RU2130927C1 - Способы получения промежуточных соединений бета-метилкарбапенемов, промежуточные соединения - Google Patents
Способы получения промежуточных соединений бета-метилкарбапенемов, промежуточные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2130927C1 RU2130927C1 RU95108544/04A RU95108544A RU2130927C1 RU 2130927 C1 RU2130927 C1 RU 2130927C1 RU 95108544/04 A RU95108544/04 A RU 95108544/04A RU 95108544 A RU95108544 A RU 95108544A RU 2130927 C1 RU2130927 C1 RU 2130927C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- cycloalkyl
- compound
- branched
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 5
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 6
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 6
- KJMCAXYHYPDRAV-UHFFFAOYSA-N 2,2,5-trimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CC1C(=O)OC(C)(C)OC1=O KJMCAXYHYPDRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- -1 methylmalonic acid ester Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 0 CCC([C@@](*)(C1(*)C2(C(*)C2)N)C(C(CC(C)(C)C2)=O)(C2=O)N)C1=O Chemical compound CCC([C@@](*)(C1(*)C2(C(*)C2)N)C(C(CC(C)(C)C2)=O)(C2=O)N)C1=O 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 3
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyoxolane Chemical compound CCOC1CCCO1 JQYYUWHWGCJWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1CCOCO1 INCCMBMMWVKEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical class CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- RJMZWYURQZUXHT-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCC(C)[Si](C)(C)Cl RJMZWYURQZUXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описывается способ получения промежуточного соединения карбапенема формулы VI, где R представляет собой: (a) водород, (b) метил или (c) гидроксизащитную группу, и P1 представляет собой азотную защитную группу; Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямо и или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10 алкенил и алкинил; C3-C6 циклоалкил, C3-C6-циклоалкил- C1-C10 алкил, C1-C6 алкил- C3-C6-циклоалкил, арил и аралкил. Способ включает реакцию взаимодействия соединения формулы V, где R, P1 и Nu принимают значения, определенные выше, в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабой кислотой. Технический результат - универсальность способа получения целевых продуктов. 5 с. и 3 з.п.ф-лы, 3 ил.
Description
Изобретение относится к способу получения 1-бета-метилкарбапенемов. 1-Бета-метилкарбапенемы являются хорошо известными антибиотиками, используемыми для лечения грам-отрицательных и грам-положительных бактериальных инфекций широкого спектра (см., например, патент США 4 962 103, выданный 9 октября 1990 г.; патент США 4 933 333, выданный 12 июня 1990 г.; патент США 4 943 569, выданный 24 июля 1990 г.; патент США 5 122 604, выданный 16 июня 1992 г.; патент США 5 034 384, выданный 23 июля 1991 г.; патенты США ('256) и 5 011 832, выданные 30 апреля 1991 г).
В литературе описано много способов получения промежуточных соединений бета-метилкабапенема формулы VI:
Tetrahedron Letters, Vol 26, N 39, pp 4739 - 4742, 1985; J.Am. Chem. Soc. 1986, 108, pp 4673 - 4675; Tetrahedron Letters, Vol. 27, N 19, pp 2149 - 2152, 1986; Tetrahedron Letters, Vo; 27, N 51, pp 6242 - 6244, 1986; Can. J. Chem. 65, 2140 (1987); J.Org. Chem. 1987, 52, 3174 - 3176; J.Org. Chem. 1987, 52, 2563 - 2567; J. Org. Chem. 1987, 52, 5491 - 5492; Tetrahedron Letters, Vol 28, N 1, pp 83 - 86, 1987; Tetrahedron Letters, Vpl. 28, N 5, pp 507 - 510, 1987' Tetrahedron Letters, Vol. 28, N 17, pp 1857 - 1860, 1987; Tetrahedron Letters, Vol. 28, N 52, pp 6625 - 6628, 1987; Can.J. Chem. 66, 1400 (1988); Can. J. Chem. 66, (1988); J.Chem. Soc., Chemm. Commun., 1988; J. Otg. Che, . 1988, 53, 2131 - 2132; J.Org. Chem. 1988, 53, 4154 - 4156; Tetrahedron, Vol. 44, N 8, pp 2149 - 2165, 1988; Tetrahedron Letters, Vol. 29, N 1, pp 61 - 64, 1988; Tetrahedron Letters, Vol. 29, N 49, pp 6461 - 6464, 1988; Tetrahedron Letters. Vol. 29, N 48, pp 6345 - 6348, 1988; Chemistry Letters, pp 445 - 448, 1989; J.Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1989; J.Org. Chem. 1989, 54, 2103 - 2112; Tetrahedron Letters. Vol.30, N 1, pp 113 - 116, 1989; Tetrahedron Letters. Vol.31, N 2, pp 271 - 274, 1990; Tetrahedron Letters. Vol. 31, N 4, pp 549 - 552, 1990; Chem. Pharm. Bull. 39(9) 2225 - 2232 (1991); Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 2, N 4, pp 255 - 256, 1991; Tetrahedron Letters. Vol.32, N 19, pp 2143 - 2144, 1991; J.Org. Chem. 1992, 57, 2144 - 2418; Tetrahedron. Vol. 48, N 1, pp 55 - 66, 1992.
Tetrahedron Letters, Vol 26, N 39, pp 4739 - 4742, 1985; J.Am. Chem. Soc. 1986, 108, pp 4673 - 4675; Tetrahedron Letters, Vol. 27, N 19, pp 2149 - 2152, 1986; Tetrahedron Letters, Vo; 27, N 51, pp 6242 - 6244, 1986; Can. J. Chem. 65, 2140 (1987); J.Org. Chem. 1987, 52, 3174 - 3176; J.Org. Chem. 1987, 52, 2563 - 2567; J. Org. Chem. 1987, 52, 5491 - 5492; Tetrahedron Letters, Vol 28, N 1, pp 83 - 86, 1987; Tetrahedron Letters, Vpl. 28, N 5, pp 507 - 510, 1987' Tetrahedron Letters, Vol. 28, N 17, pp 1857 - 1860, 1987; Tetrahedron Letters, Vol. 28, N 52, pp 6625 - 6628, 1987; Can.J. Chem. 66, 1400 (1988); Can. J. Chem. 66, (1988); J.Chem. Soc., Chemm. Commun., 1988; J. Otg. Che, . 1988, 53, 2131 - 2132; J.Org. Chem. 1988, 53, 4154 - 4156; Tetrahedron, Vol. 44, N 8, pp 2149 - 2165, 1988; Tetrahedron Letters, Vol. 29, N 1, pp 61 - 64, 1988; Tetrahedron Letters, Vol. 29, N 49, pp 6461 - 6464, 1988; Tetrahedron Letters. Vol. 29, N 48, pp 6345 - 6348, 1988; Chemistry Letters, pp 445 - 448, 1989; J.Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1989; J.Org. Chem. 1989, 54, 2103 - 2112; Tetrahedron Letters. Vol.30, N 1, pp 113 - 116, 1989; Tetrahedron Letters. Vol.31, N 2, pp 271 - 274, 1990; Tetrahedron Letters. Vol. 31, N 4, pp 549 - 552, 1990; Chem. Pharm. Bull. 39(9) 2225 - 2232 (1991); Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 2, N 4, pp 255 - 256, 1991; Tetrahedron Letters. Vol.32, N 19, pp 2143 - 2144, 1991; J.Org. Chem. 1992, 57, 2144 - 2418; Tetrahedron. Vol. 48, N 1, pp 55 - 66, 1992.
Предшествующие методы стереоселективного получения β- метилкарбапенемов включают в себя:
(1) гидрогенизацию 4-(2-пропенил)замещенного азетидинона;
(2) стереоселективное протонирование иона енолята;
(3) реакцию 4-ацетоксиазетидинона с хиральным енолятом.
(1) гидрогенизацию 4-(2-пропенил)замещенного азетидинона;
(2) стереоселективное протонирование иона енолята;
(3) реакцию 4-ацетоксиазетидинона с хиральным енолятом.
Указанные методы требуют трудоемкого многостадийного получения промежуточных соединений (1) и/или реагентов (3), утомительного манипулирования с высокореактивными промежуточными соединениями при низкой температуре (2); или использования дорогостоящих реагентов (2, 3).
Настоящее изобретение относится к универсальному способу получения β- метиловых промежуточных соединении (VI, схема I), осуществляемому в четыре стадии с высокой степенью стереоселактивности и с использованием легкодоступных исходных материалов.
Краткое описание изобретения.
где R и P1 являются защитными группами;
R1 являются сложным эфиром метилмалоновой кислоты;
Nu является нуклеиофильной группой.
Раскрывается также способ получения промежуточных соединений.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу получения промежуточных соединений бета-метилкарбапенема формулы VI:
где R представляет собой: (a) водород, (b) метил или (c) гидрокси- защитную группу, такую как три-органосилил, включая три-C1-4- алкилсилил, фенил-ди-C1-4-алкилсилил и дифенилмоно-C1-4-алкилсилилокси, включая трет-бутил- диметилсилил; и изопропил-диметилсилил;
P1 представляет собой азотную защитную группу, такую как три-органосилил, включая три-C1-4-алкилсилил, фенил-ди-C1-4-алкилсилил, и дифенил-моно-C1-4-алкилсилил, включая трет-бутил-диметисилил; и изопропилдиметилсилил;
причем указанный способ включает в себя:
(a) реакцию взаимодействия соединения формулы I:
где R1 представляет собой:
(a) -O-C(O)-R'', где R'' является C1-4-алкилом, аллилом и замещенным фенилом, где заместитель представляет собой водород, C1-3-алкил, галогено, нитро, циано или C1-3-алкокси;
(b) - S(O)n - R2, где n= 1 или 2, а R2 является либо ароматической группой (такой, как фенил, бифенил, нафтил), которая может быть, но не обязательно, замещенной, например, галидом (таким как хлорид или бромид); либо C1-4-алкилом;
(c) галоген, включая Cl и Br,
в инертном растворителе с 2,2,5-триметил-1,3--диоксан-4,6- дионом и основанием с получением в результате соединения формулы III:
Защитными группами R и P1, которые могут быть использованы в целях настоящего изобретения, являются (но не ограничиваются ими) три-органосилилы, определенные выше, причем могут быть использованы и другие подходящие группы, описанные в Protecting Groups In Organic Suthesis, Theodaro W. Green, John Wiley abd Sons, 1981.
где R представляет собой: (a) водород, (b) метил или (c) гидрокси- защитную группу, такую как три-органосилил, включая три-C1-4- алкилсилил, фенил-ди-C1-4-алкилсилил и дифенилмоно-C1-4-алкилсилилокси, включая трет-бутил- диметилсилил; и изопропил-диметилсилил;
P1 представляет собой азотную защитную группу, такую как три-органосилил, включая три-C1-4-алкилсилил, фенил-ди-C1-4-алкилсилил, и дифенил-моно-C1-4-алкилсилил, включая трет-бутил-диметисилил; и изопропилдиметилсилил;
причем указанный способ включает в себя:
(a) реакцию взаимодействия соединения формулы I:
где R1 представляет собой:
(a) -O-C(O)-R'', где R'' является C1-4-алкилом, аллилом и замещенным фенилом, где заместитель представляет собой водород, C1-3-алкил, галогено, нитро, циано или C1-3-алкокси;
(b) - S(O)n - R2, где n= 1 или 2, а R2 является либо ароматической группой (такой, как фенил, бифенил, нафтил), которая может быть, но не обязательно, замещенной, например, галидом (таким как хлорид или бромид); либо C1-4-алкилом;
(c) галоген, включая Cl и Br,
в инертном растворителе с 2,2,5-триметил-1,3--диоксан-4,6- дионом и основанием с получением в результате соединения формулы III:
Защитными группами R и P1, которые могут быть использованы в целях настоящего изобретения, являются (но не ограничиваются ими) три-органосилилы, определенные выше, причем могут быть использованы и другие подходящие группы, описанные в Protecting Groups In Organic Suthesis, Theodaro W. Green, John Wiley abd Sons, 1981.
Для осуществления настоящего изобретения в качестве инертных растворителей может быть использован широкий ряд нереакционноспособных солюбилизирующих агентов, включая ароматические растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; эфирные растворители, включая диэтиловый простой эфир, ди-н-бутиловый и диизопентиловый простые эфиры, анизол, циклические простые эфиры, такие как тетрагидропиран, 4-метил-1,3-диоксан, дигидропиран, тетрагидрофурфурил, метиловый эфир, этиловый эфир, фуран, 2-этокситетрагидрофуран и тетрагидрофуран (ТГФ); сложноэфирные растворители, такие как этил- и изопропилацетат; галогенуглеводородные растворители, такие как моно- или дигалоген-C1-4-алкил; спирты, такие как C1-6-алканол; C6-10-линейные, разветвленные или циклические углеводородные растворители, такие как гексан и толуол; и азотсодержащие растворители, такие как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и ацетонитрил.
Для осуществления настоящего изобретения в качестве оснований могут быть использованы карбонаты щелочных металлов, например, K2CO3, и третичные C1-4-алкиламины, например, триэтиламин.
Молярное соотношение соединения формулы I к метил-кислоте Мелдрума (Meldrum) должно составлять приблизительно 1:1 или более. Молярное соотношение соединения формулы I к основанию должно составлять приблизительно 0,8 - 1,2:1. Вышеописанная реакция может быть проведена при температуре приблизительно 0 - 60oC, а предпочтительно при 40 - 50oC. Реакцию осуществляют в течение периода времени от 1 мин до 2 ч, а обычно в течение 14 ч, до тех пор, пока реакция не завершится.
Указанный способ также включает в себя:
(b) реакцию взаимодействия соединения формулы III в апротонном растворителе с основанием-ацептором, галидом щелочного металла и три-органогалогенсиланом с получением соединения формулы IV:
В соответствии с настоящим изобретением апротонным растворителем является N, N-ди-C1-6-алкилкарбониламид, такой как N-N- диметилформамид (ДМФ), толуол, тетрагидрофуран и дихлорметан. Основанием-акцептором является пиррол, пиридин, пирролидин, N,N-ди-C1-3-алкиламинопиридин, такой как N,N-диметиламинопиридин; три-C1-4-алкиламин, такой как триэтиламин и имидазол. Галидом щелочного металла может быть иодид, бромид или хлорид натрия, калия или лития. Три-органогалогенсиланом является три-C1-4-алкилгалогенсилан, такой как бутилдиметилсилилхлорид; фенил-ди-C1-4-алкилгалогенсилан и дифенил-С1-4-алкилгалогенсилан, где галогеном является хлорид, бромид и иодид. Отношение соединения формулы III к силану составляет приблизительно 1:1 или менее. Молярное отношение силана к основанию-акцептору составляет приблизительно 1:1 и менее. Отношение силана к галиду составляет приблизительно 1: 1 или менее.
(b) реакцию взаимодействия соединения формулы III в апротонном растворителе с основанием-ацептором, галидом щелочного металла и три-органогалогенсиланом с получением соединения формулы IV:
В соответствии с настоящим изобретением апротонным растворителем является N, N-ди-C1-6-алкилкарбониламид, такой как N-N- диметилформамид (ДМФ), толуол, тетрагидрофуран и дихлорметан. Основанием-акцептором является пиррол, пиридин, пирролидин, N,N-ди-C1-3-алкиламинопиридин, такой как N,N-диметиламинопиридин; три-C1-4-алкиламин, такой как триэтиламин и имидазол. Галидом щелочного металла может быть иодид, бромид или хлорид натрия, калия или лития. Три-органогалогенсиланом является три-C1-4-алкилгалогенсилан, такой как бутилдиметилсилилхлорид; фенил-ди-C1-4-алкилгалогенсилан и дифенил-С1-4-алкилгалогенсилан, где галогеном является хлорид, бромид и иодид. Отношение соединения формулы III к силану составляет приблизительно 1:1 или менее. Молярное отношение силана к основанию-акцептору составляет приблизительно 1:1 и менее. Отношение силана к галиду составляет приблизительно 1: 1 или менее.
Эту реакцию осуществляют при 0 - 70oC до тех пор, пока реакция не завершится, т.е. в течение 2 - 72 ч.
Кроме того, указанный способ включает в себя:
(c) реакцию взаимодействия соединения формулы IV в инертном растворителе или в C1-6-алканоле с основанием и нуклеофилом формулы NuX с получением после подкисления соединения формулы V:
Инертным растворителем является растворитель, описанный выше.
(c) реакцию взаимодействия соединения формулы IV в инертном растворителе или в C1-6-алканоле с основанием и нуклеофилом формулы NuX с получением после подкисления соединения формулы V:
Инертным растворителем является растворитель, описанный выше.
В соответствии с настоящим изобретением C1-6-алканолом может быть метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый и изобутиловый спирт. Основанием может быть гидроксид щелочного металла, например, гидроксид калия, лития или натрия; карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия или калия. Подкисление может быть осуществлено любой подходящей кислотой, такой как минеральная кислота, например, HCl, H2SO4 или органическая кислота, например, уксусная или муравьиная кислота.
Отношение соединения формулы IV к основанию должно составлять приблизительно 1:1 или менее, а отношение к кислоте, используемой для подкисления, должно составлять приблизительно 1:2.
Отношение соединения формулы IV к нуклеофилу должно составлять приблизительно 1: 1 или более. Реакцию осуществляют от -20 до 25oC, в основном до полного завершения, в течение 10 - 100 мин.
При этом следует отметить, что выбор конкретного нуклеофила не имеет решающего значения для целей настоящего изобретения. В качестве нуклеофила формулы NuX могут быть использованы соли щелочных металлов, такие как алкоксиды, тиолаты и еноляты. Так, например, X может быть Na, K, Li и Сs, а Nu может быть R2O-, где R2 является водородом, C1-6-алкилом и замещенным С1-6- алкилом и фенилом.
Кроме того, в случае R2S-, R2 может иметь заместители во 2-положении карбапенема, как это имеет место в коммерчески доступных или других активных карбапенемовых антибиотиках.
Таким образом, в одном из вариантов настоящего изобретения предусматривается использование соединений и способа, проиллюстрированных ниже на фиг. 1 и 2.
Как показано на схеме 1, соединение a подвергают стереоселективному декарбоксилипрованию, в результате чего получают соединение b. Затем соединение b превращают в активный антибиотик хорошо известным специалистам способом. См. ShihD. H. , et al., Heterocycles 1984, 21, 79. Аналогичным образом, как показано на схеме 2, соединение a подвергают стереоселективному декарбоксилированию, в результате чего получают тиокетон b', который затем превращают в активный антибиотик хорошо известным специалистам способом. См. Greenlee. et al. , Heterocycles 1989, 28, 195 и работы, указанные в настоящем описании.
В соответствии с настоящим изобретением нуклеофилом Nu являются (но не ограничиваются ими) CH2CO2t-Bu, серо- или кислородсодержащие группы - CR2, где R2 выбирают из группы, включающей в себя: водород; прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1 - 10 атомов углерода; алкенил, алкинил, имеющий 2 - 10 атомов углерода; циклоалкил, имеющий 3 - 6 атомов углерода; циклоалкилалкил, где циклоалкильная часть содержит 3 - 6 атомов углерода, а алкильная часть содержит 1 - 10 атомов углерода; алкилциклоалкил, где алкильная часть содержит 1 - 6 атомов углерода, а циклоалкильная часть содержит 3 - 6 атомов углдерода; арил, такой как фенил и нафтил; аралкил, такой как бензил, фенетил и т.п.; гетероциклил (насыщенный и ненасыщенный), содержащий моно- и бициклические структуры, имеющие 5 - 10 атомов на кольце, где один или несколько гетероатомов выбирают из кислорода, азота и серы, например, такой как тиофен, имидазол, тетразолил, фурил и т.п.; гетероциклилалкил, содержащий вышеуказанные гетероциклильные части и алкильную часть, имеющую 1 - 10 атомов углерода; при этом заместитель (или заместителей) для вышеупомянутых радикалов выбирают из группы, включающей в себя амино; гидроксил; циано; карбоксил; нитро; хлоро; бромо; фторо; низшую алкоксигруппу, имеющую 1 - 6 атомов углерода; меркапто; пергалогено (низший) алкил, такой как трифторметил; (низший) алкилтио; гуанидино; амидино; сульфамоил; и N-замещенные сульфамоил, амидино и гуанидино, где заместителем является низший алкил, имеющие 1 - 6 атомов углерода, или арил, имеющий 6 - 10 атомов углерода,
Например, арильные группы могут представлять собой радикалы R2 (но не ограничиваются ими), определенные в патенте США 4 962 103 (выданном 9 октября 1990 г.,) где - SR2 является:
определенные в патентах США 4 933 333, 4 943, 569 и 5 122 604, где - SR2 является:
определенные в патенте США 4 866 171 (выданном 12 сент. 1989 г.), где - SR2 является:
определенные в патенте США 5 034 384 (выданном 23 июля 1991 г.), где R2 является:
и определенные в патенте США 5 011 832 (выданном 30 апреля 1991 г.), где R2 является:
Все указанные работы вводятся в настоящее описание в качестве ссылок. Конкретные заместители на указанных арильных группах могут быть проиллюстрированы нижеследующими структурами, раскрытыми в вышеуказанных работах:
Кроме того, рассматриваемый способ включает в себя:
(d) реакцию взаимодействия соединения формулы V в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабым основанием с получением соединения формулы VI:
В соответствии с настоящим изобретением сложноэфирными растворителями являются этилацетат и изопропилацетат, а простыми эфирными растворителями являются растворители, указанные выше, включая метил-трет-бутиловый эфир. В качестве слабой кислоты могут быть использованы уксусная и муравьиная кислоты. Молярное отношение соединения формулы V к кислоте должно составлять 1: 1 или более. Данная реакция может протекать при температуре от 10 до 150oC в течение 10 - 120 мин, в основном до полного завершения.
Например, арильные группы могут представлять собой радикалы R2 (но не ограничиваются ими), определенные в патенте США 4 962 103 (выданном 9 октября 1990 г.,) где - SR2 является:
определенные в патентах США 4 933 333, 4 943, 569 и 5 122 604, где - SR2 является:
определенные в патенте США 4 866 171 (выданном 12 сент. 1989 г.), где - SR2 является:
определенные в патенте США 5 034 384 (выданном 23 июля 1991 г.), где R2 является:
и определенные в патенте США 5 011 832 (выданном 30 апреля 1991 г.), где R2 является:
Все указанные работы вводятся в настоящее описание в качестве ссылок. Конкретные заместители на указанных арильных группах могут быть проиллюстрированы нижеследующими структурами, раскрытыми в вышеуказанных работах:
Кроме того, рассматриваемый способ включает в себя:
(d) реакцию взаимодействия соединения формулы V в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабым основанием с получением соединения формулы VI:
В соответствии с настоящим изобретением сложноэфирными растворителями являются этилацетат и изопропилацетат, а простыми эфирными растворителями являются растворители, указанные выше, включая метил-трет-бутиловый эфир. В качестве слабой кислоты могут быть использованы уксусная и муравьиная кислоты. Молярное отношение соединения формулы V к кислоте должно составлять 1: 1 или более. Данная реакция может протекать при температуре от 10 до 150oC в течение 10 - 120 мин, в основном до полного завершения.
Вторым объектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения формул III, IV, и V.
Настоящее изобретение подробно проиллюстрировано на нижеприведенной схеме 3 и в последующих примерах.
4-Ацетоксиазединон I (фиг. 3) подвергают реакции с метил-кислотой Мелдрума II (2,2,5-триметил-1,3-диоксан-4,6-дион), в результате чего получают β- лактам III с использованием т-бутилдиметилсилилхлорида/триэтиламина/иодида натрия получают N- силилированный аддукт IV. В результате реакции этого аддукта IV с нуклеофилом получают производное карбоновой кислоты B, которое затем подвергают стереоселективному декарбоксидированию и получают β- метилазетидинон VI, который является предшественником, используемым для синтеза β- метилкарбапенемовых антибиотиков. Использование указанного промежуточного соединения VI проиллюстрировано на схемах 1 и 2.
Пример 1. Получение аддукта III кислоты Мелдрума.
2,2,5-триметил-1,3-диоксан-4,6-дион II (17,4 г, 110 мМ), 4-ацетокси-азетидинон I (28,7 г, 100 мМ) и K2CO3 (15,3 г, 110 мМ) смешивали в безводном ацетонитриле (150 мл, KF=5,6 мг/мл) и эту смесь выдерживали 14 ч при 45 - 50oC. После завершения перемешивания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (150 мл). Органический слой отделяли, а водный слой подвергали обратному экстрагированию ацетонитрилом (100 мл). После этого объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл) и концентрировали приблизительно до объема 50 мл. Полученную смесь разводили гептаном (200 мл) и концентрировали до объема 50 мл. Затем добавляли еще 150 мл гептана и полученную смесь выдерживали при комнатной температуре для кристаллизации. Полученный продукт собирали путем фильтрации, промывали 50 мл гептана и осушали в вакууме при 40o - 50oC в течение 15 часов, в результате чего получали беловатое кристаллическое твердое вещество (30,9 г, 80,2 мМ). Второй сбор продукта получали путем концентрирования объединенного фильтрата, затем промывали приблизительно до объема 50 мл и выдерживали при комнатной температуре. Таким образом получали 2,07 г (5,4 мМ) продукта в виде белых твердых хлопьев. Объединенный выход составлял 85,6%. Т.пл. 78 - 83oC (с разложением).
1H-ЯМР (CDCl3): 6,19 (1H, шир., NH), 4,20 (1H, дкв., J=3,7 и 6,4 Гц), 4,15 (1H, д, J=2,1 Гц), 3,54 (1H, дд, J=2,1 и 3,7 Гц), 1,77 (3H, с, CH3), 1,73 (3H, с, CH3), 1,62 (3H, с, CH3), 1,17 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,85 (9H, с, Si-t-Bu), 0,06 и 0,05 (6H, 2с, 2Si-CH3);
13C-ЯМР (CDCl3): 168,91, 168,51, 167,72, 105,47, 64,70, 61,22, 55,63, 50,99, 30,04, 28,28, 25,78, 22,82, 18,60, 17,95, -4,32, -4,94.
13C-ЯМР (CDCl3): 168,91, 168,51, 167,72, 105,47, 64,70, 61,22, 55,63, 50,99, 30,04, 28,28, 25,78, 22,82, 18,60, 17,95, -4,32, -4,94.
Пример 2. Получение соединения IV.
Азетидинон III (7,7 г, 20 мМ) растворяли в диметилформамиде (100 мл, KF= 10 мг/мл) и последовательно добавляли NaI (6,6 г, 44 мМ), триэтиламин (8,4 мл, 60 мМ) и N,N-диметиламинопиридин (0,25 г, 2 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли одной порцией 6,6 г (44 мМ) т-бутилдиметилсилилхлорида. Затем эту смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре и 15 ч при температуре 50 - 60oC. После завершения перемешивания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали гексаном (2х100 мл). Объединенные экстракты промывали 100 мл 1 H водного раствора соляной кислоты и 100 мл воды, а затем концентрировали досуха. Полученный маслообразный остаток растворяли в 2-пропаноле (40 мл) и по капле добавляли 40 мл воды. После добавления по капле еще 40 мл воды смеси выдерживали при комнатной температуре для кристаллизации. Образовавшийся продукт собирали фильтрованием и осушали в вакууме в течение 15 часов при 40 - 50oC. Таким образом получали светло-оранжевое твердое кристаллическое вещество (8,4 г, 16,8 мМ). Выход = 84,1%. Т.пл. 73 - 74oC (с разложением).
1H-ЯМР (CDCl3): 4,32 (1H, д, J=2,2 Гц), 3,96 (1H, дкв., J=5,9 и 9,4 Гц), 3,66 (1H, дд, J=2,2 и 9,4 Гц), 1,79 (6H, с, 2CH3), 1,71 (3H, с, CH3), 1,34 (3H, д, J=5,9 Гц), 0,95 (и 0,91 (18H, 2с, 2Si-t-B), 0,25, 0,14, 0,12 и 0,11 (12H, 4с, 4Si-CH3);
13C-ЯМР (CDCl3): 173,72, 168,56, 167,44, 105,43, 68,39, 63,13, 60,92, 50,45, 29,80, 28,09, 26,67, 25,95, 23,61, 23,03, 19,06, 18,02, -4,38, -4,76, -4,90.
13C-ЯМР (CDCl3): 173,72, 168,56, 167,44, 105,43, 68,39, 63,13, 60,92, 50,45, 29,80, 28,09, 26,67, 25,95, 23,61, 23,03, 19,06, 18,02, -4,38, -4,76, -4,90.
Пример 3. Гидролиз силилированного аддукта IV.
Аддукт IV (2,5 г, 5 мМ) растворяли в ТГФ (10 мл) и раствор охлаждали до 0oC. Затем к раствору по капле добавляли 10 мл (10 мМ) 1 H водного раствора NaOH, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5oC. После этого смесь отстаивали в течение часа при 0oC и по капле добавляли раствор NaOH (2 мл, 2 мМ). После завершения добавления смесь подкисляли путем добавления муравьиной кислоты (1,1 мл, 30 мМ) и экстрагировали этилацетатом (40 мл). Полученный раствор использовали в последующей стадии. Двухосновная кислота может быть выделена путем концентрирования растворителя с последующей кристаллизацией полученного твердого вещества из смеси метанол/вода. Температура плавления данного продукта составляет 97 - 99oC (с разложением).
1H-ЯМР (CDCl3): 4,39 (1H, с), 4,07 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,29 (1H, д, J= 6,2 Гц), 1,28 (3H, д, J=7,6 Гц), 0,95 и 0,90 (18H, 2с, 2Si-t-Bu), 0,28, 0,14 и 0,11 (12H, 3С, 4Si-CH3).
13C-ЯМР (CD3OD): 176,79, 173,78, 67,94, 62,15, 57,81, 27,21, 26,59, 20,14, 19,01, 17,71, -3,77, -4,46.
Пример 4. Метанолиз силилированного аддукта IV.
Аддукт IV (1,50 г, 3 мМ) растворяли в метаноле (20 мл) и раствор охлаждали до 0oC. После этого к раствору тремя порциями добавляли K2CO3 (0,86 г, 6,2 мМ) и полученную смесь выдерживали в течение часа при комнатной температуре. Эту реакционную смесь гасили путем добавления воды (10 мл) и 1 H водного раствора соляной кислоты (10 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой промывали 20 мл воды и концентрировали досуха, в результате чего образовалось белое пенообразное вещество (1,18 г, 2,5 мМ), выход = 80%. Затем это пенообразное вещество очищали путем кристаллизации из смеси метанол/вода и получали белое кристаллическое твердое вещество. Т.пл. 125 - 135oC (с разложением).
1H-ЯМР (CDCl3): 8,5 (1H, шир., CO2H), 4,34 (1H, д, J=2,4 Гц) 4,09 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,76 (3H, с, OCH3), 3,11 (1H, дд, J=2,4 и 6,8 Гц), 1,50 (3H, с, CH3), 1,22 (3H, д, J=6,2 Гц), 0,96 и 0,89 (18H, 2с, 2Si-t-Bu), 0,29, 0,09, и 0,08 (12H, 2с, 4Si-CH3).
13C-ЯМР (CDCl3): 174,57, 174,20, 171,26, 67,37, 61,33, 56,88, 56,54, 53,05, 25,54, 26,02, 22,52, 19,32, 18,34, 18,12, -3,99, -4,43, -4,60, -4,70.
Пример 5. Декарбоксилирование двухосновной кислоты V.
Полученную на стадии основного гидролиза двухосновную кислоту в этилацетате нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч с дополнительным количеством муравьиной кислоты (1,10 мл, 30 мМ). Анализ аликвот показал наличие смеси β- метилового продукта VI и α- метилового продукта VI (95:5). Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением маслообразного вещества. Полученное маслообразное вещество растворяли в водном растворе NaOH (1H, 10 мл, 10 мМ) и смесь отстаивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем этот раствор подкисляли 1 H водным раствором соляной кислоты (15 мл, 15 мМ), после чего экстрагировали 30 мл этилацетата. Экстракт промывали водой и концентрировали приблизительно до объема 5 мл. После добавления 60 мл гексана смесь выдерживали при комнатной температуре. Белое твердое кристаллическое вещество собирали путем фильтрации, а затем промывали гексаном 910 мл), в результате чего получали чистое β- метиловое соединение формулы VII (0,96 г 3,18 мМ). Полный выход из промежуточного соединения IV составлял 64%. Температура плавления составляла 144 -146oC (с разложением).
Claims (6)
1. Способ получения промежуточного соединения карбапенема формулы VI
где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) гидрокси-защитную группу;
P' представляет собой N-защитную группу;
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10 алкенил и алкинил; C3-C6 циклоалкил, C3-C6-циклоалкил - C1-C10алкил, C1-C6 алкил-C3-C6-циклоалкил, арил и аралкил,
стереоселективным декарбоксилированием, отличающийся тем, что проводят декарбоксилирование соединения формулы V
где R, P' и Nu принимают значения, определенные выше, в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабой кислотой с получением соединения формулы VI, где R, P' и Nu определены выше.
где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) гидрокси-защитную группу;
P' представляет собой N-защитную группу;
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10 алкенил и алкинил; C3-C6 циклоалкил, C3-C6-циклоалкил - C1-C10алкил, C1-C6 алкил-C3-C6-циклоалкил, арил и аралкил,
стереоселективным декарбоксилированием, отличающийся тем, что проводят декарбоксилирование соединения формулы V
где R, P' и Nu принимают значения, определенные выше, в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабой кислотой с получением соединения формулы VI, где R, P' и Nu определены выше.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что предварительно проводят реакцию взаимодействия соединения формулы IV
в водном инертном растворителе или в C1-C6-алканоловом растворителе с основанием и нуклеофилом с получением после подкисления соединения формулы V
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что предварительно проводят реакцию взаимодействия соединения формулы III
в апротонном растворителе с основанием-акцептором, галидом щелочного металла и три-органо-галогеносиланом с получением соединения формулы IV
4. Способ получения промежуточного соединения бета-метилкарбапенема формулы VI
где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) гидрокси-защитную группу;
P' представляет собой N-защитную группу;
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10 алкенил и алкинил; C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C10алкил, C1-C6 алкил-C3-C6-циклоалкил; арил и аралкил,
с использованием стереоселективного декарбоксилирования, отличающийся тем, что проводят (а) реакцию взаимодействия соединения формулы I
где R1 представляет собой: (а) -O-C(O)-R'', где R'' представляет собой C1-C6-алкил, аллил и замещенный фенил, в котором заместителем является водород, C1-C3-алкил, галоген, нитро-, циано или C1-C3-алкил-окси; (b) -S(O)п-R2, где п равно 1 или 2, а R2 представляет собой фенил, бифенил, нафтил, необязательно замещенный галидом, или C1-4-алкил и (с) галоген;
в инертном безводном растворителе с 2,2,5-триметил-1,3-диоксан-4,6-дионом и основанием с получением соединения формулы III
(b) реакцию взаимодействия соединения формулы III в апротонном растворителе с основанием-акцептором, галидом щелочного металла и три-органо-галогеносиланом с получением соединения формулы IV
(с) реакцию взаимодействия соединения формулы IV в инертном растворителе или C1-6-алканоле с основанием и нуклеофилом формулы NuX с получением после подкисления соединения формулы V
где Nu является нуклеофильной группой, выбираемой из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10 алкенил и алкинил; C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C10-алкил, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил, арил и аралкил, а Х является уходящей группой;
(d) декарбоксилирование соединения формулы V в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабой кислотой с получением соединения формулы VI.
в водном инертном растворителе или в C1-C6-алканоловом растворителе с основанием и нуклеофилом с получением после подкисления соединения формулы V
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что предварительно проводят реакцию взаимодействия соединения формулы III
в апротонном растворителе с основанием-акцептором, галидом щелочного металла и три-органо-галогеносиланом с получением соединения формулы IV
4. Способ получения промежуточного соединения бета-метилкарбапенема формулы VI
где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) гидрокси-защитную группу;
P' представляет собой N-защитную группу;
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10 алкенил и алкинил; C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C10алкил, C1-C6 алкил-C3-C6-циклоалкил; арил и аралкил,
с использованием стереоселективного декарбоксилирования, отличающийся тем, что проводят (а) реакцию взаимодействия соединения формулы I
где R1 представляет собой: (а) -O-C(O)-R'', где R'' представляет собой C1-C6-алкил, аллил и замещенный фенил, в котором заместителем является водород, C1-C3-алкил, галоген, нитро-, циано или C1-C3-алкил-окси; (b) -S(O)п-R2, где п равно 1 или 2, а R2 представляет собой фенил, бифенил, нафтил, необязательно замещенный галидом, или C1-4-алкил и (с) галоген;
в инертном безводном растворителе с 2,2,5-триметил-1,3-диоксан-4,6-дионом и основанием с получением соединения формулы III
(b) реакцию взаимодействия соединения формулы III в апротонном растворителе с основанием-акцептором, галидом щелочного металла и три-органо-галогеносиланом с получением соединения формулы IV
(с) реакцию взаимодействия соединения формулы IV в инертном растворителе или C1-6-алканоле с основанием и нуклеофилом формулы NuX с получением после подкисления соединения формулы V
где Nu является нуклеофильной группой, выбираемой из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10 алкенил и алкинил; C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C10-алкил, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил, арил и аралкил, а Х является уходящей группой;
(d) декарбоксилирование соединения формулы V в эфирном или сложноэфирном растворителе со слабой кислотой с получением соединения формулы VI.
5. Способ получения промежуточного соединения карбапенема формулы V
где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) три-органо-силил, выбранный из три-C1-4-алкилсилила, фенил-ди-C1-4-алкилсилила и дифенил-моно-C1-4-алкилсилила;
P' представляет собой три-органо-силил, выбранный из три-C1-4-алкилсилила, фенил-ди-C1-4-алкилсилила и дифенил-моно-C1-4-алкилсилила;
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10-алкенил и алкинил; C3-C6 циклоалкил, C3-C6-циклоалкил - C1-C10-алкил, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил, арил и аралкил,
отличающийся тем, что включает (с) реакцию взаимодействия соединения формулы IV
в водном инертном растворителе или C1-6-алканоле с основанием и соединением формулы NuX с получением после подкисления соединения формулы V
где Nu является нуклеофильной группой, выбранной из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10- алкенил и алкинил; C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил- C1-C10-алкил, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил, арил и аралкил, а Х является уходящей группой.
где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) три-органо-силил, выбранный из три-C1-4-алкилсилила, фенил-ди-C1-4-алкилсилила и дифенил-моно-C1-4-алкилсилила;
P' представляет собой три-органо-силил, выбранный из три-C1-4-алкилсилила, фенил-ди-C1-4-алкилсилила и дифенил-моно-C1-4-алкилсилила;
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10-алкенил и алкинил; C3-C6 циклоалкил, C3-C6-циклоалкил - C1-C10-алкил, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил, арил и аралкил,
отличающийся тем, что включает (с) реакцию взаимодействия соединения формулы IV
в водном инертном растворителе или C1-6-алканоле с основанием и соединением формулы NuX с получением после подкисления соединения формулы V
где Nu является нуклеофильной группой, выбранной из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10- алкенил и алкинил; C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил- C1-C10-алкил, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил, арил и аралкил, а Х является уходящей группой.
6. Промежуточное соединение карбапенема формулы III или формулы IV
где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) защитную группу;
P' представляет собой защитную группу.
где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) защитную группу;
P' представляет собой защитную группу.
7. Промежуточные соединения карбапенема формулы V
где R представляет собой: (а) водород, (b) метил или (с) защитную группу;
P' представляет собой защитную группу,
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10-алкенил и алкинил; C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C10-алкил, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил, арил и аралкил.
где R представляет собой: (а) водород, (b) метил или (с) защитную группу;
P' представляет собой защитную группу,
Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из -CH2CO2-t-Bu и -SR2, где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10 низший алкил, прямой или разветвленный C2-C10-алкенил и алкинил; C3-C6-циклоалкил, C3-C6-циклоалкил-C1-C10-алкил, C1-C6-алкил-C3-C6-циклоалкил, арил и аралкил.
8. Соединение по п.6 или 7, где R представляет собой (а) водород, (b) метил или (с) гидрокси-защитную группу, три-органосилил, выбранный из три-C1-4-алкилсилила, фенил-ди-C1-4-алкилсилила и дифенил-моно-C1-4-алкилсилила; P' представляет собой N-защитную группу, три-органосилил, три-C1-4-алкилсилил, фенил-ди-C1-4-алкилсилил и дифенил-моно-C1-4-алкилсилил; R2 представляет собой фенил, бифенил или нафтил.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94718692A | 1992-09-18 | 1992-09-18 | |
| US947186 | 1992-09-18 | ||
| PCT/US1993/008474 WO1994006764A1 (en) | 1992-09-18 | 1993-09-09 | Preparation of beta-methyl carbapenem intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95108544A RU95108544A (ru) | 1997-01-10 |
| RU2130927C1 true RU2130927C1 (ru) | 1999-05-27 |
Family
ID=25485687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95108544/04A RU2130927C1 (ru) | 1992-09-18 | 1993-09-09 | Способы получения промежуточных соединений бета-метилкарбапенемов, промежуточные соединения |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6242596B1 (ru) |
| EP (1) | EP0589626B1 (ru) |
| JP (1) | JP3252032B2 (ru) |
| CN (2) | CN1066438C (ru) |
| AR (1) | AR000394A2 (ru) |
| AT (1) | ATE214048T1 (ru) |
| AU (1) | AU667571B2 (ru) |
| CA (1) | CA2106248A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ286267B6 (ru) |
| DE (1) | DE69331650T2 (ru) |
| DK (1) | DK0589626T3 (ru) |
| ES (1) | ES2173884T3 (ru) |
| FI (1) | FI951212A (ru) |
| HK (1) | HK1008336A1 (ru) |
| HR (1) | HRP931199B1 (ru) |
| MX (1) | MX9305715A (ru) |
| PT (1) | PT589626E (ru) |
| RO (1) | RO116087B1 (ru) |
| RU (1) | RU2130927C1 (ru) |
| SI (1) | SI9300486B (ru) |
| SK (1) | SK282164B6 (ru) |
| TW (1) | TW406073B (ru) |
| UA (1) | UA50705C2 (ru) |
| WO (1) | WO1994006764A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1061233C (zh) * | 1996-12-13 | 2001-01-31 | 高琳 | 一种保健口服液及其生产工艺 |
| KR100335848B1 (ko) * | 2000-03-31 | 2002-05-08 | 윤재승 | 아제티디논 유도체, 그 제조방법 및 이를 이용한1-β-알킬아제티디논의 제조방법 |
| US6625203B2 (en) * | 2001-04-30 | 2003-09-23 | Interdigital Technology Corporation | Fast joint detection |
| EP1878829A1 (de) | 2006-07-12 | 2008-01-16 | Papierfabriken Cham-Tenero AG | Beschichtetes Trägerpapier |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1982001705A1 (en) * | 1980-11-13 | 1982-05-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4-substituted-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| AU548727B2 (en) * | 1981-03-12 | 1986-01-02 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Beta-lactam acetic acid derivatives |
| US4576747A (en) * | 1984-05-07 | 1986-03-18 | The Upjohn Company | Isocyanato-azetidinediones |
| DE3566888D1 (en) * | 1984-10-04 | 1989-01-26 | Ciba Geigy Ag | Silanes, process for their preparation and their use |
| DE3879791T2 (de) | 1987-07-17 | 1993-10-14 | Merck & Co Inc | 4-Substituierte 3-Oxobutanoat-Esterderivate. |
| ES2054604T3 (es) * | 1987-09-22 | 1995-12-01 | Shionogi & Co | Intermedios alquenilsililazetidinona para carbapenemes. |
| US4992545A (en) * | 1989-09-20 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted azetidinones |
| EP0546742B1 (en) * | 1991-12-09 | 2001-06-20 | Takasago International Corporation | 4-(1,1-Dialkoxycarbonyl-alkyl)azetidin-2-one derivatives and synthesis of 4-(1-carboxy-alkyl)azetidin-2-one derivatives therefrom |
-
1993
- 1993-09-09 UA UA95038225A patent/UA50705C2/ru unknown
- 1993-09-09 RU RU95108544/04A patent/RU2130927C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 WO PCT/US1993/008474 patent/WO1994006764A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-09 CZ CZ1995346A patent/CZ286267B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 RO RO95-00535A patent/RO116087B1/ro unknown
- 1993-09-09 SK SK349-95A patent/SK282164B6/sk unknown
- 1993-09-15 CA CA002106248A patent/CA2106248A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-16 AT AT93307322T patent/ATE214048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-16 EP EP93307322A patent/EP0589626B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-16 PT PT93307322T patent/PT589626E/pt unknown
- 1993-09-16 DK DK93307322T patent/DK0589626T3/da active
- 1993-09-16 ES ES93307322T patent/ES2173884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-16 DE DE69331650T patent/DE69331650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-16 HR HR931199A patent/HRP931199B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 TW TW082107633A patent/TW406073B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 JP JP23154793A patent/JP3252032B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 MX MX9305715A patent/MX9305715A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 AU AU47433/93A patent/AU667571B2/en not_active Ceased
- 1993-09-17 CN CN93119208A patent/CN1066438C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-17 SI SI9300486A patent/SI9300486B/sl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-12 US US08/241,958 patent/US6242596B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-15 FI FI951212A patent/FI951212A/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 US US08/435,013 patent/US5654424A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-19 AR AR33470595A patent/AR000394A2/es unknown
-
1998
- 1998-07-20 HK HK98109271A patent/HK1008336A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 CN CN98125797A patent/CN1101397C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0180252B1 (en) | Process of preparing azetidinone compounds | |
| EP0023097B1 (en) | De-arylmethylation of n-mono- or n-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity | |
| SU1442071A3 (ru) | Способ получени производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин-2-она (его варианты) | |
| RU2130927C1 (ru) | Способы получения промежуточных соединений бета-метилкарбапенемов, промежуточные соединения | |
| CA1166640A (en) | 2-oxoazetidine derivatives and production thereof | |
| EP0240164A2 (en) | Preparation of azetidinones | |
| EP0333268A1 (en) | Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone | |
| US5637692A (en) | Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process | |
| EP0083039B1 (en) | 4-cyano-2-azetidinones and production thereof | |
| RU2086553C1 (ru) | Способ получения соединения пенема и способ получения соединения азетидин-2-она | |
| EP0300657B1 (en) | 4-substituted 3-oxobutanoate ester derivatives | |
| JP3224412B2 (ja) | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| PL217693B1 (pl) | Sposób wytwarzania związków karbapenamowych | |
| JP2810731B2 (ja) | β―ラクタム化合物の製法 | |
| US4861877A (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
| EP0229384B1 (en) | Beta-lactam compounds and their production | |
| JP2922943B2 (ja) | イミダゾリジノン誘導体 | |
| JP4349913B2 (ja) | 環状化合物の製造方法 | |
| US5145957A (en) | Stereoselective synthesis of a chiral cis 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone | |
| US4554103A (en) | Preparation of 4-acyloxyazetidinones from acyl nitrates and penams | |
| DE3632916A1 (de) | Enantiomerenreine 2-azetidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| RU2175971C2 (ru) | Способ получения 2-галогенметилпенемов и производные 2-азетидинона в качестве промежуточных соединений | |
| JPH09221445A (ja) | トランス置換ビシクロヘプタンジオン誘導体の立体選択的製造法 | |
| JPH09221444A (ja) | シス置換ビシクロヘプタンジオン誘導体の立体選択的製造法 | |
| JPH06220052A (ja) | イミド誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040910 |