KR960006800B1 - 카르바페넴을 위한 알케닐실릴아제티디논 중간체 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 베타-락탐 화합물을 합성하기 위한 중간체를 제조하는 입체특이적 방법에 관한 것으로, 다음 두가지 신규 반응을 포함한다. 즉 :
1) 4-(이탈기 치환된) -1-(알크-2-에닐)실릴-2-아제티디논(III)을 제공하는 4-(이탈기 치환된) -2-아제티디논(I )과 (알크-2-에닐)할로실란(II)의 반응 및
2) 상응하는 4-(알크-2-에닐) -2-아제티디논(IV)을 제공하는 4-(이탈기 치환된)-1-(알크-2-에닐) -실릴-2-아제티디논(III)과 산의 반응.
더 상세히는 본 발명은
(1) 4-(이탈기 치환된)-2-아제티디논(I)을 (알크-2-에닐)할로실란(II)으로 처리하여 4-(이탈기 치환된) -1-(알크-2-에닐)실릴-2-아제티디논(III)을 생성하는 신규의 방법;
(2) 4-(이탈기 치환된)-1-(알크-2-에닐)-실릴-2아제티디논(III)을 산으로 처리하여 4-(알크-2-에닐)-2-아제티논(IV)을 생성하는 신규의 방법 : 및
(3) 신규의 4-(이탈기 치환된) -1-(알크-2-에닐)실릴-2-아제티디논(III)을 제공한다.
(상기 식중, R은 수소 및 임의 치환된 알킬이고 : R1은 이탈기이며 ; R2및 R3각각은 수소 또는 임의 치환된 알킬 또는 아릴이고 ; R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 또는 친핵성기이며 ; R5및 R6각각은 수소, 임의치환된 알킬 또는 아릴 또는 임의 보호된 카르복시이고 ; R7및 R8각각은 수소, 할로겐 또는 임의 치환된 알킬 또는 아릴이며; Ha1는 할로겐이다.)
1-알킬카르바페넴은 화합요법 분야에서 최근 화제를 모으는 부문이다. 주요 중간체인 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(IV)을 제조하는 유망하게 알려진 방법은 비입체특이적이고[예. J. Org. Chem, 50, 3438(1985)] 생성물의 입체 화학은 조절될 수 없어서 공정의 불충분한 실시가능성을 초래하여 목적하는 1-알킬카르바페넴의 수득률이 낮다.
본 발명은, 항균성의 1β-알킬카르바페넴을 제조하기 위한 주요 중간체인 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(IV)을 제조하기 위한 알릴성 전위반응에 의한 입체특이적이며 산업적인 방법을 제시함으로써 종래의기술에서 발견된 문제점을 해결해준다.
산 스캐빈져 존재하에 4-(이탈기 치환된)-2-아제티디논(I)과 (알크-2-에닐) 할로실란(II)의 반응은 온화한 조건하에서 신규의 4-(이탈기 치환된) -1-(알크-2-에닐)실릴-2-아제티디논(III)을 제공한다. 상기의 생성물(III)은 산 작용에 의해 상응하는 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(IV)을 제공한다. 상기의생성물(IV)는 1-알킬카르바페넴을 합성하기 위한 출발물질이다.
신규의 C와 C 결합형성은 동일 조건하에서 분자간이 아닌 분자내에서 진행된다. 그러므로 브롬화 아연존재하의 4-(이탈기 치환된)-2-아제티디논(I) 및 (알크-2-에닐) 할로실란(II)는 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논IV)을 제공하게끔 반응하지 않는다. 더군다나, 산과 함께 4-(이탈기 치환된)-1-(알크-2-에닐)실릴-2-아제티디논(III)의 산과의 입체특이적 분자내 알케닐화는 4-이탈기의 배열에 관계없이 3-측쇄의 반대측에서 발생하는 것으로 밝혀쳤다. 결과적으로, 산에 의한 N과 Si 결합 및 Si 빛 C 결합의 분열과 후속되는 수용성 후처리에 의해 생성된 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(lV)는 바람직한 3,4-트란스 입체화학을 갖는다.
4-(알크-2-에닐) -2-아제티디논(IV)을 제공하기 위한 4-(이탈기 치환된) -1-(알크-2-에닐)실릴-2-아제티디논(III)의 분자내 전위 반응은 입체적으로 조절되는 시그마 결합 반응이며 따라서 생성물의 입체화학은 동형(同形)이다. 그러므로, 본 발명은 분자간 반응을 이용한 선행기술과 비교하여 목적하는 카르바페넴의 생성을 개선한다(예를들어, 반응 혼합물의 처리, 특히 경제, 이성질체의 분리, 시간 및 후처리의 시약의 면에서).
본 발명은 1β-메틸카르바페넴을 생성하는 이하의 방법에 특히 적합하다 : 부타디엔과 디메틸디클로로실란을 반응시켜 디메틸((Z)-부트-2-에닐)클로로실란(II)를 수득한다[참조: 예를들어 Izuvestia Academia Nauka USSR(Chemistry),, p2]. 상기의 부트-2-에닐할로실란(II)는 시판되고 있는 3-(1-실릴옥시에틸) -4-아세톡시-2-아제티디논(I )과 반응하여 4-(이탈기 치환된) -1-(알크-2-에널)-실릴-2-아제티디논(III)을 생성한다. 본 4-(이탈기 치환된)-1-(알크-2-에닐)실릴-2-아제티디논(III)은산, 예를들면,브롬화아연으로 처리하여 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(IV)를 수득한다.
4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(IV)는 공지된 방법에 의해 입체화학적으로 매우 순수한 카르바페넴으로 전환될 수 있다.(참조; 예를들어, 일본국 특허공개 제60-260731호).
다음은 일반식에서의 기들을 설명한 것이다.
R은 수소, 임의 치환된 알킬이다 대표적으로는 수소,1C 내지 8C 알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필),1C 내지 8C 히드록시알킬(예. 히드톡시메틸,1-히드록시에틸,1-히드록시프로필,2-히드록시이소프로필),1C내지 8C 할로알킬(예. 플루오로메틸, 콜로로메틸,1-플루오로에틸,2-플루오로이소프로필, 트리플루오로에틸),4C 내지 8C 디옥솔릴[예.2-옥소-4-알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필)디옥솔릴]등을 포함한 카르바페넴 및 페넴화합물이 잘 알려져 있다. 언급된 히드록시알킬에서 히드록시는, 통상적으로 히드록시보호기, 예를들어 1C 내지 8C 아실, 탄산반 에스테르(2C 내지 10C 알킬클로로알킬, 벤질l o- 또는 p- 니트로벤질, p-메톡시벤질, 알릴등과의 에스데르)인 옥시카르보닐,2C 내지 8C 에테르 형성기(예. 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 테트라히드로푸라닐, 데트라히드로퍼라닐),3C 내지 18C 실릴(예. 트리메틸실릴, 트리에틸실릴,디메틸페닐실릴, 디페닐-3급-부티실릴, 트리페닐실릴, 디메틸-3급-펜틸실릴), 7C 내지 19C 반응성 아르알킬 (예 .트리페닐메틸)등에 의해 보호될 수 있다.
R1은 이탈기이다. 히드록시, 임의 치환된 1C 내지 8C 알카노일옥시, 7C 내지 15C 아로일옥시, 1C 내지 8C 알킬술피닐, 6C 내지 10C 아릴술피닐옥시, 1C 내지 8C 알킬술포닐옥시, 6C 내지 10C 아릴술포닐옥시, 할로겐(예. 염소, 불소, 브롬)등이 대표적이다.
R2및 R3각각은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 아릴이다.1C 내지 8C 알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필), 6C내지 8C 모노시클릭 아릴(예. 페닐, 톨릴), 및 예를들어 니트릴, 이소니트릴, 할로겐등을 포함하는 이하에설명된 바와 같은 산소-황- 또는 질소-작용기에 의해 임의 치환된 것이 대표적이다.
R4는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이다. 수소,1C 내지 8C 알킬 및 세팔로스포린의 3-치환기로 알려진친핵성기 예를들어,1C 내지 19C 친핵성기에 의해 치환된 1C 내지 8C 알킬이다. 상기 친핵성기의 예는 다음과 같다:
할로겐 = 할로(예 . 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도) ,
산소 작용기=히드록시,1C 내지 8C 알콕시,6C 내지 10C 아릴옥시,1C 내지 10C 아실옥시(예. 알카노일, 치환된 알카노일, 아로일, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 모노- 또는 디-알킬카르바모일),7C 내지19C 아르알콕시(예 p-메톡시벤질옥시, 벤즈히드릴옥시, 트리틸옥시), 옥소등
황 작용기=6C 내지 10C 아릴티오(예. 페닐, 나프틸, 인데닐), 모노- 또는 디-시클릭 헤테로시클릴티오(예. 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라지닐, 퀴놀릴, 피리도피리딜),1C 내지 8C 알킬티오(예. 에틸, 믈루오로에틸, 플루오로비닐)등
질소 작용기=아미노,1C 내지 8C 모노- 또는 디-알킬아미노, 테트라졸-1-일, 트리아졸-1-일,1C내지 10C 모노- 또는 폴리-시클릭 질소 함유 아릴리니오(예. 피리디니오, 카르복시피리디니오, 카르바모일피리디니오, 피콜리니오, 시클로펜테노피리디니오, 시 클로헥세노피리디니오, 퀴눌리니오, 1-저급알킬이미다졸리디니오, 시클로알카느피리 디니오,1-저급알킬트리아졸리디니오, 피페리디니오, 피롤리디니오, 퀴뉴클리디니오)등.
탄소 작용기=1C 내지 8C 알킬(예. 메틸, 메톡시메틸, 에틸, 에톡시메틸, 요오도에틸, 프로필, 이소프로필,부틸, 이소부틸, 에톡시에틸, 메틸티오에틸, 메탄술포닐에틸, 트리클로로에틸,3급-부틸),3C 내지 12C 알케닐(예. 프로페닐, 알릴, 프레닐, 헥세닐, 페널프로페닐, 디메틸헥세닐,2-옥소-1,3-디옥솔릴메틸) 7C 내지19C 아르알킬(예. 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 디페닐에틸, 페닐에필, 트리틸, 디-3급-부틸히드록시벤질, 프탈리딜, 펜아실),6C 내지 12C 아릴(예. 페닐, 톨릴, 디이소프로필페닐, 크실릴, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 인다닐), 카르복시,1C 내지 8C 알킬옥시카르보닐,(여기서, 알킬은 예를들면, 메틸, 메톡시메틸, 에틸, 에톡시메틸, 요오도에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸,이소부틸, 에톡시에틸, 메털티오에틸, 메탄술포닐에틸, 트리클로로에틸,3급-부틸이다): 3C 내지 12C 알켸닐옥시카르보닐,(여기서, 알케닐은 예를들면, 프로페닐, 알릴, 프레닐, 헥세닐, 페닐프로페닐, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 디페닐에틸, 페닐에틸, 트리틸, 디-3급-부털히드륵시벤질, 프탈리딜, 펜아실이다): 6C 내지 12C 아릴옥시카르보닐,(여기서, 아릴은 예를들면 페닐, 톨릴, 디이소프로필페닐, 크실릴, 트리콜로로페닐, 펜타클로로페닐, 인다닐이다); 1C 내지 12C 아미노옥시카르보닐 (아세톤옥심, 아세토 페 논옥심, 아세트알독심, N - 히드록시숙신이미드, N - 히드록시프탈이미드와 함께 에스데르를 형성),3C 내지 12C 실릴옥시카르보닐(여기서, 실릴은 예를들면, 트리메틸실릴, 2C 내지 15C 1-산소화된 알콕시카르보닐(여기서, 산소화된 알킬은 예를들면 직쇄, 측쇄의 시클릭 또는부분적 시클릭 알카느일옥시알킬(예. 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 시클로헥산카르보닐옥시메틸), 3C 내지 15C 1-알콕시카르보닐옥시알킬(예. 에톡시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르브닐옥시에틸,3급-부톡시카르보닐옥시에틸, 이소펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 시클로헥실에톡시카르보널옥시메틸, 보르닐옥시카르보닐옥시에틸),2C 내지 8C 알콕시알킬(예. 메톡시메틸, 메톡시에틸), 4C내지 8C 2-옥사시클로알킬(예. 테트라히드로푸라닐,테트라히드로피라닐)등이다.
R5및 R6는 같거나 다르고, 수소, 임의 치환된 알킬 또는 아릴, 또는 임의 보호된 카르복시일 수 있다. 대표적으로는 1C 내지 10C 알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸,3급-부틸, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 펜틸, 이소펜 틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, 시클로프로필에틸, 헥실, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 헵틸, 시클로헵틸, 시클로펜딜에틸, 시클로헥실메틸, 옥틸, 시클로옥틸, 시클로헥실에틸,노닐, 도데실), 카르복시, 보호된 카르복시[예.2C 내지 10C 알킬 에스데르(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸,3급-부틸, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 펜틸) 에스테르, 치환된 알킬에스테르(예 클로로에틸, 메탄술포닐에틸 에스테르), 아르알킬 에스테르(예 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질,o-니트로벤질), 또는 보호된 카르복시를 형성하는 에스테르인 알케닐 에스데르(예. 프레닐, 알릴)]등이다.
R7및 R8는 같거나 다르며, 수소, 할로겐, 또는 임의 치환된 알킬 또는 아릴일 수 있다. 대표적으로는 1C내지 8C 알킬(예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸,3급-부틸, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 펜 틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, 시클로프로필에틸, 헥실, 시클로헥실),1C 내지 8C 치환 알킬(예 클로로에틸, 메탄술포닐에틸),1C내지 10C 모노- 또는 디-시콜릭 5 내지 6원 환 카보- 및 헤테로-시클릭 아릴(예. 페닐, 나프틸, 인데닐,푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디 아졸릴, 트리아졸릴, 티아트리 아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라디닐, 퀴놀릴, 피리도피리딜), 할로겐(예 . 불소, 염소, 브롬, 요오드, 유사할로겐) 등이다.
Ha1은 할로겐이다. 염소, 브롬, 및 요오드가 대표적 이며 유사할로겐(예 저급알칸술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 치환된 벤젠술포닐옥시)이 포함된다.
언급된 R2, R3, R4, R5및 R6는 직접 또는 헤테로원자를 통하여 결합하여 시클릭 구조의 일부를 형성할수 있다.
언급된 R, R1, R2, R3, R4,R5, R6및 R7중의 치환기는 한개 이상의 갖거나 다른 치환기이다. 그것은 이하에 주어진 바에 같은 치환기중 하나일 수 있다.
언급된 기의 알킬부위는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭알킬이다. 대표적인 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸,3급-부틸, 시클로부틸, 시클로프로필메틸·펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, 시클로프로필에틸, 헥실, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 헵틸, 시클로헵틸, 시클로펜틸에털, 시클로헥실메틸, 옥틸, 시클로옥틸, 시클로헥실에틸, 노널, 도데실등이다. 이들은 이하에 설명된 치환기를 가질 수 있다.
기의 아르알킬부위는 알킬부위와 아릴부위의 조합이다. 대표적인 아르알킨은 벤질, 페닐에딜, 페닐프로필, 페닐이소프로필, 나프틸메틸, 푸릴메틸, 티에닐프로필, 옥사졸 릴메틸, 티아졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 트리아졸릴에틸, 피리딜에틸, 인돌릴메틸, 벤조이미다졸릴에틸, 벤조티아졸릴메틸, 쿼놀릴메틸등이다.
이를은 이하에 설명된 치환기를 가질 수 있다.
기의 아실부위는 직쇄, 측쇄 또는 시클릭 알카노일, 모노- 또는 디-시클릭, 임의 헤테로시클릭 아실기이다. 상기 아실은 알킬 항목에서 설명왼 치환기를 가질 수 있다.
아릴 부위는 모노 또는 디-시클릭 5 내지 6원 카보- 또는 헤테로-시클릭 아릴이다. 상기의 헤테로시클릭기는 산소, 질소 또는 황을 헤테로원자로 가질 수 있다. 대표적인 아릴은 페닐, 나프틸, 인데닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 데트라졸릴, 피리딜, 피라닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라디닐, 쿼놀릴, 피리도피리딜등이다. 이를은 이하에 설명된 치환기를 가질 수 있다.
언급된 기와 결합될 수 있는 대표적인 치환기는 탄소작용기(예. 직쇄, 츤쇄 또는 시클릭알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 카르복실성 아실, 카르바모일, 카르복시, 보호원 카르복시, 시아노), 질소 작용기(예. 아미노, 아실아미노, 구아니딜, 우레이도, 알킬아미노, 디알킨아미노, 이소티오시아노, 이소시아노, 니트로, 니트로소), 산소 작용기(예. 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로시클력옥시, 시아나토, 옥소,카르복실성 아실옥시, 술폰성 아실옥시, 인산성 아실옥시), 황 작용기(예 머캅트, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴티오, 아릴술포닐, 헤테로시클릴티오, 헤테로시클릴술포닐, 아실티오, 티옥소, 술포, 술파모일), 할로겐(예플루오로, 콜로로, 브로모, 요오도) 실릴(예, 트리알킬실릴, 디알킬알콕시실릴) 및 스탄닐(예. 트리알킬스탄닐)을 포함한다. 언급된 탄소수는 보호기의 것은 포함하지 않는다.
(1) N-실릴 도입
축합제 존재하에 비활성 용매(예. 탄화수소, 에테르, 에스테르, 할로탄화수소용매)중에서의 4-(이탈기 치환된) -2-아제티디논(I )과 (알크-2-에닐)할로실란(II)의 반응은 상응하는 4-(이탈기 치환된) -1-(알크-2-에닐)실릴-2-아제티디논(III)을 제공한다. 통상적으로,-20 내기 40C에서의 4-(이탈기 치환된)-2-아제티디논(I)과1 내지 2당량의 (알크-2-에닐)할로실란(II)의 반응은 30분 내지 25시간내에 완료된다. 수득률은 80 내지 95%이다.
여기서 축합제는 바람직하게,1 내지 5당량의 3급-아민, 예를들면 트리(1C 내지 8C 알킬)아민(예. 트리에틸아민, 트리(2-히드록시에틸)아민, 트리톤 B, N,N-디메틸아닐린)방향족염기(예. 피리딘, 피콜린, 루티딘, 니코틴), 약염기성 음이온 교환수지[예. 암벌리트(Amberlite) IR-45,IR-43, 두오리트(Duorite) A-4], 금속 산화물, 알카리금속 지방족 또는 방향족 카르복실레이트(예. 포르메이트, 아세테이트, 페닐아세테이트, 벤조에이트) 또는 목적 물질의 생성이 방해되지 않는 한 유사한 염기이다.
(2) 전위반응
비활성 용매(예. 탄화수소, 에테르, 에스테르, 할로탄화수소용매)중에서 4-(이탈기 치환된)-1-(알크-2-에닐)실릴-2-아제티디논(III)DP 대한 산의 작용에 의해 분자내 알릴성 전위반응이 일어나 상응하는 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(IV)이 생성된다. 통상적으로 반응은 -40 내지 40C에서 1 내지 24시간 내에 완료된다. 수득룰은 약 80 내지 90%이다..
여기서 산은 0.1 내지 5당량의 무기산(예. 염산, 인산, 황산, 질산, 과염소산), 카르복실산(예. 포름산, 아세트산, 말산, 트리플루오로아세트산), 술폰산(예, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 염화알루미늄,염화아연,브롬화아연, 염화티타늄, 염화주석, 염화안티몬, 구리 아세테이트)등이다.
상기에 설명한 바와 같이 C와 C 결합형성은 특이적인 4-(이탈기 치환된)-1-(치환된 또는 비치환된 알킬)실릴-2-아제티디논의 분자내 반응이며, 분자간 반응으로는 이룰 수 없는 신규의 반응이다.
[반응 조전]
언급된 합성반응은 통상적으로 -20 내지 50C에서 10분 내지 10시간 동안 수행된다. 반응은 용매내에서 필요하다면 무수 조건하에서 수행된다. 다른 통상적인 조건도 유사하게 적용필 수 있다.
반응을 위한 용매는, 예를들면, 탄화수소,(예. 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐탄화수소(예. 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠), 에테르(예. 디에틸에테르, 메틸이소부털에데르, 디옥산, 테트라히드로푸란), 케튼(예. 아세톤, 메딜에털케톤, 시클로핵사논), 에스테르(예 . 에틸아세테이 트, 이소부틸아세테이트, 메틸벤조에이트) , 니트로탄화수소(예 . 니트로메탄, 니트로벤젠), 니트릴(예. 아세트니트릴, 벤조니트릴), 아미드(예. 포름아미드, 아세트아미드, 디메털포름아미드, 디에틸아세트아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드), 술폭사이드(예. 디메틸술폭사이드), 카르복실산(예. 포름산, 아트산, 프로피온산), 유기염기 (예 . 디에 틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피클린, 쿨리딘, 퀴놀린), 알콜(예. 메탄올, 에탄올, 프로판을, 헥산올, 옥탄올, 벤질알콜) 룰 또는 공업용 용매 또는 그 혼합물이다.
(후처리)
목적 생성물은 반응 혼합물로부터 불순물(예 미반응 출발물질, 부산물, 용매)을 통상적인 방법(예. 추출, 증발, 세척, 농축, 침전, 여과, 건조)으로 제거함으로써 수득되며 통상적 후처리(예. 흡착, 용출, 증류, 침전, 크로마토그래퍼) 또는 이들의 조합에 의해 분리될 수 있다.
(용도)
생성물 4-알케닐-2-아제티디논은 최소한 몇가지 알려진 항균제를 생산하는데 사용될 수 있다. 따라서,4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(IV)는 이하의 도식에 나타낸 방법에 의해 효율적으로 1β-메틸-2-(친핵성기 치환된) 메틸카르바페넴(VII)으로 전환될 수 있다. 도식에서 Het는 1,2,4-티아디아졸릴이고: R9는 1-3급-부틸디메틸실릴옥시에틸이며; R10은 대표적인 경우로 p-니트로벤질이다.
즉, 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(IV)를 트리에틸아민 존재하에 테트라히드로푸란 중에서 약 50Co에서 3시간 동안 p-니트로벤질 글리옥실레이트(1.5당량)으로 처리하여 글리콜레이트(V)를 수득한다. 이것을 m-클로로퍼벤조산(2당량) 및 중탄산나트륨(2당량)으로 처리하여 에폭사이드를 얻은 다음 이를 테트라히드로 푸란중에서 티오닐 클로라이드(1.2당량) 및 루티딘(3당량)으로 -20Co에서 1.5시간 동안 처리한 다음 디옥산중에서 트리페닐포스핀(1.2당량) 및 루티딘(3당량)과 60Co에시 5시간 동안 반응시켜 일리드(VI)를수득한다. 티올레이트(VII)을 수득한다.
이것을 디메틸술폭사이드(3당량), 무수트리플루오로아세트산(2당량) 및 트리에틸아민(4.5당량)을 사용하여 디클로로메탄중에서 산화시켜 상응하는 켸튼을 수득한 다음 생성물을 롤루엔중에서 가열하여 카르바페넴환을 형성하고 디클로로메탄중에서 염화알루미늄으로 탈에스테르확하혀 1β-메틸-2-(친핵셩기 치환된)-메틸카르바페넴 확합룰(VII)을 수득한다.
목적하는 1β-메틸 이성질체의 항균성 효능은 상응하는 1α-메틸 이성필체의 것보다 우수하다.
유사하게 4-(알크-2-에닐) -2-아제티디논(IV)은 입체적으로 순수한 1β-메틸-2-친핵성기 치환된-카르바페넴 촤합뭍(IX)로 전환될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 구체적 실현을 보여준다. 하나 이상의 동일한 종류의 기를 갓는 화합물의NMR에서, 그리고 그것에 양성자의 화학적 이동이 다를매 신흐분열 및 면적비는 기의 숫자에 해당하고 총면적은 양성자의 수에 해당한다. 이 경우, 각각 화학적 이동은 코머(,)와 분열되는 수로 나타내고, ''x''표시는 신호의 종류 앞에 주어진다.
(약어) Ac=아세틸, tBu=3급-부틸, Bz=벤조일, Dioxolon-Et=2-옥소-4-메틸-1,3-디옥솔-4-일,Et=메틸, Me=메틸, Ms=메실, PMB=p-메톡시벤질, PNB=p-니트로벤질, Ph=페닐, Pro=프로피오닐,Tet=1-메틸테트라졸-5-일, Tdz=티아디아졸릴, THP=테트라히드로피라닐, Tr=트리틸, Ts=토실.
(실시예 1)
[출발물질 4-아세톡시아제티디논으로부터 1β-메틸카르바페넴을 제조하기 위한 중간체]
(실시예 1A)
트리에틸아민(5.6ml: 1.15당량)을 교반하에서, 디클로로메탄(30ml)중의 3α_(1-(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4β-아세톡시아제티딘-2-은(10.0lg; 34,83밀리몰)과 (Z)-크로틸디메틸클로로실란(5719: 1.1당량)의 얼음 냉각된 용액에 적가한다. 30분 교반후에, 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하고 헥산(300ml)로 희석하고 침전된 트리에필아민 히드로클로라이드염을 여과하여 제거한다. 여액을 진공상태에서 농축시켜 1-(Z)-크로틸디메틸실릴-3a-(1-(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4B-아세톡시아제티딘-2-은(14.0g)을 수득한다.
NMR(EM-390,CDC13δ:=0.07, 0.13, 0.25(3XS ,12H), 0.89(S9H), 1.23(d,J=6.5HZ,3H), 1.75(d,J=7Hz,3H),2.07(s,3H),3.15(d-상동,lH),4.21(m,lH),5.23∼5.57(m,2H),6,15(s,lH)ppm.
IR(누졸)v:1756,1750,1654,l260,1236,840cm-1.
NMR(VR-200,CDC13)δ:0.06,0.08, 0.24, 0.27(4XS,12H),0.88(S,9H), 1.24(d,J=6.4HZ,3H),1.58(d,J=5HZ,3H),1.75(d,J=7.2HZ,2H), 2 09(s,3H),3.14(dd-상동,lH),4.19(m,lH),5.31-5.53(m,2H),6. 14(s,lH) ppm.
(실시예 1B)
트리플루오로 메탄술폰산트리메틸실릴 에스데르(1.26ml; 0.5당량)을 디클로로메탄(18ml)중의 3α_(1-(R) -3급-부틸디메틸실릴옥시에틸) -4β-아세톡시 -1-(Z) -(크로틸디메틸실릴) 아제티딘-2-은(5·24g:13.1밀리몰)의 용액에 -20oC에서 교반하에 적가한다. 10분후, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 방치한다.반응 혼합물을 냉각된 수성 중탄산나트륨에 붓고 유기층을 분리하여 건조하고, 진공상태에서 농축시킨다.
잔사를 n-헥산으로부터 재결정하여 문헌의 것과 동일한 물리학적 상수를 갖는 3α-(1-(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시에틸) -4β-((R) -1-부텐-3-일)아제티딘-2-은(2.81g)을 수득한다.· 융점·142∼142. 5℃수득률:75. 7%.
실리카겔(로버-B:톨루엔/에틸 아세테이트=2/l)상의 모액의 크로마토그래피 분리에 의해, 비극성 분획으로부터 상기 생성물의 또다른 결정(130mg: 수득률:3.5%)과 3α-(1-((R)-3급-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4β-((S)-1-부텐-3-일)-아제티딘-2-은(1:1 혼합물; 206mg: 수득률:5.6%)을 수득한다. 후자의 혼합물은 실리카겔크로마토그래피를 반복하면 각 이성질체의 결정을 제공한다.
NMR(VR-200,CDC13)δ:0.07(S,6H),0.88(S,9H), 1.09(d,J=6.2HZ,3H), 2.33(m,1H), 2.81(drs,1H), 3.50(dd,J=7.5Hz,J=2 0Hz,lH), 4.17(m,lH), 5.05∼5.15(m,2H), 5.69∼5.86(m,lH), 5.97(brs,1H) ppm.
IR(누졸)v:1758, 1712, 1642, 1051,830cm-1.
(실시예 1C)
(1단계 반응(1))
트리에틸아민(0.53ml; 1.2당량)을 디클로로메탄(4.5ml)중의 3α-(1-(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4β-아세톡시아제티딘-2-은(900mg: 3.13밀리몰)과 (Z)-크로틸디메틸클로로실란(560mg; 1.2당량)의 냉각 교반된 용액에 적가한다. 실온에서 하룻밤 방치한 후 브롬화아연(740mg; 1.05당량)을 반응 혼합물에 가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각된 수성 중탄산나트륨에 붓는다. 유기층을 분리하여 건조하고, 진공상태에서 농축시킨다. 결정을 아세토니트림로 부터 재결정하여 융정.140∼142℃. 수득율:40.0%.
(실시예 2)
[출발물질 4- 벤조일옥시아제티디논으로부터 1β-메틸카르바페넴을 제조하기 위한 중간체](1단계 반응(2))
트리에틸아민(0.18ml: 1.2당량)을 클로로포름-벤젠 혼합물(3:1; 1.5ml)중의 3α-(1-(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4β-벤조일옥시아제티딘-2-은(365mg)과 (Z)-크로틸디메틸클로로실란(185mg:1.2당량)의 냉각 교반된 용액에 적가한다. 실온에서 하룻밤 교반후, 용액을 브롬화아연(243mg)과 혼합하고실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨에 붓는다. 유기층을 취해 건조하고, 진공상태에서 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정하여 3α-(1-(R) -3급-부틸디메틸실릴옥시에틸) -4β-((R) -1-부텐-3-일) -아제티딘-3-은(178mg)을 수득한다. 융점.140∼142℃. 수득률·61.2%.
(실시예 3)
[출발물질 4-아세톡시아제티디논으로부터 1-비치환된 카르바페넴을 제조하기 위한 중간체]
(실시예 3A)
디클로로메탄(2ml)중의 3α-(1-(R)-3급-부틸디메필실릴옥시에틸)·-4β-아세톡시아제티딘-2-은(287mg: 1밀리몰), 알릴디메틸클로로실란 190mg(1.4당량)과 트리에틸아민(0.2ml) 용액을 실온에서 하룻밤 방치한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조하고, 진공상태에서 농축시켜 을 수득한다.
NMR(VR-200,CDC13)∂:0.06,0.07,0.26,0.28(4xs,12H),0.87(s,9FH),1.23(d,J=6.5Hz,3H),1.77(dJ= 7Hz,2H) ,2.09(s,3H) ,3.15(dd,J = 3Hz,J =1.3Hz,1H) ,4.18(m,lH) , 4.82 ∼ 4.98(m,2H), 5.66∼ 5.88(m,lH) ,6.13(dJ =1.3Hz,lH) ppm.
lR(필름) v:1740∼1780,1636,1230,840cm-1.
(실시예 3B)
트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴에스테르(6μ1)를 얼음 냉각하에서, 디클로로메탄(2ml)중의 3α-(l-(R) -3급-부틸디메틸실릴옥시옥틸) -4β-아세톡시 -1-(알릴디메틸실릴) 아제티딘-2-은 용액에 가한다. 실온에서 한시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조하여, 농축시켜 문헌의 것과 동일한 물리학적 상수를 갖는 3a-(1-(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시-에틸)-4β-알릴아제티딘-2-은(240mg)을 수득한다. 수득률:90%.
(실시예 4)
(유사 반응들)
실시예 1 내지 3과 유사한 조건하에서 이하 표 1(1) 내지 (3)에 주어진 기를 갖는 4-(이탈기 치환된) -1-(알크-2-에닐)실릴-2-아제티디논(III) 및 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논(IV)를 상응하는 4-(이탈기 치환된)-2-아제티디논(I )으로부터 제조한다.
[표 1(1)]
[표 1(2)]
[표 1(3)]
Claims (20)
- 다음 일반식(I)의 4-(이탈기 치환된)-2-아제티디논을 다음 일반식(II)의 (알크-2-에닐)할로실란으로 처리함을 특징으로 하는 다음 일반식(III)의 4-(이탈기 치환된)-1-(알크-2-에닐)실릴-2-아제티디논의 제조방법.상기 식중, R은 수소 또는 임의 치환된 알킬이고: R1은 이탈기이머; R2및 R3각각은 수소 또는 임의의 치환된 알킬 또는 아릴이고; R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 또는 천핵성기이며: R5및 R6각각은 수소, 임의 치환된 알킬 또는 아릴, 또는 임의 보호된 카르복시이고: R7및 R8각각은 수소, 할로겐, 또는 임의 치환된 알킬 또는 아릴이며: Ha1은 할로겐이다.
- 제 1 항에 있어서, 반응을 1 내지 5당량의 염기, 예를들어, 트리(1C 내지 8C 알킬)아민, 방향족염기,약염기성 음이온 교환수지, 금속산화물, 지방족 또는 방향족 카르복실레이트의 존재하에 수행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 반응을 1 내지 2당량의 일반식(II)의 (알크-2-에닐)할로실란과 함께 수행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 반응을 -20 내지 40℃에서 수행하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 반응을 30분 내지 25시간에 걸쳐 수행하는 방법.
- 다음 일반식(III) 의 4-(이탈기 치환된) -1-(알크-2-에닐) 실릴-2-아제티디논을 비활성 용매중에서 산으로 처리함을 특징으로 하는 다음 일반식(IV)의 4-(알크-2-에닐)-2-아제티디논의 제조방법.상기 식중, R은 수소 또는 임의 치환된 알킬이고: R1은 이탈기이머; R2및 R3각각은 수소 또는 임의 치환된 알킬 또는 아릴이고; R4는 수소, 임의 치환된 알킬, 또는 친핵성기이며; R5및 R6각각은 수소, 임의치환된 알킬 또는 아릴, 또는 임의 보호된 카르복시이고; R7및 R8 각각은 수소, 할로겐, 또는 임의 치환된 알킬 또는 아릴이다.
- 제 6 항에 있어서, 반응을 0.1 내지 5 0당량의 무기산, 카르복실산, 술폰산, 또는 루이스산과 함께 수행하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 반응을 -40 내지 40℃에서 수행하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 반응을 1 내지 24시간에 걸쳐 수행하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, R이 1C 내지 8C 알킬,1C 내지 8C 할로알킬 또는 보호된 1C 내지 8C 1-히드록시알킬인 화합물.
- 제10항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 할로에틸, 아세톡시메틸, 아세톡시이소프로페닐, 트리알킬실릴옥시메틸 또는 트리알킬실릴옥시에틸인 화합물.
- 제10항에 있어서, R이 트리메틸실릴옥시에틸 또는 3급-부틸디메틸실릴옥시에틸인 화합물
- 제10항에 있어서, R1이 1C 내지 15C 아실옥시 또는 할로겐인 화합물.
- 제l0항에 있어서, R1이 아세톡시 또는 벤조오일옥시인 화합물.
- 제10항에 있어서, R2및 R3각각이 수소,1C 내지 8C 알킬 또는 페닐인 화합물.
- 제10항에 있어서, R2및 R3각각이 수소 또는 메틸인 화합물.
- 제10항에 있어서, R4가 수소: 할로겐, 옥소, 모노시클릭헤테로시클릴티오, 히드록시,1C 내지 8C 알콕시,6C 내지 10C 아릴옥시,7C 내지 19C 아르알콕시,1C 내지 10C 아실옥시, 카르복시, 또는 1C 내지 8C알킬,2C 내지 12C 알케닐,7C 내지 15C 아르알킬 또는 6C 내지 12C 아릴에 의해 에스테르로서 보호된 카르복시로 임의 치환된 lC 내지 8C 알킬인 화합물.
- 제10항에 있어서, R5, R6, R7및 R8각각이 수소,1C 내지 8C 알킬 또는 페닐인 화합물.
- 제10항에 있어서, R5, R6, R7및 R8각각이 수소 또는 메틸인 화합물.
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