DE3632916A1 - Enantiomerenreine 2-azetidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Enantiomerenreine 2-azetidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3632916A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

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Description

Die Erfindung betrifft enantiomerenreine 2-Azetidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Synthese von Carbapenem-Antibiotika.
Es wurden enantiomerenreine 2-Azetidinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹- für Wasserstoff oder - für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder - für eine Aminoschutzgruppe steht,
und
R³- für Wasserstoff oder - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
gefunden.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine in der b-Lactam- Chemie üblichen Schutzgruppe aus der Reihe: 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl, 4-[(2-Methoxyethoxy)- methyloxy]phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Benzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, Vinyl, Allyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarboyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,2-Diethoxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, Allyloxymethyl, Benzoylmethyl, Bis-(4-methoxyphenyl)methyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, 2- (Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl, 2-Hydroxy-2-phenylmethyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl, Trimethyl-, Triethyl-, Triphenylsilyl, tert.-Butyl-dimethylsilyl, tert.-Butyl-diphenylsilyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]- methyl.
Bevorzugt seien Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt, in welcher
R¹- für Wasserstoff oder
- für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethyl­ silylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzylcarbonyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]- methyl, 2-(Methylthiomethoxy)ethoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl oder Benzoyl steht, R²- für Wasserstoff oder
- für eine Aminoschutzgruppe aus der Reihe: 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl, 4-[(2-Methoxyethoxy)methyloxy]- phenyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl- Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, tert- Butyl-diphenylsilyl, Vinyl, Allyl, 2,2-Diethoxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, tert-Butoxycarbonylmethyl, Benzoylmethyl oder 2-Hydroxy-2-phenylethyl steht
und
R³- für Wasserstoff oder - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht.
Besonders bevorzugt seien solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt,
in welchen
R¹- für Wasserstoff oder - für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, tert.-Butyl-dimethylsilyl, 2- Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Formyl steht, R²- für Wasserstoff oder - für 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder tert.-Butyl-dimethylsilyl steht
und
R³- für Wasserstoff oder - für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Cyclopropyl steht.
Ebenso wurde ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen 2-Azetidinonen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹- für Wasserstoff oder - für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder - für eine Aminoschutzgruppe steht,
und
R³- für Wasserstoff oder - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-Acetoxy-azetidinone der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit 1-Alkanoyl-1,3-oxazolidinonen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösemittel in Gegenwart von Hilfsstoffen umsetzt.
Als Hilfsstoffe werden Basen, Borylester und Lewissäuren eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen derart durchgeführt, daß man zunächst zu einer Mischung aus Borylester/Base und inertem Lösemittel das 1-Alkanoyl- 1,3-oxazolidinon zutropft, dann eine Mischung aus 4-Acetoxyazetidinon in einem inerten Lösemittel zugibt und danach die Reaktionslösung mit Lewissäuren behandelt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Art und Weise.
Verwendet man als Ausgangsstoffe (4S)-4-Isopropyl-3- propanoyl-1,3-oxazolidin-2-on und (3R,4R)-4-Acetoxy-3- [(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on, so läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren durch folgendes Formelschema verdeutlichen:
Als Borylester werden im allgemeinen Dialkylborylester starker Säuren wie z. B. Trifluormethansulfonsäure, Nonafluorbutansulfonsäure, Fluorsulfonsäure, Difluorphosphorsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure eingesetzt. Bevorzugt werden Dialkylborylester eingesetzt, deren Alkylgruppe gleich oder verschieden sein können, bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten können und geradkettig, verzweigt oder auch cyclisch sein können. Besonders bevorzugt sind Dialkylborylester der Reihe: Diethylboryltrifluormethansulfonat, Di-n-propylboryltrifluormethansulfonat, Di-n-butylboryltrifluormethansulfonat, Dicyclopentylboryltrifluormethansulfonat oder Cyclopentylhexylboryltrifluormethansulfonat.
Als Basen werden die üblichen basischen Verbindungen eingesetzt. Hierzu gehören Alkalihydride wie beispielsweise Natriumhydrid, Alkaliamide wie Kaliumamid, Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder Litiumhexamethyldisilazid, lithiumorganische Verbindungen wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium, tert-Butyllithium, Lithiumhexamethylpiperidid oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Trialkylamine, z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, oder 1,5-Diazabicyclo [4.3.0]non-5-en oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. Besonders bevorzugt werden Lithiumdiisopropylamid, Triethylamin oder Diisopropylethylamin eingesetzt.
Als Lewissäuren werden im allgemeinen die üblichen Lewissäuren eingesetzt. Hierzu gehören bevorzugt Lewissäuren der Reihe: Bortrifluoridetherat, Zink(II)chlorid, Zink(II)bromid, Zink(II)iodid, Aluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlorid, Zinn(IV)chlorid, Quecksilber(II)chlorid, Siliziumtetrachlorid, Zinn(II)chlorid, Titan(IV)chlorid, Antimon(V)chlorid, Eisen(III)chlorid, Antimon(III)chlorid und außerdem Trimethylsilyltrifluormethansulfonat oder Trimethylsilyltrifluoracetat. Besonders bevorzugt werden Zink(II)chlorid, Zink(II)bromid, Zink(II)iodid, Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat oder Bortrifluoridetherat verwendet.
Als inerte Lösemittel werden im allgemeinen Lösemittel eingesetzt, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen oder 1,2-Dichlorethan. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Chloroform und Methylenchlorid verwendet.
Die Reaktionstemperaturen können in einem Bereich von -80°C bis +30°C variiert werden. Bevorzugt arbeitet man in einem Temperaturbereich von -80°C bis 0°C.
Das Verfahren kann bei normalem, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Im allgemeinen werden die Reaktionskomponenten in molaren Mengen eingesetzt. Es ist jedoch durchaus möglich die Base in einem Überschuß von bis zu 0,5, bevorzugt 0,1 Mol, bezogen auf ein Mol Borylester einzusetzen; ferner ist es möglich die Lewissäuren in einem Überschuß von bis zu 0,5, bevorzugt 0,1 Mol, bezogen auf 1 Mol des Azetidinons (II) einzusetzen.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten 4-Acetoxyazetidinone der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vgl. DOS 35 12 250].
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten 1-Alkanoyl-1,3- oxazolidinone der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus (S)-Valinol [US-Patent 39 35 280], (4S)-4-Isopropyl-1,3-oxazolidin-2-on [M. S. Newman et al., J. Am. Chem. Soc. 73, 4199 (1951)] und Alkanoylhalogeniden hergestellt werden [D. A. Evans, Studies in Asymmetric Carbon-Carbon-Bond Construction, Proc. Robert A. Welch Found. Conf., Chem. Res. 27, 13 (1984); D. A. Evans, Studies in Asymmetric Synthesis, Aldrichimica Acta 15, 23 (1982)].
Überraschenderweise erhält man durch das erfindungsgemäße Verfahren enantiomerenreine 2-Azetidinone der allgemeinen Formel (I). Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber bekannten C-4/C-Verknüpfungsreaktionen von β-Lactamen mit Enolethern den Vorteil, daß die Reaktion mit Borylestern als Hilfsstoffen auch bei der Verwendung von β-Alkylverbindungen [R³ = Alkyl] in guten Ausbeuten stereochemisch einheitlich verläuft. So eignen sich beispielsweise Lithiumenolate, Silylenolate oder Silylketenacetale nicht zur Herstellung von Derivaten mit R³ = Alkyl, da sie entweder zu schlechten Ausbeuten führen, zu ungünstig zu handhaben sind oder zu Isomerengemischen führen [T. Kametani et al., Heterocycles 14, 1967 (1980); EP-Anmeldung 78 026; A. G. M. Barret, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1076 (1981); A. G. M. Barret, J. Org. Chem. 49, 1679 (1984); T. Chiba et al., Chem. Letters 1343 (1985)].
Die erfindungsgemäßen enantiomerenreinen 2-Azetidinone der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Carbapenem-Antibiotika.
So können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) direkt oder über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R¹- für Wasserstoff oder - eine Hydroxyschutzgruppe, R²- für Wasserstoff oder - eine Aminoschutzgruppe
und
R³- für Wasserstoff oder - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, selektiv solvolysiert werden.
Die Solvolyse der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Schema verdeutlicht werden:
Die Solvolyse der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) zu Verbindungen (IV) bzw. (V) erfolgt in üblicher Weise mit Hilfe von Basen in inerten Lösemitteln.
Als Basen werden im allgemeinen Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkaliamide, Alkalihydride, Alkylialkoholate oder lithiumorganische Verbindungen verwendet. Beispielsweise seien genannt: Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat, Natriumhydrid, Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumtriethylborhydrid. Es hat sich hierbei als günstig erwiesen, die Base in einem bis zu 5 molaren Überschuß einzusetzen.
Als Lösemittel eignen sich je nach Art der eingesetzten Base die üblichen Lösemittel, die sich bei den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, die Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Hydrolyse wird in einem Temperaturbereich von -30°C bis +60°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck durchgeführt.
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind neu.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind teilweise bekannt und werden als Zwischenprodukte zur Synthese von 1-β-Alkylcarbapenemen verwendet [D. H. Shih et al., Heterocycles 21, 29 (1984)].
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (4S)-4-Isopropyl-3-propanoyl-1,3-oxazolidin-2-on
Eine auf -78°C gekühlte Lösung von 6,46 g (50 mmol) (4S)-4-Isopropyl-1,3-oxazolidin-2-on [M. S. Newman et al., J. Am. Chem. Soc., 73, 4199 (1951)], hergestellt aus (S)-Valinol [US-Patent 39 35 280], in 150 ml wasserfreiem THF wurde mit 30,5 ml einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Danach wurden 4,59 ml (52,9 mmol - 1,05 equiv.) Propionylchlorid zugetropft, das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen (1 h). Man goß in eine Mischung aus Ethylacetat und NaHCO₃-Lösung, extrahierte mit Ethylacetat, wusch die Extrakte mit Wasser und trocknete über MgSo₄. Nach Abdampfen des Lösemittels i. Vak. und Chromatographie des Rückstandes an 120 g Kieselgel (Toluol: Ethylacetat 95 : 5) erhielt man 8,28 g (89% der Theorie) der Titelverbindung als Öl.
Rf = 0,33 (Toluol : Ethylacetat 95 : 5),
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0,89, 0,93 (d, J=7 Hz, 6H, CH₃CH); 1,20 (t, J=6,5 Hz, 3H), CH₃CH₂); 2,38 (m, 1H, (CH₃)₂CH); 2,94 (m, 2H, CH₃CH₂CO); 4,25 (m, 2H, CH₂O); 4,41 (m, 1H, CH-N).
Beispiel 2 (3S,4S)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)- 1-{(4S)-4-isopropyl-1,3-oxazolidin-2-on-3-yl}carbonylethyl]azetidin-2-on
Zu 2,2 ml (1,1 mmol) einer auf -10°C gekühlten 0,5 M Lösung von Trifluormethansulfonsäure-dicyclopentylborylester in Dichlormethan tropfte man 0,19 ml (1,1 mmol) Diisopropylethylamin und rührte 5 min bei -10°C. Dazu tropfte man innerhalb von 15 min eine Lösung von 185 mg (1,0 mmol) (4S)-4-Isopropyl-3-propanoyl-1,3-oxazolidin-2-on in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührte 30 min bei -10°C nach. Danach wurde auf -78°C gekühlt und man gab 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(1R)- 1-t-butyl-dimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on [DOS 35 12 250 (1984)] zu und rührte bis zur klaren Lösung. Danach wurden 225 mg (1,0 mmol) getrocknetes Zinkbromid zugegeben, und man rührte 4,5 h bei 0°C nach. Danach goß man ein Gemisch aus Dichlormethan und NaHCO₃-Lösung und extrahierte mit Dichlormethan, wusch mit Wasser, trocknete über MgSO₄. Nach Abdampfen des Lösemittels i. Vak. und Chromatographie des Rohproduktes an 60 g Kieselgel (Toluol : Ethylacetat 7 : 3) erhielt man 280 mg (68% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmp.: 118°C, Rf = 0,24 (Toluol : Ethylacetat 7 : 3),
IR (KBr) 3259, 1788, 1762, 1733, 1699 cm-1,
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 0,05, 0,06 (s, 6H, CH₃Si); 0,87 (s, CH₃-C-Si); 0,89, 0,91 (d, J=7,5 Hz, (CH₃)₂CH); zusammen 15H, 1,19, 1,23 (d, J=6 Hz, 6H, CH₃CH); 2,34 (m, 1H, (CH₃)₂CH); 3,04 (dd, J=2 Hz, 2 Hz, 1H, H-3); 3,94 (dd, J=3 Hz, 2 Hz, 1H, H-4); 4,15-4,3 (m, 4H, CH₂, CH₃CH, CH₃CH); 4,44 (m, 1H, CHN).
MS (DCI, NH₃) m/e 430 (M+NH₄); 413 (M+H); 355 (M-C₄H₉).
Beispiel 3 (3S,4S)-1-t-Butyldimethylsilyl-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethy-l]- 4-[(1R)-1-{(4S)-4-isopropyl-1,3- oxazolidin-2-on-3-yl}carbonylethyl]azetidin-2-on
Eine Lösung von 424 mg (1,02 mmol) (3S,4S)-3-[(1R)-1-t- Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-{(4S)-4-isopropyl- 1,3-oxazolidin-2-on-3-yl}carbonylethyl]azetidin-2-on, 0,21 ml (1,54 mmol) Triethylamin und 232 mg (1,54 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid in 1 ml Dichlormethan wurde in Gegenwart einer katalytischen Menge von 5 mg Dimethylaminopyridin 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung goß man in ein Gemisch aus Dichlormethan und Wasser, wusch mehrmals mit Wasser und trocknete die organische Phase über MgSO₄. Nach Abdampfen des Lösemittels i. Vak. und Chromatographie des Rückstandes an 20 g Kieselgel (Toluol : Ethylacetat 9 :1) erhielt man 527 mg (50% der Theorie) der Titelverbindung als Öl.
Rf = 0,25 (Toluol : Ethylacetat 9 : 1),
IR (CHCl₃) 1781, 1740 cm-1,
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0,03, 0,06 (s, 6H, CH₃Sio); 0,15, 0,22 (s, 6H, CH₃SiN); 0,85, 0,95 (m, CH₃-C-Si, (CH₃)₂-CH) zusammen 24 H, 1,20 (d, J=6,5 Hz, CH₃CH), 1,25 (d, J=6,5 Hz, CH₃CH) zusammen 6H, 2,20 (m, 1H, (CH₃)₂CH); 3,58 (m, 2H, CH₃CH, H-3); 4,00 (dq, J=6,5 Hz, 6 Hz, CH₃CH); 4,22 (m, H-4); 4,2-4,35 (m, CHN, CH₂O) zusammen 4H.
Beispiel 4 (3S,4S)-1-t-Butyldimethylsilyl-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethy-l]- 4-[(1R)-1-{(2S)-1-hydroxy-3-methylbutan- 2-yl}aminocarbonylethyl]azetidin-2-on
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 90 mg (0,17 mol) (3S,4S)-1-t-Butyldimethylsilyl-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethy-l]- 4-[(1R)-1-{(4S)-4-isopropyl-1,3-oxazolidin- 2-on-3-yl}carbonylethyl]azetidin-2-on in 0,2 ml THF tropfte man 0,38 ml (0,38 mmol - 2.2 equiv) einer 1 M-Lösung von Lithiumtriethylborhydrid in THF. Anschließend wurde noch 1,5 h bei 0°C gerührt, dann goß man in ein Gemisch aus Eis, NaHCO₃-Lösung und Ethylacetat, wusch die vereinigten Extrakte mit Wasser und trocknete über MgSO₄. Nach Abdampfen des Lösemittels i. Vak. und Chromatographie des Rückstands an 15 g Kieselgel (Toluol : Ethylacetat 55 : 45) erhielt man 36 mg (42% der Theorie) der Titelverbindung als Öl.
Rf = 0,16 (Toluol : Ethylacetat 55 : 45).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0,03, 0,08, (s, 6H, CH₃SiO); 0,25; 0,31 (s, 6H, CH₃- SiN); 0,88, 0,98 (s, CH₃-C- Si); 0,94 (m, (CH₃)₂CH); zusammen 24 H; 1,24 (d, J=6,5 Hz, CH₃-CH); 1,27 (d, J=6,5 Hz, CH₃CH), zusammen 6H, 1,88 (m, 1H, (CH₃)₂CH); 2,69 (dd, J=2,5 Hz, 8 Hz, H-3); 2,70 (m, CH₃CH), zusammen 2H; 3,24 (dd, J=2,5 Hz, 7 Hz, 1H, H-4); 3,6-3,8 (m, 3H, OCH₂CHN); 4,05 (dq, J=6,5 Hz, 8 Hz, 1H, CH₃CH); 5,76 (d, J=7,5 Hz, 1H CONH).
MS (CI, 150 eV, NH₃): m/e 501 (M + H); ber.: 500,89.
Beispiel 5 (3S,4S)-3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)- 1-{(2S)-1-hydroxy-3-methyl-butan-2-yl}aminocarbonylethyl] azetidin-2-on
238 mg (0,45 mmol) (3S,4S)-1-t-Butyldimethylsilyl-3- [(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-{(4S)-4- isopropyl-1,3-oxazolidin-2-on-3-yl}carbonylethyl]azetidin- 2-on wurden in 4,5 ml einer 0,1 M-Lösung von Natriummethylat in Methanol 1,5 h lang gerührt. Zur Aufarbeitung goß man in ein Gemisch aus NaHCO₃-Lösung und Ethylacetat, extrahierte mehrmals mit Ethylacetat und trocknete die organischen Extrakte über MgSO₄. Nach Abdampfen des Lösemittels i. Vak. und Behandeln des Rückstandes mit Ether, erhielt man 130 mg (76% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 150°C, Rf = 0,05 (Toluol : Ethylacetat 1 : 1).
IR (KBr) 3237, 1758, 1716, 1635 cm-1.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 0,002, 0,004 (s, 6H, CH₃Si); 0,84 (s, CH₃-C-Si, m, (CH₃)₂CH) zusammen 15H; 1,04 (2d, J=6,5 Hz, 6H, 2 × CH₃CH); 1,80 (m, 1H, CH₃CH); 2,45 (m, CH₃CH); 2,75 (m, 1H, H-3); 3,4- 3,55 (m, OCH₂CHN, H₂O); 4,03 (dd, J=2,5 Hz, 6,5 Hz, 1H, H-4); 4,50 (dq, J=6,5 Hz, 7 Hz, 1H, CH₃CHO); 7,48 (d, J=9,5 Hz, 1H, CONH); 7,96 (bs, 1H, NH).
MS (CI, 150 eV, NH₃): m/e = 387 (M + H); ber. 385,6.
Beispiel 6 (3S,4S)-3-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-4-[(1R)-1-{(4S)-4-isopropyl- 1,3-oxazolidin-2-on-3-yl}carbonylethyl]azetidin- 2-on
Eine Lösung von 42 mg (0,1 mmol) (3S,4S)-3-[(1R)-1-t- Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-{(4S)-4-isopropyl- 1,3-oxazolidin-2-on-3-yl}carbonylethyl]azetidin-2-on in 2 ml Methanol wurde tropfenweise mit 1,0 ml 6 N HCl versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Mischung i. Vak. abgedampft, mit 2 ml Toluol versetzt und erneut abgedampft. Dieser Vorgang wurde noch 4mal wiederholt, dann wurde der Rückstand durch Verreiben mit 3 ml Acetonitril kristallisiert. Nach Absaugen und Trocknen im Hochvakuum erhielt man 24 mg (80% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle, Schmp.: 201°C.
Rf = 0,33 (Acetonitril : Wasser 4 : 1).
IR (KBr) 3448, 3235, 1769, 1699, 1621 cm-1.
¹H-NMR (250 MHz, DMSO): δ = 0,82; 0,87 (d, J=8 Hz, 6H, (CH₃)₂CH); 1,14 (d, J=6,5 Hz, 3H, CH₃CH); 1,25 (d, J=7 Hz, 3H, H₃CCH); 2,21 (m, H₃CCH); 2,31 (dd, J=1,5 Hz, 8 Hz, H-3); zusammen 2H; 3,84 (b, 1H, OH); 4,15- 4,5 (m, 5H, CH₃-CH, H-4, NCHCH₂O); 5,62 (bs, 1H, NH).
MS (CI, 150 eV, NH₃): m/e = 299 (M + H), 317 (M + NH₄); ber. 298.
Beispiel 7 (3S,4S)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[1- methoxycarbonylethyl)-azetidin-2-on
Eine Lösung von 41 mg (0,1 mmol) (3S,4S)-3-[(1R)-1-t- Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-{(4S)-4-isopropyl- 1,3-oxazolidin-2-on-3-yl}carbonylethyl]azetidin-2-on in 1 ml einer 0,1 N Lösung von Natriumhydroxid in Methanol wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 3 Tage lang gerührt. Danach wurde erneut 1 ml 0,1 N Natriumhydroxid in Methanol zugetropft und die Mischung durfte weitere 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Danach wurde die Lösung i. Vak. zur Hälfte eingeengt und durch präparative Dünnschichtchromatographie (20 × 20 cm; 0,5 mm; Ethylacetat) aufgereinigt. Man erhielt die Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 120°C, Rf = 0,50 (Toluol : Ethylacetat 3 : 7).
IR (KBr) 1756 cm-1.
MS (DCI, NH₃) m/e = 316 (M + H); 333 (M + NH₄).
MS (CI, NH₃) m/e = 316 (M + H); ber. 315.
MS (EI) m/e = 300 (M - CH₃); 258 (M - C₄H₉); 214 (300 - C₂H₃CO₂CH₃); 115 (SiC₆H₁₅); 75 (HSiO(CH₃)₂).

Claims (6)

1. Enantiomerenreine 2-Azetidinone der allgemeinen Formel (I) in welcherR¹- für Wasserstoff oder - für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder - für eine Aminoschutzgruppe steht,undR³- für Wasserstoff oder - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I) R¹- für Wasserstoff oder - für eine Hydroxyschutzgruppe aus der Reihe Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.-Butyl-dimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, [2- (Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, 2-(Methylthiomethoxy)­ ethoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl oder Benzoyl steht, R²- für Wasserstoff oder - für eine Aminoschutzgruppe aus der Reihe: 4- Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl, 4-[(2-Methoxyethoxy)methyloxy]­ phenyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4- Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6- Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)­ methyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, tert.-Butyl-diphenylsilyl, Vinyl, Allyl, 2,2-Diethoxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, Benzoylmethyl oder 2-Hydroxy-2-phenylethyl stehtundR³- für Wasserstoff oder - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in welchen R¹- für Wasserstoff oder - für Trimethylsilyl, Triphenylsilyl, Trimethylsilylethoxycarbonyl, tert.-Butyldimethylsilyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4- Nitrobenzyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Formyl steht, R²- für Wasserstoff oder - für 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4- Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder tert.- Butyl-dimethylsilyl stehtundR³- für Wasserstoff oder - für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Cyclopropyl steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Aminoschutzgruppe aus der Reihe: 4- Methoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl, 4-[(2-Methoxyethoxy)methyloxy]phenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, Benzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4- Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, Vinyl, Allyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2- Nitrobenzyloxycarboyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,2- Diethoxyethyl, Methoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, Allyloxymethyl, Benzoylmethyl, Bis- (4-methoxyphenyl)methyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, 2-(Methylthiomethoxy)- ethoxycarbonyl, 2-Hydroxy-2-phenylmethyl, Methoxy- (4-methoxyphenyl)methyl, Trimethyl-, Triethyl-, Triphenylsilyl, tert.-Butyl-dimethylsilyl, tert.- Butyl-diphenylsilyl oder [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]­ methyl steht.
5. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen 2-Azetidinonen der allgemeinen Formel (I) in welcherR¹- für Wasserstoff oder - für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder - für eine Aminoschutzgruppe steht,undR³- für Wasserstoff oder - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,dadurch gekennzeichnet, daß man
4-Acetoxy-azetidinone der allgemeinen Formel (II) in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit 1-Alkanoyl-1,3-oxazolidinonen der allgemeinen Formel (III) in welcher
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem inerten Lösemittel in Gegenwart von Hilfsstoffen wie Basen, Borylester und Lewissäuren umsetzt.
6. Verwendung von enantiomerenreinen 2-Azetidinone der allgemeinen Formel (I) in welcherR¹- für Wasserstoff oder - für eine Hydroxyschutzgruppe steht, R²- für Wasserstoff oder - für eine Aminoschutzgruppe steht,undR³- für Wasserstoff oder - für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,zur Herstellung von Carbapenem-Antibiotika.
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