KR890003423B1 - 4-시아노-2-아제티디논 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

4-시아노-2-아제티디논 유도체의 제조방법
본 발명은 항미생물 작용 및 β-락타마제-저해 활성을 갖는 4-치환-2-아제티디논 유도체의 광학적으로 활성형의 합성에 유용한 4-시아노-2-아제티디논 유도체의 새로운 종류의 제조방법 및 합성 중간물질로서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
최근, 1-위에 술포기를 갖는 β-락탐 항생 화화물의 새로운 종류가 천연원으로 부터 회수될 수 있음이 발견되어 보고되고 있다.〔Nature 289,592(1981), 291,489(1981)〕. 이와 관련된 화합물의 합성도 보고되어 있다. (예, EP-A1-0021678및 EP-A1-0048953). 후자의 문헌에는 4-위에 치환체를 갖는 2-아제티디논-1-술폰산의 합성법이 나타나 있으나 이 방법은 일련의 긴 반응 단계를 수반하며 이러한 목적을 위한 어떠한 편리한 방법도 보고되어 있지 않다.
본 발명은 하기식(Ⅰ)을 갖는 4-시아노-2-아제티디논 유도체의 새로운 종류의 제조방법 및 합성중간 물질로서(Ⅰ)을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
〔상기 식에서, R1은 임의로 아실화 되거나 또는 보호될수 있는 아미노기 이며 ; X는 H 또는 메톡시이며 ; W는 H 또는 술포이다〕.
본 발명자들은 연구를 수행하여, 하기식(Ⅱ)의 화합물을 시아노 화합물과 반응시키고, 상기 수득된 W가 H인 화합물(Ⅰ)을 임의로 더 술폰화시킴으로써 W가 술포인 화합물(Ⅰ)을 수득 할 수 있으며, 필요에 따라 아미노-보호기를 제거하면 4-시아노-2-아제티디논 유도체 (Ⅰ)가 수득되며, 이 유도체 (Ⅰ)는 4-치환-2-아제티디논 유도체, 특히 그의 광학적 활성형의 합성을 위한 중간물질로서 유용함을 발견하였다.
Figure kpo00002
〔상기식에서, R2는 아실화 또는 보호된 아미노기이고 ; Y는 할로겐 또는 식-OCOR3, -SCOR3또는
Figure kpo00003
(R3는 히드로 카르빌이며 n은 1또는 2의 정수임)의 기이며 ; x는 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다〕.
후자의 발견을 이룩하기 위하여, 화합물 (Ⅰ)을 수화하고 필요하면, 아미노 -보호기를 제거함으로써 하기식(Ⅲ)의 4-카르바모일-2-아제티디논 유도체가 수득됨을 발견하였다.
Figure kpo00004
〔상기 식에서, R4는 아실화 또는 보호된 아미노기이며 ; X는 전기와 동일한 의미를 갖는다.〕본 발명은 상기의 발견들을 기초로 고안되고 개발되었다.
〔상기식과 관련하여, 아실화된 아미노시이며 ; X는 전기와 동일한 의미를 갖는다.〕본 발명은 상기의 발견들을 기초로 고안되고 개발되었다.
상기식과 관련하여, 아실화된 아미노기 R1,R2,R4의 아실 분자체는, 예를 들어, 공지의 페니실린 유도체의 6-아미노기를 치환하는 아실기 또는 공지의 세팔로스포린 유도체의 7-아미노기 중의 하나일 수 있다. 이와 같은 아실기의 특정 예에는, 그중에서도 특히, 하기의 5가지의 기가 속한다.
(1) 하기식(A)의기 :
R5-CO- (A)
〔R5는 저급 알킬, 임의로 치환된 폐닐 또는 임의로 치환된 복소환 기임〕
(2) 하기식(B)의기 :
Figure kpo00005
〔R6은 H, 임의로 치환된 아미노산 잔기, 아미노-보호기 또는 식 R8-(CH2)m-CO-의기(R8은 아미노, 임의로 치환된 복소환기, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 저급알킬 : m은 0~3의 정수임)이고 : R7은 H, 임의적으로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 복소환기 또는 임의로 치환된 시클로알케닐임〕 ;
(3) 하기식(C)의기 :
R9-R10-CO- (C)
〔R9는 R11-
Figure kpo00006
의기이고(R11은 임의로 치환된 복소환기 또는 임의로 치환된 페닐이고 ; R12는 H, 임의로 치환된 페닐, 저급아실, 저급알킬 또는 식-R13-R14(R13은 저급알킬렌 또는 저급 알케닐렌 임이고, R14는 카르복시 또는 에스테르화 카르복시임)의 기임) ; R10은 하나의 결합 또는 식
Figure kpo00007
(R15는 저급 알킬 또는 임의로 치환된 복소환기임)의 기임 ;
(4) 하기식(D)의기 :
Figure kpo00008
〔R16은 히드록시, 카르복시, 술포, 포르밀옥시, 할로 또는 아지도 이고 ; R17은 H, 저급알킬, 저급알콕시, 할로 또는 히드록시임〕 ; 및
(5) 하기식(E)의기 :
R18-R19-CH2-CO- (E)
〔R18은 시아노, 임의로 치환된 폐닐 ; 임의로 치환된 페녹시, 임의로 치환된 저급알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 복소환기이고 ; R19는 하나의 결합 또는 -S-임〕.
상기식 (A)~(E)에서 R5~R19와 관련하여, 저급알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸,펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등과 같은 탄소수 1~6 의기이다.
저급 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥실옥시, 및 이소헥실옥시 등과 같은 C1~6알콕시기가 속한다. 알케닐에는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메탈릴, 2-부테닐 및 3-부테닐이 속한다. 시클로알케닐은 5-또는 6-원환, 예를 들어, 시클로헥세닐 및 시클로헥사다에닐이 바람직하다. 저급 알킬렌은1~3의 탄소원자를 포함하는 것이 바람직한데, 예를 들어, 메틸렌, 디메틸렌, 에틸렌, 메틸에틸렌 또는 트리메틸렌이다, 저급 알케닐렌은 1~3개의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하며, 예를 들어, 비닐렌 또는 프로페닐렌이다, 할로겐의 예는 염소, 브롬, 요오드 및 플루오르이다.
복소환기에는, 그 중에서도 특히, N(옥사이드를 형성할 수 있음), O및 S와 같은 한개 내지 몇개의 헤테로원자를 포함하는 5-내지 8-원환 뿐 아니라 그들의 탄소원자를 통하여 연결된, 이와같은 환들을 포함하는 융합환 구조가 속한다.
그러므로 예를 들어, 2-또는 3-피롤일, 2-또는 3-푸릴2-또는3-티에닐, 2-또는 3-피롤리디닐, 2-3또는 4-피리딜, N-옥시도-2-, 3-또는 4-피리딜, 2-, 3-또는 4-피페리디닐, 2-, 3-또는 4-피라닐, 2-, 3-또는 4-티오피라닐 피라지닐, 2-,4-또는 5-티아졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-4, 또는 5-이소티아졸일, 3-4-또는 5-이속사졸일, 2-,4-또는 5-이미다졸일, 이미다졸리디닐, 3-,4-또는 5-피라졸일, 피라졸리디닐, 3-또는 4-피라다지닐, N-옥시도-3-또는 4-피리다지닐, 2-,4-또는 5-피리미디닐, N-옥시도-2-,4-또는 5-피리미디닐, 피페라지닐, 4-또는 5-(1,2,3-티아디아졸일), 3-또는 5-(1,2,4-티아디아졸일),1,3,4-티아디아졸일, ,1,2,5-티아디아졸일, 4-또는 5-(1,2,3-옥사디아졸일),3-또는 5-(1,2,4-옥사디아졸일),1, 3, 4-옥사디아졸일, 1, 2, 5-옥사디아졸일, 1, 2, 3-또는 1, 2, 4-트리아졸일, 1H-또는 2H-테트라졸일, 피리도(2, 3-d)-피리미딜, 벤조피라닐, 1, 8-,1, 5-,1, 6-, 1, 7-, 2, 7-또는 2, 6-나프티리딜,퀴놀일, 티에노(2, 3-b)피리딜 등과 같은 복소환기가 흔히 사용된다.
아미노산 잔기에는 글리실, 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 세릴, 트레오닐, 시스테이닐, 시스틸, 메티오닐, α-또는 β-아스파틸, α-또는 β-글루타밀, 리실, 아르기닐, 페닐 알라닐, 페니글리실, 티로실, 히스티딜, 트립토필, 및 프롤릴이 속한다. 아미노-보호기에는 하술하는 기들이 속한다. 저급 아실은 2~4의 탄소원자를 포함하는 것이 바람직하며, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 또는 이소부티릴이다. 임의로 치환된 저급 알킬 및 임의로 치환된 알케닐을 위한 치환체에는 페니르 카르바모일, 메틸카르바모일, 카르복시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 등이 속한다. 임의로 치환된 페닐, 페녹시 및 시클로알케닐을 위한 치환체에는 C1~3저급 알킬, C1~3저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 벤질옥시, 히드록시, C2~10아실옥시, 아미노메틸, 카르바모일아미노메틸, 3-아미노-3카르복시프로폭시 등이 속한다. 임의로 치환된 복소환기를 위한 치환체에는 임의로 치환된 C1~8알킬, C1~3저급알콕시, 히드록시, 카르복시, 옥소, 모노클로로아세트아미도, 알제히드, 트리플루오로메틸, 아미노, 할로겐, 상술한 바와 같은 임의로 치환된 페닐(예, 2, 6-디클로로페닐), 쿠마린-3-카르보닐, 4-포르밀-1-피레라지닐, 피롤알도이미노, 푸란알도이미노, 티오펜알도이미노, 메실, 메실아미노, 아미노-보호기, 임의로 할로-치횐된 C2~4아실 아미노기 등이 속한다.
아미노-보호기에는 하술된 기들이 속한다. 임의로 치환된 아미노산 잔기에는 아미노, 아미노-보호기, 카르바모일, 메틸카르 바모일 및 벤질이 속한다. 아미노-보호기에는 하술되는 기들이 속한다. 에스테르화된 카르복시기 R14에는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, t-부틸 에스테르, P-니트로벤질 에스테르 및 2-트리메틸실릴에틸 에스테르가 속한다.
상술한 치환체 R5~R19에서 아미노, 카르복시 또는/ 및 히드록시기가 원한다면 어느 것이나 보호될 수 있다.
이와같은 경우에 있어서 아미노-보호기는 예를 들어 R1에 대하여 하술된 “아미노-보호기”일 수 있다. 카르복시-보호기는 β-락탐 또는 유기 화학에서 카르복시 가능기의 보호에 통상적으로 사용되는 임의의 기일 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, t-아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 펜아실, 페닐, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 밴질옥시메틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-메틸술포닐에틸, 메틸티오메틸, 트리틸, β,β,β-트리클로로에틸, β-요오도에틸, 2-트리메틸실리에틸, 트리메틸실릴, 디메틸실릴, 아세틸메틸, p-니트로벤조일메틸, p-메실벤조일메틸, 프탈이미도메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메실메틸, 벤젠술포닐메틸, 페닐티오메틸, 에스테르잔기(예, 디메틸아미노에틸)및 실릴이 사용된다.
특히 바람직하기는 β, β, β-트리클로로에틸, p-니트로벤질, t-부틸, 2-트리메틸실릴에틸 및 p-메톡시벤질이다. 히드록시-보호기는-락탐 또는 유기 화학에서 히드록시 관능기 보호에 통상적으로 사용되는 임의의 기일 수 있다.
그러므로, 예를 들어, 아세틸, 클로로아세틸 등의 에테르 잔기, β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐 등과 같은 에스테르화 카르복시기, t-부틸, 벤질, p-니트로벤질, 트리틸, 메틸티오메틸, β-메콕시에톡시메틸 등과 같은 에스테르 잔기, 트리메틸실린, t-부틸디메틸실릴 등과 같은 실릴에테르 잔기, 2-테르라히드로 피라닐, 4-메톡시-4-테르라히드로피라닐 등과 같은 아세탈 잔기 등을 들 수 있다. 이들 보호기들은 아미노-및 카르복시-보호기에서와 마찬가지로 다소 자유롭게 선택될 수 있다.
전술한 아실기와 관현하여, 아실기R5-CO-〔A〕는 예를 들어 3-(2, 6-디클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일-카르보닐 일 수 있다.
아실기
Figure kpo00009
의 특정예는 D-알라닐, D-페닐알라닐, α-벤질-N-카르보벤족시-Υ-D-글루타밀-D-알라닐, D-페닐글리실-D-알라닐, N-카르보벤족시-D-페닐글리실, D-알라닐-D-페닐글리실, Υ-D-글루타밀-D-알라닐, N-카르보벤족시-D-알라닐-D-페닐글리실, D-카르바모일트립토필-D-페니글리실, N-〔2-아미노-3-(N-메틸카르바모일)프로피오닐〕-D-페닐글리실, N-카르보벤족시-D-페닐글리ㅏ실-D-페닐글리실, D-알라닐-D-알라닐, 2-〔2-아미노-3-(N-메틸카르바모일)프로피온아미도〕아세틸, D-2-(4-에틸-2, 3-이옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-(4-메톡시페닐)아세틸, D-2-〔2-(4-에틸-2, 3-이옥소-1-피페라진카르복사미도)아세트 아미도〕-2-페닐아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)아세틸, D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-티에닐 아세틸, D-2-(4-n-도데실-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-페닐아세틸, D-2-(4, 6-디에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도-2-페닐아세틸, D-2-(4-시클로헥실-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-티에닐아세틸, D-2-(4-n-아밀-6(S)-메틸-2, D-3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-티에닐아세틸, D-2-(4-에틸-5-메틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-티에닐아세틸, D-2-(8-히드록시-1, 5-나프티리딘-7-카르복사미도)-2-페닐아세틸, D-2-(4-n-옥틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-(4-클로로페닐)아세틸, α-N-(4에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르보닐) 글루타미닐, D-N-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르보닐) 페닐알라닐, D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-(4-에틸--2,3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-(1-시클로헥센-1-일)아세틸, D-2-(4-n-옥틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-티에닐아세틸, 2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세틸, 2-(4-n-옥틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-푸릴 아세틸, D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-(2-피롤일)아세틸, D-2-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-3-클로로프로피오닐, D-2-〔4-(2-히드록시에틸)-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도〕-2-페닐아세틸, D-2-〔4-(2-클로로에틸)-2, 3-디옥소-1-피레라진카르복사미도〕-2-페닐아세틸, D-2-〔(3-푸르푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카르복사미도〕-2-페닐아세틸, D-2-〔4-(2-클로로에틸)-2, 3-디옥소-피페라진카르복사미도〕-2-페닐아세틸 D-2-〔(3-푸르푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카르복사미도〕-2-페닐아세틸, D-2-〔(3-푸르푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-카르복사미도〕-2-(4-히드록시페닐)아세틸, D-2-{〔2-옥소-3-(티오펜-2-알도이미노)이디다졸리딘-1-일)카르복사미도〕-2-페닐아세틸, D-2-〔(3-푸르푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카르복사미도〕-2-티에닐아세틸, D-2-〔(3-메틸술포닐-2-옥소이미다졸리딘-1-일)카르복사미도〕-2-페닐아세틸, 2-〔(3-푸르푸릴리덴아미노-2-옥소이미다졸린딘-1-일)카르복사미도〕-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, D-2-〔〔2-옥소-3-(티오펜-2-알도이미노)이미다졸리딘-1-일〕카르복사미도〕-2-티에닐사에틸, D-2-(4--히드록시-6-메틸니코틴아미도)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, D-2-〔5, 8-디히드로-2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-5-옥소피리도〔2,3-d〕피리미딘-6-카르복사미도〕-2-페닐아세틸, D-2-(3, 5-디옥소-1, 2, 4-트리아진-6-카르복사미도)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, D-2-(쿠마린-3-키르복사미도)-2-페닐아세틸, 2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-(2-클로로-1-시클로헥센-1-일)아세틸, 2-(4-히도록시-7-트리플루오로메틸퀴놀린-3-카르복사미도)-2-페닐아세틸, N-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸〕-D-페닐글리실, D-2-〔〔3-(2, 6-디클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일〕카르복사미도〕-2-니에닐아세틸, D-2-(카르바모일)아미노-2-티에닐아세틸 및 N-카르바모일-D-페닐글리실이다.
아실기 R9-R10-CO〔C〕의 특정예는 N-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸〕-D-알라닐 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-이소프로폭시이미노아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시이미노아세틸, 2-티에닐-2-메톡시이미노아세틸, 2-푸릴-2-메톡시이미노아세틸, 2-(4-히드록시페닐)2-메톡시이미노아세틸, 2-페닐-2-메톡시이미노아세틸, 2-티에닐-2-옥시이미노아세틸, 2-티에닐-2-디클로로아세틸옥시아미노아세틸, 2-〔4-(3-아미노-3-카르복시프로폭시)페닐〕-2-옥시이미노아세틸, 2-(5-클로로-2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시메톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시에톡시이미노)아세틸,2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로프로필메톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로부틸메촉시이미노)아세틸 및2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르바모일-1-메틸에톡시이미노)아세틸이다.
하기식
Figure kpo00010
의 아실기의 특정예는 α-술포페닐아세틸,α-히드록시페닐아세틸, α-포르밀옥시페닐아세틸,α-카르복시페닐아세틸, 2-보로-2-페닐아세틸 및 2-아지도-2-페닐아세틸이다.
식 R18-R19-CH2-CO〔E〕의 아실기의 특정예는 시아노아세틸,페닐아세틸, 페녹시아세틸, 트리플루오로메틸티오아세틸, 시이노메틸티오아세틸, 1H-테트라졸일-1-아세틸, 2-티에닐아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일) 아세틸,2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일) 아세틸, 4-피리딜티오아세틸, 3, 5-디클로-1, 4-디히드로-4-옥소피리딘-1-아세필, β-카르복시비닐티오아세틸, 2-(2-N카르보벤족시아미노메틸페닐)아세틸 및 2-(2-우레이도메틸페닐)아세틸이다.
보호된 아미노기 R1, R2, R4에 있어 보호기로서는,β-락탐 화학 및 펩티드 합성 분야에서 동일한 목적에 흔히 사용되는 기중 어느 것이든 사용될 수 있다. 예를들어, 프탈로일, p-니트로벤조일, p-t-부틸벤조일, p-t-부틸벤젠술포닐, 벤젠술포닐 및 톨루엔술포닐 같은 방향족 아실기, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 모노클로로아세틸, 티클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 말로일 및 숙시닐 같은 비방족 아실기, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐 및 메톡시카르보닐 같은 에스테르화 카르복실기, 및 트리틸, 2-니트로페닐티오, 벤질리덴, 4-니트로벤질리덴, 디또는 트리알킬실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 벤질 및 p-니트로벤질 같이 아실기 이외의 다른 아미노-보호기가 사용될 수 있다.
이들 보호기들은 카르복시-보호기와 같이 자유롭게 선택될 수 있는데, 바람직한 종류로서 모노클로로아세틸, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐 및 P- 니트로벤질옥시카르보닐을 들수 있다.
Y는 할로겐 원자 또는 식 -OCOR3, -SCOR3또는 -S(O)n-R3(R3는 히드로카르빌이고 n 은 1 또는 2-임)의 기를 나타낸다. 상술한 할로겐은 염소, 플루오르, 요오드 또는 브롬이다. 히드로카르빌기에는, 그 중에서도 특히, R5~R19에 대하여 언급한 임의로 치환된 저급알킬, 알케닐 및 시클로알케닐기 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸 등과 같은 3~10의 탄소원자를 포함하는 시클로알킬기 ; 페닐, 톨일, 크실릴, 비페닐일, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등과 같은 아릴기 ; 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 나프틸메틸 등과 같은 아르알킬기가 속한다.
이들 시클로알킬, 아릴 및 아르알킬기는 치환될 수 있으며, 이 경우 치환체는 R5~R19에 대하여 언급된 페닐-또는 페녹시-치환기에 있어서와 유사하다. Y가 예를들어 저급 아실옥시(예, 아세톡시, 프로피오닐옥시)또는 저급알킬술포닐(예, 메틸술포닐, 에틸술포닐)기인 경우에 특히 만족스러운 결과가 수득된다. X는 H 또는 메톡시이며, W는 H 또는 술포이다.
본 발명에 따라, 화합물(Ⅱ)를 시아노 화합물과 반응시키고, 필요하면 보호기를 제거하여 화합물(Ⅰ)을 얻는다.
화합물(Ⅱ)는, 예를들어, 유리화합물로든 각종 산 또는 염기와의 염, 에스테르 또는 실릴 유도체로든, 광학형으로 사용될수 있다. 3-및 4--위에 치환체를 갖는 화합물(Ⅱ)에서는 시스-및 트랜스-이성체가 존재한다. 또한, 3- 및 4--위의 탄소원자는 부제 탄소 원자이다. 그러므로, 이론적으로 총 4-개 이상의 입체 이성체가 존재한다. 이들 입체 이성체들은 단독으로 또는 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. R2가 부제 탄소원자를 포함하는 경우에도 동일한 사항이 적용된다. 생성된 입체 이성체는 단독으로 또는 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.
화합물(Ⅱ)의 염으로서, 화합물(Ⅱ)가 R2에 카르복실기를 갖는 경우, 나트륨 및 칼륨 같은 비독성 양이온과의 염, 아르기닌, 오르니틴, 리신 및 히스티딘 같은 염기성 아미노산과의 염, 및 N-메틸 글루타민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 폴리(히드록시알킬)아민류(예, 트리스(히드록시메틸)아민노메탄)등과의 염이 사용될수 있다. R2가 염기성 기를 포함하는 경우, 아세트산 타르타르산 및 메탄설폰산과 같은 유기산과의 염, 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산과의 염, 아르기닌, 아스파르트산 및 글루타민 같은 산성 아미노산과의 염등이 사용될 수 있다.
R2가 카르복실기를 포함하는 경우, 화합물(Ⅱ)는 또한 에스테르 유도체로 전환된 후 사용될수 있다. 이 경우에 에스테르기에는, 그 중에서도 특히, 알콕시메틸 및 α--알콕시에틸(예, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 이소프로폭시메틸, α--메톡시에틸, α--에톡시에틸)같은 α--알콕시-α--치환 또는 비치완-메틸기 ; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸 및 이소프로필티오메틸 같은 알킬티오메틸기 ; 피발로일옥시메틸 및 α--아세톡시부틸 같은 아실옥시메틸 및 α--아실옥시-α--치환-메틸기 ; 및 에톡시카르보닐옥시메틸 및 α--에톡시카르보닐옥시에틸 같은 α--알콕시카르보네이토-α--치환 메틸기가 속한다.
화합물(Ⅱ)는 실릴화제를 사용하여 생산된 실릴화된 형태로 출발물질로서 사용될 수 있다. 실질화제는, 예를들어 하기식의 화합물이다 :
(P1) (P2) (P3)Si·Hal
상기 식에서, P1, P2및, P3는 각각 1~4-탄소 알킬을 포함하는 저급알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸) 또는 아릴(예, 페닐, 톨일)과 같은 탄소수소기이며 Hal은 할로겐원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬원자이며, P1, P2, 및 P3중의 하나 또는 둘이 각각 염소 또는 브롬원자일 수 있으며 P1, P2및 P3중의 하나는 수소원자일 수 있다.
또한, 헥사(C1~4)알킬 시클로트리실라잔, 옥타(C1~4)알킬시클로테트라실라잔, 트리(C1~4)알킬실릴 아세트아미드 및 비스-트리(C1~4)알킬실릴아세트아미드 같은 실릴화제도 사용될 수 있다. 바람직한 실릴화제의 예로서, 하기식의 실릴화합물을 들 수 있다.
Figure kpo00011
상기식에서 Y1및 Y2는 각각 저급알킬, 페닐, 벤질 또는 저급알콕시기이고, Y3는 t--부틸 또는 이소프로필이고 Y4는 실릴화제를 이탈할 수 있는 반응성기 또는 원자이다.
상기 일반식으로 표시되는 실릴화제에서, 저급알킬기 Y1및/또는 Y2는, 예를들어, 메틸, 클로로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸또는 t--부틸이며 저급알콕시기는, 예를들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 t--부톡시이다.
실릴화제를 이탈할 수 있는 반응성기 또는 원자 Y4에는 할로겐 원자(예, 염소,브롬), (N-트리알킬실릴)트리플루오로아세트이미도일옥시, N-(트리알킬실릴)아세트이미도일옥시, 아실아미노기(예, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 트리플루오로아세틸아미노), (트리알킬실릴)아미노기〔예,(트리-t-부틸디메틸실릴)아미노, 이소프로필디메실릴아미노, (클로로메틸디메틸실릴)아미노〕, 아미노, 알킬아미노기(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노), N, N-디알킬아미노기(예, N,N-디메틸아미노, N-클로로메틸-N-메틸아미노, N, N-디에틸아미노, N, N-디프로필아미노, N-메틸-N-디에틸아미노, N-메틸-M-프로필아미노, N-에틸-N-프로필아미노) 및 복소환기(예, 이미다졸릴)가 속한다.
R4로 표시되는 반응성기 또는 원자에서 알킬 분자체는 1~4-의 탄소원자를 포함하는 것이 바람직하며, 예를들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 t--부틸이다.
구체적으로, 실릴 화합물의 예는 N, O-비스(t--부틸디메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N, O-비스(이소프로필디메틸실릴)아세트아미드, 비스(디메틸이소프로필실릴)아세트아미드, 이소프로필디메틸실릴아세트아미드, 비스(디메틸-t--부틸실릴)아세트아미드, n-메틸-N-t--부틸디메틸실릴아세트아미드, N-메틸-n-이소프로필디메틸실릴트리플루오로아세트아미드, N-t--부틸디메틸실릴디에틸아민, 1, 3-비스(클로로메틸)-1, 1, 3, 3,-테트라 t--부틸디메틸디실라잔, N-이소프로필디메틸실릴이미다졸, t--부틸디페닐클로로실란, 이소프로필디에틸콜로로실란, 이소프로필메틸디클로실란, t-부틸디메틸루로로실란, 이소프로필디메클로로실란 및 t--부틸디에틸클로로실란이다.
예를들어, t-부틸디메틸클로로실란 또는 이소프로필디메틸클로로실란이 사용되는 경우, 실릴 유도체가 안정한 형태로 분리될 수 있다. 실릴화 반응은 0~50℃의 온도, 바람직하게는 38℃이하의 온도, 대부분 실온(약20℃)에서 수분(약10분)내지 24-시간 동안 수행된다. 반응은 반응에 불활성인 용매, 예를들어, 에틸, 아세테이트, 디옥산, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸아세트아미드, N, N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 메틸 에틸,케톤 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 중에서 수행되는것이 편리하다. 반응은 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 수소나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기염기, 또는 트리알킬아민(예, 트리에틸아민, 트리부틸아민), 트리아르알킬아민(예, 트리벤질아민)같은 유기염기, N-메틸모로폴린, N-메틸피페리딘, N, N-디알킬아닐린, N, N-디아킬베니질아민, 피리딘, 피콜린 또는 루티딘 같은 유기 3급 아민, 또는 1, 5-디아자비시클로〔4, 3, 0〕논-5-엔, 1, 4--디아자바시클로〔2, 2, 2〕옥탄 또는 1, 8-디아자비시클로〔5, 4, 4〕운데센-7의 존재하에 수행될 수 있다. 염기가 액체인 경우는 용매로서도 사용될 수 있다. 이와같이 생성된 화합물(Ⅱ)의 실릴 유도체는, 그대로 반응 혼합물의 형태로 또는 하술하는 바와같은 종래의 방법에 의하여 분리/정제 후, 시아노 화합물과의 반응단계에서 출발 물질로서 사용된다.
이와같이 생선된 화합물(Ⅱ)의 1-실릴 유도체중에서, 상술한 R2가 보호된 아미노기인 화합물은 보호기를 제거한 다음 아실화시킴으로써 목적 화합물(Ⅱ)의 1-실릴 유도체를 얻을 수 있다. 3위치에서의 아실화 반응은 간단한 방법으로 행하여 양호한 수율을 얻을 수 있으므로, 치환체로서 각각소기의 아실기를 갖는2--옥소아제티디논 유도체의 합성에 매우 유용하다. 아실화 다음에 직접 연속해서 시아노 화합물과의 반응을 행할 수 있다.
시아노 화합물로서, 예를들어, 식 Z-CN-(Z는 알칼리 또는 알칼리토 금속임)의 화합물이 사용될 수 있다. 구체적으로, 예를들어 시안화칼륨, 시안화 나트륨 또는 시안화 칼슘이 사용될 수 있다.
이 반응에서, 약 1~3몰, 바람직하게는 1~1.1몰의 시아노 화합물이 1몰의 화합물(Ⅱ)와 반응한다. 반응은 일반적으로 용매중에서 수행된다. 사용가능한 용매는, 물, 및 에테르류(예, 디옥산, 테트라히드로 푸란, 디에틸 에테르), 에스테르류(예, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트), 할로겐화 탄화수소류(예, 사염과 탄소, 클로로포름, 디클로로메탄), 탄환수소류(예, 벤젠, 톨루엔, n-헥산), 아미드류(예, 디메틸포름아미드, 디멜틸아세트아미드), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t--부탄올), 디메틸설폭시드, 설포란 및 헥사메틸포스포라미드 또는 이들의 혼합물과 같은 통상의 유기 용매이다.
이들 중에서 바람직한 것은 예를들어, 물, 디옥산, 테르라히드로푸란, 사염화탄소, 디클로메탄, 클로로포름, 벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 메탄올, 이소프로판올 및 디메틸술폭시드이다. 반응이 상전이 촉매하여 수행될 경우, R1에 대하여 시스 배열로 도입된 CN기를 갖는 화합물(Ⅱ)의 생성이 촉진되어 더 양호한 결과가 수득된다. 여기에서 사용된 “상전이 촉매”는 두개의(액체-액체)상에 각각 존재하는 두 반응물중의 하나를 이은 쌍의 형태로 다른 액상에 용해 될 수 있게 함으로써 반응을 촉진시킬 수 있는 물질을 의미한다.
이 반응의 목적을 달성 시키는데 적합한 상전이 촉매는, 예를들어, 한편으로 질소 또는 인원자와 여기에 결합된 4-개의 기 〔알킬, 아릴 및 아르알킬기〕로 이루어진 양이온(암모늄 또는 포스포늄이온), 및 한편으로, 산잔기(CL-, Br-, I-, F-, CIO4 -, BF4 -, BH4 -, HSO4 -, OH-또는 H2PO4 -와 같은 음이온)로 구성된 것으로 부터 선택될 수 있다.
특히, 예를들어 할라이드 이온, 및 각각 알킬, 아릴 및 아르알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이한 4개의 치환체를 갖는 암모늄이온으로 이루어진것, 예를 들어, 테트라메틸 암모늄 클로라이드, 테트라에틸 암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 트리-n-옥틸메틸암모늄 클로라이드, 트리메틸스테아릴암모늄 클로라이드, 테트라-n-아릴암모큠 브로마이드 및 n-헥실트리메틸암모늄 브로마이드와 같은 테트라알킬(총 탄소원자수 4~50)암모늄 할라이드, 페닐트리메틸 암모늄 브로마이드와 같은 아릴트리알킬(총 탄소원자수 9~50)암모늄 할라이드, 및 벤질 디메틸데실암모늄 클로라이드, 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 및 세틸벤질디메틸 암모늄 클로라이드와 같은 아르알킬트라알킬(총 탄소원자수 13~50)암모늄 할라이드 ; HSO4-(하이드로전 설페이트 이온), 및 각각이 알킬, 아릴 및 아르알칼기이고, 동일 또는 상이한 4개의 치환체를 갖는 암모늄 이온으로 이루어진 것, 예를 들어, 테트라-n-부틸암모늄 하이드로전 설페이트 및 테트라메틸 암모늄 하이드로전 설페이트 같은 테트라알킬(총 탄소원자수 4~50)암모늄 하이드로전 설페이트류 ; OH-(수산이온), 및 각각이 알킬, 아릴 및 아르알킬기이고 동일 또는 상이한 4개의 치환체를 갖는 암모늄 이온으로 이루어진것, 예들 들어, 테트라-n-부틸암모늄 히드록시드와 같은 테드라알킬(총 탄소원자수 16~50) 암모늄히드록시드 ; 그리고 할라이드 이온, 및 각각이 알킬 아릴 및 아르알킬기이고 동일 또는 상이한 4개의 치환체를 갖는 포스포늄 이온으로 이루어진것, 예를들어, 테트라-n-부틸포스포늄 브로마이드 같은 테트라알킬(총 탄소원자수 4~50)포스포늄 할라이드, 벤질 트리페닐포스포늄 클로라이드 같은 아르알킬 트리아릴(총 탄소원자수 9~50)포스포늄 할라이드, 및 n-부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 같은 알킬트리아릴(총 탄소원자수 19~50)포스포늄 할라이드가 사용될 수 있다.
특히 그중에서도 트리-n-옥틸메틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 하이드로전 설페이트, 테트라-n-아밀암모늄 브로마이드, 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 및 테트라-n-부틸포스포늄 브로마이드가 사용된다. 이들 상전이 촉매들은 화합물(Ⅱ) 1몰당 약 0.01~1몰, 바람직하게는 0.05~0.2몰의 양으로 사용된다. 상전이 촉매가 사용되는 경우, 물과 상술한 유기용매와의 혼합물이 용매로서 사용되는 것이 바람직하다. 혼합비는 물 1부당 0.5~5부, 바람직하게는 0.5~1부의 유기용매가 바람직하다. 반응온도는 일반으로 0~20℃이내이나 이 범위에 한정되지 않는다. 필요에 따라 적절히 가온 또는 냉각될 수 있다. 반응시간은 용매, 온도등에 따라 적절히 선택될 수 있으나 반응은 일반적으로 단시간내에 완결된다.
반응후, 생성된 화합물(Ⅰ)은, 반응 혼합물이 그 자체로서 다음 반응단계의 출발물질로서 사용될 수도 있지만, 용매추출, 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 공지의 분리/정제방법에 의하여 원하는 순도로 회수할 수 있다.
이와같이 수득된 화합물(Ⅰ)이 보호기를 갖는 경우, 보호기는 필요에 따라 제거될 수 있다. 보호기를 제거하는 방법은 보호기의 성질에 따라, 산을 사용하는 방법, 염기를 사용하는 방법, 환원을 수반하는 방법, 및 티오우레아 또는 소디움 N-메틸 디티오 카르바메이트를 사용하는 방법과 같은 통상의 방법으로부터 적절히 선택할수 있다. 산을 사용하는 방법에서, 산은 보호기의 종류 및 기타요인에 따라 선택되어야 하며, 예를들어, 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤젤술폰산 또는p-톨루엔, 술폰산가 같은 유기산, 또는 산성 이온 교환수지이다. 염기를 사용하는 방법에서, 염기는 보호기의 종류 및 기타조건에 따라 선택될 수 있으며, 예를들어, 알칼리금속(예, 나트륨, 칼륨) 또는 알칼리토금속(예, 칼슘, 마그네슘)의 수산화물 또는 탄산염과 같은 무기염기, 금속알콕사이드, 유기아민 또는 4차 암모늄염과 같은 유기염기, 또는 염기성 이온 교환수지이다. 산 또는 염기를 사용하여 상술한 방법을 수행함에 있어 용매가 사용되는 경우, 용매는 대부분 친수성 유기용매, 물 또는 이들의 혼합물이다. 환원을 수반하는 방법에서, 환원의 방법이 보호기의 종류 및 기타조건에 달려 있기는 하나, 예를 들어, 금속(예, 주석, 아연)또는 금속화합물(예, 이염화크롬, 아세트산크롬)을 유기 또는 무기산(예, 프로피온산, 염산)과 조합하여 사용하는 방법, 또는 촉매환원을 위하여 금속촉매 존재하 환원을 행하는 방법이 있다.
상기 촉매환원에 사용될 촉매에는 그 중에서도 특히 백금선, 백금 스폰지, 백금블랙, 산화백금 및 콜로이드 백금과 같은 백금촉매, 필라듐스폰지, 팔라듐블랙, 산화팔라듐, 팔라듐-산화바륨, 팔라듐-탄산바륨, 팔라듐-탄소, 팔라듐-실리카겔 및 콜로이드 팔라듐 같은 팔라륨 촉매 및 환원니켈, 산화니켈, 라니니켈 및 우루시바라 니켈이 속한다. 금속 및 산을 사용하는 환원방법에서, 철 또는 크롬과 같은 금속화합물과 염산과 같은 무기산 또는 포름산, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산이 사용된다. 환원방법은 일반적으로 용매중에서 수행된다. 그러므로, 예를들어, 촉매환원에서 메탄올, 에탄올, 프로필알코올 및 이소프로필알코올과 같은 알코올 및 에틸아세테이트가 그중에서도 특히 빈번하게 사용된다. 금속과 산을 사용하는 방법에서는 물 및 아세톤이 그중에서도 특히 빈번하게 사용되며, 산이 액체인 경우 산자체도 용매로서 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 냉각 또는 가온하거나 또는 하지 않고 수행된다. 이와같이 생선된 화합물(Ⅱ)는, 반응혼합물 그 자체가 다음 반응 단계에서 출발물질로서 사용될 수도 있지만, 상술한 바와같은 공지의 방법에 의하여 분리 및 정제될 수도 있다.
이와같이 수득된 화합물(Ⅰ)에서, 상기 R2가 아미노기인 경우, 화합물(Ⅰ)은 화기식(Ⅳ)의 카르복실산 또는 그의 관능 유도체와의 반응에 의하여 임의로 아실화 될 수 있다 :
R0COOH (Ⅳ)
[상기식에서, R0CO는 R1, R2및 R4에 언급한 바와같은 아실기이다.]
R2가 아미노기인 화합물(Ⅰ)은 유리형태 또는 화합물(Ⅱ)에 언급한 바와같은 염, 에스테르 또는 실릴유도체의 형태로 사용될 수 있다. 카르복실산(Ⅳ)의 관능성 유도체는, 예를들어, 산 할라이드, 산 무수물, 활성아미드 또는 활성에스테르이다. 유기산의 이와같은 관능유도체의 예는 다음과 같다.
1) 산무수물
산무술에는, 그중에서도 특히, 할로겐화 수소(예, 염화수소, 브롬화수소)와의 혼합산 무수물, 모노알킬탄산염과의 혼합산 무수물, 지방족 카르복실산(예, 아세트산 피발산, 발레르산, 이소펜탄산, 트리클로로 아세트산)과의 혼합산 무수물, 방향족 카르복실산(예, 벤조산)과의 혼합산 무수물, 및 대칭산 무수물이 속한다.
2) 활성 아미드류
활성 아미드류에는, 그중에서도 특히, 이미다졸, 4-치환이미다졸, 디메틸피라졸 및 벤조트리아졸과의 아미드가 속한다.
3) 활성 에스테르류
활성 에스테르류에는, 그중에서도 특히, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 프로파르길, 4-니트로페닐, 2, 4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐 및 메실페닐에스테르 및 상술한 카르복실산과 1-히드록시-1H-2-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시-5-노르보넨-2, 3-디카르복시미드 및 N-히드촉시프탈 이미드와의 에스테르가 속한다.
유기산의 적절한 관능유도체는 사용된 산의 종류에 따라 상술한 종류중에서 선택될수 있다. 또한, 유리형태의 산이 아실화제로서 사용되는 경우, 반응은 축합제 존재하 수행되는 것이 바람직하다. 축합제는, 예를들어, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노 에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노 시클로헥실)카르보디이미드 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이다.
상기의 아실화 반응은 일반적으로 용매중에서 수행된다.
사용 가능한 용매는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 피리딘 및 이 반응에 불활성인 기타 통상의 유기용매이다. 친수성 용매가 물과의 혼합물로서 사용될 수 있다.
또한, 아실화반응은 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소 나트륨과 같은 무기염기, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 유사 트리알킬아민, N, N-디알킬아닐린, N, N-디알킬벤질아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 유사유기 3차아민, 1, 5-디아자비시클로[4, 3, 0]논-5-엔, 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 또는 1, 8-디아자비시클로[5, 4, 4]운데센-7과 같은 유기염기 존재하 수행될수 있다. 염기 또는 상술한 축합제 역시 액상일 경우 용매로서 사용될 수 있다. 반응온도는 제한되지는 않으나, 대부분의 경우에 있어서 반응은 일반적으로 냉각하 또는 실온에서 수행된다.
또한, 화합물(Ⅰ) 및/또는 아실화제(Ⅱ)가 부제탄소원자(들)를 포함하는 경우, 아실화는 입체이성체의 형, 또는 입체 이성체의 혼합물의 형태인 반응물을 사용하여 수행될 수 있다.
반응이 입체이성체들의 혼합물을 생성하면, 이성체들은 각각 필요에 따라 크로마토그래픽 또는 재결정과 같은 통상의 방법에 따라 분리될 수 있다. 이와같이 수득된 화합물(Ⅰ)(R2
Figure kpo00012
NH2) 이 보호기글 갖는 경우, 상기기는 필요에 따라 상술한 바와같은 방법에 의하여 제거될 수 있다. 또한, W가 수소원자인 상기 방법에서 수득된 화합물(Ⅰ)은 술폰화될 수 있다.
상기에서 바로 언급된 술폰화는 술포기를 화합물(Ⅰ)(W=H임)의 1-위치에 도입하는 것을 의미하며, 이는 예를들면, 화합물(Ⅰ)(W=H임)을 그 중에서도 특히 삼산화황 또는 삼산화황의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 수행된다. 화합물(Ⅰ)(W=H임)은 유리형태 또는 화합물(Ⅱ)에 언급한 바와같은 염, 에스테르 또는 실릴유도체의 형태로 사용되며, 이론적으로 가능한 각각의 입체이성체 또는 입체이성체의 혼합물의 형태로 반응 시킬 수 있다. 삼산화황의 반응성 유도체에는, 그중에서도 특히, 삼산화황-염기착물(예, 삼산화황-피리딘, 삼산화황-트리메틸아민, 삼산화황-피콜린, 삼산화황-루티딘, 삼산화황-N, N-디메틸포름아미드), 삼산화황-디옥산 및 삼산화황-클로로술폰산과 같은 부가물이 속한다.
상술한 술폰화 반응은 화합물(Ⅰ)(W=H임)1몰당 약 1~10몰, 바람직하게는 약 1~5몰의 삼산화황 또는 그의 반응성 유도체를 사용하여 수행될 수 있다. 반응온도는 약-78~약 80℃, 바람직하게는 약-20~약 60℃이다.
반응은 용매중에서 수행될 수 있다. 사용 가능한 용매에는 물, 및 예를들면, 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르 같은 에테르류, 에틸아세테이트 및 에틸포르메이트 같은 에스테르류, 클로로포름 및 디클로로메탄 같은 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 및 n-헥산 같은 탄화수소류, N, N-디메틸포름아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 같은 아미드류드등의 유기용매가 속한다. 이와같은 용매는 단독으로 또는 혼합물의 형태로 사용된다. 반응은 일반적으로 수십분 내지 수십시간 내에 완결되나 경우에 따라서는, 출발화합물(Ⅰ)(W=H임), 술폰화제, 반응온도 및 용매에 따라 수십일이 걸린다. 반응후, 반응혼합물에 용매추출, 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 공지의 정제/분리를 행하영 원하는 순도의 화합물(Ⅰ)(W=SO3H임)을 얻는다. 보호기가 있는 경우, 상기기는 상술한 바와같은 방법에 의하여 제거될 수 있다.
이와같이 수득된 화합물(Ⅰ)이 유리된 형태일 경우, 통상의 방법에 의하여 화합물(Ⅱ)에 대하여 언급된 바와같은 염 또는 에스테르로 전환될 수 있다. 반대로, 화합물(Ⅰ)이 염 또는 에스테르 형태로 수득되는 경우, 염 또는 에스테르는 통상의 방법에 의하여 유리형태로 전환될 수 있다.
이와같이 수득된4-시아노2-아제티디논 유도체(Ⅰ)은 신규화합물이며 각종의 4-치환된-2-아제티디논 유도체의 합성을 위한 유리한 중간물로서 널리 사용될 수 있다.
더구나, W=SO3H인 화합물들은 항생 및 β-락타마제에 저해활성을 갖는다.
화합물(Ⅲ)은, 예를들어, 화합물(Ⅰ)(W=H임)을 수하시킨 다음 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 생성될 수 있다. 이 수화반응은 화합물(Ⅰ)(W=H임)의 시아노기를 카르바모일기로 전환시킨다. 출발화합물(Ⅰ)(W=H임)은 유리형태 또는 화합물(Ⅱ)언급한 바와같은 염, 에스테르 또는 실릴유도체의 형태일 수 있다. 3-및 4-위에 치환제를 갖는 화합물(Ⅰ)(W=H임)에서는, 시스-트랜스 이성화가 일어날 수 있으며 더구나 3-및 4-위의 탄소원자는 비대칭이다. 결과적으로, 각 화합물(Ⅰ)에 대하여 적어도 4개 이상의 입체이성체가 이론적으로 존재할 수 있다.
이들 입체이성체들은 단독으로 또는 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 기 R1이 부제탄소 원자(들)를 포함하는 상기의 경우에도 동일하며, 생선된 이성체들도 각각 단독으로 또는 혼합물의 형태로 사용될 수 있다.
수화 반응은 화합물(Ⅰ)(W=H임)의 4위의 시아노기를 카르바모일기로 전환시키는 임의의 방법, 예를들어, 화합물(Ⅰ)(W=H임)을 산 또는 염기와 반응시키는 방법, 또는 화합물(Ⅰ)(W=H임)을 염기 존재하에 과산화수소와 반응시키는 방법에 의하여 수행된다. 상기 염기의 예는 알칼리 금속(예, 리튬, 칼륨, 나트륨)또는 알칼리 토금속(예, 칼슘, 마그네슘)의 수산화물(예, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘) 및 탄산염(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘), 유사 무기염기, 금속 알콕시드(예, 소디움메틸레이트, 소디움 에틸레이트), 유기 아민류(예, 트리에틸아민, N, N-디메틸아닐린, 디이소프로필아민), 4차 암모늄염류(예, 테트라-n-부틸암모늄 히드록시드), 유사 유기염기류 및 염기성 이온교환 수지이다. 이들중에서, 알칼리 금속 수산화물(예, 수산화나트륨)이 바람직한 염기로서 흔히 사용된다.
산에는, 그중에서도 특히, 염산, 황산, 인산, 폴리인산, 염화제이철, 염화아연, 이산화망간, 삼플루오르화붕소, 염화 팔라듐 및 사염화티탄 같은 무기산 및 염류, 포름산, 아세트산, p-톨루엔 술폰산 및 트리플루오로 아세트산 같은 유가산류, 실리카겔 및 산성 이온교환수지가 속한다. 이들 중에서 특히 바람직한 것은 염산, 황산, 아산화망간, 염화 팔라듐 및 사염화티탄 같은 산류이다. 이들 산 또는 염기류는 일반적으로 화합물(Ⅰ)(W=H임)1몰당 0.1~4.0몰, 바람직하게는 0.1~1.0몰의 양으로 사용된다. 과산화수소가 사용되는 경우 염기는 화합물(Ⅰ)(W=H임)1몰당 0.05~4.0몰, 바람직하게는 0.05~1.0몰의 양으로 사용된다. 과산화수소는 화합물(Ⅰ)(W=H임)1몰당 10.~10몰, 바람직하게는 1.0~4몰의 양으로 사용된다. 이 반응은 일반적으로 용매중에서 수행된다. 사용 가능한 용매는, 예를들어, 물, 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디옥산), 산아미드류(예, N, N-디메틸포름 아미드, N, N-디메틸아세트아미드), 탄화수소류(예, 벤젠), 케톤류(예, 아세톤), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 할로겐화 탄화수소류(예, 크로로포름, 디클로로메탄), 지방산(예, 포름산, 아세트산), 에스테르류(예, 에틸 아세테이트), 디메틸술폭시드, 술포란 및 헥사메틸 포스포라미드 및 이들의 혼합물 등이다. 이들 중에서, 물, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸술포시드 등이 흔히 사용된다. 물과 유기용매의 혼합물이 용매로서 사용되는 경우, 반응은 상전이 촉매 존재하 수행될 수 있다. 상전이 촉매는 화합물(Ⅱ)와 시아노 화합물과의 반응과 관련하여 상술한 것일 수 있다. 상전이 촉매는 화합물(Ⅰ)(W=H임)1몰당 약 0.1~2몰, 바람직하게는 0.5~1몰의 양으로 사용된다. 반응온도는 일반적으로 0~80℃의 범위내에서 선택되나 여기에 한정되지 않는다. 그러므로, 반응는 필요에 따라 적당히 가온 또는 냉각하 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 단시간내에 완결된다.
반응후, 반응 혼합물에 용매추출, 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 공지의 분리/정제를 행하여 원하는 순도의 화합물(Ⅲ)을 얻는다. 반응 혼합물은 그 자체로 다음 반응단계의 출발물질로서 사용될 수 있다. 이반응이 이성체를 생성하는 경우 각 이성체들은 통상의 방법에 의하여 필요에 따라 분리될 수 있으며, 화합물(Ⅲ)의 치환체가 보호기를 갖는 경우, 상기기는 상술한 바와같은 방법으로 필요에 따라 제거될 수 있다.
이와같이 수득된 화합물(Ⅲ)은 화합물(Ⅰ)(W=H임)의 술폰화 같은 방법으로 술폰화되어 1-위에 술포기를 갖는 상응하는 화합물(Ⅲ)을 얻을 수 있다.
이와같이 생성된 화합물(Ⅲ)이 유리형인 경우, 종래의 방법에 의하여 상술한 바의 염 또는 에스테르로 전환될 수 있다.
화합물(Ⅲ)이 염 또는 에스테르형으로 수득되는 경우, 종래의 방법에 의하여 유리형태로 전환될 수 있다.
1-위에 SO3H기를 갖는 화합물(Ⅲ)은 신규화합물이며 우수한 항생 및 β-락타마제 저해활성을 갖는다(독일 특허출원 제P3148021.7).
또한, 화합물(Ⅰ)이 황산수소와 반응할 경우, 화합물(Ⅰ)의 4위에 시아노기 대신-CSNH2기를 갖는 화합물이 생성된다.
이 반응은 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염, 에스테르 또는 실릴유도체 1몰당 약 1.0~3몰의 황화수소를 사용하여 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 예를들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 에틸 아세테티트, 테트라히드로푸란, 디옥산, N, N-디메틸 포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 아세트산, 또는 물과 같은 용매중에서 실온 또는 그 이하에서 유리하게 행해진다. 일반적으로 반응은 단시간에 완결된다.
또한, 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올과 화합물(Ⅰ)과의 반응은 화합물(Ⅰ)의 4-위에 시아노기 대신 알콕시카르보닐기를 갖는 화합물응 생성한다. 이 반응에서, 화합물(Ⅰ)에 대하여 동몰량 이상의 알코올이 사용되며, 많은 경우에 있어서 알코올 그 자체가 용매로서 사용된다. 용매가 사용되는 경우, 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로프란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트산아미드 및 디메틸술폭시드와 같은 용매중에서 선택되는 것이 바람직하다. 반응온도는 일반적으로 0~80℃이내이나 여기에 한정되지 않는다.
그러므로, 반응은 필요에 따라 적절히 가온 또는 냉각하여 수행될 수 있다. 반응시간 및 기타조건은 그중에서도 특히 사용된 용매 및 온도에 따라 좌우된다. 황산, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 아세트산, 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 유기산 또는 염화 알루미늄, 염화아연 또는 삼플루오르화 붕소 같은 루이스산이 공존하면 반응시간이 감소될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 출발화합물(Ⅱ)은, 예를들어 하술하는 방법에 의하여 제조될 수 있다. 그러므로, 출발화합물(Ⅱ)은, 예를들면 문헌[Tetrahedron Letters, 4095(1978) 또는 OLS 2839646]에 기재된 방법 또는 그의 변형방법 또는, 예를들면 문헌[Annalen der Chemie, 1974, 539]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이들 합성방법은 하기의 방법 1) 및 2)로 도시될 수 있다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기의 각 식에서, R2, Y 및 X는 상기 정의한 바와같으며, R20은 보호된 아미노기이고, R21은 아실화된 아미노기이다.
하기의 실시예 및 참고들은 본 발명을 더 상세히 설명한다. NMR스펙트라는 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 Varian midel HA 100(100MHz)상에 기록하며 δ값은 ppm으로 표시된다. 약자는 s는 단일선을, br, s는 넓은 단일선을, d는 이중선을, dd는 이중의 이중선을, t는 삼중선을, q는 사중선을, m은 다중선을, ABq는 AB-유형의 사중선을, J는 커플링 상수를, THF는 테트라히드로푸란을, DMF는 디메틸포름아미드를, DMSO는 디메틸술폭시드를, br.은 넒은 피이크를, 그리고 arom은 방향족을 뜻한다.
하기 실시예 및 참고예에서, 달리 언급하지 않는한, 실리카켈 컬럼 크로마토그래피는 Art.9385, 230~400메쉬, 키젤 겔 60(Merck)을 사용하여 행하고, 크로마토그래피로 정제하기전 조생성물의 TLC분석시 새로이 발견된 메이스포트와 동일한 RF값을 갖는 스포트르 나타내는 분획을 수집한다. 달리 지정하지 않는한 TLC는 Art.5642HPTLC키젤 겔 60F254(Merck)플레이트 및 컬럼크로마토그래피에서 사용하는 것과 동일한 전개용매를 사용하여 UV검출기를 사용하여 행한다. 전개용매계로서 물-20% 수성에탄올을 사용하여 XAD-Ⅱ(100~200메쉬)컬럼 크로마토그래피를 행하여 254nm(스위덴 제LKB UVI CORD 2로 측정된 바와같음)에서 흡수를 나타내는 분획을 수집하여 동결 건조심키면 순수한 물질이 수득된다.
[실시예 1]
2ml의 디메틸포름아미드에 0.488g의 (3S, 4S)-4-시아노-3-〔D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도〕-2-(티오펜-2-일)〕아세트아미도-2-아제티디논을 용해시킨다. 이 용액에 황산 무수물과 디메틸포름아미드의 착물 0.536g을 함유하는 305ml의 디메틸포름아미드를 -70℃에서 가하고, 반응을 0℃에서 2일간 진행시킨다. 반응용액에 0.5ml의 피라딘을 가하고 감압하 농축한다. 잔류물에 물을 가하고 불용물을 여과로 제거한다. 이 액을 Dowex 50Na-형칼럼(Dow-Chemical, Co.제품)에 통과시키고, 암버라이트 XAD-Ⅱ(Rohm & Haas, Co. 의 제품)컬럼으로 정제하면 0.350g의 소디움 (3S, 4S)-4-시아노-3-〔D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카르복사미도)-2-(티오펜-2-일)〕아세트아미도-2-아제티디논-1-술포네이트가 수득된다.
Figure kpo00015
[실시예 2]
1) 2ml의 DMF에 0.220g의 (3S, 4S)-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-2-일)-2-메톡시이미노〕아세트아미드-4-시아노-2-아제티디논을 용해시킨다. 이 용액에 황산 무수물과 DMF의 착물 0.275g을 합유하는 DMF용액 1.8ml를 -70℃에서 가하고, 반응을 0℃에서 3일간 진행시킨다. 0.5ml의 피리딘을 가한 반응 용액을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하면 0.17g의 소디윰 (3S, 4S)-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노〕아세트이미도-4-시아노-2-아제티디논-1-술포네이트가수득된다.
Figure kpo00016
2) 6ml의 물에 0.150g의 클로로아세트아미도 화합물을 용해시킨다. 이 용액에 빙냉하 0.050g의 소디움 모노메틸디티오카르바메이트를 가하고 혼합물을 실온(약 25℃)에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 XAD-Ⅱ컬럼으로 정제하면 0.067g의 소디움(3S, 4S)-3-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노〕아세트이미도-4-시아노-2-아제티디논-1-술포네이트가 수득된다.
Figure kpo00017
[실시예 3]
1) 2ml의 DMF에 0.482g의 (3S, 4S)-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노〕아세트아미도-4-시아노-아제티디논을 용해시킨다. 이 용액에 황산 무수물 및 DMF의 착물 0.597g을 함유하는 DMF용액 3.9ml를 -70℃에서 가하고, 반응을 0℃에서 2일간 진행시킨다. 반응 용액에 0.5ml의 피리딘을 가하고 실시에 1과 같은 방법으로 처리하면 0.390g의 소디움 (3S, 4R)-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노〕아세트아미도-4-시아노-2-아제티디논-1-술포네이트가 수득된다.
Figure kpo00018
2) 6ml의 물에 0.190g의 클로로아세트아미도 화합물을 용해시킨다. 0.052g의 소디움 모코메틸디티오카르바메이트 를 사용하여 참고예2의 2)와 유사한 방법으로 용액을 처리하면 0.074g의 소디움(3S, 4R)-3-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노〕아세트아미도-2-아제티디돈-1-술포네이트가 수득된다.
Figure kpo00019
[실시예 4]
1. 196g의 D-2(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노카르복사미도)-2-(티오펜-2-일)아세테이트, 20ml의 염화 메틸렌 및 0.530g의 트리에탈아민의 혼합물에 빙냉 및 교반하 0.775g의 분쇄된 오염화인을 가한다. 혼합물을 빙냉하에 1시간동안 교반시키고, 감압하 농축한다. 농축액에 n-헥산을 수희 경사함으로써 세척한다. 잔류물에 무수테트라히드로푸란을 가하여 불용물을 제거한다.
한편, (3S, 4S)-3-아미노-4-시아노-2-아제티디논의 p-톨루엔술포네이트 0.0992g을 15ml의 무수테트라히드로푸란에 용해시킨다. 빙냉하 이 용액에 1.060g의 트리에틸아민을 가하고 여기에 상술한 바와같이 제조된 산 염화물의 테트라히드로푸란용액을 가한다. 혼합물을 실온(약 25℃)에서 40분간 교반시키고, 감압하 농축한다. 농축액을 실리카겔컬럼크로마토그래피〔전개제, 에틸 아세테이트 : 클로로포름 : 메탄올(3 : 3 : 1)〕하면 0.560g의 (3S, 4S)-4-시아노-3-〔D-2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지노 카르복사미도)-2-(티오펜-2-일)〕아세트아미도-2-아제티디논이 수득된다.
Figure kpo00020
[실시예 5]
15ml의 무수테트라히드로푸란에 (3S, 4S)-3-아미노-4-시아노-2-아제티디논의 p-톨루엔술포네이트 0.960g을 현탁시킨다. 이 현탁액에 빙냉하 1.400g의 트리에틸아민을 가하고, 여기에 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드가 용해되어 있는 10ml의 무수 테트라히드로푸란을 가한다. 혼합물을 실온(약 25℃)에서 30분간 교반시킨다. 반응 용액을 감합하 농축한다. 농축액을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 〔전개제, 〔2-에틸 아세테이트 : 클로로포름 : 메탄올(3 : 3 : 1)〕하여 0.910g의 (3S, 4S)-3-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노〕아세트아미도-4-시아노-2-아제티디논을 수득한다.
Figure kpo00021
[실시예 6]
10ml의 무수 테트라히드로푸란에 (3S, 4R)-3-아미노-4-시아노-2-아제티디논의 p-톨루엔술포네이트 0.540g을 현탁시킨다. 이 현탁액이 빙냉하 0.787g의 트리에틸아민을 가하고, 0.600g의 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드가 용해되어 있는 5ml의 무수 테트라히드로푸란을 가한다. 혼합물을 실온(약 25℃)에서 30분간 교반시킨다. 반응 용액을 실리카 켈 컬럼 크로마트그래피〔전개제, 에틸아세테이트 : 클로로포름 : 메탄올(3 : 3 : 1)〕하여 0.525g의 (3S, 4R)-4-시아노-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸)4-일)-2-메톡시이미노〕아세트아미도-2-아제티디논을 수득한다.
Figure kpo00022
[실시예 7]
100ml의 염화 메틸렌에 빙냉하(3S, 4RS)-3-아미노-4-시아노-2-아제티디논의 p-톨루엔술포네이트 5g 및 4.2g의 피리딘을 용해시킨다. 이 용액에 3g의 페닐아세틸 클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온(약 25℃)에서 10분간 교반시키고 물과 함께 진탕시킨다. 유기층을 분리하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압하 농축시킨다. 농축액을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 에틸 아세테이트 : n-헥산(2 : 1)로 정제하면, 1.16g의 (3S, 4S)-4-시아노-3-페닐아세트아미도-2-아제티디논(A) 및 계속해서 0.84g의 상응하는 (3S, 4R)-유도체(B)가 수득된다.
Figure kpo00023
[실시예 8]
(3S, 4R)-3-아미노-4-시아노-2-아제티디논의 p-톨루엔술포네이트 1.66g의 0.5g의 피리딘 및 5ml의 염화메틸렌의 혼합물을 실온에서 15분동안 교반시킨다. 이 혼합물에, 빙냉하 교반하면서, 10ml의 프로필렌옥시드 및 계속해서 1.1g의 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐클로라이드를 가한 후, 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 용액을 감압하 농축하고 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피〔전개제, 에틸 아세테이트 : n-헥산(1 : 1)〕하여 1.0g의 (3S, 4R)-4-시아노-3-(2-트리메틸실릴)에톡시카르복사미도-2-아제티디논을 수득한다.
Figure kpo00024
[실시예 9]
50ml의 테트라히드로푸란에 (3S, 4RS)-3-아미노-4-시아노-2-아제티디논의 p-톨루엔술포네이트 11.2g을 현탁시킨다. 이 현탁액에 빙냉하 5g의 트리에틸아민을 가하고 30분간 교반시킨후 감압하 농축한다. 농축액 20ml의 염화메틸렌 및 80ml의 프로필렌옥시드를 가하여 용액을 만든다. 이 용액에 빙냉하 6.8g의 카르보벤족시클로라이드를 가하고 25℃에서 30분간 교반시킨 다음 감압하 농축한다. 농축액에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고 혼합물을 진탕한다. 유기층을 취하여 수세하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압하 농축한다. 농축액을 150g의 실리카겔 컬럼〔전개지, 에틸 아세테에트 : n-헥산(1 : 1)으로 정제하면〕유상물로서 2.1g의 (3S, 4R)-3-벤질옥시카르복사미도-4-시아노-2-아제티디논 및, 계속해서, 결정으로서 3.21g의 (3S, 4S)-4-시아노-3-벤질옥시카르복사미도-2-아제티디논이 수득된다.
(3S, 4S)-형 mp 167~170℃(dec.)
Figure kpo00025
[실시예 10]
1) 15ml의 THF에 0.298g의 (3R, 4R)-3-벤질옥시카르복사미도-4-메틸수포닐-2-아제티디논을 용해시킨다. 이 용액에 0.25g의 필라듐 블랙을 가하고, 혼합물을 수소 기류중에서 2시간동안 교반시킨다. 촉매를 여거하고 여액을 부피가 약 3ml로 감소할 때까지 감압하 농축시킨다.
한편, 10ml의 염화 메틸렌에 0.555g의 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(신-이성체)을 가한다. 혼합물에 빙냉하 0.25g의 트리에틸아민을 가한 다음 0.42g의 오염화인을 가하고 전체 혼합물을 5분간 교반시키고 실온에서 30분건 더 교반시킨 다음 감압하 농축한다. 잔류물을 n-헥산으로 세척하고 여기에 5ml위 THF를 가한 다음 생성된 불용물을 여거한다. 상기와 같이 제조된 용액과 1ml의 프로필렌 옥시드의 혼합물에 빙냉하 여액을 가한다. 용매를 유거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 에틸 아세테이트 용액을 수세하고 감압하 농축시킨다. 농축액을 실라카겔 컬럼〔n-헥산 : 에틸 아세테이트(1 : 1)〕으로 정제하면 0.13g의 (3R, 4R)-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도〕-4-메틸술포닐-2-아제티디논이 수득된다.
Figure kpo00026
2) 3ml의 DMF에 0.46g의 (3R, 4R)-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도〕-4-메틸술포닐-2-아제티디논을 용해시킨다. 이 용액에 황산 무수물과 피리딘의 착물 0.36g을 가하고 반응을 12일간 진행시킨다. 반응 혼합물에 에테르를 가하고, 분리된 유상물을 에테르로 세척한다. 유상물을 물에 용해시키고 여기에 10ml의 나트륨-형 Dowex50W 수지 (Dow Chemical사제)를 가한다. 혼합물을 30분간 교반시킨다. 수지를 여거하고 여액을 XAD-Ⅱ 수지(롬 &하아스사제)를 채운 컬럼으로 정제하면 0.023g의 나트륨 (3R, 4R)-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도〕-4-메틸술포닐-2-아제티디논-1-술포네이트가 수득된다.
Figure kpo00027
[실시예 11]
12ml의 테트라히드로푸란에 0.30g의 (3S, 4S)-3-아미노-4-시아노-2-아제티디논·p-톨루엔술포네이트를 용해시킨다. 이 용액에, 빙냉하, 0.12g의 트리에틸아민을 가하고, 계속해서 0.60g의 2-(2-클로로아세트라미도티아졸-4-일)-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐-1-메틸톡시이미노)아세틸 클로라이드 히드로클로라이드를 가한다. 혼합물은 실온에서 40분간 교반시킨 다음 감압하 농축시킨다. 잔류물을 실리카켓 컬럼〔에틸 아세테이트-클로로포름-메탄올(3 : 3 : 1)〕으로 정제하면 0.27g의 (3S. 4S)-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도〕-4-시아노-2-아제티디논이 수득된다.
Figure kpo00028
[실시예 12]
850ml의 테트라히드로푸란 수용액(1 : 1)에 (3S, 4S)-3-아미노-4-시아노-2-아제티디논의 p-톨루엔술포네이트 100g을 용해시킨다. 이 용액에, 교반하, 10℃이하의 온도에서 74.1g의 탄소 수소 나트륨을 서서히 가한다. 혼합물이 3~5℃에서 40분 동안 카르보벤족시 클로라이드를 가하고 동 온도에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 300ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 진탕한다. 생성된 에틸 아세테이트층을 분리한다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출 용액을 유기층과 조합하여, 수세하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 수 감압하 농축한다. 침전된 결정을 여과로 수집하면 34g의 (3S, 4S)-4-시아노-3-벤질옥시카르복사미도-2-아제티디논이 수득된다. 이 화합물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 실시예 9에서 얻은 화합물의 것과 일치한다.
[실시예 13]
1) 12.3g의 (3R, 4R)-4-메틸술포닐-트리틸아미노-2-아제티디논을 15ml의 DMF에 녹인 용액에 1.6g의 시안화칼륨을 24ml의 물에 녹인 용액을 빙냉하 가하고, 혼합물을 실온(약 25℃)에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 빙수 및 에틸 아세테이트를 가하고 에틸 아세테이트 층을 취하여 수세한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 그런 다음, 용매를 감압하 유거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼〔용출액 : 에틸아세테이트-n-헥산(1 : 1)으로 크로마토그래피하면 6.7g의 (3S, 4RS)-4-시아노-3-트리틸아미노-2-아제티디논(4R : 4S=1 : 1)이 수득된다.
Figure kpo00029
2) 1)에서 수득된 10.6g의 (3S, 4RS)-4-시아노-3-트릴틸아미노-2-아제티디논을 20ml의 아세톤에 녹인 용액에 6.3g의 p-톨루엔술폰산 1수화물을 가하여 균일한 용액을 얻는다. 생성된 결정질 침전을 여과로 수집하여 소량의 아세톤 및 에테르로 세척한다. 여액을 감압하 농축하고 잔류물에 아세톤을 가하면 결정질 침전이 분리되어 나오는데 이를 여과로 수집한다. 여액을 농축하고 잔류물을 상술한 바와 같은 방법으로 처리한다. 총 3.4g의 (3S, 4R)-3-아미노-4-시아노-2-아제티디논 p-톨루엔술포네이트(A)가 수득된다. 여액을 감압하 농축하고 잔류물에 에테르를 가하여 불용물을 여과로 수집하고 에테르로 세척하면 약 10%의 (3S, 4R)-이성체를 함유하는 (3S, 4S)-3-아미노-4-시아노-2-아제티디논 p-톨루엔술포네이트가 수득된다.
Figure kpo00030
[실시예 14]
1) 1.10g의 (3S, 4RS)-4-시아노-3-트릴틸아미노-2-아제티디논, 0.50g의 트리에틸아민 및 20ml의 염화 메틸렌의 혼합물에 빙냉 및 교반하 0.56g의 t-부틸디메틸실릴클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온 (약 25℃)에서 30분간 교반시키고 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼〔용출액 : 에틸 아세테이트-n-헥산(1 : 3)〕으로 크로마토그래피하면 0.64g의 (3S, 4RS)-1-t-부릴디메틸실릴-4-시아노-3-트리틸아미노-2-아제티디논이 수득된다.
Figure kpo00031
2) 1)에서 수득된 0.469g의 4-시아노 화합물, 5ml의 메탄올, 0.33ml의 30%과산화수소 수용액 및 1ml의 1N 수산화나트륨의 혼합물을 실온(약 25℃)에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고 잔류물에 에틸 에세테이트 및 염화 나트륨 포화 수용액을 가한다. 유기층을 분리하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 실리칼겔 컬럼(용리액 : 에틸 아세테이트)으로 프로마투그래피하면 0.557g의 (3S, 4RS)-4-카르바모일-3-트리틸아미노-2-아제티디논(1 : 1 4R-4S 혼합물)이 수득된다.
Figure kpo00032
[실시예 15]
1) 6g의 (3S, 4S)-4-아세톡시-3-벤질옥시카르복사미도-2-아제티디논을 30ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액 1.5g의 시안화칼륨을 5ml의 물에 녹인 용액을 빙냉하게 가한다. 혼합물을 실온 (약25℃)에서 30분간 교반시키고 빙수에 부은 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 부은 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 수세하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 30ml의 염화메틸렌에 용해시킨후, 빙냉하 2.2g의 트리에틸아민, 3.2g의 t-부틸메틸실릴 클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 실라카겔 컬럼〔용리액 : 에틸 아세테이트-n-헥산(1 : 1)〕으로 크로마토그래피하며 0.300g의 (3S, 4R)-3-벤질옥시카르복사미도-1-t-부틸디메틸실릴-4-시아노-2-아제티디논이 수득된다.
Figure kpo00033
2) 5ml의 에탄올 상기 1)에서 얻은 0.300g의 4-시아노 화합물을 용해시키고, 빙냉하, 0.3ml의 30%과산화수소 수용액 및 0.15ml의 IN 수산화 나트륨을 가한다. 혼합물을 실온 (약 25℃)에서 1시간 동안 교반시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 진탕하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 갑압하 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(용리액 : 에틸 아세테이트)으로 크로마토그래피하면 0.04g의 (3S, 4R)-3-벤질옥시카르복사미도-4-카르바모일-2-아제티디논이 수득된다.
Figure kpo00034
[실시예 16]
1ml의 디메틸 술폭시드에 122㎎의 (3S, 4S)3-3-벤질옥시카르복사미도-4-시아노-2-아제티디논을 용해시키고 20℃에서 교반시키면서 0.1ml이 30% 과산화 수소 수용액, 다음으로 0.1ml 1N수산화 나트륨 용액을 가한다. 10분후, 결정질 침전을 여과로 여과로 수집하여 소량의 99% 에탄올로 세척하고 건조시키면 42㎎의 (3S, 4S)-3-벤질옥시카르복사미도-4-카르바모일-2-아제티디논이 수득된다. 이액을 XAD-Ⅱ컬럼 (용리액 : 30%수성 에탄올)으로 크로마토그래피하면 37㎎의 (3S, 4S)-3-벤질옥시카르복사미도-4-카르바모일-2-아제티디논이 다음 수득물로서 얻어진다.
Figure kpo00035
[실시예 17]
12ml의 디클로로메탄에 1.06g의 (3S, 4R, S)-4-시아노-3-트리페닐메틸아미노-2-아제티디논을 용해시키고, 계속해서 빙냉 및 교반하 1.02g의 테트라-n-부틸암모늄 히이드로겐 실페이트, 0.68ml의 30%과산화수소 수용액 및 4.5ml의 1N수산화나트륨 용액을 가한다. 혼합물을 50분간 격렬하게 교반시키고 1.3ml의 1N 염산을 함유하는 빙수에 부어 넣는다. 상분리후, 수층을 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 티오황산 나트륨과 염화 나트륨 수용액으로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼〔용리액 : 클로로포름-에틸 아세테이트-메탄올 (50 : 50 : 5)〕으로 크로마토그래피하면 0.223g의 (3S, 4S)-4-카르바모일-3-트리페닐메틸아미노-2-아제티디논이 수득된다.
Figure kpo00036
[실시예 18]
2ml의 디메틸 술폭시드에 0.38g의 (3S, 4S)-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐-1-메틸에톡시아미노)아세트아미도〕-4-시아노-2-아제티디논을 가한 다음, 0.1ml의 30%과산화 수소 수용액 및 0.1ml의 1N수산화나트륨을 가하고, 혼합물을 약 25℃에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물은 XAD-Ⅱ컬럼(용리액 : 30%에탄올)으로 크로마토그래피하면 0.12g의 (3S, 4S)-4-카르바모일-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도〕-2-아제티디논이 수득된다.
Figure kpo00037
[실시예 19]
2ml의 디클로로메탄에 160mg의 (3S, 4S)-4-시아노-3-트리페닐메틸아미노-2-아제티디논을 용해시키고, 빙냉 및 교반하에 154mg의 테트라 n-부틸암모늄 하이드로전 설페이트, 0.10.ml의 30%과산화수소 수용액 및 0.68ml의 1N수산화 나트륨을 가한다. 혼합물을 30분간 격렬하게 교반시키고 0.22ml의 1N염산을 함유하는 빙수에 붓는다. 상분리후, 수층을 클로로포롬으로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켜 감압하 농축한다. 잔류물을 실리카겔컬럼 〔용리액 : 클로로포름-에틸아세테이트-메탄올(50 : 50 : 5)〕으로 크로마토그래피하면 75mg의 (3S. 4S)-4-카르바모일-3-트리페닐메틸아미노-2-아제티디논이 수득된다. 이 화합물의 IR 및 NMR스텍트럼은 실시예 17에서 수득된 호합물의 것과 동일하다.
[실시예 20]
120ml의 사염화탄소에 12.2g의 (3R, 4R)-4-메틸술포닐-3-트리틸아미노-2-아제티디논 및 2.44g의 트리-n-옥틸메틸암모늄 클로라이드를 용해시키고, 교반하, 2.15g의 시안화칼륨을 30ml의 물에 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 동온도에서 15분간 격렬하게 교반시키고 유기층을 분리하고, 수층은 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 합하여 수세하고 실시예 13의 1)과 같은 방법으로 처리하면 7.66g의 (3S, 4RS)-4-시아노-3-트리틸아미노-2-아제티디논이 수득된다. 이 화합물은 (3S, 4R) 및 (3S, 4RS)형의 1 : 1혼합물이다.
Figure kpo00038
[실시예 21]
40ml의 클로로포름에 실시예 20에서 얻은 3.54g의 (3S, 4RS)-4-시아노-3-트리틸아미노-2-아제티디논을 용해시키고, 빙냉 및 교반하에 3.4g의 테트라-n-부틸암모늄 하이드로전 설페이트, 2.3g의 30%과산화수소 및 15ml의 1N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 30분간 격렬하게 교반시킨 다음, 유기층을 분리하고, 수층은 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 수세하고 실시예 19와 동일한 방법으로 처리하면 0.76g의(3S, 4S)-4-카르바모일-3-트리틸아미노-2-아제티디논이 수득된다. 이 화합물의 IR 및 NMR스펙트럼은 실시예 17에서 얻은 화화물의 것과 동일하다.
[실시예 22]
2ml 벤젠에 0.5밀리몰의 (3R, 4R)-4-메틸술포닐-3-트리틸아미노-2-아제티디논 및 0.1밀리몰의 테트라-n-아밀암모늄 브로마이드를 용해시키고 0.55ml의 물에 0.55밀리몰의 시안화 칼륨을 용해시킨 용액을 15℃에서 가한다. 혼합물을 15분간 격렬하게 교반시키고 실시예20과 같은 방법으로 처리하면 (3S, 4R) : (3S, 4S)의 비가 1 : 4인(3S, 4RS)-4-시아노-3-트릴틸아미노-2-아제티디논이 수득된다.
[실시예 23]
테트라-n-아밀암모늄브로마이드 대신 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 사용하여, 실시예 22의 방법을 반복하면 (3S, 4RS)4-시아노-3-트리틸아미노-2-아제티디논이 수득된다(4R : 4S=1 : 3.5).
[실시예 24]
테트라-n-아밀암모늄 브로마이드 대신 테트라-n-부틸포스포늄을 사용하여 실시예 22의 방법을 반복하면 (3S, 4RS)-4-시아노-3-트리틸아미노-2-아제티디는(4R : 4S=1 : 3.5)이 수득된다.
[참고예]
(1) 2ml의 무수 N, N-디메틸포름아미드에 실시예 18에서 얻은 630mg의 (3S, 4S)-4-카르바모일-3-〔2-(2-클로로아세트산아미도티아졸-4-일)-2-(1-p-니트로벤질옥사카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도〕-2-아제티디논(신-이성체)을 용해시킨다. 다음. -78℃에서, 1.69ml의 황산무수물-N, N-디메틸포름아미드착물용액 (1.56M)을 가한다. 혼합물을 냉장고 속에서 4℃로 밤새 방치한다. 이 반응 혼합물에 빙냉하 208mg의 피리딘을 가한다음 30ml의 에테르를 가하고, 생성된 시럽상의 침전을 경사법(20mlx3)에 의하여 에테르로 세척한다. 침전을 15ml의 물에 용해시키고 15ml의 Dowex 50W(Na-형)수지를 가한 후, 환합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 수지를 여거하고 이액을 감압하 농축한다. 잔류물을 암버라이트 XAD-Ⅱ컬럼으로 크로마토그래피하고 계속하여 물 및 10~20%에탄올로 용출하면 1.4-디술포 화합물이 수득되는데 이를 40% 에탄올로 더 용출한다. 소기의 화합물을 함유하는 40% 에탄올의 분획을 동결 건조시키면 480mg의 소디움(3S, 4S)-4-카르바모일-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(1-p-니트로벤질옥사카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도〕-2-아제티디논-1-술포네이트(신-이성체)가 수득된다.
(2) 20ml의 물에 상기의 (1)에서 얻은 480mg의 소디움(3S, 4S)-4-카르바모일-3-〔2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도〕-2-아제티디논-1-술포네이트(신-이성체)를 용해시키고 빙냉 및 교반이 104mg의 소디움 모노메틸티오카르바네이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 2회 세척한 다음, 물에 이어 20%에탄올로 용출하는 암버라이트 XAD-Ⅱ(40g)의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 소기의 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결 건조시키면 300mg의 소디움(3S, 4S)-4-카르바모일-3-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-니트로벤질옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도〕-2-아제티디논-1-술포네이드(신-이성체)가 수득된다.
(3) 10ml의 물에 상기 (2)에서 얻은 300mg의 소디움 (3S, 4S)-4-카르바모일-3-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-p-니트로벤질옥시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도-2-아제티디논-1-술포네이트(신-이성체)를 용해시키고, 300mg의 10%의 필라듐-탄소를 가한다. 혼합물을 실온의 수도 분위기 중에서 1시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여거하고 빙냉하 27mg의 탄산 수소나트륨을 가한다. 혼합물을 5분간 교반시키 에틸 아세테이트로 세척한다. 수층에 30ml의 Dowex 50W(H-형)수지를 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨다. 수지를 여거하고 이액을 부피가 반으로 될 때까지 감압하 농축한다. 잔류물에 이어 15%에 탄올로 용출하는 암버라이트 XAD-Ⅱ(40g)컬럼으로 크로마토그래피한다. 소기의 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결 건조시키면 150mg의 (3S, 4S)-4-카르바모일-3-〔2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도〕-2-아제티디논-1-술폰산(신-이성체)이 수득된다.
Figure kpo00039
4-시아노-2-아제티디논 유도체(Ⅰ)은 우수한 항생작용 및 β-락타마아제 저해활성을 갖는 광학적으로 활성인 4-치환된-2-아제티디논 유도체의 합성에 이로운 중간물질로서 유용하다. W가 술포기인 경우, (Ⅰ)은 그 자체로서 항생 작용 및 β-락타마아제 저해활성을 가지며 사람 및 개, 고양이, 소, 말, 생쥐 및 기니픽 같은 포유동물에 있어서 그람-양성 또는 음성 박테리아에 의하여 야기된 전염성 질병의 치료제로서, 동물 사료 및 공업용수를 위한 방수제로서, 또는 위생적인 연장 및 기구를 위한 소독제로서, 그리고 상기 항생 물질과 조합하여 β-락탐 항생물질을 위한 분해 억제로서 유용하다.

Claims (23)

  1. (1) 하기식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 실릴 유도체를 시아노 화합물과 반응시키고, 필요하면, 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 4-시아노-2-아제티디논 유도체 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00040
    〔식중, R1은 아실화되거나 보호되어도 좋은 아미노기이고, X는 수소원자 또는 메톡시기이며, W는 수소원자 또는 술포기이다〕.
    Figure kpo00041
    〔식중, R2는 아실화되거나 보호된 아미노이고, X는 상기 정의한 바와같으며, Y는 할로겐원 또는 식 -OCOR3, -SCOR3또는 -S(O)n-R3(R3는 히드로카르빌기이고 n은 1 또는 2임)의 기이다〕
  2. 제1항에 있어서, 반응이 상전이 촉매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, W가 수소원자임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 보호된 아미노기의 보호기가 β-락탐화학 및 펩티드 합성분야에서 아미노기를 보호하는데 흔히 사용되며 쉽게 제거될 수 있는 보호기임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 보호기가 방향족 아실, 지방족 아실 또는 아실기 이외의 아미노-보호기임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 아실화된 아미노기의 아실 분자체 및 R0CO가 하기식들의 기임을 특징으로 하는 방법 : 식 R5-CO-의 기 : (상기식에서, R5는 저급알킬, 페닐*, 또는 복소환*기임) ;
    식
    Figure kpo00042
    의 기 : 〔상기식에서, R6는 수소, 아미노산잔기*, 아미노산 보호기 또는 기 R8-(CH2)n1-CO(여기서, R8은 아미노 복소환*기 또는 알킬*이고, n1은 0~3의 정수임)이고 R7은 저급 알킬*, 페닐*, 복소환*또는 시클로알케닐*기임〕 ; 식 R9-R10-CO-의-기 :
    {상기식에서, R9기
    Figure kpo00043
    〔여기서, R11은 복소환기*또는 페닐*이며 R12는 수소, 페닐*, 저급아실 또는 저급알킬 또는 기-R13-R14(여기서, R13은 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌이고 R14은 카르복실 또는 그의 에스테르임)이고〕, R10은 직접결합 또는 기
    Figure kpo00044
    (R15는 저급알킬 또는 티아졸일*임)} '
    식
    Figure kpo00045
    (상기식에서, R16은 히드록시, 카르복실, 술포, 포르밀옥시, 할로겐 또는 아지도이고 R17은 수소, 저급알키르 저급알콕시, 할로겐 또는 히드록시임) ; 또는 식 R18-R19-CH2-CO-의 기 : (상기식에서, R18은 시아노, 페닐*, 페녹시*, 저급알킬*, 알케닐*또는 복소환*기이고 R19는 직접결합 또는 -S-인데, 위에 “*”표시를 한기들은 동일 또는 상이한 하나 내지 수개의 치환체로 치환될 수 있으며, 아미노, 카르복실 및 히드록실기는 보호될 수 있음).
  7. 제1항에 있어서, 아실화된 아미노기의 아실분자체 및 R0CO가 히기식들의 기임을 특징으로 하는 방법 :
    식
    Figure kpo00046
    (상기식에서, R7'및 R8'는 치환될 수 있는 복소환기임), 또는
    식
    Figure kpo00047
    (상기식에서, R11는 치환될 수 있는 복소환기이고 R12는 저급아칼기임).
  8. 제1항에 있어서, 시아노기가 아제티딘 환에 대해 β-배열을 갖는 기 R1에 대해 시스 배열을 갖는 화합물이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 4-시아노-3-트리틸아미노-2-아제티디논이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제2항에 있어서, 상전이 촉매가 테트라알킬암모늄할라이드, 아츠알킬트라알킬암모늄 할라이드, 테트라알킬암모늄 히이드로전 설페이트 또는 테트라알킬스포늄 하라라이드임을 특징으로 하는 방법.
  11. 하기식(C)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 실릴유도체를 수화시키고, 필요하면, 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기식(Ⅲ)의 4-카르바모일-2-아제티디논 유도체 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00048
    〔식중, R1및 R4는 이실화 도거나 보호될수 있는 아미노기이며, X튼 수소원자 또는 메톡시키이다.〕
  12. 하기식(A)의 화합물 또는 그의 염 에스테르 또는 실릴유도체를 하기식(Ⅳ)의 카르복실산 또는 그의 관능 유도체와 반응시키고, 필요하면, 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기(Ⅰ)의 4-시아노-2-아제티디논 유도체 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00049
    〔식중, R1는 아실화되거나 보호되어오 좋은 아미노기이고, X는 수소원자 또는 메톡시기이며, W는 수소원자 또는 술포기이고, R0CO는 아실기이다〕
  13. 제12항에 있어서, W가 수소원자임을 특징으로 하는 방법
  14. 제12항에 있어서, 아실화된 아미노기의 아실분자체 및 R0CO가 하기식들의 기임을 특징으로 하는 방법 :
    식 R5-CO-의 기 : (상기식에서, R5는 저급알킬, 페닐*또는 복소환*기임) ; 식
    Figure kpo00050
    의 기 : 〔상기식에서, R6는 수소, 아미노산잔기*, 아미노 보호기 또는 기R8-(CH2)n1-CO(여기서, R8은 아미노, 복소환*기, 페닐*또는 알킬*이고, n1은 0~3의 정수임)이고 R7은 저급알킬*, 페닐*, 복소환*또는 시클로알켈닐*기임〕; 식 R9-R10-CO-의 기: {상기식에서, R9는 기
    Figure kpo00051
    〔여기서, R11은 복소환기*또는 페닐*이며 R12는 수소, 페닐*, 저급아실 또는 저급알킬 또는 기 -R13-R14(여기서, R13은 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌이고 R14는 카르복실 또는 그의 에스테르임)이고〕, R10은 직접결합 또는 기
    Figure kpo00052
    (R15은 저급알킬 또는 티아졸일*임)임} ;
    Figure kpo00053
    (상기식에서, R16은 히드록시, 카르복실, 수포, 포르밀옥시, 할로겐 또는 아지도이고 R17은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 히드록시임) ; 또는 식 R18-R19-CH2-CO-의 기 : (상기식에서, R18은 시아노, 페닐*, 페녹시*, 저급알킬*, 알케닐*또는 복소환*기이고 R10은 직접 결합 또는 -S-인데, 위에 “*”표시를 한기들은 동일 또는 상이한 하나 내지 수개의 치환체로 치환될 수 있으며, 아미노, 카르복실 및 히드록실기는 보호될 수 있음).
  15. 제12항에 있어서, 아실화된 아미노기의 아실 분자체 및 R0CO가 하기식들의 기임을 특징으로 하는 방법 :
    식
    Figure kpo00054
    (상기식에서, R7'및 R8'는 치환될 수 있는 복소환기임), 또는
    식
    Figure kpo00055
    (상기식에서, R11'는 치환될 수 있는 복소환기이고 R12'는 저급알킬기임).
  16. 제12항에 있어서, 시이노가기 아제티딘 환에 대해 β-배열을 갖는 기 R1에 대해 시스 배열을 갖는 화합물의 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 하기식(B)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르 또는 실릴 유도체를 술폰화시키고, 필요하면, 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 4-시아노-2-아제티디논 유도체 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00056
    〔식중, R1은 아실화되거나 보호되어도 좋은 아미노기이고, X는 수소원자 또는 메톡시기이며, W는 수소웡자 또는 술포기이다〕
  18. 제17항에 있어서, 보호된 아미노기의 보호기가 β-락탐화학 및 펩티드 합성 분야에서 아미노기를 보호하는데 흔히 사용되며, 쉽게 제거될 수 있는 보호기임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 보호하는 기가 방향족 아실, 지방족 아실 또는 아실기 이외의 아미노-보호기임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 아실화된 아미노기의 아실 분자체 및 R0CO가 하기식들의 기임을 특징으로 하는 방법.
    식 R5-CO-의 기 : (상기식에서, R5는 저급알킬, 페닐*또는 복소환*기임) ;
    식
    Figure kpo00057
    의 기 : 〔상기식에서, R6는 수소, 아미노산 잔기*, 아미노 보호기 또는 기 R8-(CH2)n1-CO(여기서, R8은 아미노, 복소환*기, 페닐*또는 알킬*이고, n1은 0~3의 정수임)이고 R7은 저급 알킬*, 페닐*, 복소환*또는 시클로알케닐*기임〕 ;
    식 R9-R10-CO-의 기 :
    {상기식에서, R9는 기
    Figure kpo00058
    〔여기에서, R11은 복소환기*또는 페닐*이며 R12는 수소, 페닐*, 저급아실 또는 저급알킬 또는 기-R13-R14(여기서, R13는 저급알킬렌 또는 저급알케닐렌이고 R14는 카르복실 또는 그의 에스테르임)이고〕, R10은 직접 결합 또는 기
    Figure kpo00059
    (R15는 저급알킬 또는 티아졸일*임)임} ;
    Figure kpo00060
    (상기식에서, R16은 히드록시, 카르복실, 술포, 포르밀옥시, 할로겐 또는 아지도이고 R17은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 히드록시임) ; 또는 식 R18-R19-CH2-CO-의 기 : (상기식에서, R18은 시아노, 페닐*, 페녹시*, 저급알킬*, 알케닐*, 또는 복소환*기이고 R19은 직접결합 또는 -S-인데, 위에 “*”표시를 한 기들은 동일 또는 상이한 하나 내지 수개의 치환체로 치환될 수 있으며, 아미노, 카르복실 및 히드록실기는 보호될 수 있음).
  21. 제17항에 있어서, 아실화된 아미노기의 아실 분자체 및 R0CO가 하기식들의 기임을 특징으로 하는 방법 :
    식
    Figure kpo00061
    (상기식에서, R7'및 R8'는 치환될 수 있는 복소환기임), 또는
    식
    Figure kpo00062
    (상기식에서, R11'는 치환될 수 있는 복소환기이고 R12'는 저급알킬기임).
  22. 제17항에 있어서, 시아노기가 아제티딘 환에 대해 β-배열을 갖는 기 R1에 대해 시스 배열을 갖는 화합물이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, 4-시아노-3-트리틸아미노-2-아제티딘논이 제조됨을 특징으로 하는 방법
KR8205807A 1981-12-25 1982-12-24 4-시아노-2-아제티디논 유도체의 제조방법 KR890003423B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0117053A1 (en) * 1983-02-10 1984-08-29 Ajinomoto Co., Inc. Azetidinone derivatives
DE3686632T2 (de) * 1985-04-30 1993-01-21 Takeda Chemical Industries Ltd Antibiotische derivate, ihre herstellung und verwendung.
DE102006055430A1 (de) * 2006-11-22 2008-05-29 Evonik Röhm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden durch Hydrolyse von Carbonsäurenitrilen in Gegenwart eines Mangandioxid umfassenden Katalysators
ES2719136T3 (es) 2014-03-24 2019-07-08 Novartis Ag Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas
KR20180054816A (ko) 2015-09-23 2018-05-24 노파르티스 아게 모노박탐 항생제의 염 및 고체 형태
WO2019026004A2 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Novartis Ag CHEMICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTIBIOTIC MONOBACTAM AND ITS INTERMEDIATES

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166816A (en) * 1975-05-05 1979-09-04 Smithkline Corporation Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates
US4200572A (en) * 1975-09-03 1980-04-29 Smithkline Corporation Substituted azetidinones
CA1242188A (en) * 1979-06-08 1988-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
NZ205240A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Sulphonamide derivatives,being starting materials for producing beta-lactams
WO1982001705A1 (en) * 1980-11-13 1982-05-27 Takeda Chemical Industries Ltd 4-substituted-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation

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