DE69001732T2 - Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Phenylisoserin-Derivaten. - Google Patents
Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Phenylisoserin-Derivaten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Phenylisoserin-Derivaten der allgemeinen Formel (I)
- in der R einen Phenyl- oder tert.-Butyloxy-Rest darstellt, R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion ist.
- In der allgemeinen Formel (I) stellt R&sub2; insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen Methoxymethyl-, 1-Ethoxy-ethyl-, Benzyloxymethyl-, (β-Trimethylsilylethoxy)-methyl-, Tetrahydropyranyl- oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- Rest dar. Vorzugsweise ist der Rest R&sub2; ein 1-Ethoxy-ethyl-Rest.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (I) sind nützlich für die Herstellung von Derivaten des Baccatin III oder des Desacetyl-10-Baccatin III der allgemeinen Formel (II)
- in der R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest darstellt und R einen Phenyl- oder tert.-Butoxy-Rest bedeutet.
- In dem Artikel von J-N.Denis et al., J.Org.Chem., 51, 46 (1986) wird die Herstellung des Produktes der allgemeinen Formel (I) beschrieben, in der -OR&sub2; einen Hydroxyrest darstellt und R einen Phenylrest bedeutet, durch Umsetzung von Benzoylchlorid mit 3-Azido-2-hydroxy-3-phenyl-propionsäure-methylester, gefolgt von der Reduktion und Umlagerung des zuvor isolierten 3-Azido-2-benzoyloxy-3-phenyl-propionsäure-methylesters.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (II), in der R einen Phenylrest darstellt, entsprechen dem Taxol und dem Desacetyl-10-taxol und die Produkte der allgemeinen Formel (II), in der R einen tert.-Butoxy-Rest bedeutet, entsprechen denen, die in dem europäischen Patent EP 253 738 beschrieben sind.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (II), und insbesondere diejenigen, die in der Form 2'R, 3'S vorliegen, weisen besonders interessante Antitumor- und Antileukämie-Eigenschaften auf.
- Die Produkte der allgemeinen Formel (II) können durch Umsetzung eines Produktes der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Taxan-Derivat der allgemeinen Formel (III)
- erhalten werden, in der R'&sub3; einen Acetylrest oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt und R&sub4; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion bedeutet, gefolgt von dem Austausch der Schutzgruppen R&sub2; und R&sub4; und gegebenenfalls R&sub3; durch ein Wasserstoffatom, unter den von J-N.Denis et coll., J. Amer.Chem.Soc., 110, (17) 5917-5919 (1988) oder von L.Mangatal et coll., Tetrahedron, 45, 4177-4190 (1989) beschriebenen Bedingungen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der R einen Phenyl- oder tert.-Butoxy-Rest darstellt, R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R&sub2; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion ist, ausgehend von einem Oxiran-Derivat der allgemeinen Formel (IV)
- erhalten, in der R&sub1; wie vorstehend definiert ist, das dann mit einem Azid behandelt wird, um ein Produkt der allgemeinen Formel (V)
- zu ergeben, in der R&sub1; wie vorstehend definiert ist, dessen Hydroxyfunktion anschließend durch eine Gruppe R&sub2; geschützt wird, so daß man ein Produkt der allgemeinen Formel (VI)
- erhält, in der R&sub1; wie vorstehend definiert ist und R&sub2; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, das danach zu einem Produkt der allgemeinen Formel (VII)
- reduziert wird, in der R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, das mit einem Reaktanten behandelt wird, der es ermöglicht, eine Benzoyl- oder tert.-Butoxycarbonyl-Gruppe einzuführen, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, in der R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, das anschließend verseift wird, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I) zu ergeben, in der R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Die Öffnung des Oxirans der allgemeinen Formel (IV) zu einem Produkt der allgemeinen Formel (V), kann durch Einwirkung eines Azides erfolgen, wobei man in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur von im allgemeinen zwischen 40 ºC und 80 ºC arbeitet. Es ist vorteilhaft, das Trimethylsilylazid in Anwesenheit von Zinkchlorid oder ein Azid eines Alkalimetalles (Natrium, Kalium, Lithium) im wäßrig-methanolischen Medium und in Anwesenheit von Ameisensäuremethylester zu verwenden.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (VI) kann ausgehend von dem Produkt der allgemeinen Formel (V) unter üblichen Bedingungen zur Herstellung von Ethern und Acetalen erhalten werden, und insbesondere nach den durch J-N. Denis et coll., J.Org.Chem., 51, 46-50 (1986) beschriebenen Verfahren.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (VII) kann durch Reduktion des Produktes der allgemeinen Formel (VI) mit Hilfe von Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungs-Katalysators wie Palladium-Kohle erhalten werden, wobei man in einem Alkohol wie Methanol arbeitet.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, kann durch Einwirkung von Di-tert.-butyldicarbonat oder Benzoylchlorid auf das Produkt der allgemeinen Formel (VII) erhalten werden.
- Im allgemeinen arbeitet man in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Anwesenheit einer mineralischen Base wie Natriumbicarbonat oder einer organischen Base wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triethylamin. Es ist nicht erforderlich, das Produkt der allgemeinen Formel (VII) zu isolieren, um es mit dem Di-tert.-butyl-dicarbonat oder dem Benzoylchlorid zur Reaktion zu bringen.
- Das Oxiran-Derivat der allgemeinen Formel (IV) kann unter den von J-N. Denis et coll., J.Org.Chem., 51, 46-50 (1986) beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Acylierung-Hydrierung eines Hydroxy-Azides der allgemeinen Formel (V) erhalten werden, in der R&sub2; wie vorstehend definiert ist.
- Die Acylierung und Hydrierung können gleichzeitig oder auch nacheinander ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Reaktion durchgeführt werden.
- Wenn R einen Phenyl- oder tert.-Butoxyrest darstellt, kann die Reaktion unter Verwendung von Benzoesäureanhydrid oder Di-tert.-butyl-dicarbonat in Anwesenheit von Wasserstoff und eines Hydrierungs-Katalysators wie Palladium- Kohle durchgeführt werden, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Ester, beispielsweise Methylacetat oder Ethylacetat und bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 40 ºC, vorzugsweise bei etwa 20 ºC arbeitet.
- Wenn R einen Phenylrest darstellt, kann die Reaktion unter Verwendung von Benzoylchlorid in Anwesenheit einer organischen Base wie Triethylamin und einem Aktivierungsmittel wie 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt werden, wobei man anschließend Methanol zugibt und schließlich die Reaktionsmischung unter Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines Hydrierungs-Katalysators wie Palladium-Kohle bringt, und man in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem Ester, beispielsweise in Methylacetat oder Ethylacetat, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 40 ºC, vorzugsweise bei etwa 20 ºC, arbeitet.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sub2; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion bedeutet, kann ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, unter den vorstehend genannten üblichen Bedingungen für die Herstellung von Ethern und Acetalen erhalten werden.
- Das Produkt der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt, kann durch Verseifung eines Produktes der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; einen Alkylrest bedeutet, mit Hilfe einer mineralischen Base wie dem Hydroxid eines Alkalimetalles (Lithium, Natrium) oder eines Carbonates oder Bicarbonates von Alkalimetallen (Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder -bicarbonat) im wäßrig-alkoholischen Medium wie in einer Mischung Methanol/Wasser und bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 40 ºC, vorzugsweise bei etwa 25 ºC, erhalten werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung des Produktes der allgemeinen Formel (II) durch Kondensation eines Produktes der allgemeinen Formel (III), in der die durch R'&sub3; und R&sub4; repräsentierten Schutzgruppen im allgemeinen 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl- oder Trialkylsilyl-Reste sind, bei denen jeder Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, mit einem Phenylisoserin-Derivat der allgemeinen Formel (I), in der R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub2; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion bedeutet, das erhalten wird durch Reaktion eines Azides, ausgewählt unter den Alkaliaziden oder dem Trimethylsilylazid, mit einem Oxiran-Derivat der allgemeinen Formel (IV), in der R&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei man ein Produkt der allgemeinen Formel (V) erhält, das man gleichzeitig oder nacheinander, nachdem gegebenenfalls die Hydroxyfunktion geschützt wurde, mit Wasserstoff und einem Reaktanten zur Reaktion bringt, der die Einführung eines Benzoyl- oder tert.-Butoxycarbonyl-Restes ermöglicht, ohne die Zwischenprodukte der Reaktion zu isolieren, um nach Schutz der Hydroxyfunktion ein Produkt der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, in der R&sub1; wie vorstehend definiert ist und R&sub2; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion bedeutet, die gegebenenfalls verseift wird, gefolgt von einem Austausch der Schutzgruppen durch ein Wasserstoffatom.
- Im allgemeinen erfolgt die Veresterung in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie einem Carbodiimid, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder einem reaktiven Carbonat wie 2-Dipyridyl-carbonat und einem Aktivierungsmittel wie einem Dialkylaminopyridin, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin, wobei man in einem aromatischen organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, den Xylolen, Ethylbenzol, Isopropylbenzol oder Chlorbenzol und bei einer Temperatur zwischen 60 ºC und 90 ºC arbeitet.
- Es ist besonders vorteilhaft, einen molaren Überschuß der Säure der Formel (I) in bezug auf das Taxan-Derivat der allgemeinen Formel (III) zu verwenden, wobei das Kondensationsmittel in stöchiometrischer Menge in bezug auf die Säure der allgemeinen Formel (I) und das 4-Dimethylaminopyridin in stöchiometrischer Menge in bezug auf das Taxan-Derivat der allgemeinen Formel (III) angewendet werden.
- Der Austausch der Schutzgruppen durch ein Wasserstoffatom kann mit Hilfe von Zink in Anwesenheit von Essigsäure bei einer Temperatur zwischen 30 ºC und 60 ºC durchgeführt werden oder durch Behandlung mit Hilfe einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure in Lösung eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und in Anwesenheit von Zink.
- Die nachfolgenden als nicht einschränkend angegebenen Beispiele zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann.
- In einen Kolben von 25 cm³, ausgestattet mit einem Magnetrührer, trägt man nacheinander unter Argon-Atmosphäre 530 mg (+ )-3-Azido-2-hydroxy-3-phenyl-propionsäuremethylester (2,4 mMol), 12 cm³ trockenes Dichlormethan, 60,2 mg Pyridinium-para-toluolsulfonat (0,24 mMol) und 2,3 cm³ Ethyl-vinyl-ether ein. Dann rührt man 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Wenn die Reaktion beendet ist, gibt man einen Tropfen Pyridin hinzu und anschließend 50 cm³ Dichlormethan. Die Reaktionsmischung wird zweimal mit 5 cm³ Wasser und zweimal mit 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 706 mg 3-Azido-2-(1-ethoxy-ethoxy)-3-phenyl-propionsäuremethylester in Form einer äquimolekularen Mischung der zwei Epimeren.
- In einen Kolben von 25 cm³, ausgestattet mit einem Magnetrührer, trägt man nacheinander unter Argon-Atmosphäre 0,6 g 3-Azido-2-(1-ethoxy-ethoxy)-3- phenyl-propionsäuremethylester (2,05 mMol), 16,4 cm³ Methanol, 0,714 cm³ Tri- ethylamin (5,12 mMol) und 107 mg Palladium-Kohle (10 Gew.-% Palladium) ein. Die erhaltene Mischung wird unter Wasserstoff-Atmosphäre gebracht und anschließend 4 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC kräftig gerührt. Wenn die Reaktion beendet ist, bringt man die Reaktionsmischung unter Argon-Atmosphäre. Der Katalysator wird mittels Filtration über Célit abgetrennt und dreimal mit 15 cm³ Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Man erhält einen farblosen, flüssigen Rückstand.
- In einen Kolben von 25 cm³, ausgestattet mit einem Magnetrührer, trägt man unter Argon-Atmosphäre den zuvor erhaltenen Rückstand und 10,3 cm³ Dichlormethan ein. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 1,43 cm³ Triethylamin (10,25 mMol) und 536,9 mg Di-tert.-butyl-dicarbonat (2,46 mMol). Dann rührt man die Reaktionsmischung 43 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC und gibt dann 100 cm³ Ethylacetat hinzu. Die Reaktionsmischung wird zweimal mit 10 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, dreimal mit 5 cm³ Wasser und einmal mit 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid- Lösung gewaschen und danach aber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel erhält man einen Rückstand (720 mg), der durch Filtration über eine Kieselerde-Kolonne gereinigt wird, indem man mit einer Mischung Ethylether/Methylenchlorid (1/99, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 413 mg reinen 3-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(1- ethoxy-ethoxy)-3-phenyl-propionsäuremethylester (2R,3S) in Form einer äquimolekularen Mischung der zwei Epimeren.
- Die Gesamtausbeute beträgt 55 % ausgehend von (+)-3-Azido-2-hydroxy-3- phenyl-propionsäuremethylester.
- Die Charakteristiken sind die folgenden:
- - Drehvermögen: [α]²&sup4;D = +6,0º (c=1,52; Chloroform),
- - Schmelzpunkt 105-109 ºC,
- - Infrarot-Spektrum (Film): 3350, 3000, 2950, 2900, 2875, 1722, 1665, 1515, 1420, 1380, 1355, 1320, 1305, 1280, 1250, 1240, 1160, 1130, 1100, 1070, 1035, 1020, 995, 945, 890, 860, 840, 760, 745 und 698 cm&supmin;¹.
- - NMR-Spektrum des Protons (300 MHz, CDCl&sub3;, chemische Verschiebung in ppm, Kopplungs-Konstanten J in Hz):
- 0,79 und 0,96 (2t,J=7,0,3H);1,08 und 1,16 (2d,J=5,4,3H);1,41 (s breit,9H); 2,69-2,75 und 3,14-3,34 (m,2H);3,757 und 3,762 (2s,3H);4,34 und 4,46 (2s breit 1H);4,39 und 4,73 (2q,J=5,4,1H);5,22 und 5,54 (2s breit,1H);7,23-7,33 (m,5H aromatisch).
- - Massenspektrum (i.c.,NH&sub3; + Isobutan): m/e = 385 (MH + NH&sub3;)&spplus;, 368 (MH)&spplus;, 339,322,296,283,257,240,222,206.
- - Elementaranalyse: C % berechnet 62,10, gefunden 62,01
- H % berechnet 7,96, gefunden 7,97
- Der (+)-3-Azido-2-hydroxy-3-phenyl-propionsäuremethylester kann nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
- a) In einen Kolben von 5 cm³, ausgestattet mit einem Magnetrührer und einem Kühler, trägt man unter Argon-Atmosphäre 84 mg 3-Phenyl-oxirancarbonsäuremethylester (2R,3R) (0,472 mMol), 65,1 mg Trimethylsilylazid (0,57 mMol) und 2 - 3 mg Zinkchlorid ein. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung 20 Stunden lang auf eine Temperatur von 72 ºC. Anschließend gibt man 0,47 cm³ einer Lösung, hergestellt ausgehend von 2 cm³ Tetrahydrofuran, 0,2 cm³ Essigsäure und zwei Tropfen konzentrierter Salzsäure, hinzu. Die Hydrolyse ist nach einer Stunde Reaktion bei einer Temperatur von etwa 20 ºC beendet. Zu der Reaktionsmischung gibt man 20 cm³ Dichlormethan und 3 cm³ Wasser. Die zwei Phasen werden durch Dekantieren getrennt.
- Die wäßrige Phase wird zweimal mit 5 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, dreimal mit 5 cm³ Wasser und einmal mit 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand (97 mg), den man durch Filtration über eine Kieselgel-Kolonne reinigt, indem man mit einer Mischung Ether/Hexan (2/8, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise mit einer Ausbeute von 87 % 91 mg (+ )-3-Azido-2-hydroxy-3-phenyl-propionsäuremethylester.
- b) In einen Kolben von 50 cm³, ausgestattet mit einem Magnetrührer und einem Kühler, trägt man unter Argon-Atmosphäre nacheinander 430 mg 3-Phenyl-oxirancarbonsäure-methylester (2R,3R) (2,4 mMol), 12 cm³ einer Mischung Methanol/Wasser (8/1, Vol.) und 800 mg Natriumazid (12,3 mMol) sowie 2 cm³ Ameisensäure-methylester (3,3 mMol) ein. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung 24 Stunden lang auf eine Temperatur von 50 ºC. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von etwa 20 ºC verdünnt man die Reaktionsmischung durch Zugabe von 50 cm³ Ether und danach 5 cm³ Wasser. Die zwei Phasen werden durch Dekantieren getrennt.
- Die wäßrige Phase wird zweimal mit 10 cm³ Ethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 5 cm³ einer wäßrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, den man durch Filtration über Kieselgel reinigt, indem man mit einer Mischung Ethylacetat/Hexan (2/8, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise mit einer Ausbeute von 90 % 475 mg reinen (+)-3-Azido-2-hydroxy- 3-phenyl-propionsäuremethylester.
- Das erhaltene Produkt weist Charakteristiken (Infrarot-Spektrum, NMR- Spektrum des Protons) auf, die mit denen der durch J-N.Denis et coll., J.Org. Chem., 51, 46-50 (1986) beschriebenen identisch sind.
- Schmelzpunkt = 56-57 ºC (Pentan); [α]²&sup4;D = +142º (c=1,1; Chloroform).
- In einen Kolben von 50 cm³, ausgestattet mit einem Magnetrührer, trägt man nacheinander 146,8 mg 3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(1-ethoxy-ethoxy)-3- phenyl-propionsäuremethylester (2R,3S) (0,4 mMol), 14 cm³ destilliertes Methanol, 7 cm³ Wasser und 166 mg festes Kaliumcarbonat (1,2 mMol) ein. Dann rührt man 40 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20 ºC und verdampft anschließend das Methanol unter vermindertem Druck. Die verbleibende, basische wäßrige Phase wird mehrmals mit Ether gewaschen, anschließend mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (2,5 %ig, Gew./Vol.) in Anwesenheit von Methylenchlorid angesäuert und danach viermal mit 20 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden viermal mit 5 cm³ Wasser, dann einmal mit 5 cm³ einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man mit einer Ausbeute von 76 % 108 mg reine 3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(1-ethoxy- ethoxy)-3-phenyl-propionsäure (2R,3S).
- Die Charakteristiken sind die folgenden:
- - Produkt zerfließend,
- - Drehvermögen: [α]²&sup4;D = +17º (c = 1,28; Chloroform)
- - Infrarotspektrum (Film): charakteristische Hauptabsorptionsbanden: 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890 und 700 cm&supmin;¹.
- - NMR-Spektrum des Protons (300 MHz, CDCl&sub3;, chemische Verschiebungen in ppm, Kopplungskonstante J in Hz): 0,81 und 1,04 (2t,J=7,3H);1,18 und 1,20 (2d,J =-5,4,3H);1,42 (s,9H);2,60-2,88 und 3,15-3,52 (m,2H);4,35-4,50 und 4,65-4,80 (m,2H);5,29 (s breit,1H);5,72 (s breit,1H);7,13-7,38 (m,5H aromatisch);8,52(s breit,1H).
- Eine Mischung von 1,51 g (6,83 mMol) (+ )-3-Azido-2-hydroxy-3-phenyl-propionsäure-methylester (2R,3S), 1,93 g (13,7 mMol) Benzoylchlorid, 2,07 g (20,4 mMol) Triethylamin und 30,2 mg(0,25 mMol) 4-Dimethylamino-pyridin in 27 cm³ Ethylacetat wird unter Argon-Atmosphäre 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 ºC gerührt und anschließend 1,4 cm³ Methanol hinzugegeben. Dann rührt man noch 3 Stunden lang, gibt anschließend 152 mg Palladium-Kohle (10 %ig, p/p) hinzu und bringt das ganze unter Wasserstoffatmosphäre. Die Mischung wird 68 Stunden lang gerührt. Man ersetzt den Wasserstoff durch Argon, verdünnt die Reaktionsmischung mit 100 cm³ Methylenchlorid und entfernt die Palladium-Kohle durch Vakuum-Filtration über Célit. Man wäscht den Feststoff dreimal mit 20 bis 30 cm³ Methylenchlorid und entfernt anschließend die Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält ein rohes Produkt, das durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt wird, indem man mit einer Mischung Ether/Dichlormethan (5/95, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,88 g (-)-N- Benzoyl-3-phenyl-isoserin-methylester (2R,3S), mit den folgenden Charakteristiken:
- - Schmelzpunkt: 184-185 ºC (Methylenchlorid-Cyclohexan),
- - Drehvermögen: [α]²&sup4;D = -48º (c = 1; Methanol).
- Die Ausbeute beträgt 92 %.
- Der (+)-3-Azido-2-hydroxy-3-phenyl-propionsäure-methylester (2R, 3S) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
- Man behandelt 1,35 g (7,58 mMol) (+ )-3-Phenyl-oxiran-carbonsäuremethylester (2R,3R) in Lösung von 40 cm³ einer Mischung Methanol/Wasser (8/1, Vol.) mit 6,3 cm³ Ameisensäuremethylester und 2,46 g (37,8 mMol) Natriumazid. Dann rührt man 46 Stunden lang unter Argon-Atmosphäre bei einer Temperatur von 50 ºC. Das erhaltene Produkt wird unter üblichen Bedingungen mit Ether extrahiert. Das so erhaltene rohe Produkt wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, indem man mit Hexan, das 10 % Ethylacetat enthält, eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,59 g (+ )-3-Azido-2-hydroxy-3-phenyl-propionsäure-methylester (2R,3S) mit den folgenden Charakteristiken:
- - Schmelzpunkt 56-57 ºC (Pentan),
- - Drehvermögen: [α]²&sup4;D = +142º (c = 1,1; Chloroform).
- Die Ausbeute beträgt 95 %.
- Man rührt eine Suspension von 148 mg Palladium-Kohle (10 %ig, p/p) in 3 cm³ Ethylacetat 10 Minuten lang bei einer Temperatur von 20 ºC unter Wasserstoffatmosphäre und gibt anschließend eine Lösung von 1,75 g (8,02 mMol) Di-tert.-butyl-dicarbonat und 1,48 g (6,70 mMol) (+ )-3-Azido-2-hydroxy-3-phenyl-propionsäure-methylester (2R,3S) in 12 cm³ Ethylacetat hinzu.
- Dann rührt man die Mischung 56 Stunden lang. Man ersetzt den Wasserstoff durch Argon, verdünnt die Mischung mit 100 cm³ Ethylacetat und entfernt die Palladium-Kohle durch Vakuum-Filtration über Célit. Man wäscht die Feststoffe dreimal mit 30 bis 40 cm³ Ethylacetat und entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum. Man erhält ein rohes Produkt, das durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt wird, indem man mit einer Mischung Ether/Dichlormethan (5/95, Vol.) eluiert. Man erhält auf diese Weise 1,81 g (-)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-phenyl-isoserin-methylester (2R,3S) mit den folgenden Charakteristiken:
- - Schmelzpunkt: 130,5-131,5 ºC (Methylenchlorid-Cyclohexan),
- - Drehvermögen: [α]²&sup4;D = -7º (c = 1,2; Chloroform),
- - Infrarotspektrum: charakteristische Hauptabsorptionsbanden:
- 3500, 3380, 3110, 3060, 3000, 2975, 2930, 1735, 1690, 1518, 1500, 1442, 1390, 1360, 1300, 1250, 1170, 1100, 1050, 1030, 980, 940, 930, 900 und 705 cm&supmin;¹.
- - NMR-Spektrum des Protons (chemische Verschiebungen in ppm, Kopplungskonstante J in Hz): 1,42 (s breit,9H);3,11 (s breit,1H);3,84 (s,3H);4,47 (s breit,1H);5,21 (d deformiert,J=9,4,1H);5,36 (d deformiert,J=8,5,1H);7,26-7,37 (m,5H).
- - Massenspektrum (i.c.,NH&sub3; + Isobutan): m/e = 313 (MH + NH&sub3;)&spplus;, 296 (MH)&spplus;, 257,240,206,196.
- - Elementaranalyse: C % berechnet 61,00, gefunden 60,85
- H % berechnet 7,17, gefunden 7,17.
- Die Ausbeute beträgt 92 %.
Claims (17)
1.) Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von
Phenylisoserin-Derivaten der allgemeinen Formel
worin R für einen Phenyl- oder tert.-Butoxyrest steht, R&sub1; ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder
eine Schutzgruppe für die Alkoholfunktion wiedergibt, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel (I)
worin R&sub2; eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion bedeutet,
nach bekannten Methoden die Alkoholfunktion eines Hydroxyazids
der allgemeinen Formel
worin R&sub1; für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, schützt, welches erhalten wird durch Umsetzung eines
Azids, ausgewählt unter den Alkaliaziden oder dem
Trimethylsilylazid mit einem Oxiran der allgemeinen Formel
worin R&sub1; wie vorstehend definiert ist, um zu einem Produkt der
allgemeinen Formel
zu gelangen, worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind,
welches man reduziert, um ein Produkt der allgemeinen Formel
zu erhalten, in dem R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind,
das man gegebenenfalls in situ mit einem Reagens behandelt,
welches die Einführung der Benzoyl- oder tert.-
Butoxycarbonylgruppe ermöglicht, um zu dem
Phenylisoserinderivat der allgemeinen Formel (I) zu gelangen, worin R&sub1; einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches man
verseifen kann, um ein Produkt der allgemeinen Formel (I) zu
erhalten, worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht, und R&sub2; eine
Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt,
- zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel (I),
worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion bedeutet, gleichzeitig oder nacheinander ohne
Isolierung der Reaktionszwischenprodukte das Hydroxyazid der
allgemeinen Formel
worin R&sub1; für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, acyliert und hydriert, um zu einem Produkt der
allgemeinen Formel (I) zu gelangen, worin R&sub1; einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R&sub2; für ein
Wasserstoffatom steht, welches man entweder verseifen kann, um
zu einem Produkt der allgemeinen Forinel (I) zu gelangen, worin
R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, oder mit einer
Schutzgruppe versehen und danach verseifen kann, um zu dem
Produkt der allgemeinen Formel (I) zu gelangen, worin R&sub1; ein
Wasserstoffatom bedeutet, und R&sub2; eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion wiedergibt.
2.) Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines
Produkts der allgemeinen Formel (I), worin R&sub1; für ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen steht, und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine
Schutzgruppe für die Alkoholfunktion, ausgewählt unter den
Methoxymethyl-, 1-Ethoxyethyl-, Benzyloxymethyl-, (β-
Trimethylsilylethoxy)-methyl-, Tetra-hydropyranyl- und 2,2,2-
Trichlorethoxycarbonylresten, bedeutet.
3.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur
Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel (I), worin R&sub1;
ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, und R&sub2; für eine Schutzgruppe der
Hydroxyfunktion steht, dadurch gekennzeichnet, daß die
Reduktion des Hydroxyazids mit Hilfe von Wasserstoff in
Gegenwart eines Hydrierungskatalysators durchgeführt wird,
wobei man in einem niedrigen Alkohol arbeitet.
4.) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß der Katalysator Palladium auf Kohle und das Lösungsmittel
Methanol ist.
5.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur
Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel (I), worin R&sub1;
für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen steht, und R&sub2; eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion wiedergibt, dadurch gekennzeichnet, daß man
zur Einführung der Benzoyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe
Benzoylchlorid oder Di-tert.-butyldicarbonat verwendet, wobei
man in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart
einer mineralischen oder organischen Base arbeitet.
6.) Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel unter den halogenierten
Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, ausgewählt wird, und
die Base Triethylamin ist.
7.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur
Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel (I), worin R&sub1;
für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und R&sub2;
ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
Benzoesäureanhydrid oder Di-tert.-butyldicarbonat in Gegenwart
von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator umsetzt,
wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer
Temperatur zwischen 0 und 40ºC arbeitet.
8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß der Katalysator Palladium auf Kohle ist.
9.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel unter Methylacetat und Ethylacetat
ausgewählt wird.
10.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur
Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel (I) worin R
für einen Phenylrest steht, R&sub1; einen Alkylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, und R&sub2; ein Wasserstoffatom
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzoylchlorid in
Gegenwart einer organischen Base und eines Aktivierungsmittels
mit dem Hydroxyazid umsetzt, und dann nach Zusatz von Methanol
das Reaktionsgemisch unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart
eines Hydrierungskatalysators bringt, wobei man in einem
inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur
zwischen 0 und 40ºC arbeitet.
11.) Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß die organische Base Triethylamin ist.
12.) Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß das Aktivierungsmittel 4-Dimethylaminopyrridin ist.
13.) Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß der Hydrierungskatalysator Palladium auf Kohle ist.
14.) Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
daß das Lösungsmittel unter Methylacetat und Ethylacetat
ausgewählt wird.
15.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur
Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel (I), worin R&sub1;
für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Produkt gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R&sub1; für
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit einer
mineralischen Base, ausgewählt unter den
Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten und -bicarbonaten, in
wäßrig-alkoholischem Milieu bei einer Temperatur zwischen 0
und 40ºC behandelt.
16.) Verfahren zur Herstellung eines Derivats des
Baccatin-III oder des Desacetyl-10-baccatin-III der
allgemeinen Formel
worin R für einen Phenyl- oder tert.-Butoxyrest steht, und R&sub3;
ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest bedeutet, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Azid, ausgewählt unter den
Alkaliaziden oder Trimethylsilylazid, mit einem Oxiranderivat
der allgemeinen Formel
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, um zu einem Produkt der
allgemeinen Formel
zu gelangen, mit dem man gleichzeitig oder nacheinander,
nachdem man gegebenenfalls die Hydroxyfunktion geschützt hat,
Wasserstoff und ein Reagens, welches die Einführung eines
Benzoyl- oder tert.-Butoxycarbonylrestes ermöglicht, ohne
Isolierung der Reaktionszwischenprodukte reagieren läßt, um
nach Schutz der Hydroxyfunktion ein Produkt der allgemeinen
Formel
zu erhalten, worin R&sub1; wie vorstehend definiert ist, und R&sub2; eine
Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, welches man
nach etwaiger Verseifung mit einem Produkt der allgemeinen
Formel
umsetzt, worin R'&sub3; einen Acetylrest oder eine Schutzgruppe für
die Hydroxyfunktion bedeutet, und R&sub4; eine Schutzgruppe für die
Hydroxyfunktion darstellt, um zu einem Produkt der allgemeinen
Formel
zu gelangen, dessen Schutzgruppen R&sub2;, R'&sub3; und R&sub4; man durch
Wasserstoffatome ersetzt und das so erhaltene Produkt
isoliert.
17.) Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß die durch R'&sub3; und R&sub1; dargestellten Schutzgruppen unter den
2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Trialkylsilylgruppen, deren
Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, ausgewählt
werden.
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