recolectó por medio de filtración a vacío a través de un embudo Buchner y se lavó con acetato de etilo frío al 15% en heptano. El sólido se colocó en acetato de etilo (1.5 L) y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio (200 g) y se concentró para dar un polvo blanco. P.f.: 118 a 120°C, XH RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): -0.08 (s, 9H) , 4.79 (d, J=4.4 Hz, ÍH) , 5.09 (dd, J=4.4, 2.7 Hz, ÍH) , 6.16 (bm, ÍH) , 7.3 (bm, ÍH) , 7.3 a 7.4 (m, 5H) .
Ejemplo 17: Cis-N-t-butoxicarbonil-3-trimetilsililoxi-4-fenil-azetidin-2-ona racémica
Phf ''0SiMe3 Ph"°' ''0SiiWe3
Se disolvió cis-3-trimetilsililoxi-4-fenil-azetidin-2-ona racémica (11.5 g, 48.9 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 250 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y di-t-butilbicarbonato se adicionó junto con N,N-4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0.185 g, 1.5 mmol) y la mezcla se agitó magnéticamente hasta que cesó la evolución del gas. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice (10 g) y se concentró en el evaporador rotatorio para dar el producto sólido blanco. Se lavó el producto con heptano frío (50 mL) y se recolectó por filtración a vacío y se secó con un peso constante de 12.3 g (75 %) a temperatura ambiente y vacío (0.2 mmHg) . P.f.: 75 a 77°C, XH RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): -0.07 (s, 9H) , 1.38 (s, 9H) , 5.01 (d, J=5.6 Hz, ÍH), 5.06 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 7.26 a 7.38 (m, 5H) .
Ejemplo 18: (±) -cis-N-t-butoxicarbonil-3-dif enilmetilsilil-oxi-4-f enil-azetidin-2-ona racémica
pfí '0H Ph° 'OSiMePha A una solución de (±) -cis-3-hidroxi-4-fenil-azetidin-2-ona racémica (4.5 g, 27.8 mmol) en THF (70 mL) bajo nitrógeno se adicionó trietilamina (8.4 g, 83.4 mmol), DMAP (100 mg, 0.83 mmol) y se enfrió a 0°C. Se adicionó cloruro de difenilmetilsililo (7.1 g, 30.6 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos hasta completar la desaparición de la materia prima que mostró el TLC eluyendo con mezcla de 3:1 de acetato de etilo y heptano. Se adicionó di-t-butilbicarbonato (Boc20, 6.68 g, 30.6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h para la completa conversión al producto deseado como se muestra por TLC (3:1 acetato de etilo: heptano) . La mezcla se diluyó con heptano (150 mL) y se filtró a través de gel de sílice (20 g) y el filtrado se concentró a un sólido. El sólido se volvió a cristalizar del heptano (150 mL) para dar un polvo blanco (9.5 g, 74%). P.f. 98°C, XH RMN (400 MHz, CDC13) d (ppm): 0.46 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H) , 4.94 (d, J=5.5 Hz, ÍH) , 5.04 (d, J=5.5 Hz, ÍH) , 7.02 a 7.4 (m, 15H) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (34)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Proceso para la preparación de una ß-lactama que corresponde a la Fórmula 1 que comprende tratar una imina que corresponde a la Fórmula 2 con un ceteno (tio) acetal o enolato que corresponde a la Fórmula 3 en presencia de un alcóxido o silóxido caracterizado porque X?a es un grupo protector de sililo, metal o comprende amonio; Xib es un grupo protector de sulfhidrilo o hidroxilo; X2a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, -0X6, -SX7 ó -NX8Xg;
- X2a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, -OXß, ó -SX7; X3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo;
- X6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, o grupo protector de hidroxilo; X7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclo, o grupo protector de sulfhidrilo; Xs es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; Xg es hidrógeno, grupo protector de amino, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo; Xi es oxígeno o azufre; y R5ir R52 y R53 son independientemente alquilo, arilo o aralquilo; sin embargo, con la condición de que Xi sea un grupo protector de sililo cuando Xia es metal y Rib es oxígeno. 2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xia es un grupo protector de sililo. 3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la imina corresponde a la Fórmula 2 se prepara al tratar un aldehido que tiene la fórmula X3C(0)H con una desilizida que tiene la fórmula MN (SiR5?R52R53) 2 en donde M es un metal o comprende amonio.
- 4. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el alcóxido o silóxido se prepara al tratar un aldehido que tiene la fórmula X3C(0)H con una desilizida que tiene la fórmula MN (SiR5iR52R53) 2 en donde M es un metal o comprende amonio.
- 5. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la ß-lactama que corresponde a la Fórmula 1 se prepara en un recipiente sin aislamiento o purificación de compuestos intermediarios.
- 6. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque un solvente para la mezcla de reacción comprende un solvente aprótico polar.
- 7. Proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el solvente comprende 1, 2-dimetoxietano.
- 8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, caracterizado porque el ceteno acetal de Fórmula 3 tiene la estructura de Fórmula 3A 3A en donde Xib es -SiR?4R?5R?6; Ri4r R15 y Ri6 son independientemente alquilo o arilo; y X6 es grupo protector de hidroxilo.
- 9. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque además comprende convertir la ß-lactama que tiene la estructura de fórmula 1 en una ß-lactama que tiene la estructura de Fórmula ÍA en donde X5 es -COXio, -COOXio ó -CONXgXio, -SiR5?R52R53; y Xio es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido o heterociclo.
- 10. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 ó 9, caracterizado porque X2a es alquilo ó -OX6.
- 11. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque X2a es -OX6.
- 12. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque X6 es grupo protector de hidroxilo.
- 13. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 9 a 12, caracterizado porque X2b es hidrógeno.
- 14. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque X3 es alquilo, alquenilo, arilo o heterociclo.
- 15. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque X3 es alquenilo.
- 16. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque X3 es arilo.
- 17. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque X3 es heterociclo.
- 18. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque X3 cicloalquilo.
- 19. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque X3 es fenilo, ciclopropilo, isobutenilo, furilo o tienilo.
- 20. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 7 y 10 a 19, caracterizado porque X?a es -SiRnR?2R?3 y Rn, Ri2 y Ri3 son independientemente alquilo.
- 21. Proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Rn, Ri2 y Ri3 son metilo.
- 22. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque R51, Rs2 y Rs3 son independientemente alquilo o arilo.
- 23. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque R51, Rs2 y Rs3 son independientemente metilo, etilo o propilo.
- 24. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque R51, R52 y Rs3 son metilo .
- 25. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 10 a 24, caracterizado porque Rn, es oxígeno.
- 26. Proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Xib es un grupo protector de hidroxilo.
- 27. Proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el grupo protector de hidroxilo SiR?4R?5Ri6 -
- 28. Proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque Ri4, R?5 y R?6 son independientemente alquilo, arilo ó aralquilo.
- 29. Proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R? , R15 y R?6 son independientemente metilo, etilo ó propilo.
- 30. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 19, caracterizado porque X5 es -COXio ó -COOXio.
- 31. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 19, caracterizado porque X? es hidrógeno o grupo protector de hidroxilo.
- 32. Proceso de conformidad con la reivindicación 30 ó 31, caracterizado porque X10 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heterociclo.
- 33. Proceso de conformidad con la reivindicación 30 ó 31, caracterizado porque X?0 es alquilo, alquenilo, arilo ó heterociclo .
- 34. Proceso de conformidad con la reivindicación 30 ó 31, caracterizado porque X10 es alquilo, arilo ó heterociclo.
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