KR20080033249A - β-락탐 합성 - Google Patents
β-락탐 합성 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080033249A KR20080033249A KR1020087000582A KR20087000582A KR20080033249A KR 20080033249 A KR20080033249 A KR 20080033249A KR 1020087000582 A KR1020087000582 A KR 1020087000582A KR 20087000582 A KR20087000582 A KR 20087000582A KR 20080033249 A KR20080033249 A KR 20080033249A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- aryl
- alkyl
- heterocyclo
- protecting group
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 13
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 40
- -1 isobutenyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- JZLVFZPXUUNMBE-UHFFFAOYSA-N 4-methylidene-1,3,2-dioxathietane Chemical compound S1OC(=C)O1 JZLVFZPXUUNMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000005374 siloxide group Chemical group 0.000 claims description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 9
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 12
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- MAEQOWMWOCEXKP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl 2-trimethylsilyloxyacetate Chemical compound C[Si](C)(C)OCC(=O)O[Si](C)(C)C MAEQOWMWOCEXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- FCZGHPGTZRTDNN-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(trimethylsilyloxy)ethenoxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC=C(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C FCZGHPGTZRTDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-4-phenylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 FBZSDKXFQUKDLD-SFYZADRCSA-N 0.000 description 3
- LUKUSMNVBAFQGN-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(triethylsilyloxy)ethenoxy-triethylsilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC=C(O[Si](CC)(CC)CC)O[Si](CC)(CC)CC LUKUSMNVBAFQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- ANMMVLKRULNAAI-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-trimethylsilyl-3-trimethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)N1C(=O)C(O[Si](C)(C)C)C1C1=CC=CC=C1 ANMMVLKRULNAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical group CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 2
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 2
- MNWPCLYIIKCFKO-UHFFFAOYSA-N triethyl-(2-triethylsilyloxy-1-trimethylsilyloxyethenoxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC=C(O[Si](C)(C)C)O[Si](CC)(CC)CC MNWPCLYIIKCFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMKGXGARZCNGL-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl 2-triethylsilyloxyacetate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OCC(=O)O[Si](CC)(CC)CC PTMKGXGARZCNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- AAIBYZBZXNWTPP-NWDGAFQWSA-N (1r,2s)-2-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCC[C@H]1C1=CC=CC=C1 AAIBYZBZXNWTPP-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- RBLGHIMEHDNFAV-MNOVXSKESA-N (3s,4r)-4-phenyl-3-trimethylsilyloxyazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](O[Si](C)(C)C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 RBLGHIMEHDNFAV-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- GUIMGQMKYJANOP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(trimethylsilyloxy)ethoxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C GUIMGQMKYJANOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUFNUQSBSOKXJH-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(trimethylsilyl)ethenyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C=C([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C CUFNUQSBSOKXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CVRSFHVDUCIBOF-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylbenzamide Chemical compound C[Si](C)(C)C1=CC=CC=C1C(N)=O CVRSFHVDUCIBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl hydrogen carbonate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(O)=O LDZNCSVWVMBVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical class O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEPMXWBVSRGLU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-thiophen-2-ylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(O)C1C1=CC=CS1 REEPMXWBVSRGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WTQIZFCJMGWUGZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-phenylpropan-2-yl)cyclohexan-1-ol Chemical compound OC1CC(C)CCC1C(C)(C)C1=CC=CC=C1 WTQIZFCJMGWUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N carbamothioic s-acid Chemical group NC(S)=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- LBIYGLHRYUODBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-triethylsilyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO[Si](CC)(CC)CC LBIYGLHRYUODBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- OXOZHAWWRPCVGL-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[O-] OXOZHAWWRPCVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N pentyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCOC(Cl)=O XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PIFMQNDFJTULCQ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(1-triethylsilyloxy-2-trimethylsilyloxyethenoxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(O[Si](C)(C)C)=CO[Si](C)(C)C PIFMQNDFJTULCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 β-락탐의 제조 방법에 관한 것이다. 일반적으로 "단일 용기(one pot)" 합성으로, 이민을 케텐 아세탈 또는 에놀레이트를 이용하여 축합환화(cyclocondensation)하여 β-락탐 생성물을 형성시키는데, 이 방법은 일반적으로 종래 방법보다 높은 온도에서 실시된다.
β-락탐, 케텐 아세탈, 에놀레이트, 축합환화
Description
본 발명은 일반적으로 β-락탐의 제조를 위한 개선된 합성 방법에 관한 것이다.
β-락탐은 다양한 용도로 사용된다. 이들은 생물학적 활성을 가지므로 특정 용도에 사용된다. 또한, 이들은 생물학적으로 활성인 다른 다양한 화합물을 위한 합성 중간체로 사용된다.
문헌[Chem . Rev . 1989, 89, 1447-1465]에서, 하르트(Hart) 등은 에놀레이트-이민 축합 반응을 이용하여 β-락탐을 제조하는 것을 기술하였다. 상기 경로는 아연 에놀레이트 및 레포르마츠키(Reformatsky) 시약의 사용, 및 금속 및 보론 에놀레이트와 불포화 질소-함유 화합물의 반응을 포함한다. 특히, 하르트 등은 N-비치환-3-에틸-4-프로필-아제티딘-2-온을 제조하기 위한 N-(트리메틸실릴)이민과 에틸 부티레이트의 리튬 에놀레이트의 반응을 개시한다. 일반적으로, 중간체의 분해 때문에, 상기 반응은 -78℃의 온도 조건을 필요로 한다.
미국 특허 제5,723,634호에서, 홀튼(Holton) 등은 N-비치환- 및 N-치환-3-히드록시 β-락탐의 제조를 위한 합성 경로를 기술하였다. 리튬 에놀레이트 (에틸 트리에틸실록시아세테이트 및 리튬 디이소프로필 아미드로부터 제조됨)는 이민 (아 릴 알데히드 및 리튬 헥사메틸디실아지드로부터 제조됨)와 축합환화(cyclocondense)하여 3-트리에틸실록시-4-아릴아제티딘-2-온을 생성한다. 생성된 아릴아제티딘-2-온은 염기 존재하에서 벤조일 클로라이드로 처리함으로써, N-벤조일 β-락탐으로 전환될 수 있다.
<발명의 요약>
본 발명의 다양한 국면 중 하나는, 보다 적은 단계를 가지고, 종래 방법보다 높은 온도에서 실시할 수 있는 β-락탐dml 제조 방법이다.
한 국면은 하기 화학식 1에 따른 β-락탐의 제조 방법이다. 이 방법은 하기 화학식 2에 따른 이민을 알콕시드 또는 실록시드의 존재 하에서 하기 화학식 3에 따른 케텐 (티오)아세탈로 처리하는 것을 포함한다.
상기 식에서,
X1a는 실릴 보호기 또는 금속이거나, 암모늄을 포함하고;
X1b는 술프히드릴 또는 히드록실 보호기이고;
X2a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6, -SX7 또는 -NX8X9이고;
X2b는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6 또는 -SX7이고;
X3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로시클로이고;
X6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로 또는 히드록실 보호기이고;
X7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로 또는 술프히드릴 보호기이고;
X8은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;
X9는 수소, 아미노 보호기, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로 시클로이고;
R1b는 산소 또는 황이고;
R51, R52 및 R53은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며;
단, X1a가 금속이고 R1b가 산소인 경우, X1b는 실릴 보호기이다.
다른 목적 및 특징들은 부분적으로는 이하로부터 자명하고, 부분적으로는 이하에 설명될 것이다.
본 발명의 방법에 따라, N-비치환-3,4-치환 β-락탐은 -78℃ 초과의 온도에서 일어나는 "단일 용기(one pot)" 합성에서 제조될 수 있다. 전형적으로, N-비치환-3,4-치환 β-락탐의 종래의 합성법에 사용되는 리튬 에놀레이트 중간체는 -78℃ 초과의 온도에서, 이민과의 반응 전에 분해된다. 그러나, 본 발명의 방법에 사용되는 케텐 (티오)아세탈 중간체는 0℃ 부근의 반응 온도를 제공하는 빙수조 또는 다른 얼음 및 용매 혼합물을 이용하여 편리하게 달성되는 온도에서 분해되지 않는다. 유리하게, 이 접근법은 중간체를 단리할 필요를 없애고, 사용되는 시약, 반응 시간 및 복잡성을 감소시키면서 전체적인 수율 및 효율을 증가시킨다.
일반적으로, 이민은 알콕시드 또는 실록시드의 존재하에서 케텐 (티오)아세탈과 축합환화하여 β-락탐 생성물을 형성한다. 상기 축합환화 반응의 바람직한 실시태양을 하기 반응식 1에 예시하였고, 여기서, 이민 2는 알콕시드 또는 실록시드의 존재하에서 케텐 (티오)아세탈 3과 축합환화하여 β-락탐 1을 형성한다.
상기 식에서, X1a, X1b, X2a, X2b, X3, R1b, R51, R52 및 R53은 상기 정의된 바와 같고, -OR은 알콕시드 또는 실록시드 이온이다. 케텐 (티오)아세탈은 상업적으로 입수가능하거나, 카르복실산으로부터 그 자리에서(in situ) 제조될 수 있고, 이민은 상업적으로 입수가능한 알데히드 및 디실아지드로부터 그 자리에서 제조될 수 있다.
β-락탐
본 발명의 한 국면은 하기 화학식 1에 따른 β-락탐의 제조이다. 화학식 1에 따른 β-락탐은 다시 N-아실화 또는 N-실릴화되어 하기 화학식 1A에 따른 β-락탐을 형성할 수 있다.
<화학식 1>
상기 식에서, X2a, X2b, X3 및 X8은 화학식 1과 관련하여 상기 정의된 바와 같고;
X5는 -COX10, -COOX10, -CONX8X10 또는 -SiR51R52R53이고;
X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;
R51, R52 및 R53은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
한 실시태양에서, X2a는 -OX6이고, X6은 히드록실 보호기이다. 예를 들어, X2a는 -OX6일 수 있고, X6은 -SiR21R22R23이고, R21, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다. 한 바람직한 실시태양에서, X2a는 -OX6이고, X6은 -SiR21R22R23이고, R21, R22 및 R23은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 벤질이다.
유사하게, X2b는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6 또는 -SX7일 수 있으나, 한 실시태양에서 X2b는 수소 또는 알킬이다. 더욱 바람직하 게, X2b는 수소이다.
한 실시태양에서, X3은 알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로이다. 추가의 실시태양에서, X3은 알킬, 알케닐, 페닐 또는 헤테로시클로이다. 예를 들어, X3은 이소프로필과 같은 시클로알킬, 이소부테닐과 같은 알케닐, 또는 푸릴 또는 티에닐과 같은 헤테로시클로일 수 있다. 한 바람직한 실시태양에서, X3은 페닐, 푸릴 또는 티에닐이다.
한 바람직한 실시태양에서, X5는 -COX10이고 X10은 알킬, 알케닐 또는 아릴이며, 예를 들어, X5는 -COX10일 수 있고 X10은 페닐이다. 다른 실시태양에서, X5는 -COOX10이고 X10은 알킬이며, 예를 들어, X5는 -COOX10일 수 있고 X10은 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다. 한 바람직한 실시태양에서, X5는 -COOX10이고 X10은 tert-부틸이다. 대안적으로, X5는 -SiR51R52R53이고, R51, R52 및 R53은 바람직하게 독립적으로 알킬이고, 더욱 바람직하게, R51, R52 및 R53은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고, 더욱더 바람직하게, R51, R52 및 R53은 메틸이다.
조합하면, 바람직한 실시태양 중 하나는 화학식 1 및 1A에서, X2a는 -OX6 (여기서, X6은 히드록실 보호기임)이고, X2b는 수소이고, X3은 알킬, 아릴 또는 헤테로시클로, 바람직하게는, 시클로알킬, 더욱 바람직하게는, 페닐, 푸릴 또는 티에닐이 고, X5는 수소, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아로일 또는 알콕시카르보닐, 바람직하게는, 벤조일, 알콕시카르보닐, 더욱 바람직하게는, 벤조일, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐인 β-락탐이다. 특정 실시태양에서, X2b는 수소이고, X3은 페닐이고, X2a는 -OX6 (여기서, X6은 -SiR21R22R23이고, 여기서, R21, R22 및 R23은 독립적으로 알킬이고, 바람직하게, R21, R22 및 R23은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필임)이다.
이민
반응식 1에 도시한 바와 같이, 화학식 1에 따른 β-락탐은 하기 화학식 2에 따른 이민으로부터 제조될 수 있다.
<화학식 2>
상기 식에서,
R51, R52 및 R53은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
X3은 화학식 1과 관련하여 상기에서 정의된 바와 같다.
특정 실시태양에서, R51, R52 및 R53은 독립적으로 알킬 또는 아릴이다. 예를 들어, R51, R52 및 R53은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐 또는 벤질일 수 있고, 바람직하게, R51, R52 및 R53은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이다. X3에 대해 바람직한 치환기는 화학식 1 및 1A와 관련하여 상기에 상세하게 기술하였다.
조합하면, 바람직한 치환기는 R51, R52 및 R53이 독립적으로 알킬 또는 아릴인 것이다. 바람직하게, R51, R52 및 R53은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐 또는 벤질이고, 더욱 바람직하게, R51, R52 및 R53은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 이들 실시태양에서, X3은 알킬, 아릴 또는 헤테로시클로, 바람직하게, 시클로알킬, 더욱 바람직하게, 페닐, 푸릴 또는 티에닐이다.
일반적으로, 상기 기술한 화학식 2의 이민은 알데히드 및 디실아지드 시약으로부터 제조될 수 있다. 알데히드는 화학식 X3C(O)H (여기서, X3은 화학식 1에 대해 정의된 바와 같음)을 가지고, 디실아지드는 화학식 MN(Si(R51R52R53))2 (여기서, M은 양이온임)를 갖는다. 예를 들어, M은 금속이거나 암모늄을 포함한다. 특히, 금속은 IA 군, IIA 군, 전이 군 (란타나이드 및 악티나이드를 포함), IIB 군, IIIA 군, IVA 군, VA 군 또는 VIA 군 금속 (GAS 버전)일 수 있다. 암모늄 포함 치환기는 바람직하게 테트라알킬암모늄이고, 테트라알킬암모늄 치환기의 알킬 성분은 바람직하게 C1-C10 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. R51, R52 및 R53은 화학식 2와 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 전형적으로, 디실아지드 시약의 전자-풍부 질소 원자가 알데히드의 카르보닐 탄소를 공격하여 이민을 형성한다. 이러한 제조 반응은 넓은 범위의 알데히드 치환기 및 질소에 결합된 다양한 실릴 기를 이용하여 진행된다. 한 바람직한 실시태양에서, 디실아지드 시약은 리튬 헥사메틸 디실아지드 (LHMDS) 또는 소듐 헥사메틸 디실아지드 (NaHMDS)이다.
케텐
(
티오
)아세탈 및
에놀레이트
반응식 1에 도시한 바와 같이, 화학식 2에 따른 이민은 화학식 3에 따른 케텐 (티오)아세탈과 반응하여 화학식 1에 따른 β-락탐을 생성하며, 화학식 3에 따른 케텐 (티오)아세탈 또는 에놀레이트는 하기 구조를 갖는다.
<화학식 3>
상기 식에서,
R1b, X1a, X1b, X2a 및 X2b는 상기 정의된 바와 같다.
R1b가 산소이면, 화학식 3은 케텐 아세탈 또는 에놀레이트에 해당한다. R1b가 황이면, 화학식 3은 케텐 티오아세탈 또는 에놀레이트에 해당한다. 일반적으로, R1b가 산소이고, 케텐 아세탈이 하기 화학식 3Ox에 해당하는 것이 바람직하다.
상기 식에서, R1b는 히드록실 보호기이다. 다른 실시태양에서, 에놀레이트 (X1b는 금속이거나 암모늄을 포함함)가 사용될 수 있다.
한 실시태양에서, X1a는 화학식 -SiR11R12R13 (여기서, R11, R12 및 R13은 독립적으로 알킬 또는 아릴임)을 가지는 실릴 히드록실 보호기이다. 이 실시태양에서, R11, R12 및 R13은 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐 또는 벤질이다. 더욱 바람직하게, 이 실시태양에서, R11, R12 및 R13은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 한 특정 실시태양에서, X1a는 트리메틸실릴이다.
X2a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6, -SX7 또는 -NX8X9일 수 있고, X2b는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6, 또는 -SX7일 수 있지만, X2a 및 X2b 중 하나 (단 하나)는 수소인 것이 일반적으로 바람직하다. 또한, X2a 및 X2b 중 하나는 -OX6이고, X6은 히드록실 보호기인 것이 일반적으로 바람직하다. 따라서, 한 바람직한 실시태양에서, 케텐 (티오)아세탈 또는 에놀레이트 3은 하기 화학식 3A에 따른 케텐 아세탈이다.
<화학식 3A>
상기 식에서, X1a는 실릴 히드록실 보호기이고, X1b 및 X6은 히드록실 보호기이다. 한 바람직한 실시태양에서, X1a는 -SiR11R12R13이고, X1b는 -SiR14R15R16이고, X6은 -SiR21R22R23 (여기서, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 및 R23은 독립적으로 알킬임)이다. 예를 들어, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R21, R22 및 R23은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필일 수 있다. 한 바람직한 실시태양에서, 케텐 (티오)아세탈 3은 화학식 3A에서 X1a는 트리메틸실릴이고, X1b는 -SiR14R15R16이고, X6은 -SiR21R22R23이고, R14, R15, R16, R21, R22 및 R23은 독립적으로 알킬인 것에 해당한다.
한 실시태양에서, X2a는 -OX6이고, 여기서, X6 및 X1a는 조합하여, 화학식 -Si(R21R22)OSi(R11R12)- (여기서, R11, R12, R21 및 R22는 독립적으로 알킬 또는 아릴임)를 가지는 가교 실릴 보호기를 형성한다. 이를 하기 화학식 33에 예시하였다.
상기 식에서, R1b, X1b 및 X2b는 상기 정의된 바와 같다.
언급한 바와 같이, R1b는 산소 또는 황일 수 있고, X1b는 술프히드릴 또는 히드록실 보호기일 수 있다. 그러나, 한 바람직한 실시태양에서, X1b가 히드록실 보호기, 더욱 바람직하게, 실릴 히드록실 보호기, 더욱더 바람직하게, 트리메틸실릴 또는 트리에틸실릴일 경우, R1b는 산소이다. 다른 실시태양에서, R11, R12, R21 및 R22는 독립적으로 알킬, 바람직하게, 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
일반적으로, 화학식 3 및 3A의 케텐 아세탈은 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이 카르복실산으로부터 제조될 수 있다. 예시된 바와 같이, 반응식 2 및 3은 케텐 아세탈의 제조를 도시하지만, 산소를 황으로 치환하여 케텐 티오아세탈을 제조하는 것도 가능하다. 먼저, 예를 들어 카르복실산을 히드록실 보호기로 보호하여 보호된 에스테르를 형성한다. 그런 다음, 보호된 에스테르를 디실아지드 시약 (예를 들어, 리튬 또는 나트륨) 및 실릴 보호기로 처리하여 케텐 아세탈을 생성시킨다.
한 실시태양에서, 바람직하게, X2a는 -OX6 (여기서, X6은 -Si(CH3)3임)이고, X2b는 수소이다. 이 경우, 카르복실산을 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하여 트리메틸실릴 에스테르 (예를 들어, X1b는 -Si(CH3)3임)를 제조한다. 그후 트리메틸실릴 에스테르를 LHMDS 또는 NaHMDS 및 바람직하게는 트리메틸실릴 클로라이드 (또는 다른 히드록실 보호기)와 접촉시켜 화학식 3의 케텐 아세탈 (여기서, R11, R12 및 R13은 메틸임)을 제조한다. 한 예시적인 실시태양에서, 화학식 3의 케텐 아세탈은 글리콜산 및 트리메틸실릴 클로라이드로부터 제조될 수 있거나 알드리치(Aldrich)로부터 상업적으로 입수가능한 트리스(트리메틸실릴옥시)에텐이다.
다른 실시태양에서, 케텐 (티오)아세탈 대신 에놀레이트가 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 4에 따른 구조를 가지는 에놀레이트가 사용될 수 있다.
상기 식에서, M은 금속이거나 암모늄을 포함하고, R1b, X1b, X2a 및 X2b는 화학식 3과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 예시적인 금속 및 암모늄-함유 이온은 디실아지드 시약과 관련하여 상기에 기술하였다. 한 바람직한 실시태양에서, 금속은 리튬 이온이다.
β-락탐을 제조하기 위한 이민 및
케텐
(
티오
)아세탈의 반응
본 발명의 방법에 대하여, 생성물 (예를 들어, β-락탐) 및 반응물 (예를 들 어, 이민 및 케텐 (티오)아세탈 또는 에놀레이트)의 구조를 상기에 기술하였다. 이 방법은 이민을 알콕시드 또는 실록시드의 존재 하에서 케텐 (티오)아세탈 또는 에놀레이트로 처리하여 원하는 β-락탐 생성물을 제조한다. 알콕시드 또는 실록시드는 그 자리에서 생성될 수 있거나, 반응 혼합물에 도입될 수 있다. 이론에 제한되지 않고, 알콕시드 또는 실록시드가 케텐 (티오)아세탈과 상호작용하여 β-락탐 형성을 용이하게 하는 반응성 중간체를 형성한다고 가정한다. 일반적으로, 알콕시드 또는 실록시드는 양이온과 결합하고, 알콕시드는 화학식 -ORa (여기서, Ra는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로임)로 나타내고, 실록시드는 화학식 -OSiR51R52R53 (여기서, R51, R52 및 R53는 화학식 2에 관련하여 상기 정의된 바와 같음)으로 나타낸다. 예시적인 양이온 (M+)은 디실아지드 시약과 관련하여 상기에 기술된 바와 같은 금속 및 암모늄-함유 이온이다. 다양한 바람직한 실시태양에서, 알콕시드 또는 실록시드는 그 자리에서 생성된다. 알콕시드 또는 실록시드를 그 자리에서 생성시키는 한가지 방법은 알데히드 (X3C(O)H)를 디실아지드 (MN(SiR51R52R53)2)로 처리하는 것이다. 이들 종은 상기 이민 반응물의 논의 부분에 보다 상세하게 기술하였다. 이들 실시태양들 중 많은 실시태양에서, 알콕시드 또는 실록시드는 -OSiR51R52R53, 특히, -OTMS이다.
나아가, 이 방법은 중간체의 단리 없이 하나의 용기에서 일어날 수 있다. 그러나, 출발물질 및 β-락탐 생성물에 따라 반응물의 첨가 순서가 달라질 수 있다. 예를 들어, 케텐 아세탈을 위한 출발물질로서 카르복실산이 사용되는 경우, 케텐 아세탈의 생성은 상기 반응식 2에 따라 일어난다. 0℃ 내지 5℃에서, Z- 및 E- 리튬 에놀레이트 중간체는 이민과 반응하여 β-락탐을 형성하는 것보다 빠르게 분해된다. 리튬 에놀레이트와 이민과의 반응 대신에, 리튬 에놀레이트는 실릴 클로라이드와 더 반응하여 케텐 아세탈을 생성할 수 있다. 이 경우, 케텐 아세탈은 그 자리에서 제조되거나 상업적으로 입수가능하고, 알데히드 (예를 들어, X3C(O)H) 및 디실아지드 (예를 들어, MN(SiR51R52R53)2, 예컨대, LHMDS 또는 NaHMDS)의 이민 생성물과 축합환화를 일으켜 cis- 및 trans-β-락탐을 고수율로 생성한다 (하기 반응식 3 참조).
반응식 3의 한 예시적인 실시태양에서, R11, R12 및 R13은 메틸이고, X1b는 히드록실 보호기이고, X2a는 -OX6이고, X2b는 수소이고, X3은 페닐, 푸릴 또는 티에닐이 고, X6은 히드록실 보호기이다. 반응식 3의 더욱 바람직한 실시태양에서, R11, R12 및 R13은 메틸이고, X1b는 -Si(CH3)3이고, X2a는 -OX6이고, X2b는 수소이고, X3은 페닐, 푸릴 또는 티에닐이고, X6은 -Si(CH3)3이다.
반응식 3에 제시한 반응 경로 대신에, 원하는 케텐 아세탈이 상업적으로 입수가능한 경우, 하기 반응식 4를 사용하여 원하는 β-락탐을 제조한다. 전형적으로, 알데히드 (예를 들어, X3C(O)H)를 강염기 (예를 들어, MN(SiR51R52R53)2, 예컨대, LHMDS 또는 NaHMDS)로 처리하여 이민을 제조하고, 이를 그 자리에서 케텐 아세탈과 접촉시켜 원하는 β-락탐을 제조한다. 반응식 4의 한 실시태양에서, 바람직하게 R51, R52 및 R53는 메틸이다.
또다른 대안은 하기 반응식 5에 도시된 바와 같이, 에놀레이트와 이민을 반응시켜 β-락탐을 형성하는 것이다. 이 반응 경로에서는, 보호된 에스테르를 0 내 지 5℃에서 극성 비양자성 용매 중에서 디실아지드와 반응시켜 Z- 및 E-에놀레이트를 형성시킨다. 그후 에놀레이트 용액을 -25℃ 내지 -30℃로 냉각시키고, 과량의 에놀레이트를 알데히드 및 디실아지드의 반응 생성물 용액과 접촉시킨다. 반응 혼합물의 온도를 약 1 내지 2시간 동안 약 -25℃ 미만으로 유지한 뒤, 반응 혼합물을 약 -5℃ 내지 0℃로 가온한다.
바람직하게, 변형을 위한 용매는 극성 비양자성 용매이다. 현재까지 본 발명자들의 경험은 비극성 염소화된 용매, 예컨대, 디클로로메탄 및 클로로포름은 낮은 전환율을 나타내는 경향이 있음을 암시한다. 예시적인 극성 비양자성 용매는 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄 (DME), 디메틸포름아미드 (DMF) 등이다. 다양한 실시태양 중 몇몇에서, 극성 비양자성 용매는 DME이다.
일반적으로, 반응 경로가 반응식 3, 4 또는 5를 따르는지에 따라, 이민과 케텐 아세탈 또는 이민과 에놀레이트 간의 반응이 완료되면, 반응을 급냉시킬 수 있다. 예를 들어, 급냉은 급냉 시약을 첨가함으로써 달성될 수 있다. 급냉 시약의 선택에 따라, C3 실릴-보호된 히드록실기는 보호된 채로 남아있거나, 급냉 과정에서 탈보호될 것이다. 예를 들어, 빙초산을 이용한 중화에 의해 반응을 급냉시키면, 추가의 단계에서 예를 들어, 촉매량의 탄산나트륨의 존재 하에서의 가메탄올분해 (methanolysis)에 의해 C3 히드록실기를 탈보호해야 한다. 반면, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 급냉시키면, C3 히드록실기는 급냉 반응 도중에 탈보호된다.
반응이 급냉되면, 유기 용매를 첨가하여 원하는 β-락탐 생성물을 단리한 뒤, 원하는 생성물을 함유하는 유기층을 수층으로부터 분리한다. 후속적으로, 유기층(들)은 물 및 염수로 세척할 수 있다.
최종적으로, 유기층을 건조하고, 여과한 뒤 농축한다. 화학적 건조제, 예컨대, 황산나트륨, 분자체 또는 다른 유사한 물질을 이용하여 유기층을 건조할 수 있다. 전형적으로, 유기층은 실리카 패드를 통해 여과하지만, 셀라이트 또는 다른 유사한 물질을 사용할 수도 있다. 일반적으로, 유기층은 회전 증발에 의해 농축하지만, 용매를 제거하는 유사한 방법, 예컨대, 고진공 하에서 교반 등을 이용할 수도 있다.
원하는 화학식 1의 N-비치환 β-락탐이 제조되면, 이들을 적절한 시약과 접촉시켜 화학식 1A의 N-치환 β-락탐으로 전환할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 β-락탐의 -NH 잔기는 아미노 보호기와 반응하여 아미도 잔기, 카르바메이트 잔기, 티오카르바메이트 잔기, 우레아 잔기 등을 형성할 수 있다. 나아가, 보호 반응에서 생성된 잔기들은 최종 생성물에 혼입될 수 있다. 이러한 변형을 위한 예시적인 시약은 디카르보네이트 (예를 들어, 디-tert-부틸 디카르보네이트), 할로포르메이트 (예를 들어, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 부틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 펜틸 클로로포르메이트), 산 할라이드 (아세틸 클로라이드, 에타노일 클로라이드, 프로파노일 클로라이드, 부타노일 클로라이드, 프로파노일 클로라이드) 등이다.
또한, C3 위치 (예를 들어, R2)에 보호된 히드록실기가 존재하는 경우, 히드록실기는 탈보호되어 탈보호된 히드록실기를 형성할 수 있고, 활성 C3 히드록실기의 추가적인 유도화가 일어날 수 있다. 한 실시태양에서, 히드록실기의 가메탄올분해는 촉매량의 탄산나트륨의 존재하에서 달성된다. 일반적으로, 실릴 보호기를 제거하기 위한 방법들은 공지되어 있다. 예를 들어, 보호기가 제거되면, 탈보호된 히드록실기를 에스테르화, 알킬화 또는 아릴화시켜 다양한 β-락탐 유도체를 제조할 수 있다.
β-락탐의 용도
일반적으로, β-락탐은 생물학적으로 활성이고, 생물학적 활성 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체로 사용될 수 있다. 예를 들어, 항생제, 예컨대, 페니실린, 세팔로스포린, 페넴, 트리넴 및 이들의 유도체는 β-락탐 고리 구조를 포함한다. 또한, β-락탐은 항생제 효능 외의 생물학적 특성을 가지는 것으로 밝혀졌다. β-락탐은 세린 프로테아제, 예컨대, 인간 백혈구 엘라스타제 (HLE) 또는 트롬빈의 억제제, 아실-CoA 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제 및 인간 사이토메갈로바이러스의 억제제로 작용할 수 있다.
또한, β-락탐은 합성 중간체로 사용되며, 방향족 β-아미노산 및 이들의 유도체, 펩티드, 폴리아민, 폴리아미노 알콜, 아미노 당 및 폴리아미노 에테르를 제조하는데 사용되어 왔다. 일반적으로, 4원 β-락탐 고리의 고리 스트레인은 개환으로부터 생성되는 키랄적으로 강화된 다양한 화합물을 제조하는데 이용된다. 다른 예에서, β-락탐은 바카틴(baccatin) III 또는 10-데아세틸 바카틴 III 또는 이들의 유도체 중 하나를 cis-β-락탐과 접촉시킴으로써 탁솔 및 다른 탁산 유도체를 제조하는데 사용된다. 일반적으로, 변형 과정에서, C-13 위치의 알콕시드 잔기는 cis-β-락탐을 고리 카르보닐 탄소에서 공격하고, 이는 β-락탐 고리를 개방시켜 C-13 측쇄 (예를 들어, 이소세린 에스테르)가 생성되도록 한다.
정의
본 명세서에서 단독으로, 또는 다른 기의 일부로 사용되는 용어 "아실"은 유기 카르복실산의 -COOH 기로부터 히드록실기를 제거하여 형성되는 잔기, 예를 들어, RC(O)- (여기서, R은 R1, R1O-, R1R2N- 또는 R1S-이고, R1은 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R2는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)을 의미한다.
본 명세서에서 단독으로, 또는 다른 기의 일부로 사용되는 용어 "아실옥시"는 산소 연결 (-O-)을 통해 결합된 상기 기술한 바와 같은 아실기, 예를 들어, RC(O)O- (여기서, R은 용어 "아실"과 관련하여 정의된 바와 같음)를 의미한다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에 기술된 알킬기는 바람직하게는 주쇄에 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬이다. 이들은 치환되거나 비치환될 수 있고, 직쇄, 분지쇄 또는 환형일 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에 기술된 키랄 알킬기는 키랄 알콜 또는 키랄 옥사졸리돈으로부터 유도된다. 예시적인 키랄 알킬기는 멘톨, 네오멘톨, 보르네올, 이소피노캄페네올, trans-2-페닐-1-시클로헥사놀, 10-디시클로헥실술파모일-D-이소보르네올, 8-페닐멘톨, 신코닌(cinchonine), 신코니딘, 퀴닌, 퀴니딘, N-메틸에페드린 및 4-이소프로필옥사졸릴리딘-2-온의 한 광학 이성질체로부터 유도된다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에 기술된 알케닐기는 바람직하게는, 주쇄에 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알케닐이다. 이들은 치환되거나 비치환될 수 있고, 직쇄, 분지쇄 또는 환형일 수 있으며, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에 기술된 알키닐기는 바람직하게는, 주쇄에 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알키닐이다. 이들은 치환되거나 비치환될 수 있고, 직쇄, 분지쇄 또는 환형일 수 있으며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다.
본 명세서에 기술된 "아미노 보호기"는 다양한 화합물의 다른 치환기를 방해 하지 않을 정도로 충분히 온건한 조건 하에서 쉽게 제거되면서, 보호된 아미노기에서의 반응을 막는 잔기이다. 예를 들어, 아미노 보호기는 카르보벤질옥시 (Cbz), t-부톡시카르보닐 (t-Boc), 알릴옥시카르보닐 등일 수 있다. 아미노기를 위한 다양한 보호기 및 이들의 합성 방법은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999]에서 확인할 수 있다.
본 명세서에서 단독으로, 또는 다른 기의 일부로 사용되는 용어 "방향족"은 임의로 치환된 호모- 또는 헤테로시클릭 방향족 기를 의미한다. 이러한 방향족 기들은 바람직하게는, 고리 부분에 6 내지 14개의 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭기이다. 용어 "방향족"은 하기 정의되는 "아릴" 및 "헤테로아릴" 기를 포괄한다.
본 명세서에서 단독으로, 또는 다른 기의 일부로 사용되는 용어 "아릴" 또는 "아르"는 임의로 치환된 호모시클릭 방향족 기, 바람직하게는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 기, 예컨대, 페닐, 비페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 비페닐 또는 치환된 나프틸을 의미한다. 페닐 및 치환된 페닐이 가장 바람직한 아릴이다.
본 명세서에 사용된 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된, 임의로 치환된 알킬기를 의미한다. 예시적인 아르알킬기는 치환 또는 비치환 벤질, 에틸페닐, 프로필페닐 등이다.
용어 "카르복실산"은 RC(O)OH 화합물 (여기서, R은 수소, 또는 치환 또는 비 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴일 수 있다)을 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로, 또는 다른 기의 일부로 사용되는 용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로 원자를 가지고, 바람직하게는 각 고리에 5 또는 6개의 원자를 가지는, 임의로 치환되는, 완전히 포화되거나 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 또는 비방향족 기를 의미한다. 헤테로시클로 기는 바람직하게는, 고리에 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 가지며, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있다. 예시적인 헤테로시클로 기는 하기 기술하는 헤테로방향족을 포함한다. 예시적인 치환기는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 시아노, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 기 중 하나 이상을 포함한다.
본 명세서에서 단독으로, 또는 다른 기의 일부로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 가지고, 바람직하게는 각 고리에 5 또는 6개의 원자를 가지는, 임의로 치환된 방향족기를 의미한다. 헤테로아릴기는 바람직하게는 고리에 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자 및/또는 1 또는 2개의 황 원자를 가지며, 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 결합되어 있다. 예시적인 헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피 라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 비페닐, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴 등을 포함한다. 예시적인 치환기는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 할로겐, 아미도, 아미노, 시아노, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르 기 중 하나 이상을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "탄화수소" 및 "히드로카르빌"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 유기 화합물 또는 라디칼을 나타낸다. 이들 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기를 포함한다. 이들 잔기는 또한 다른 지방족 또는 시클릭 탄화수소기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기, 예컨대, 알크아릴, 알켄아릴 및 알킨아릴을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 이들 잔기는 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에 기술된 용어 "치환된 히드로카르빌" 잔기는 탄소 이외의 하나 이상의 원자로 치환된 히드로카르빌 잔기이며, 탄소쇄 원자가 질소, 산소, 규소, 인, 붕소, 황 또는 할로겐 원자와 같은 헤테로 원자로 치환된 잔기를 포함한다. 이들 치환기는 할로겐, 헤테로시클로, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 케탈, 아세탈, 에스테르 및 에테르를 포함한다.
본 명세서에 기술된 "히드록실 보호기"는 다양한 화합물의 다른 치환기를 방 해하지 않을 정도로 충분히 온건한 조건 하에서 쉽게 제거되면서, 보호된 히드록실기에서의 반응을 막는 잔기이다. 예를 들어, 히드록실 보호기는 에테르 (예를 들어, 알릴, 트리페닐메틸 (트리틸 또는 Tr), 벤질, p-메톡시벤질 (PMB), p-메톡시페닐 (PMP)), 아세탈 (예를 들어, 메톡시메틸 (MOM), β-메톡시에톡시메틸 (MEM), 테트라히드로피라닐 (THP), 에톡시 에틸 (EE), 메틸티오메틸 (MTM), 2-메톡시-2-프로필 (MOP), 2-트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM)), 에스테르 (예를 들어, 벤조에이트 (Bz), 알릴 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르보네이트), 실릴 에테르 (예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 트리페닐실릴 (TPS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS)) 등일 수 있다. 히드록실기를 위한 다양한 보호기 및 이들의 합성 방법은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999]에서 확인할 수 있다.
본 명세서에 기술된 용어 "술프히드릴 보호기"는 다양한 화합물의 다른 치환기를 방해하지 않을 정도로 충분히 온건한 조건 하에서 쉽게 제거되면서, 보호된 술프히드릴기에서의 반응을 막는 잔기이다. 예를 들어, 술프히드릴 보호기는 실릴 에스테르, 디술피드 등일 수 있다. 술프히드릴기를 위한 다양한 보호기 및 이들의 합성 방법은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999]에서 확인할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1: 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트의 제조
트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트는 많은 판매처에서 입수가능하다. 그러나, 2당량의 피리딘의 존재하에서 저렴한 글리콜산 (알드리치(Aldrich)에서 $75/Kg) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (알드리치에서 $80/Kg)로부터 쉽게 제조될 수 있다. 전형적으로, 글리콜산 (76.05 g, 1 mol)을 건조 피리딘 (164 mL, 2 mol) 중에 용해한 뒤, 혼합물을 빙수조에서 교반하면서 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 순수한 트리메틸실릴 클로라이드 (108.64 g, 1 mol)를 적가하여 발열을 40℃ 미만으로 조절한다. 피리디늄 클로라이드가 자유롭게 유동하는 고체로서 침전된다. 교반을 돕기 위해 헵탄 (500 mL)을 가한다. 두번째 당량의 순수한 트리메틸실릴 클로라이드를 가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 30분간 주위 온도 22 내지 40℃에서 교반한다. 헵탄 (1 L)을 이용하여 혼합물을 추가로 희석하고, 염이 석출되도록 한다. 중공 인라인 필터를 통해 헵탄층을 회전 증발기로 빨아들이고, 농축하여 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트의 투명한 오일을 수득하였다 (215 g, 0.98 mol). 이를 6 내지 8 mmHg의 진공하에서, 70 내지 75℃의 회전 증류기 내에서 증발시킨다.
실시예
1A
하르트 등에 의해 보고된 리튬 에놀레이트 (트리메틸실릴-(트리메틸실릴옥시)아세테이트를 리튬 헥사메틸디실아지드로 처리하여 제조)와 트리메틸실릴벤즈알드이민 (알데히드 (하기 1a-f) 및 리튬 헥사메틸디실아지드로부터 그 자리에서 생성시킴)의 반응을 조사해 보면, 0 내지 5℃에서 에놀레이트 분해는 그의 이민과의 반응보다 빠르게 일어난다. 이 문제에 대한 해결책은 에놀레이트의 반응 온도를 -25℃로 낮추고 과량 (예를 들어, 2 당량)의 에놀레이트를 사용하는 것에 의해 발견되었다.
따라서, 0℃에서 THF (150 mL, 0.15 mol) 중 LHMDS의 1.0 M 용액에 벤즈알데히드 (5.3 g, 0.05 mol)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반한 뒤 -30 내지 -25℃로 냉각시켰다. 반응 온도가 -30℃가 되면, 발열을 조절하기 위해 THF 중 트리메틸실릴 2-(트리메틸실록시)아세테이트 에스테르 (22.0 g, 0.1 mol, 2 당량)의 1 M 용액을 적가하여 반응 온도를 -25℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 뒤, -5 내지 0℃로 가온하였다. 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 내로 급냉시키고, 1-부탄올 (500 mL)로 추출하였다. 1-부탄올을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 주위 온도에서 약 1시간 동안 메탄올 (75 mL) 및 탄산나트륨 (0.5 g, 0.005 mol)에 용해시켰다. 그후 반응 혼합물을 아세트산 (0.6 g, 0.010 mol) 및 트리에틸아민 (2 g, 0.02 mol)으로 급냉시킨 뒤, 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드 (50 g)를 통해 여과한 뒤, 결정 형성이 일어날 때까지 여액을 40℃에서 회전 증발기 상에서 농축하였다. 혼합물을 0℃ 얼음조에서 30분간 냉각한 뒤, 진공 여과를 통해 결정을 수집하고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여, 항량(constant weight) 4.13 g (50% 수율)의 백색 분말을 수득하였다. 융점: 140 내지 145℃.
실시예 2: 3-히드록시-4-치환된-아제티딘-2-온의 제조
THF 중 LHMDS의 1 M 용액 (100 mL, 0.1 mol)을 0℃로 냉각하고, 실시예 1에서와 같이 제조된 THF 중 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트 (22.0 g, 0.1 mol)의 1 M 용액을 적가하여 발열을 조절하고, 온도를 0℃ 내지 5℃에서 유지하였다. 이 용액에 1 당량의 트리메틸실릴 클로라이드를 가한 뒤, 14시간에 걸쳐 0 내지 15℃에서 교반하면서 1 당량의 LHMDS 및 1 당량의 벤즈알데히드를 첨가하였다. 3-트리메틸실릴옥시 β-락탐 생성물이 정량적 수율로 5:1 cis : trans 비율로서 관찰되었다 (반응 혼합물의 HNMR을 통해). 이 반응을 하기 반응식 6에 도시하였다.
실릴 에테르의 가메탄올분해는 촉매량의 탄산나트륨을 이용하여 주위 온도에서 15분 동안 쉽게 달성되고, 원하는 생성물 cis-히드록시-4-치환-β-락탐은 에틸 아세테이트로부터의 농축시, 48%의 단리 수율로 결정화되었다.
실시예 3: 3-히드록시-4-티에닐-아제티딘-2-온의 제조
전형적으로, 질소하에서 리튬 헥사메틸디실아지드의 1.0 M THF 용액 (140 mL, 0.14 mol)을 THF (140 mL)로 희석하고, 빙수조를 이용하여 0 내지 5℃로 냉각하였다. 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트 (33.4 g, 0.14 mol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 이 에놀레이트 용액에 트리메틸실릴클로라이드 (17.7 mL, 0.14 mol)를 가하고, 5분간 교반한 뒤, 두번째 분량의 THF 중 LHMDS 용액 (100 mL, 0.10 mol)을 10분에 걸쳐 가하였다. 이 용액에 15 내지 20분에 걸쳐 2-티오펜카르복스알데히드 (11.2 g, 0.1 mol)를 적가하여 발열을 5℃ 미만으로 조절하였다. 이 용액을 0 내지 5℃에서 14시간 동안 이민이 완전히 사라지도록 교반하였다.
반응을 빙초산 (6 g, 0.10 mol)을 이용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 2 L 분별 깔대기로 옮겼다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과한 뒤 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올 (300 mL) 및 고체 Na2CO3 (1.0 g) 중에 용해하고, 혼합물을 주위 온도에서 15분간 교반하였다. 2:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출한 TLC 모니터링이 비극성 TMS-에테르 (Rf=0.7)로부터 극성 생성물 (Rf=0.25)로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응을 빙초산 (0.6 mL)으로 급냉시키고, 혼합물을 고체로 농축하였다. 고체를 고온의 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해하고, 불용성 염을 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 40℃의 회전 증발기 하에서 여액을 약 40 mL의 부피로 농축하여 결정 형성을 유도하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 결정 (8.13 g, 0.048 mol, 48% 수율)을 백색 분말로 수집하였다. 또한, 실시예 4에 기술하는 바와 같이, 반응을 중탄산나트륨으로 급냉시키고 1-부탄올 및 에틸 아세테이트로 추출할 경우, 공정을 편리하게 단일 용기 작업으로 실시하였다.
실시예 4: 다양한 아제티딘-2-온의 제조
케텐 아세탈 트리스(트리메틸실릴옥시)에텐은 상업적으로 입수가능한 생성물이고, 하기 반응식 7에 도시된 바와 같이 다양한 알데히드로부터 출발하는 β-락탐의 합성에 사용될 수 있다. 따라서, 벤즈알데히드를 0℃에서 리튬 헥사메틸디실아 지드의 THF 용액으로 처리할 때, N-트리메틸실릴벤즈알드이민이 동등량의 리튬 트리메틸실라놀레이트와 함께 동시적으로 생성된다. 이 혼합물을 케텐 아세탈과 함께 10 내지 15℃에서 14시간 동안 교반하면, 하기 반응식 7의 반응과 유사한 β-락탐의 형성이 일어난다. 이러한 케텐 아세탈 반응은 본 발명자들이 조사한 다양한 방향족 및 에놀화가능한 지방족 전반에서 일반적인 것으로 밝혀졌고 (표 1 참조), 모든 경우 cis-β-락탐이 우세하게 생성되었다.
반응 조건을 최적화하기 위하여, 케텐 아세탈 첨가에 앞서 트리메틸실릴클로라이드 0.8 당량을 첨가하였다. 이러한 변형에 의해 단리 수율이 생성물 β-락탐 a 66%로 증가하였다 (반응식 8). 따라서, 쉽게 입수가능한 벤즈알데히드 및 트리스(트리메틸실릴옥시)에텐으로 출발한 단일 작업에서, 본 발명자들은 탁산 합성에 중요한 중간체인 β-락탐 a를 고순도로 수득하였다.
한 실험에서, THF 중 LHMDS의 0.5 M 용액을 -10 내지 0℃로 냉각한 뒤, 1.0 당량의 벤즈알데히드를 15분에 걸쳐 첨가하여 발열성 이민 반응 온도를 15℃ 미만으로 조절하였다. 반응 온도가 -10 내지 -5℃가 되면, 순수한 트리스(트리메틸실릴)에텐 (1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 14시간 동안 교반하였다. HNMR에 의해 이민이 사라지는 것에 대하여 반응 완료를 모니터하였다. 완료되면, 트리메틸실릴 클로라이드 (1 당량)를 첨가하여 리튬 트리메틸실라노에이트를 휘발성 헥사메틸디실록산으로 전환시켰다. 반응을 반응 혼합물의 1/10 부피의 물로 2회 세척하여 염화리튬 염을 제거하였다. THF 용액에 촉매량의 1.0 M HCl을 첨가하고, TLC 분석 (EtOAc:헵탄, 3:1)으로 모니터되는 중간체 (Rf = 0.8)의 완전한 탈실릴화를 위하여 2시간 동안 교반하여 생성물 (Rf = 0.2)을 수득하였다. 반응 중 염산을 트리에틸아민으로 급냉시키고, 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과한 뒤, 회전 증발 하에서 THF를 에틸 아세테이트로 교환하였다. 결정을 백색 고체로서 수집하고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다. β-락탐 a: 융점: 140 내지 145℃.
다른 실험에서, 0℃에서 LHMDS의 1.0 M THF 용액 (100 mL, 0.1 mol)에 벤즈알데히드를 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반한 뒤, TMSCl (10 mL, 0.08 mol)을 첨가하였다. 이 용액에 트리스(트리메틸실릴옥시)에틸렌 (40 mL, 0.12 mol)을 가하고, 혼합물을 24시간 동안 -10 내지 -5℃에서 교반하였다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (25 mL)으로 급냉시킨 뒤, 주위 온 도에서 30분간 교반하고, 층을 분리하였다. 수층을 1-부탄올 (200 mL)로 역추출하고, 유기층을 합한 뒤 염수 (50 mL)로 세척한 뒤 황산나트륨 상에서 건조시켜고, 실리카 겔 패드를 통해 여과한 뒤 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 고온의 에틸 아세테이트 (800 mL)에 용해하고, 불용성 고체를 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 40℃에서 회전 증발 하에서 약 15 mL 부피로 농축시켜 결정 형성을 유도하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 결정 (10.73 g, 0.025 mol, 66% 수율)을 백색 분말로 수집하였다. β-락탐 a: 융점: 140 내지 145℃.
실시예 5: 트리메틸실릴 2-(트리메틸실릴옥시)아세테이트
글리콜산 (91.2 g, 2.4 mol)을 질소 하의 기계적 교반 및 환류 응축기에 의해 피리딘 (194 g, 2.45 mol) 및 아세토니트릴 (600 mL)에 용해하였다. 트리메틸실릴클로라이드 (TMSCl, 260 g, 2.4 mol)를 30분에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 헥산 (250 mL)을 첨가한 뒤 상을 분리하였다. 저부층에 두번째 분량의 헥산 (100 mL)을 첨가하고, 5분간 격렬하게 교반하였다. 그후, 상을 분리하고 헥산층을 합한 뒤 30℃에서 회전 증발 하에서 농축하여 알려진 상기 아세테이트 240 g (91%)을 수득하였다.
실시예 6: 트리스(트리메틸실록시)에텐
0℃에서 LHMDS의 0.5 M THF 용액 (200 mL, 0.1 mol)에 트리메틸실릴-2-(트리메틸실록시)아세테이트 (23.9 mL, 0.1 mol)를 15분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 15분 교반하여 리튬 에놀레이트를 생성시켰다. 트리메틸실릴 클로라이드 (12.5 mL, 0.1 mol)를 15분에 걸쳐 첨가하여 에놀레이트를 트리스(트리메틸실록시)에텐 생성물로서 가두었다(trap). 혼합물을 주위 온도로 가온하고, THF 용매를 40℃에서 진공 회전 증발에 의해 제거하여 염화리튬을 침전시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL의 혼합물에 용해하고, 5분간 교반한 뒤 염이 침전되도록 하였다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 회전 증발 하에서 농축시켜 담황색 오일 생성물을 수득하였다. 용액을 회전 증발 하에서 농축시켜 시판 제품과 동일한 담황색 오일 생성물을 수득하였다. 비점 = 1 mmHg에서 90℃.
실시예 7: N-트리메틸실릴-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온
이전에 보고되지 않은 트리메틸실릴-2-트리메틸실록시-아세테이트로부터의 N-트리메틸실릴 β-락탐의 합성을 위한 단일 용기 절차는 극저온 냉각을 필요로 하 지 않는 효율적이고 경제적인 방법인 것으로 밝혀졌다. 0℃에서, 순환 냉각기를 이용하여 질소 하에서 자기적으로 교반 중인 건조 1,2-디메톡시에탄 (505 mL) 중의 헥사메틸디실아잔 (390 g, 2.42 mol)의 용액에 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (840 mL, 2.1 mol)을, 발열 반응 온도가 30℃ 미만으로 조절되도록 하는 속도로 (45분간) 첨가하여, 원하는 LHMDS 염기를 그 자리에서 생성시켰다. LHMDS 용액 온도가 10℃ 미만에 도달하면, TMSCl (119.5 g, 1.1 mol) 및 트리메틸실릴-2-(트리메틸실록시)아세테이트 (240 g, 1.1 mol)의 순수한 혼합물을 15분에 걸쳐 첨가하여 트리스(트리메틸실록시)에텐을 그 자리에서 수득하였다. 그런 다음, 순수한 벤즈알데히드 (106.12 g, 1.0 mol)를, 발열 반응 온도가 25℃ 미만으로 조절되도록 하는 속도로 첨가하여, N-트리메틸실릴-벤즈알드이민을 그 자리에서 수득하였다. 1HNMR 모니터링이 5.4 ppm (CDCl3)에서의 케텐 아세탈 공명이 반응 시간 12시간 후에 사라졌음을 나타낼 때까지, 혼합물을 주위 온도 (22℃)에서 반응시켰다. 발열 반응 온도를 22℃ 미만으로 유지하면서, 반응 혼합물을 트리메틸클로로실란 (TMSCl, 108.64 g, 1.0 mol) 및 트리에틸아민 (25.3 g, 0.25 mol), 그후 아세트산 (6.0 g, 0.1 mol)을 이용하여 급냉시켰다. 혼합물을 헥산 (50 mL)으로 희석하고, 생성된 염화리튬 염을 셀라이트 패드 (200 g)를 통해 여과한 뒤, 필터 케이크를 헥산 (250 mL)으로 세척하였다. 여액을 회전 진공 증발 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 헥산 (500 mL)에 용해시키고 -25℃에서 정치하여 결정 형성을 유도하였다. 진공 여과에 의해 백색 결정을 수집하고, 냉각된 -20℃의 헥산 (200 mL)으로 세척하고 항량 152 g으로 건조시켰다. 여액을 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 헥산 (200 mL) 중에 용해하고, 상기와 같이 재결정화하여 제2 산출물 32 g을 얻었다. 산출물들을 합하고 (184 g, 60% 수율), 1HNMR 분석에 의해 이들이 순수한 cis-N-트리메틸실릴-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온임을 확인하였다. 융점: 53 내지 55℃.
실시예 8: Cis-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온
주위 온도에서 헥산 (600 mL) 중 N-트리메틸실릴-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (140 g, 0.46 mol)의 용액에 트리에틸아민 (101 g, 1 mol) 및 메탄올 (22 g, 0.7 mol)을 가하고, 혼합물을 15분간 교반하자, N-탈실릴화 생성물의 결정 형성이 일어났다. 혼합물을 15분 동안 0℃로 냉각하고, 진공 여과에 의해 백색 결정을 수집하고, 냉각된 헥산으로 세척한 뒤, 항량 94 g (87% 수율)으로 건조하였다. 융점: 118 내지 120℃.
실시예 9: Cis-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온
메탄올 (500 mL) 중 N-트리메틸실릴-3-트리메틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (150 g, 0.49 mol)의 불균질한 용액에 촉매량의 트리메틸클로로실란 (1.08 g, 1 mmol)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산 (3:1)으로 용출시킨, 반응의 박층 크로마토그래피 (TLC)는 15분 후에 완전한 전환이 달성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 트리에틸아민 (10.1 g, 0.1 mol)으로 급냉시키고, 결정이 형성될 때까지 40℃에서 회전 증발 하에 메탄올을 제거하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하고, 남은 메탄올을 제거하기 위하여 계속 증발시켜 진한 슬러리를 얻은 후, 20분간 0 내지 5℃로 냉각하였다. 진공 여과를 통해 백색 결정을 수집한 뒤, 냉각된 0℃의 에틸 아세테이트 (75 mL)로 세척하고, 항량 75 g (94% 수율)의 상술한 원하는 생성물로 건조하였다.
실시예 10: 1-(트리에틸실릴옥시)-1,2-비스(트리메틸실릴옥시)에텐
-78℃에서 THF (100 mL) 중 디이소프로필아민 (15.5 mL, 0.11 mol)의 용액에 n-부틸 리튬의 1.6 M 헥산 용액 (70 mL, 0.11 mol)을 15분에 걸쳐 가하였다. 이 온도에서 추가로 15분간 교반한 뒤, 10분에 걸쳐 트리에틸실릴클로라이드 (16.7 mL, 0.1 mol)를 가하고 나서, 트리메틸실릴-2-(트리메틸실록시)아세테이트 (24.4 mL, 0.1 mol)를 30분에 걸쳐 가하였다. 반응을 -78℃에서 30분간 교반하고, 극저온조를 제거하여 주위 온도로 가온하였다. 40℃에서 진공 회전 증발에 의해 THF 용매를 제거하여 염화리튬을 석출시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL에 용해하고, 5분간 교반한 뒤 염을 가라앉혔다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 회전 증발 하에 농축시켜 담황색 오일 생성물을 기하이성질체들의 혼합물 (4:1)로 수득하였다.
실시예 11: 트리에틸실릴-2-(트리에틸실릴옥시)아세테이트
글리콜산 (76.05 g, 1 mol)을 건조 피리딘 (164 mL, 2 mol) 중에 용해하고, 혼합물을 빙수조를 이용하여 0 내지 5℃로 교반하면서 냉각시켰다. 순수한 트리에틸실릴 클로라이드 (115 g, 1 mol)를 적가하여 발열을 40℃ 미만으로 조절하였다. 피리디늄 클로라이드가 자유롭게 유동하는 고체로서 침전되었다. 교반을 돕기 위해 헵탄 (500 mL)을 첨가하였다. 두번째 당량의 순수한 트리에틸실릴클로라이드를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 주위 온도 (22 내지 40℃)에서 30분간 교반하였다. 헵탄 (1 L)을 이용하여 혼합물을 추가로 희석하고, 염이 석출되도록 하였다. 중공 인라인 필터를 통해 헵탄층을 회전 증발기 내로 빨아들이고 농축하여, 트리에틸실릴-2-(트리에틸실릴옥시)아세테이트 에스테르의 투명한 오일 (215 g, 0.98 mol)을 수득하였다. 진공 증류에 의해 오일을 추가로 정제하였다. 비점: 128 내지 130℃, 1.5 mmHg.
실시예 12: 트리스(트리에틸실록시)에텐
에스테르를 15분에 걸쳐 0.5 M THF (200 mL, 0.1 mol) 용액에 가하고, 혼합물을 이 온도에서 추가로 15분간 교반하여 리튬 에놀레이트를 생성시켰다. 트리에틸실릴 클로라이드 (16.7 mL, 0.1 mol)를 15분에 걸쳐 첨가하여, 에놀레이트를 트리스(트리에틸실록시)에텐 생성물로서 가두었다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, THF 용매를 40℃에서 진공 회전 증발에 의해 제거하여, 염화리튬을 석출시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL 중에 용해하고, 염을 가라앉히면서 5분간 교반하였다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 회전 증발 하에서 농축하여 담황색 오일 생성물을 수득하였다.
본 발명자들의 경험에 있어, β-락탐을 형성하기 위한 케텐 아세탈 및 이민의 반응에 대한 상기 실시예 4에서 사용된 바와 같은 표준 조건 하에서, 트리스(트리에틸실록시)에텐은 원하는 β-락탐을 형성하도록 이민과 뚜렷하게 반응하지 않는 경향이 있었다.
실시예 13: 1,2-비스(트리에틸실릴옥시)-1-(트리메틸실릴옥시)에텐
-78℃에서 THF (100 mL) 중 디이소프로필아민 (15.5 mL, 0.11 mol)의 용액에 n-부틸 리튬의 1.6 M 헥산 용액 (70 mL, 0.11 mol)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이 온도에서 추가로 15분간 교반한 뒤, 트리에틸실릴클로라이드 (16.7 mL, 0.1 mol)를 10분에 걸쳐 첨가하고 나서, 트리에틸실릴 2-(트리에틸실록시)아세테이트 (37.6 g, 0.1 mol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 30분간 교반하고, 극저온조를 제거하여 주위 온도로 가온시키고, THF 용매를 40℃에서 진공 회전 증발에 의해 제거하여 염화리튬을 침전시켰다. 혼합물을 헥산 300 mL 및 트리에틸아민 5 mL에 용해하고, 5분간 교반한 뒤 염을 가라앉혔다. 상등액을 규조토 패드를 통해 2회 여과하여 투명한 용액을 얻었다. 용액을 회전 증발 하에서 농축시켜 기하이성질체들의 1:1 혼합물로서 담황색 오일 생성물을 수득하였다.
실시예 14: Cis-3-트리에틸실록시-4-페닐-아제티딘-2-온
0℃에서, 순환 냉각기를 이용하여 질소 하에서 자기적으로 교반 중인 건조 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 중 헥사메틸디실아잔 (39 g, 0.242 mol)의 용액에 n-부틸리튬의 2.5 M 용액 (84.0 mL, 0.21 mol)을, 발열 반응 온도를 30℃ 미만으로 조절하도록 하는 속도로 (15분에 걸쳐) 첨가하여, 필요한 LHMDS 염기를 그 자리에서 생성시켰다. LHMDS 용액 온도가 -30℃에 도달하면, TMSCl (12 g, 0.11 mol)의 순수한 용액을 첨가하고, 트리에틸실릴-2-(트리에틸실록시)아세테이트 (33.5 g, 0.11 mol)을 15분에 걸쳐 가하여 1,2-비스(트리에틸실릴옥시)-1-(트리메틸실릴옥시)에텐을 기하이성질체들의 혼합물 (6:1)로 그 자리에서 수득하였다. 그런 다음, 순수한 벤즈알데히드 (10.6 g, 0.10 mol)를, 발열 반응 온도를 -25℃ 미만으로 조절하도록 하는 속도로 첨가하여, N-트리메틸실릴-벤즈알드이민을 그 자리에서 수득하였다. 헥산 용매를 진공 하에서 제거하고, 1HNMR 모니터링이 5.43 ppm (CDCl3)에서의 케텐 아세탈 공명이 반응 시간 14시간 후에 사라졌음을 나타낼 때까지, 혼합물을 주위 온도 (22℃)에서 반응시켰다. 발열 반응 온도를 22℃ 미만으로 유지하면서, 반응 혼합물을 트리메틸클로로실란 (TMSCl, 10.8 g, 1.0 mol), 트리에틸아민 (2.53 g, 0.025 mol) 및 아세트산 (0.60 g, 0.01 mol)을 이용하여 급냉시켰다. 혼합물을 헥산 (50 mL)으로 희석하고, 생성된 염화리튬 염을 셀라이트 패드 (20 g)를 통해 여과한 뒤, 필터 케이크를 헥산 (25 mL)으로 세척하였다. 여액을 회전 진공 증발 하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 주위 온도에서 헥산 (50 mL), 트리에틸아민 (5 mL) 및 메탄올에 용해시키고 15분간 교반하였다. 에틸 아세테이트:헥산 (2:1)으로 용출시킨, 혼합물의 TLC 분석은 반응 시간 10분 후 원하는 생성물 (Rf=0.45)로의 완전한 전환을 나타냈다. 그후 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 실리카 겔 패드 (25 g)로 여과하고, 결정이 형성될 때까지 농축하였다. 진공 여과를 통해 결정을 수집하고, 헥산으로 세척하고 건조하여, 자유롭게 유동하는 백색 분말로서 항량 7.68 g을 수득하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 정치하여, 수거 후 여액에서 제2 산출물 2.8 g을 얻었다. 합한 수율은 38%였다. 융점: 98 내지 100℃.
실시예 15: Cis-N-t-부톡시카르보닐-3-(2-메톡시-2-프로폭시)-4-페닐-아제티딘-2-온
라세미체 cis-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (100 g, 0.61 mol)을 약 25 mL/g로 주위 온도에서 THF (2.7 L) 중에 용해한 뒤, -10 내지 -15℃로 냉각하였다. TsOH 일수화물 촉매 (3.5 g, 0.018 mol, 3 mol%)를 가한 뒤, 2-메톡시-프로펜 (65 mL, 1.1 내지 1.2 당량)을 적가하여 발열 반응을 조절하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터하고, 출발물질이 사라질 때까지 필요한 만큼 2-메톡시프로펜 (2.9 mL)을 충전하였다. 트리에틸아민 (85 mL, 0.612 mol)을 가하여 TsOH 촉매를 급냉시켰다. 디-tert-부틸-디카르보네이트 (160.5 g, 0.735 mol, 1.2 당량)를 DMAP (2.25 g, 0.018 mol, 3 mol%)와 함께 가하고, 반응이 완료될 때까지 주위 온도에서 진행시켰다. 사용한 THF와 대략 동일한 부피의 헵탄 (1.97 L)으로 혼합물을 희석하고, 실리카 겔 베드 (100 g)를 통해 여과하여 극성 촉매를 제거하였다. 완전한 생성물 회수를 보장하기 위해, 필터 케이크를 에틸 아세테이트:헵탄의 1:1 혼합물 1 L로 세척하였다. 결정 형성이 일어날 때까지 여액을 농축하였다. 결정을 수집하고 2% 트리에틸아민을 함유하는 차게 냉각된 헵탄으로 세척하였다. 분말을 진공 (0.1 mmHg) 하에서, 주위 (22℃) 온도에서 항량 161.0 g (0.48 mol, 78%)으로 건조시켰 다. 융점: 90 내지 92℃.
실시예 16: 라세미체 cis-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온
0℃에서 무수 디메톡시에탄 (200 mL) 중 헥사메틸디실아잔 (HMDS, 460 mL, 2.2 mol)의 용액에 45분에 걸쳐 n-부틸리튬 (nBuLi, 800 mL, 2.0 mol)의 2.5 M 용액을 첨가하여 반응 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 벤즈알데히드를 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하여 반응 온도를 40℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리스(트리메틸실록시)에탄 (643 g, 2.2 mol)을 가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였고 (12시간), 반응 완료는 에텐 출발물질이 사라지는 것에 의해 측정하였다. 반응 혼합물을 트리메틸실릴클로라이드 (TMSCl, 217.28g, 1.0 당량), 트리에틸아민 (50 mL) 및 아세트산 (20 mL)으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (1.0 L)로 희석하였다. 리튬 염을 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 건조상태로 만들었다. 고체를 헵탄 (1.0 L) 중에 용해하고, 20 내지 40℃에서 메탄올 (96 g, 1.5 당량)로 처리하여 생성물 결정을 얻었다. 부크너 깔대기를 통한 진공 여과에 의해 고체 생성물을 수집하고, 냉각된 헵탄 중 15% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이 트 (1.5 L)에 용해하고 염수로 세척하고, 황산나트륨 (200 g)으로 건조한 뒤 농축하여 백색 분말을 수득하였다. 융점: 118 내지 120℃.
실시예 17: 라세미체 cis-N-t-부톡시카르보닐-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온
라세미체 cis-3-트리메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온 (11.5 g, 48.9 mmol)을 질소 하에서 주위 온도에서 테트라히드로푸란 (THF, 250 mL)에 용해하고, 디-tert-부틸디카르보네이트를 N,N-4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 0.185 g, 1.5 mmol)과 함께 첨가한 뒤, 가스 분출이 그칠 때까지 혼합물을 자기적으로 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 (10 g) 베드를 통해 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켜 백색 고체 생성물을 수득하였다. 생성물을 냉각된 헵탄 (50 mL)으로 세척하고 진공 여과에 의해 수집한 뒤, 주위 온도 및 진공 (0.2 mmHg)에서 항량 12.3 g (75%)으로 건조시켰다. 융점: 75 내지 77℃.
실시예 18: 라세미체 (±)-Cis-N-t-부톡시카르보닐-3-디페닐메틸실릴옥시-4-페닐-아제티딘-2-온
질소 하에서 THF (70 mL) 중 라세미체 (±)-cis-3-히드록시-4-페닐-아제티딘-2-온 (4.5 g, 27.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (8.4 g, 83.4 mmol) 및 DMAP (100 mg, 0.83 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 디페닐메틸실릴 클로라이드 (7.1 g, 30.6 mmol)를 적가하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄의 3:1 혼합물로 용출시키는 TLC에 의해 출발물질이 완전히 사라진 것이 나타날 때까지, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (Boc2O, 6.68 g, 30.6 mmol)를 첨가하고, TLC (3:1 에틸 아세테이트:헵탄)에 의해 원하는 생성물로의 완전한 전환이 나타날 때까지, 혼합물을 주위온도에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 헵탄 (150 mL)으로 희석하고, 실리카 겔 (20 g)을 통해 여과하고, 여액을 고체로 농축시켰다. 고체를 헵탄 (150 mL)으로부터 재결정화하여 백색 분말 (9.5 g, 74%)을 수득하였다. 융점 98℃.
Claims (34)
- 하기 화학식 2에 따른 이민을 알콕시드 또는 실록시드의 존재 하에서 하기 화학식 3에 따른 케텐 (티오)아세탈 또는 에놀레이트로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1에 따른 β-락탐의 제조 방법.<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
상기 식에서,X1a는 실릴 보호기 또는 금속이거나, 암모늄을 포함하고;X1b는 술프히드릴 또는 히드록실 보호기이고;X2a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6, -SX7 또는 -NX8X9이고;X2b는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, -OX6 또는 -SX7이고;X3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로시클로이고;X6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로 또는 히드록실 보호기이고;X7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로 또는 술프히드릴 보호기이고;X8은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;X9는 수소, 아미노 보호기, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고;R1b는 산소 또는 황이고;R51, R52 및 R53은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며;단, X1a가 금속이고 R1b가 산소인 경우, X1b는 실릴 보호기이다. - 제1항에 있어서, X1a가 실릴 보호기인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 2에 따른 이민이 화학식 X3C(O)H의 알데히드를 화학식 MN(SiR51R52R53)2 (여기서, M은 금속이거나 암모늄을 포함함)의 디실아지드로 처리하여 제조된 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 알콕시드 또는 실록시드가 화학식 X3C(O)H의 알데히드를 화학식 MN(SiR51R52R53)2 (여기서, M은 금속이거나 암모늄을 포함함)의 디실아지드로 처리하여 제조된 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에 따른 β-락탐을 중간체의 단리 또는 정제 없이 하나의 용기에서 제조하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물을 위한 용매가 극성 비양자성 용매를 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 용매가 1,2-디메톡시에탄을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 3의 케텐 아세탈이 하기 화학식 3A의 구조를 가지는 것인 방법.<화학식 3A>
상기 식에서,X1b는 -SiR14R15R16이고;R14, R15 및 R16은 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;X6은 히드록실 보호기이다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 구조를 가지는 β-락탐을 하기 화학식 1A의 구조를 가지는 β-락탐으로 전환하는 것을 추가로 포함하는 방법.<화학식 1A>
상기 식에서,X5는 -COX10, -COOX10, -CONX8X10 또는 -SiR51R52R53이고;X10은 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이다. - 제1항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X2a가 알킬 또는 -OX6인 방법.
- 제10항에 있어서, X2a가 -OX6인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X6이 히드록실 보호기인 방법.
- 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X2b가 수소인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 알케닐인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 아릴인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 헤테로시클로인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 시클로알킬인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 페닐, 시클로프로필, 이소부테닐, 푸릴 또는 티에닐인 방법.
- 제1항, 제3항 내지 제7항 및 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X1a가 -SiR11R12R13이고, R11, R12 및 R13이 독립적으로 알킬인 방법.
- 제20항에 있어서, R11, R12 및 R13이 메틸인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R51, R52 및 R53이 독립적으로 알킬 또는 아릴인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R51, R52 및 R53이 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R51, R52 및 R53이 독립적으로 메틸인 방법.
- 제1항 내지 제7항 및 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1b가 산소인 방법.
- 제25항에 있어서, X1b가 히드록실 보호기인 방법.
- 제26항에 있어서, 히드록실 보호기가 -SiR14R15R16인 방법.
- 제27항에 있어서, R14, R15 및 R16이 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 방법.
- 제27항에 있어서, R14, R15 및 R16이 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인 방법.
- 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 -COX10 또는 -COOX10인 방 법.
- 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X6이 수소 또는 히드록실 보호기인 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, X10이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로시클로인 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, X10이 알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로시클로인 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, X10이 알킬, 아릴 또는 헤테로시클로인 방법.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68942505P | 2005-06-10 | 2005-06-10 | |
| US60/689,425 | 2005-06-10 | ||
| US70892905P | 2005-08-17 | 2005-08-17 | |
| US60/708,929 | 2005-08-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080033249A true KR20080033249A (ko) | 2008-04-16 |
Family
ID=37513838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087000582A KR20080033249A (ko) | 2005-06-10 | 2006-06-08 | β-락탐 합성 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7541458B2 (ko) |
| EP (1) | EP1888522A2 (ko) |
| JP (1) | JP2008545792A (ko) |
| KR (1) | KR20080033249A (ko) |
| AU (1) | AU2006258080A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0613568A2 (ko) |
| CA (1) | CA2610442A1 (ko) |
| IL (1) | IL187856A0 (ko) |
| MX (1) | MX2007015593A (ko) |
| TW (1) | TW200716542A (ko) |
| WO (1) | WO2006135670A2 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103808854A (zh) * | 2012-11-15 | 2014-05-21 | 刘胜远 | 一种红豆杉中巴卡亭ⅲ的薄层色谱检测方法 |
| CN103808851A (zh) * | 2012-11-15 | 2014-05-21 | 刘胜远 | 一种红豆杉中10-去乙酰基紫杉醇的薄层色谱检测方法 |
| CN103808850A (zh) * | 2012-11-15 | 2014-05-21 | 刘胜远 | 一种红豆杉中10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的薄层色谱检测方法 |
| CN103808853A (zh) * | 2012-11-15 | 2014-05-21 | 刘胜远 | 一种红豆杉中7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇的薄层色谱检测方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| EP0442576A1 (en) * | 1990-02-13 | 1991-08-21 | Rijksuniversiteit Utrecht | Synthesis of cis-beta-lactams with the aid of an alkali metal compound |
| US5284864A (en) * | 1991-09-23 | 1994-02-08 | Florida State University | Butenyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
| US5294737A (en) | 1992-02-27 | 1994-03-15 | The Research Foundation State University Of New York | Process for the production of chiral hydroxy-β-lactams and hydroxyamino acids derived therefrom |
| AU2003273671A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Phytogen Life Sciences, Inc. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
-
2006
- 2006-06-08 KR KR1020087000582A patent/KR20080033249A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-08 BR BRPI0613568-4A patent/BRPI0613568A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-08 MX MX2007015593A patent/MX2007015593A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-08 WO PCT/US2006/022267 patent/WO2006135670A2/en active Application Filing
- 2006-06-08 JP JP2008515914A patent/JP2008545792A/ja active Pending
- 2006-06-08 AU AU2006258080A patent/AU2006258080A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-08 EP EP06772532A patent/EP1888522A2/en not_active Withdrawn
- 2006-06-08 US US11/449,462 patent/US7541458B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-08 CA CA002610442A patent/CA2610442A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-09 TW TW095120760A patent/TW200716542A/zh unknown
-
2007
- 2007-12-03 IL IL187856A patent/IL187856A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2007015593A (es) | 2008-03-07 |
| WO2006135670A2 (en) | 2006-12-21 |
| JP2008545792A (ja) | 2008-12-18 |
| IL187856A0 (en) | 2008-03-20 |
| EP1888522A2 (en) | 2008-02-20 |
| BRPI0613568A2 (pt) | 2012-03-20 |
| US7541458B2 (en) | 2009-06-02 |
| TW200716542A (en) | 2007-05-01 |
| CA2610442A1 (en) | 2006-12-21 |
| US20060281914A1 (en) | 2006-12-14 |
| WO2006135670A3 (en) | 2007-04-19 |
| AU2006258080A1 (en) | 2006-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080033249A (ko) | β-락탐 합성 | |
| US7550608B2 (en) | Processes for the preparation of docetaxel | |
| US20100228038A1 (en) | Processes for the production of polycyclic fused ring compounds | |
| KR890003423B1 (ko) | 4-시아노-2-아제티디논 유도체의 제조방법 | |
| CN101238098A (zh) | β-内酰胺的合成 | |
| KR910005230B1 (ko) | 아제티디논의 제조방법 | |
| JP2696807B2 (ja) | カルバペネム誘導体の製法 | |
| KR20080033250A (ko) | β-락탐의 거울상이성질체 혼합물의 분리 | |
| KR930005174B1 (ko) | 항생물질 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |