SK282164B6 - Spôsob výroby beta-metylkarbapenémových medziproduktov, medziprodukty na vykonávanie tohto postupu a spôsob výroby medziproduktov - Google Patents
Spôsob výroby beta-metylkarbapenémových medziproduktov, medziprodukty na vykonávanie tohto postupu a spôsob výroby medziproduktov Download PDFInfo
- Publication number
- SK282164B6 SK282164B6 SK349-95A SK34995A SK282164B6 SK 282164 B6 SK282164 B6 SK 282164B6 SK 34995 A SK34995 A SK 34995A SK 282164 B6 SK282164 B6 SK 282164B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 18
- KJMCAXYHYPDRAV-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CC1C(=O)OC(C)(C)OC1=O KJMCAXYHYPDRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- -1 isopropyldimethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 6
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyoxolane Chemical compound CCOC1CCCO1 JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical class CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical compound [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Spôsob výroby beta-metylkarbapenémových medziproduktov všeobecného vzorca (VI), ktorý spočíva v tom, že sa zlúčenina vzorca (I) uvedie do reakcie s 2,2,5-trimety-1,3-dioxán-4,6-diónom a bázou za vzniku zlúčeniny vzorca (III), ktorá sa uvedie do reakcie s bázou, halogenidom alkalického kovu a triorganohalogénsilánom za vzniku zlúčenín vzorca (IV), tieto látky sa privedú do reakcie s bázou a nukleofilom za vzniku zlúčenín vzorca (V) a z týchto látok sa okyslením získajú produkty vzorca (VI), medziprodukty všeobecných vzorcov (III), (IV) a (V) a spôsob ich prípravy.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby karbapenémových medziproduktov, najmä IB-metylkarbapenémových derivátov. Vynález sa tiež týka medziproduktov na výrobu týchto látok.
Doterajší stav techniky
Antibiotiká typu IB-metylkarbapenémových zlúčenín sú známe látky, používané na liečenie širokého spektra infekcii, spôsobených gramnegatívnymi i grampozitívnymi mikroorganizmami. Antibiotiká tohto typu sú opísané napríklad v US č. 4 962 103 z 9. októbra 1990, US 4 933 333 z 12. júna 1990, US 4 943 569 z 24. júla 1990, US 5 122 604 z 16. júna 1992, US 5 034 384 z 23, júla 1991 (256) a US 5 011 832 z 30. apríla 1991.
V literatúre je opísaný celý rad postupov na výrobu β-metylkarbapenémových medziproduktov všeobecného vzorca (VI).
(VI)
Ide napríklad o postupy, ktoré boli opísané v publikáciách Tetrahedron Letters, zv. 26, č. 39, str. 4739-4742, 1985, J. Am Chem. Soc., 1986, 108, 4673-4675, Tetrahedron Letters, zv.27, č. 19, str. 2149-2152, 1986, Tetrahedron Letters, zv. 27, č. 51, str. 6241-6244, 1986, Can. J. Chem., 65,2140, 1987, J. Org. Chem., 1987, 52 3174-3176, J. Org. Chem., 1987, 52, 2563-2567, J. Org. Chem., 1987, 52, 5491-5492, Tetrahedron Letters, zv. 28, č. 1, str. 83-86, 1987, Tetrahedron Letters, zv. 28, č. 5, str. 507-510, 1987, Tetrahedron Letters, zv. 28, č. 17, str. 1857-1860, 1987, Tetrahedron Letters, zv. 28, č. 52, str. 6625-6628, 1987, Can. J. Chem., 66,1400,1988, Can. J. Chem., zv. 66,1988, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, J. Org. Chem., 1988, 53,2131-2132, J. Org. Chem., 1988, 53,4154-4156, Tetrahedron, zv. 44, č. 8, str. 2149-2165, 1988, Tetrahedron Letters, zv. 29, č. 1, str. 61-64, 1988, Tetrahedron Letters, zv. 29, č. 49, str. 6461-6464, 1988, Tetrahedron Letters, zv. 29, č. 48, str. 6345-6348, 1988, Chemistry Letters, str. 445-448, 1989, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1989, J. Org. Chem., 1989, 54, 2103-2112, Tetrahedron Letters, zv. 30, č. 1, str. 113-116, 1989, Tetrahedron Letters, zv. 31, č. 2, str. 271-274, 1990, Tetrahedron Letters, zv. 31, č. 4, str. 549-552, 1990, Chem. Pharm. Bull., 39(9), 2225-2232, 1991, Tetrahedron, zv. 47, č. 16/17, str. 2801-2820, 1991, Tetrahedron, Asymmetry, zv. 2, č. 4, str. 255-256, 1991, Tetrahedron Letters, zv. 32, č. 19, str. 2143-2144, 1991, J. Org. Chem., 1992, 57, 2411-2418, Tetrahedron, zv. 48, č.l, str. 55-56,1992.
Doteraz známe postupy na stereoselektívnu prípravu β-metylkarbapenémových zlúčenín zahrnujú
1. hydrogcnáciu 4-(2-propenyl)substituovaného azetidinónu,
2. stereoselektívnu protonáciu enolátového iónu,
3. reakciu 4-acetoxyazetidinónu s chirálnym enolátom.
Tieto spôsoby vyžadovali obtiažnu viacstupňovú prípravu medziproduktu (1) a/alebo reakčných činidiel (3), prácne spracovanie vysokoreaktívnych medziproduktov pri nízkych teplotách (2) alebo použitie nákladných reakčných činidiel (2, 3).
Vynález si kladie za úlohu navrhnúť ľahší postup na výrobu uvedených medziproduktov.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí v jednom uskutočnení vynálezu spôsob výroby β-metylkarbapenémových medziproduktov všeobecného vzorca (VI)
| OR | H3? c | |
| 1 H | H JL'H | |
| H3C ]- | Nu | |
| 1 0 | ||
| (VI), |
kde
R znamená
a) atóm vodíka,
b) metyl, alebo
c) ochrannú skupinu na hydroxyskupine, ktorou je triorganosilyl vybraný zo skupiny trialkylsilyl, fcnyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyloxy s 1 až 4 atómami uhlika v alkylovej časti, ŕerc-butyldimetylsilyl a izopropyldimctylsilyl, Nu, nukleofllnú skupinu, Ňu teda znamená skupinu R2O-, kde R2 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlika, prípadne substituovaný a fenyl
P' znamená ochrannú skupinu na atóme dusíka, ktorou je triorganosilyl vybraný zo skupiny trialkylsilyl, fenyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyl s 1 až 4 atómami uhlika v alkylovej časti, rerc-butyldimetylsilyl a izopropyldimetylsilyl, postup spočíva v tom, že sa
a) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (I)
(I), kde R1 znamená
a) -O-C(O)-R, kde R je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alyl a substituovaný fenyl, v ktorom sa substituent volí zo skupiny vodík, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina alebo alkyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
b) -S(O)„-R2, kde n je 1 alebo 2 a R2 je aromatická skupina, napríklad fenyl, bifenyl alebo naftyl, pričom táto skupina je prípadne substituovaná halogénom, ako chloridu alebo bromidu alebo alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka.
c) atóm halogénu vrátane chlóru a brómu, v nereaktívnom rozpúšťadle s 2,2,5-trimetyl-l-3-dioxán-4,6-diónom a bázou za vzniku zlúčeniny vzorca (III)
kde R má uvedený význam.
V tejto prihláške sú ochrannými skupinami vo význame R a P' napríklad uvedené triorganosilylové skupiny, ďalšie vhodné skupiny sú uvedené v publikácii Protecting Groups In Organic Synthesis, Theodora W. Green, John Wiley and Sons, 1981.
V tejto prihláške zahrnujú nereaktívne rozpúšťadlá širokú škálu rozpúšťadiel, nereagujúcich s reakčnými zložkami, ide napríklad o aromatické rozpúšťadlá, ako benzén, toluén a xylény, rozpúšťadlá typu éterov, ako dietyléter, din-butyléter a diizopentylétery, anizol, cyklické étery, ako tetrahydropyrán, 4-metyl-l,3-dioxán, dihydropyrán, tetrahydrofúrfÚTyl, metyléter, etyléter, fúrán, 2-etoxytetrahydrofúrán a tetrahydrofurán THF, ďalej môže ísť o rozpúšťadlá typu esterov, vrátane etylacetátu a izopropylacetátu, halogénované rozpúšťadlá, vrátane mono- alebo dihalogénalkylovaných rozpúšťadiel s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoholy, vrátane alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka a lineárne, rozvetvené alebo cyklické uhľovodíky s 6 až 10 atómami uhlíka, vrátane hexánu a toluénu, použiť možno tiež rozpúšťadlá s obsahom dusíka, ako N,N-dimetylacetamid, N,N- dimetylformamid a acetonitril.
Bázami, ktoré možno použiť v tejto prihláške sú napríklad uhličitany, vrátane uhličitanov alkalických kovov, ako uhličitanu draselného a tiež terciáme alkylamíny s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad trietylamín.
Molámy pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (I) k metylovanej Meldrumovej kyseline by mal byť približne 1 : 1 alebo vyšší. Molámy pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (I) k báze by mal byť približne 0,8 až 1,2: 1. Reakciu je možné uskutočňovať v teplotnom rozmedzí 0 až 60, s výhodou 40 až 50 °C. Reakcia je obvykle úplne ukončená v priebehu 1 minúty až 20 hodín, typicky trvá 14 hodín.
b) Zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa uvedie v aprotickom rozpúšťadle do styku s bázou, halogenidom alkalického kovu a triorganohalogénsilánom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
kde R a P' majú uvedený význam.
Aprotickým rozpúšťadlom pre túto reakciu je napríklad V,iV-dialkylkarbonylamid s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, ako V,V-dimetylformamid DMF, toluén, tetrahydrofurán a dichlórmetán. Použitou bázou môže byť pyrol, pyridín, pyrolidín, XN-dialkylaminopyridín s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako V,.V-dimetylaminopyridín, trialkylamín s 1 až 4 atómami uhlíka, ako trietylamín a imidazol. Ako halogenid alkalického kovu možno použiť halogenid sodíka, draslíka alebo lítia, v ktorom atómom halogénu je jód, bróm alebo chlór. Ako triorganohalogénsilán je možné použiť napríklad trialkylhalogénsilán, ako butyldimetylsilylchlorid, ďalej fenyldialkylhalogénsilán a difenylalkylhalogénsilán vždy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorom atómom halogénu môže byť chlór, bróm a jód. Pomer zlúčeniny vzorca III k silánu by mal byť približne 1 : 1 alebo nižší. Molámy pomer silánu a bázy by mal byť približne 1 : 1 alebo nižší. Pomer silánu k halogcnidu by mal byť približne 1 : 1 alebo nižší.
Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 70 °C, pri tejto teplote je v podstate ukončená v priebehu 2 až 72 hodín,
c) Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa v nereaktivnom rozpúšťadle alebo v alkanole s 1 až 6 atómami uhlíka uve die do styku s bázou a nukleofilom vzorca NuX, po okysle· ní sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (V)
Nereaktívne rozpúšťadlo už bolo vysvetlené.
V tejto prihláške môže byť alkanolom s 1 až 6 atómami uhlíka napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol, butylalkohol a izobutylalkohol. Bázou môže byť hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid draslíka, lítia alebo sodíka alebo tiež uhličitan alkalického kovu ako uhličitan sodný alebo draselný. Okyslenie je možné uskutočniť použitím akejkoľvek vhodnej kyseliny, napríklad anorganickej kyseliny, vrátane kyseliny chlorovodíkovej alebo sírovej alebo organickej kyseliny, napríklad octovej alebo mravčej.
Pomer zlúčeniny vzorca (IV) a bázy by mal byť približne 1 : 1 alebo nižší a pomer tejto zlúčeniny ku kyseline by mal byť približne l : 2.
Pomer zlúčeniny vzorca (IV) k nukleofilu by mal byť približne 1 : 1 alebo vyšší. Reakcia môže prebiehať pri teplote -20 °C až 25 °C a je v podstate dovŕšená v priebehu 10 až 100 minút.
Odborníkom bude zrejmé, že voľba nukleofilu nie je pre priebeh spôsobu, podľa vynálezu, podstatná. Je možné použiť akúkoľvek zo širokej škály nukleofilných látok. Označenie NuX teda zahrnuje soli alkoxidov s alkalickým kovom, tioláty i enoláty alkalických kovov. X teda zahrnuje Na, K, Li a Cs. Podobne Nu znamená skupinu R2O-, kde R2 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný a fenyl.
Použiteľnými enolátmi sú napríklad nasledujúce zlúčeniny:
(enctót Íerc4>utylacetátu>, alebo
(enolát alylacetátu)
Okrem toho môže v prípade skupiny R2S-, znamenať R2 substituenty v polohe 2 karbapenému, tak, ako sa nachádzajú v bežne dodávaných alebo iných účinných antibiotických zlúčeninách typu karbapenémov.
Spôsob, podľa vynálezu, možno uskutočniť napríklad podľa nasledujúcich reakčných schém 1 a 2.
Ako je zrejmé zo schémy 1, je zlúčenina a) podrobená stereoselektivnej dekarboxylácii za vzniku zlúčeniny b). Táto látka sa tak prevádza na účinné antibiotiká známymi postupmi, napríklad podľa publikácie Shih D. H. a ďalší, Heterocykles, 1984, 21, 79. Podobne podľa schémy 2 je zlúčenina a) podrobená stereoselektivnej dekarboxylácii za vzniku tioketónu b’, ktorý sa potom prevedie na účinné antibiotiká známym spôsobom, napríklad podľa Greenlee a ďalší, Heterocykles, 1989, 28, 195 a podľa literárnych údajov, uvedených v tejto publikácii.
Schéma 1
aminokyselina, hydroxyskupina, kyanoskupina, karboxyl, nitroskupina, atóm chlóru, brómu alebo fluóru, nižšia alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, merkaptoskupina, perhalogénnižší alkyl, ako trifluórmetyl, nižšia alkyltio skupina, guanidínová skupina, amidínová skupina, sulfamoyl a ,V-substituovaný sulfamoyl, amidínová a guanidinová skupina, kde N-substituentom je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo aryl so 6 až 10 atómami uhlíka.
Arylovou skupinou vo význame R2 môže byť napríklad skupina, uvedená v US 4 962 103 z 9. októbra 1990, kde zvyšok -SR2 je definovaný ako skupina vzorca
v US 4 933 333, US 4 943 569 a US 5 122 604 je zvyšok SR2 definovaný ako skupina
Schéma 2 v US 4 866 171 z 12. septembra 1989 je zvyšok -SR2 definovaný ako skupina
f! COjR
v US 5 034 384 z 23. júla 1991 je zvyšok R2 definovaný ako skupina
R* .aičV'W 3
Q a v US 5 011 832 z 30. apríla 1991, je zvyšok R2 definovaný ako skupina
To znamená, že v tejto prihláške Nu môže znamenať napríklad skupinu CH2CO2-terc-butyl, skupiny obsahujúce síru alebo kyslík, ako -SR2 a -OR2, v ktorých R2 môže znamenať vodík, alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenyl alebo alkinyl s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s cykloalkylovou časťou s 3 až 6 atómami uhlíka a alkylovou časťou s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylcykloalkyl s alkylovou časťou s 1 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylovou časťou s 3 až 6 atómami uhlíka, aryl, ako fenyl a naftyl, aralkyl, ako benzyl, fenetyl a podobne, heterocyklický zvyšok, nasýtený alebo nenasýtený a obsahujúci monocyklické a bicyklické štruktúry s 5 až 10 atómami v kruhu, pričom jeden alebo väčší počet heteroatómov sa volí zo skupiny kyslík, dusík alebo síra a ide teda o tiofén, imidazolyl, tetrazolyl, furyl a podobne, ďalej môže ísť o alkyl, viazaný na heterocyklickú skupinu, alkyl obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka a zvyškom heterocyklickej skupiny je vyššie uvedená heterocyklickú skupina, substituenty, prípadne použité na vyššie uvedených zvyškoch, sa volia zo skupiny
Špecificky substituovanými arylovými skupinami z vyššie uvedených patentových spisov sú napríklad nasledujúce skupiny
SK 282164 Β6
d) Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa v rozpúšťadle typu esteru alebo éteru uvedie do reakcie s miernou kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI
kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam.
V tejto prihláške je rozpúšťadlom typu esteru napríklad etylacetát a izopropylacetát a éterovým rozpúšťadlom je napríklad metyl-terc-butyléter. Miernou kyselinou môže byť kyselina octová alebo mravčia. Molámy pomer zlúčeniny vzorca (V) ku kyseline, by mal byť 1 : 1 alebo vyšší. Reakcia môže prebiehať pri teplote 10 až 150 “C a je ukončená v priebehu 10 až 120 minút.
V druhom uskutočnení tvoria podstatu vynálezu medziprodukty všeobecného vzorca III, IV a V.
Vynález bude ďalej podrobnejšie objasnený reakčnou schémou 3 a nasledujúcimi príkladmi.
Podľa schémy 3 sa 4-acetoxyazetidinón vzorca (I) nechá reagovať s metylovanou Meldrumovou kyselinou vzorca (II), 2,2,5-trimetyl-l,3-dioxán-4,6-diônom za vzniku 6-laktámu vzorca (III), ktorého silyláciou zmesou terc-butyldimetylsilylchloridu, trietylamínu a jodidu sodného sa získa V-silylovaný adičný produkt IV, ktorého reakciou s nukleofilom sa získa derivát karboxylovej kyseliny vzorca (V), ktorého stereoselektívnou dekarboxyláciou sa získa β-metylazetidinón vzorca (VI), prekurzor β-metylkarbapenémových antibiotík. Použitie medziproduktu (VI) je objasnené v schémach 1 a 2.
Schéma 3
i -------— m
vn
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava adičného produktu Meldrumovej kyseliny vzorca III
17,4 g, 110 mmol 2,2,5-trimetyl-l,3-dioxán-4,6-diónu vzorca II, 28,7 g, 100 mmol 4-acetoxyazetidinónu a 15,2 g, 110 mmol uhličitanu draselného sa zmieša v 150 ml bezvodého acetonitrilu (5,6 mg/ml) a zmes sa nechá stáť 14 hodín pri teplote 45 až 50 °C. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 150 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa spätne extrahuje 100 ml acetonitrilu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a odparia sa na približne 50 ml. Potom sa zmes zriedi 200 ml heptánu a odparí sa na 50 ml. Potom sa pridá ešte 150 ml heptánu a zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti, čím dôjde ku kryštalizácii produktu, ktorý sa odfiltruje, premyje sa 50 ml heptánu a potom sa suší vo vákuu pri 40 až 50 °C počas 15 hodín, čím sa získa 30,9 g, 80,2 mmol špinavobielej kryštalickej tuhej látky. Druhý podiel sa získa odparením spojených filtrátov a premytím s následným odparením na približne 50 ml s následným státím pri teplote miestnosti, čím sa získa ešte 2,07 g, 5,4 mmol vločkovitej tuhej látky. Celkový výťažok bol 85,6 %, teplota topenia je 78 až 83 °C, za rozkladu.
'H NMR (CDClj): 6,19 (1H, široký d, NH), 4,20 (1H, dq, J = 3,7 a 6,4 Hz), 4,14 (1H, d, J = 2,1 Hz), 3,54 (1H, dd, J = = 2,1 a 3,7 Hz), 1,77 (3H, s, CHj), 1,73 (3H, s, CH3), 1,62 (3H, s, CHj), 1,17 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,85 (9H, s, Si-terc-Bu), 0,06 a 0,05 (6H, 2s, 2 Si-CHj), 13C NMR (CDClj) 168,91, 168,51, 167,72, 105,47, 64,70, 61,22, 55,63, 50,99, 30,04, 28,28, 25,78, 22,82, 18,60, 17,95, -4,32, -4,94.
Príklad 2 Príprava zlúčeniny vzorca (IV)
7,7 g, 20 mmol azetidinónu vzorca (III) sa rozpustí v 100 ml dimetylformamidu (10 mg/ml) a postupne sa pridá 6,6 g, 44 mmol jodidu sodného, 8,4 ml, 60 mmol trietylamínu a 0,25 g, 2 mmol /'/.//-dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša 5 minút a potom sa naraz pridá 6,6 g, 44 mmol terc-butyldimetylsilylchloridu. Zmes sa mieša ešte 48 hodín pri teplote miestnosti a potom 15 hodín pri teplote 50 až 60 DC. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 100 ml vody. Zmes sa potom extrahuje 2x100 ml hexánu. Extrakty sa spoja, premyjú sa 100 ml 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 100 ml vody a odparí sa dosucha. Výsledný olejovitý zvyšok sa rozpustí v 40 ml 2-propanolu a po kvapkách sa pridá 40 ml vody. Pridá sa niekoľko kryštálikov požadovaného produktu, potom po kvapkách ešte 40 ml vody a roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti, čím dôjde ku kryštalizácii. Výsledný produkt sa odfiltruje a suší 15 hodín vo vákuu pri teplote 40 až 50 °C, čím sa získa 8,4 g, 16,8 mmol bledoOranžovej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 73 °C, za rozkladu. Výťažok je 84,1 %.
’H NMR (CDClj): 4,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,96 (1H, dq, J = 5,9 a 9,4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 2,2 a 9,4 Hz), 1,79 (6H, s, 2 CH}), 1,71 (3H, s, CH3), 1,34 (3H, d, J = 5,9 Hz), 0,95 a 0,91 (18H, 2s, 2 Si-íerc-Bu), 0,25,0,14, 0,12 a 0,11 (12H, 4s, 4 Si-CHj).
13C NMR (CDClj): 173,72, 168,56, 167,44, 105,43, 68,39, 63,13, 60,92, 50,45, 29,80, 28,09, 26,67, 25,95, 23,61, 23,03,19,06,18,02, -4,09,4,38, -4,76, -4,90.
Príklad 3
Hydrolýza silylovaného adičného produktu vzorca (IV)
2,5 g, 5 mmol adičného produktu (IV) sa rozpustí v 10 ml THF a roztok sa ochladí na 0 °C. Potom sa po kvapkách pridá 10 ml, 10 mmol 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného, pričom vnútorná teplota zmesi sa udržuje pod 5 °C. Zmes sa nechá stáť 1 hodinu stáť pri teplote 0 °C a potom sa po kvapkách pridajú 2 ml, 2 mmol 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Po skončenom pridávaní sa zmes okyslí pridaním 1,1 ml, 30 mmol kyseliny mravčej a
SK 282164 Β6 extrahuje sa 40 ml etylacetátu. Takto pripravený roztok sa použije v nasledujúcom stupni. Dikyselinu možno izolovať odparením rozpúšťadla s následnou kryštalizáciou výslednej tuhej látky zo zmesi metanolu a vody. Teplota topenia výsledného produktu je 97 až 99 °C, za rozkladu.
'H NMR (CDC13): 4,39 (1H, s), 4,07 (1H, q, J = 6,5 Hz), 3,29 (1H, d, J = 6,2 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,6 Hz), 0,95 a 0,90 (18H, 2s, 2Si-tórc-Bu), 0,28, 0,14 a 0,11 (12H, 3s, 4 Si-CHj).
13C NMR (CD3OD): 176,79, 173,78, 67,94, 62,15, 57,81, 27,21,26,59,22,31,20,14,19,01,17,71, -3,74, -4,46.
Príklad 4
Metanolýza silylového adičného produktu (IV)
1,50 g, 3 mmol adičného produktu (IV) sa rozpustí v 20 ml metanolu a roztok sa ochladí na 0 °C. Po troch podieloch sa pridá 0,86 g, 6,2 mmol uhličitanu sodného a zmes sa nechá stáť 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po dovŕšení reakcie sa pridá 10 ml vody a potom ešte 10 ml 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje 20 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje 20 ml vody a odparí sa do sucha, vo výťažku 80 % sa získa 1,18 g, 2,5 mmol bielej peny, ktorá sa ďalej čistí kryštalizáciou zo zmesi metanolu a vody, získa sa kryštalická biela tuhá látka s teplotou topenia 125 až 135 °C za rozkladu.
'H NMR (CDClj): 8,5 (1H, široký, CO.H), 4,34 (1H, d, J = = 2,4 Hz), 4,09 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,76 (3H, s, OCH3), 3,11 (1H, dd, J = 2,4 a 6,8 Hz), 1,50 (3H, s, CH3), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,96 a 0,89 (18H, 2s, 2 Si-ŕerc-Bu), 0,29, 0,12 0,09 a 0,08 (12H, 3s, 4Si-CH3), 13C NMR (CDC13): 174,57, 174,20, 171,26, 67,37, 61,33, 56,88, 56,54, 53,05, 26,54, 26,02, 22,52, 19,32, 18,34, 18,12, -3,99, -4,43,-4,60,-4,74.
Príklad 5
Dekarboxylácia dikyseliny vzorca (V)
Zo stupňa, v ktorom sa uskutočňuje hydrolýza pôsobením bázy, sa dikyselina v etylacetáte varí pod spätným chladičom s pridaním 1,10 ml, 30 mmol ďalšej kyseliny mravčej celkom 2 hodiny. Analýzou možno dokázať zmes B- a metylovaného produktu vzorca (VI) v pomere 95 : 5. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí na olej, ktorý sa rozpustí v 10 ml 1 M vodného roztoku NaOH (10 mmol) a roztok sa nechá 2 hodiny stáť pri teplote miestnosti a potom sa okyslí 15 ml 1 M vodného roztoku HCI (15 mmol) a extrahuje 30 ml etylacetátu. Extrakt sa premyje vodou a odparí na objem 5 ml, pridá sa 60 ml hexánu a roztok sa nechá stáť pri teplote miestnosti, vzniknutá biela kryštalická látka sa odfiltruje a premyje 10 ml hexánu, získa sa 0,96 g, 3,18 mmol čistej B-metylformy zlúčeniny vzorca (VII), celkový výťažok z medziproduktu (IV) je 64 %, teplota topenia 144 až 146 °C za rozkladu.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby B-metylkarbapenémových medziproduktov všeobecného vzorca (VI)a) atóm vodíkab) metyl, aleboc) ochrannú skupinu na hydroxyskupine, ktorou je triorganosilyl vybraný zo skupiny trialkylsilyl, fenyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyloxy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, /erc-butyldimetylsilyl a izopropyldimetylsilyl,Nu znamená nukleofilnú skupinu, teda znamená skupinu R2O-, kde R2 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný a fenylP' znamená ochrannú skupinu na atóme dusíka, ktorou je triorganosilyl, vybraný zo skupiny trialkylsilyl, fenyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, íerc-butyidimetylsilyl a izopropyldimetylsilyl, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (V) kde R, P' a Nu majú uvedený význam, v esteri alebo éteri ako rozpúšťadle so slabou kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) kde R, P' a Nu majú uvedený význam.
- 2. Spôsob výroby, podľa nároku 1,vyznačuj ú c i sa t ý m , že saa) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (I) (I), kde R má význam uvedený v nároku 1,R1 znamenáa) skupinu -0-C(O)-R , kde R znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alyl alebo substituovaný fenyl, kde substituentom je atóm vodíka, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina alebo alkyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,b) -S(O)n-R2, kde n = 1 alebo 2 a R2 znamená fenyl, bifenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný halogénom alebo alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,c) atóm halogénu, v nereaktívnom rozpúšťadle s 2,2,5-trimetyl-l,3-dioxán-4,6-diónom s bázou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III) kdeR znamenáSK 282164 Β6 (V), kde R má význam uvedený v nároku 1,b) zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať v aprotickom rozpúšťadle s bázou, halogenidom alkalického kovu a triorganohalogénsilánom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) kde R a P' majú význam uvedený v nároku 1,c) zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa uvedie do reakcie v nereaktívnom rozpúšťadle alebo v alkanole s 1 až 6 atómami uhlíka s bázou a nukleofilnou zlúčeninou vzorca NuX, po okyslení vzniká zlúčenina všeobecného vzorca
(V) OR HjC I H t! JL·00^ ^c-N—py-Nu 0 P' kde (V), Nu znamená nukleofilnú skupinu, Nu teda znamená skupinu R2O-, kde R2 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný a fenyl, aX znamená odštiepiteľnú skupinu, teda zahrnuje Na, K, Li aCs,d) zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa v rozpúšťadle typu esteru alebo éteru uvedie do reakcie so slabou kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) kde jednotlivé symboly sú definované v nároku 1. - 3. Medziprodukt všeobecného vzorca (III), (IV) alebo (V) (Ml) (IV) kdeR znamenáa) atóm vodíkab) metyl, aleboc) ochrannú skupinu na hydroxyskupine, ktorou je triorganosilyl vybraný zo skupiny trialkylsilyl, fenyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyloxy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, zerc-butyldimetylsilyl a izopropyldimetylsilyl,Nu znamená nukleofilnú skupinu, teda znamená skupinu R2O-, kde R2 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný a fenyl, aP' znamená ochrannú skupinu na atóme dusíka, ktorou je triorganosilyl vybraný zo skupiny trialkylsilyl, fenyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, terc-butyldimetylsilyl a izopropyldimetylsilyl, na výrobu β-metylkarbapenémového medziproduktu všeobecného vzorca (VI) podľa nároku 1.
- 4. Medziprodukt podľa nároku 3, v ktoromR znamenáa) atóm vodíkab) metyl aleboc) triorganosilyl zo skupiny trialkylsilyl, fenyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti aP' triorganosilyl, trialkylsilyl, fenyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyl vždy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.
- 5. Medziprodukt všeobecného vzorca (V), podľa nároku 3R znamená a) atóm vodikab) metyl, aleboc) ochrannú skupinu na hydroxyskupine, ktorou je triorganosilyl vybraný zo skupiny trialkylsilyl, fenyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyloxy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, terc-butyldimetylsilyl a izopropyldimetylsilyl,Nu znamená nukleofilnú skupinu, teda znamená skupinu R2O-, kde R2 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný a fenyl, aP' znamená ochrannú skupinu na atóme dusíka, ktorou je triorganosilyl vybraný zo skupiny trialkylsilyl, fenyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, rerc-butyldimetylsilyl a izopropyldimetylsilyl, a na výrobu β-metylkarbapenémového medziproduktu všeobecného vzorca (VI) podľa nároku 1.
- 6. Spôsob výroby medziproduktu všeobecného vzorca (V), vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde R a P' majú význam uvedený v nároku 1, v nereaktivnom rozpúšťadle alebo alkanole s 1 až 6 atómami uhlíka s bázou a s nukleofilným činidlom, po okyslení vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (V) kde R je definovaný v nároku 2, v aprotickom rozpúšťadle s bázou, halogenidom alkalického kovu a triorganohalogénsilánom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)Koniec dokumentu
- 7. Spôsob, podľa nároku 6, kdeR znamenáa) atóm vodíka,b) metyl aleboc) triorganosilyl vybraný zo skupiny trialkylsilyl, fenyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,P' znamená triorganosilyl vybraný zo skupiny trialkylsilyl, fenyldialkylsilyl a difenylmonoalkylsilyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (IV) v nereaktivnom rozpúšťadle alebo v alkanole s 1 až 6 atómami uhlíka s bázou a so zlúčeninou všeobecného vzorca NuX, po okyslení vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (V) kde Nu znamená nukleofilnú skupinu, teda znamená skupinu R2O-, kde R2 znamená vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný a fenyl, aX znamená odštiepiteľnú skupinu, teda zahrnuje Na, K, Li aCs.
- 8. Spôsob výroby medziproduktu všeobecného vzorca (IV), vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94718692A | 1992-09-18 | 1992-09-18 | |
| PCT/US1993/008474 WO1994006764A1 (en) | 1992-09-18 | 1993-09-09 | Preparation of beta-methyl carbapenem intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK34995A3 SK34995A3 (en) | 1995-08-09 |
| SK282164B6 true SK282164B6 (sk) | 2001-11-06 |
Family
ID=25485687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK349-95A SK282164B6 (sk) | 1992-09-18 | 1993-09-09 | Spôsob výroby beta-metylkarbapenémových medziproduktov, medziprodukty na vykonávanie tohto postupu a spôsob výroby medziproduktov |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6242596B1 (sk) |
| EP (1) | EP0589626B1 (sk) |
| JP (1) | JP3252032B2 (sk) |
| CN (2) | CN1066438C (sk) |
| AR (1) | AR000394A2 (sk) |
| AT (1) | ATE214048T1 (sk) |
| AU (1) | AU667571B2 (sk) |
| CA (1) | CA2106248A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ286267B6 (sk) |
| DE (1) | DE69331650T2 (sk) |
| DK (1) | DK0589626T3 (sk) |
| ES (1) | ES2173884T3 (sk) |
| FI (1) | FI951212A0 (sk) |
| HK (1) | HK1008336A1 (sk) |
| HR (1) | HRP931199B1 (sk) |
| MX (1) | MX9305715A (sk) |
| PT (1) | PT589626E (sk) |
| RO (1) | RO116087B1 (sk) |
| RU (1) | RU2130927C1 (sk) |
| SI (1) | SI9300486B (sk) |
| SK (1) | SK282164B6 (sk) |
| TW (1) | TW406073B (sk) |
| UA (1) | UA50705C2 (sk) |
| WO (1) | WO1994006764A1 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1061233C (zh) * | 1996-12-13 | 2001-01-31 | 高琳 | 一种保健口服液及其生产工艺 |
| KR100335848B1 (ko) * | 2000-03-31 | 2002-05-08 | 윤재승 | 아제티디논 유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한1-β-알킬아제티디논의 제조방법 |
| US6625203B2 (en) * | 2001-04-30 | 2003-09-23 | Interdigital Technology Corporation | Fast joint detection |
| EP1878829A1 (de) | 2006-07-12 | 2008-01-16 | Papierfabriken Cham-Tenero AG | Beschichtetes Trägerpapier |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1982001705A1 (en) * | 1980-11-13 | 1982-05-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4-substituted-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| AU548727B2 (en) * | 1981-03-12 | 1986-01-02 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Beta-lactam acetic acid derivatives |
| US4576747A (en) * | 1984-05-07 | 1986-03-18 | The Upjohn Company | Isocyanato-azetidinediones |
| EP0177454B1 (de) * | 1984-10-04 | 1988-12-21 | Ciba-Geigy Ag | Silane, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| DE3879791T2 (de) | 1987-07-17 | 1993-10-14 | Merck & Co Inc | 4-Substituierte 3-Oxobutanoat-Esterderivate. |
| ATE125543T1 (de) * | 1987-09-22 | 1995-08-15 | Shionogi & Co | Alkenylsilylazetidinon-zwischenprodukte für carbapeneme. |
| US4992545A (en) * | 1989-09-20 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted azetidinones |
| DE69231883T2 (de) * | 1991-12-09 | 2001-10-04 | Takasago Perfumery Co Ltd | 4-(1,1-Dialkoxycarbonyl-Alkyl)Azetidin-2-on-Derivate zur Herstellung von 4-(1-Carboxy-Alkyl)Azetidin-2-on-Derivaten |
-
1993
- 1993-09-09 SK SK349-95A patent/SK282164B6/sk unknown
- 1993-09-09 UA UA95038225A patent/UA50705C2/uk unknown
- 1993-09-09 RO RO95-00535A patent/RO116087B1/ro unknown
- 1993-09-09 RU RU95108544/04A patent/RU2130927C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 WO PCT/US1993/008474 patent/WO1994006764A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-09 CZ CZ1995346A patent/CZ286267B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CA CA002106248A patent/CA2106248A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-16 EP EP93307322A patent/EP0589626B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-16 AT AT93307322T patent/ATE214048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-16 DE DE69331650T patent/DE69331650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-16 HR HR931199A patent/HRP931199B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-16 PT PT93307322T patent/PT589626E/pt unknown
- 1993-09-16 DK DK93307322T patent/DK0589626T3/da active
- 1993-09-16 ES ES93307322T patent/ES2173884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 TW TW082107633A patent/TW406073B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 JP JP23154793A patent/JP3252032B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 SI SI9300486A patent/SI9300486B/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 CN CN93119208A patent/CN1066438C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 MX MX9305715A patent/MX9305715A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 AU AU47433/93A patent/AU667571B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-05-12 US US08/241,958 patent/US6242596B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-15 FI FI951212A patent/FI951212A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 US US08/435,013 patent/US5654424A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-19 AR AR33470595A patent/AR000394A2/es unknown
-
1998
- 1998-07-20 HK HK98109271A patent/HK1008336A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 CN CN98125797A patent/CN1101397C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0744400B1 (en) | Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid | |
| JP2008518901A (ja) | インダゾール化合物を調製するための方法 | |
| EP0252809A2 (fr) | Dérivés du nitrofuranne, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2013111946A1 (ko) | 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물 | |
| SK282164B6 (sk) | Spôsob výroby beta-metylkarbapenémových medziproduktov, medziprodukty na vykonávanie tohto postupu a spôsob výroby medziproduktov | |
| WO2012153950A2 (ko) | ｔ-부틸 2-((4Ｒ,6Ｓ)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법 | |
| EP0661263B1 (en) | Process for the preparation of 2,4,5-tribromopyrrole-3-carbonitrile | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| EP1518856A1 (en) | Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative | |
| EP0276574B1 (en) | Alpha-acyloxyketone derivatives | |
| KR0183541B1 (ko) | 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPH08325261A (ja) | アゼチジノン化合物の製造方法 | |
| JPH09169733A (ja) | ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法 | |
| JP2604589B2 (ja) | イミダゾリジン誘導体の製造法 | |
| JP3527255B2 (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| JP2922943B2 (ja) | イミダゾリジノン誘導体 | |
| US5037974A (en) | Cyclization process for synthesis of a beta-lactam carbapenem intermediate | |
| JP3037399B2 (ja) | イミダゾール誘導体の製法 | |
| KR900000738B1 (ko) | [3s(z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산 화합물 및 약물학적으로 허용되는 그의 염류, 및 그의 제조 방법 | |
| KR810001172B1 (ko) | N²-치환-2,6-디아미노네불라린의 제조방법 | |
| JPH051260B2 (sk) | ||
| JPS6094973A (ja) | ベンゾオキサゾロン誘導体、その製造法ならびにそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH09221445A (ja) | トランス置換ビシクロヘプタンジオン誘導体の立体選択的製造法 | |
| JPH0643389B2 (ja) | β―ラクタムカルバペネム中間体の合成方法 | |
| JPH04108768A (ja) | アミノ酸エステルの製造法 |