NO179281B - Fremgangsmåte for fremstilling av enantioselektive derivater av fenylisoserin samt en fremgangsmåte for fremstilling av et derivat av baccatin-III eller 10-desacetylbaccatin-III - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av enantioselektive derivater av fenylisoserin samt en fremgangsmåte for fremstilling av et derivat av baccatin-III eller 10-desacetylbaccatin-III Download PDFInfo
- Publication number
- NO179281B NO179281B NO903688A NO903688A NO179281B NO 179281 B NO179281 B NO 179281B NO 903688 A NO903688 A NO 903688A NO 903688 A NO903688 A NO 903688A NO 179281 B NO179281 B NO 179281B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- hydrogen atom
- preparation
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 18
- -1 hydroxy nitride Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- VLKYMHSOQDMQNF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-azido-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(O)C(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 VLKYMHSOQDMQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKYMHSOQDMQNF-DTWKUNHWSA-N methyl (2r,3s)-3-azido-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 VLKYMHSOQDMQNF-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- HAFFKTJSQPQAPC-RKDXNWHRSA-N methyl (2r,3r)-3-phenyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 HAFFKTJSQPQAPC-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- UZKHCEPYSOCJSO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-azido-2-(1-ethoxyethoxy)-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(C)OC(C(=O)OC)C(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 UZKHCEPYSOCJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylbutane Chemical compound CCCC[O] QOOQLKSEGVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002635 aromatic organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1CCCCC1 LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- BYBJPQFQGIODJM-PXWJKWRZSA-N methyl (2r,3s)-2-(1-ethoxyethoxy)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(C)O[C@@H](C(=O)OC)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BYBJPQFQGIODJM-PXWJKWRZSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Measuring Fluid Pressure (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av enantioselektive derivater av fenylisoserin med den generelle formel:
der R betyr en fenyl- eller tert.butoksyrest, betyr et hydrogenatom eller en C^_4~alkylrest, og R2 betyr et hydrogenatom eller en hydroksybeskyttende gruppe. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et derivat av baccatin-III eller 10-desacetylbaccatin-III med den generelle formel (II)
der R betyr en fenyl- eller tert.butoksyrest og R3 betyr et hydrogenatom eller en acetylrest, under anvendelse av de ovenfor beskrevne forbindelser med formel (I).
I den generelle formel (I) betyr R2 spesielt et hydrogenatom eller en metoksymetyl-, 1-etoksyetyl-, benzyloksymetyl-, (p<->trimetylsilyletoksy)metyl-, tetrahydropyrannyl- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonylrest. Fortrinnsvis er R2 1-etoksyetyl-resten.
Forbindelsene med den generelle formel (II) der R betyr en fenylrest, tilsvarer taxol eller 10-desacetyltaxol, og forbindelsene med den generelle formel (II) der R betyr en tert-butoksyrest, tilsvarer de som er beskrevet i EP-PS 253 738.
Forbindelsene med den generelle formel (II), og spesielt de som foreligger i 2R-, 3S-form, oppviser spesielt interes-sante antitumorale og antileukemiske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse angår som nevnt innledningsvis en fremgangsmåte for enansioselektiv fremstilling av derivater av f enylisocerin med den generelle formel (I) og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man: for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der R£ betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, på i og for seg kjent måte, beskytter alkoholfunksjonen til et hydroksynitrid med den generelle formel:
der Ri betyr en Ci_4-alkylrest, oppnådd ved innvirkning av et nitrid valgt blant alkali- eller trimetylsilylnitrid, på et oksiranderivat med den generelle formel: der Ri er som angitt ovenfor, for oppnåelse av en forbindelse med den generelle formel:
der Ri og R2 er som angitt ovenfor, som man reduserer for å oppnå en forbindelse med den generelle formel: der Ri og R2 er som angitt ovenfor, som man eventuelt behandler in situ med en reaktant som tillater å innføre benzoyl- eller t.butoksykarbonylgruppen for å oppnå fenyl-isoserinderivatet med den generelle formel (I) der R^ betyr en C-L_4~alkylrest, som man kan forsåpe for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I) der R^ betyr et hydrogenatom og R2 betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen; for å fremstille en forbindelse med den generelle formel (I) der R2 betyr et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, acylerer og hydrogenerer samtidig eller suksessivt, uten å isolere mellomproduktene ved reaksjonen, hydroksynitrid med den generelle formel: der Ri betyr en Ci_4-alkylrest, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I) der R^ betyr en Ci_4-alkylrest og R2 betyr et hydrogenatom, som man enten kan forsåpe for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I) der R^ og R2 hver betyr et hydrogenatom, eller å beskytte og derefter å forsåpe for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (I) der Ri betyr et hydrogenatom, og R2 betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen. Disse forbindelser med formel (I) benyttes som nevnt innledningsvis i en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av baccatin-III eller 10-desacetyl baccatin-III med den generelle formel (II) og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man omsetter et derivat av fenylisocerin med den generelle formel (I) med et taxanderivat med den generelle formel (III)
der R'3 betyr en acetylrest eller en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen og R4 betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, fulgt av erstatning av de beskyttende grupper med et hydrogenatom.
Når det gjelder reaksjonsbetingelsene for den sistnevnte reaksjon henvises det til det som er beskrevet av J-N. Dennis et al. i "J. Amer. Chem. Soc". 110 (17) 5917-5919 (1988) eller av L. Mangatal et al. i "Tetrahederon", 45, 4177-4190 (1989 ).
Åpningen av oksiranet med den generelle formel (IV) til en forbindelse med den generelle formel (V), kan gjennomføres ved innvirkning av en azof orbindelse ved å arbeide i et hensiktsmessig organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur generelt mellom 40 og 80°C. Det er fordelaktig å benyttes trimetylsilylnitrid i nærvær av sinkklorid eller et alkali-metallnitrid (natrium, kalium, litium) i hydrometanolisk medium i nærvær av metylformat.
Forbindelsen med den generelle formel (VI) kan oppnås fra en forbindelse med den generelle formel (V) under de vanlige betingelser for fremstilling av etere og acetaler, og mere spesielt i henhold til den metode som er beskrevet av J-N. Denis et al i "J. Org. Chem.", 51, 46-50 (1986).
Forbindelsen med den generelle formel (VII) kan oppnås ved reduksjon av forbindelsen med den generelle formel (VI) ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som palladium på trekull ved å arbeide i en alkohol som metanol.
Forbindelsen med den generelle formel (I) der R^ er en C^_4-alkylrest, kan oppnås ved innvirkning av di-tert.butyldi-karbonat eller benzoylklorid på forbindelsen med den generelle formel (VII).
Generelt arbeider man i et organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid i nærvær av en mineralbase som natriumbikarbonat eller en organisk base, for eksempel et tert.amin som trietylamin. Det er ikke nødvendig å isolere forbindelsen med den generelle formel (VII) for å omsette di-tertbutyldi-karbonatet eller benzoylkloridet.
Oksiranderivatet med den generelle formel (IV) kan oppnås under de betingelser som er beskrevet av J-N. Denis et al. "J. Org. Chem.", 51, 46-50 (1986).
I henhold til oppfinnelsen oppnås som nevnt forbindelsene med den generelle formel (I), der R^ betyr en C-^-alkylrest og R2 betyr et hydrogenatom: ved acylering-hydrogenering av et hydroksynitrid med den generelle formel (V) der R^ er som angitt ovenfor.
Åcyleringen og hydrogeneringen kan gjennomføres samtidig eller suksessivt uten isolering av reaksjonsmellomproduktene.
Når R betyr en fenyl- eller tert.butoksyrest kan reaksjonen gjennomføres ved å benytte benzosyreanhydrid eller di-tert.butyldikarbonat i nærvær av hydrogen eller en hydrogeneringskatalysator, som palladium på trekull, ved å arbeide i et inert organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en ester som metylacetat eller etylacetat, ved en temperatur mellom 0 og 40°C og fortrinnsvis nær 20°C.
Når R betyr en fenylrest kan reaksjonen gjennomføres ved å benytte benzoylklorid i nærvær av en organisk base, som trietylamin, og et aktiveringsmiddel, som 4-dimetylaminopyridin, og å tilsette metanol, og derefter ved å anbringe reaksjonsblandingen i en hydrogenatmosfære i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, som palladium på trekull, ved å arbeide i et inert organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en ester som metyl- eller etylacetat, ved en temperatur mellom 0 og 40°C og fortrinnsvis nær 20°C.
Forbindelsen med den generelle formel (I), der R^ betyr en Ci_4-alkylrest, og Rg betyr en beskyttelsesgruppe for hydroksyfunksjonen, kan oppnås: fra et produkt med den generelle formel (I), der R^ betyr en Cj[_4-alkylrest og R2 betyr et hydrogenatom, under de vanlige betingelser for fremstilling av etere og acetaler som angitt. Forbindelsen med den generelle formel (I), der R^ betyr et hydrogenatom, kan oppnås: ved forsåpning av en forbindelse med den generelle formel (I) , der Ri betyr en alkylrest, ved hjelp av en mineralbase som alkalimetallhydroksyd (litium, natrium), et alkalimetall-karbonat eller -bikarbonat (natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller -bikarbonat) i hydroalkoholiske medium, for eksempel en blanding metanol-vann, ved en temperatur mellom 10 og 40° C, og fortrinnsvis nær 25°C.
Ved hjelp av de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser kan man fremstille en forbindelse med den generelle formel (II) ved kondensasjon av et derivat av fenylisoserin med den generelle formel (I), der R^ betyr et hydrogenatom og R2 betyr en beskyttelsesgruppe for hydroksyfunksjonen, når det oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, på en forbindelse med den generelle formel (III) der beskyttelsesgruppene som representeres ved R'3 og R4 generelt er 2,2,2-trikloretoksykarbonylgrupper eller trialkylsilylgrupper der hver alkyldel inneholder 1 til 3 karbonatomer, fulgt av erstatning av beskyttelsesgruppene med et hydrogenatom.
Generelt gjennomføres forestringen i nærvær av et kondensa-sjonsmiddel, for eksempel et karbodiimid som dicykloheksyl-karbodiimid eller en karbonatreaktant som 2-dipyrilyl-karbonat, og et aktiveringsmiddel, for eksempel et dialkyl-aminopyridin som 4-dimetylaminopyridin, og ved å arbeide i et aromatisk organisk oppløsningsmiddel som benzen, toluen, xylener, etylbenzen, isopropylbenzen eller klorbenzen, ved en temperatur mellom 60 og 90°C.
Det er spesielt fordelaktig å benytte et molart overskudd av syren med den generelle formel (I) i forhold til taxanderivatet med den generelle formel (III), idet kondensasjons-midlet benyttes i støkiometrisk mengde i forhold til syren med den generelle formel (I), og 4-dimetylaminopyridin benyttes i støkiometrisk mengde i forhold til taxanderivatet med den generelle formel (III).
Erstatning av beskyttelsesgruppene med et hydrogenatom kan gjennomføres ved hjelp av sink i nærvær av eddiksyre ved en temperatur mellom 30 og 60°C eller ved behandling ved hjelp av en mineral- eller organisk syre som saltsyre eller eddiksyre i oppløsning i en Cj[_3-alifatisk alkohol i nærvær av sink.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1
Til en kolbe på 25 cm<3> utstyrt med magnetrører, settes suksessivt under nitrogen, 530 mg (2,4 mmol) metyl-3( + )-azido-2-hydroksy-3-fenylpropionat, 12 cm<3> tørr diklormetan, 60,2 mg (0,24 mmol) pyridinium-p.toluensulfonat og 2,3 cm<3 >(24 mmol) etylvinyleter. Man omrører i 4 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter avsluttet reaksjon tilsettes dråpevis pyridin og derefter tilsettes 50 cm<3> diklormetan. Reaksjonsblandingen vaskes med 2x5 cm<3> vann og med 2 x 5 cm<3> av en mettet vandig natriumkloridoppløsning, og tørkes så over vannfritt natriumsulfat. Efter filtrering og fordamping av oppløsningsmidlet oppnås 706 mg metyl-3-azido-2-(1-etoksyetoksy)-3-fenylpropionat i form av en ekvi-molekylær blanding av de 2 epimerer.
Til en 25 cm<3> kolbe utstyrt med magnetrører, føres suksessivt og under argon, 0,6 g (2,05 mmol) metyl-3-azido-2-( 1-etoksyetoksy)-3-fenylpropionat, 16,4 cm<3> metanol, 0,714 cm<3 >(5,12 mmol) trietylåmin og 107 mg 10 %- ig palladium på trekull. Den oppnådde blanding bringes under hydrogenatmosfære mens man omrører heftig i 4 timer ved en temperatur nær 20°C. Når reaksjonen er ferdig blir reaksjonsblandingen brakt under argonatmosfære. Katalysatoren separeres ved filtrering over celitt. Katalysatoren vaskes med 3 x 15 cm<3> metylenklorid. De forenede organiske faser konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Man oppnår en farveløs flytende rest.
Til en 25 cm<3> kolbe med magnetrører settes under argon resten som ble oppnådd ovenfor, og 10,3 cm<3> diklormetan. Til den oppnådde oppløsning settes 1,43 cm<3> tilsvarende 10,25 mmol) trietylamin og 536,9 mg (2,46 mmol) di-t-butyldi-karbonat. Man omrører reaksjonsblandingen i 43 timer ved en temperatur nær 20°C og tilsetter så 100 cm<3> etylacetat. Reaks jonsblandingen vaskes med 2 x 10 cm<3> av en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, med 3x5 cm<3> vann og med 1x5 cm<3> av en mettet vandig natriumkloridoppløsning, og tørkes så over vannfritt natriumsulfat. Efter filtrering og fordamping av oppløsningsmidlene, oppnås en rest på 720 mg som renses ved filtrering på en silikagelkolonne og eluering med etyleterimetylenklorid i volumforholdet 1:99. Man oppnår på denne måte 413 mg (2R,3S)-metyl-3-t.butoksykarbonylamino-2-(1-etoksyetoksy )-3-fenylpropionat i form av en ekvi-molekylær blanding av de 2 epimerer.
Det totale utbyttet er 55 $ beregnet på metyl-3(+)-azido-2-hydroksy-3-fenylpropionat.
De oppnådde karakteristika er som følger:
Spesifikk rotasjon: [oc]<24>d = +6,0° (c = 1,52; kloroform).
- Smeltepunkt: 105-109°C.
- IR-spektrum (film): 3350, 3000, 2950, 2900, 2875, 1722, 1665, 1515, 1420, 1380, 1355, 1320, 1305, 1280, 1250, 1240, 1160, 1130, 1100, 1070, 1035, 1020, 995, 945, 890, 860, 840, 760, 745 og 698 cm-<1>.
Proton NMR-spektrum (300 MHz, CDCI3, kjemiske skift i ppm,
koblingskonstant J i Hz): 0,79 og 0,96 (2t, J = 7,0, 3H);
1,08 og 1,16 (2d, J = 5,4, 3H); 1,41 (s bred, 9H); 2,69-
2,75 og 3,14-3,34 (m, 2H); 3,757 og 3,762 (2s, 3H); 4,34 og 4,46 (2s bred, 1H); 4,39 og 4,73 (2q, J = 5,4, 1H);
5,22 og 5,54 (2s bred, 1E); 7,23-7,33 (m, 5H aromatisk).
Massespektrum (i.c, NH3 + isobutan): m/e = 385 (MH +
NH3)<+>, 368 (MH)<+>, 339, 322, 296, 283, 257, 240, 222, 206.
Elementanalyse: C % beregnet 62,10 Funnet 62,01
H % beregnet 7,96 Funnet 7,97
Metyl-3(+)-azido-2-hydroksy-3-fenylpropionat kan fremstilles på en av de følgende måter: a) Til en 5 cm<3> kolbe utstyrt med magnetrører og med kjøler, settes under argon 84 mg (0,472 mmol) (2R,3R)-metyl-3-fenyloksirankarboksylat, 65,1 mg (0,57 mmol) trimetylsilylnitrid og 2-3 mg sinkklorid. Man oppvarmer reaksjonsblandingen i 20 timer til 72°C. Man tilsetter 0,47 cm<3> av en oppløsning fremstilt fra 2 cm<3> tetrahydrofuran, 0,2 cm<3 >eddiksyre og 2 dråper konsentrert saltsyre. Hydrolysen avsluttes efter 1 times reaksjon ved en temperatur nær 20°C. Til reaksjonsblandingen settes 20 cm<3> diklormetan og 3 cm<3> vann. De to faser separeres ved dekantering.
Den vandige fase ekstraheres med 2x5 cm<3> diklormetan. De forenede organiske faser vaskes med 2x5 cm<3> av en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, med 3x5 cm<3> vann og med 1x5 cm<3> av en mettet vandig natriumkloridoppløsning, og tørkes derefter over vannfritt natriumsulfat. Efter filtrering og fordamping av oppløsningsmidlene under redusert trykk, oppnås 97 mg av en rest som renses ved filtrering på en silikagelkolonne ved eluering med eter:heksan i volumforholdet 2:8. Man oppnår således i et utbytte på 87 %, 91 mg metyl-3(+)-azido-2-hydroksy-3-fenylpropionat.
b) Til en kolbe på 50 cm<3> utstyrt med magnetrører og med kjøler, føres suksessivt under argon 430 mg (2,4 mmol)
(2R,3R)-metyl-3-fenyloksirankarboksylat, 12 cm<3> metanol:-vann i volumforholdet 8:1 og 800 mg (12,3 mmol) natriumnitrid og derefter 2 cm<3> (3,3 mmol) metylformat. Man oppvarmer reaksjonsblandingen til 50° C og omrører så i 24 timer. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C, fortynnes reaksjonsblandingen ved tilsetning av 50 cm<3 >eter og derefter tilsettes 5 cm<3> vann. De to faser separeres ved dekantering. Den vandige fase ekstraheres med 2 x 10 cm<3> etyleter. De forente organiske faser vaskes med 5 cm<3> av en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes derefter over vannfritt natriumsulfat. Efter filtrering og konsentrering under redusert trykk, oppnås en rest som renses ved filtrering over silikagel og eluering med etylacetat:heksan i volumforholdet 2:8. Man oppnår i et utbytte på 90 % 475 mg ren metyl-3(+)-azido-2-hydroksy-3-fenylpropionat.
Det oppnådde produkt oppviser karakteristika (IR-spektra, proton NMR-spektra) som er identisk med det som er beskrevet av J-N. Denis et al. i "J. Org. Chem.", 51, 46-50 (1986). Smeltepunkt = 56-57°C (pentan); [a]24D=+142°
(c = 1,1; kloroform).
Eksempel 2
Til en kolbe på 50 cm<3>, utstyrt med magnetrører, settes det suksessivt 146,8 mg (0,4 mmol), (2R,3S)-metyl-3-t.butoksy-karbonylamino-2- ( 1-etoksyetoksy )-3-f enylpropionat , 14 cm<3 >destillert metanol, 7 cm<3> vann og 166 mg (1,2 mmol) fast kaliumkarbonat. Man omrører i 40 timer ved en temperatur nær 20°C og fordamper derefter metanolen under redusert trykk. Den basiske vandige restfase vaskes flere ganger med eter og surgjøres med en vandig 2,5 %-ig (vekt/volum) saltsyreopp-løsning i nærvær av metylenklorid og ekstraheres med 4 x 20 cm<3> metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med 4x5 cm<3> vann og derefter med 1x5 cm<3> av en mettet vandig natriumkloridoppløsning, og tørkes så over vannfritt magnesiumsulfat. Efter filtrering og fordamping av oppløs-ningsmidlet under redusert trykk, oppnås i et utbytte på 76 %, 108 mg ren (2R,3S)-3-t.butoksykarbonylamino-2-(1-etoksyetoksy)-3-fenylpropionsyre.
Forbindelsens karakteristika er som følger:
Utflytende produkt.
- Spesifikk rotasjon: [a]24j) = +17° (c = 1,28; kloroform).
IR-spektrum (film): karakteristiske hovedabsorpsjonsbånd ved: 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890 og 700 cm"<1>. - Proton NMR-spektra (300 MHz, CDC13, kjemiske skift i ppm, koblingskonstant J i Hz): 0,81 og 1,04 (2t, J = 7, 3H);
1,18 og 1,20 (2d, J = 5,4, 3H); 1,42 (s, 9H); 2,60-2,88 og 3,15-3,52 (m, 2H); 4,35-4,50 og 4,65-4,80 (m, 2H); 5,29 (s bred, 1H); 5,72 (s, bred, 1H); 7,13-7,38 (m, 5H aromatisk); 8,52 (s bred, 1H).
Eksempel 3
En blanding av 1,51 g (6,83 mmol) (2R,3S)-metyl-3(+)-azido-2-hydroksy-3-fenylpropionat, 1,93 g (13,7 mmol) benzoylklorid, 2,07 g (20,4 mmol) trietylamin og 30,2 mg (0,25 mmol) 4-dimetylaminopyridin i 27 cm<3> etylacetat, omrøres under argon ved 20° C i 4 timer hvorefter man tilsetter 1,4 cm<3> metanol. Man omrører ytterligere 3 timer og tilsetter så 152 mg 10 %-ig vekt/vekt palladium på trekull, og bringer det hele under hydrogenatmosfære. Blandingen omrøres i 68 timer. Man erstatter hydrogen med argon, fortynner reaksjonsblandingen i 100 cm<3> metylenklorid og fjerner katalysatoren ved filtrering under undertrykk over celitt. Man vasker faststoffene 3 ganger med 20-30 cm<3> metylenklorid og fjerner så oppløsnings-midlet under undertrykk. Man oppnår et råprodukt som renses ved kromatografi på silikagel og eluering med eter:diklormetan i volumforholdet 5:95. Man oppnår på denne måte 1,88 g metylester av 3(-)-N-benzoylfenyl-(2R,3S)-isoserin, hvis karakteristika er som følger: Smeltepunkt: 184-185°C (metylenklorid-cykloheksan) Spesifikk dreining: [a]<24>j) = -48° (c = 1; metanol).
Utbyttet er 92 %.
(2R,3S)-metyl-3(+)-azido-2-hydroksy-3-fenylpropionat kan fremstilles som følger: Man behandler 1,35 g (7,58 mmol) (2R,3R)-metyl-3(+)-fenyl-oksirankarboksylat i oppløsning i 40 cm<3> metanol:vann i volumf orholdet 8:1, med 6,3 cm<3> metylformat og 2,46 g (37,8 mmol) natriumnitrid. Man omrører i 46 timer ved 50° C under argon. Det oppnådde produkt ekstraheres med eter under de vanlige betingelser. Det oppnådde råprodukt renses ved kromatografi over silikagel og eluering med heksan inne-holdende 10 % etylacetat. Man oppnår på denne måte 1,59 g (2R,3S)-mety1-3(+)-azido-2-hydroksy-3-fenylpropionat, hvis karakteristika er som følger:
Smeltepunkt: 56-57°C (pentan)
Spesifikk dreining: [oc]24d = +142° (c = 1,1; kloroform ).
Utbyttet er 95
Eksempel 4
Man omrører, i 10 minutter og under hydrogen, en suspensjon av 148 mg 10 % (v/v) palladium på trekull i 3 cm<3> etylacetat ved 20°C og tilsetter derefter en oppløsning av 1,75 g (8,02 mmol) di-tert.butyldikarbonat og 1,48 g (6,70 mmol)
(2R,3S)-metyl-3(+)-azido-2-hydroksy-3-fenylpropionat i 12 cm<3 >etylacetat.
Man omrører blandingen i 56 timer. MAn erstatter hydrogen med argon, fortynner blandingen i 100 cm<3> etylacetat og fjerner katalysatoren ved filtrering under undertrykk over celitt. Man vasker faststoffet med 3 x 30-40 cm<3> etylacetat, og fjerner oppløsningsmidlet under undertrykk. Man oppnår et råprodukt som renses ved kromatografi på silikagel og fortynner med eter:diklormetan i volumforholdet 5:95. Man oppnår på denne måte 1,81 g metylester av (-)-N-(tert-butoksykarbonyl)-3-fenyl-(2R,3S)-isoserin, hvis karakteristika er de følgende:
Smeltepunkt: 130,5-131,5°C (metylenklorid:cykloheksan)
- Spesifikk rotasjon: [oe]24]} = -7° (c = 1,2; kloroform)
IR-spektrum: karakteristiske hovedabsorpsjonsbånd ved: 3500, 3380, 3110, 3060, 3000, 2975, 2930, 1735, 1690, 1518, 1500, 1442, 1390, 1360, 1300, 1250, 1170, 1100, 1050, 1130, 980, 940, 930, 900 og 705 cm-<1>
Proton NMR-spektra (kjemiske skift i ppm, koblingskonstant J i Hz): 1,42 (s bred, 9H); 3,11 (s bred, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,47 (s bred, 1H); 5,21 (d deform, J = 9,4, 1H); 5,36 (d deform, J = 8,5, 1H); 7,26-7,37 (m, 5H).
Massespektrum (i.c, NH3 + isobutan): m/e = 313 (MH +
NH3)<+>, 296 (MH)<+>, 257, 240, 206, 196.
- Elementanalyse: C i° beregnet 61,00 Funnet 60,85
H <t> beregnet 7,17 Funnet 7,17 Utbyttet er 92 %.
Claims (16)
1.
Fremgangsmåte for enantioselektiv fremstilling av derivater av fenylisoserin med den generelle formel:
der R betyr en fenyl- eller tert.butoksyrest, R^ betyr et hydrogenatom eller en Ci_4-alkylrest, og Rg betyr et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for alkoholfunksjonen, karakterisert ved at man:
for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der R2 betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, på i og for seg kjent måte, beskytter alkoholfunksjonen til et hydroksynitrid med den generelle formel:
der Ri betyr en Ci_4~alkylrest, oppnådd ved innvirkning av et nitrid valgt blant alkali- eller trimetylsilylnitrid, på et oksiranderivat med den generelle formel:
der Ri er som angitt ovenfor, for oppnåelse av en forbindelse med den generelle formel:
der Ri og R2 er som angitt ovenfor, som man reduserer for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der Ri og R2 er som angitt ovenfor, som man eventuelt behandler in situ med en reaktant som tillater å innføre benzoyl- eller t.butoksykarbonylgruppen for å oppnå fenyl-isoserinderivatet med den generelle formel (I) der Ri betyr en Ci_4-alkylrest, som man kan forsåpe for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I) der Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en beskyttende gruppe for hydroksy-funks jonen;
for å fremstille en forbindelse med den generelle formel (I) der R2 betyr et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, acylerer og hydrogenerer samtidig eller suksessivt, uten å isolere mellomproduktene ved reaksjonen, hydroksynitrid med den generelle formel:
der R^ betyr en Ci_4-alkylrest, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I) der R-^ betyr en Ci_4-alkylrest og Rg betyr et hydrogenatom, som man enten kan forsåpe for å oppnå en forbindelse med den generelle formel (I) der R^ og Rg hver betyr et hydrogenatom, eller å beskytte og derefter å forsåpe for å oppnå forbindelsen med den generelle formel (I) der R^ betyr et hydrogenatom, og Rg betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der R^ betyr et hydrogenatom eller en Ci_4~alkylrest, og Rg betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, karakterisert ved at reduksjonen av hydroksynitrid gjennomføres ved hjelp av hydrogen i nærvær av. en hydrogeneringskatalysator ved å arbeide i en lavere alkohol.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man som katalysator benytter palladium på trekull og som oppløsningsmiddel benytter metanol.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der R^ er et hydrogenatom eller en Ci_4-alkylrest, og Rg er en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, karakterisert ved at man, for å innføre fenyl- eller t.butoksyresten, benytter benzoylklorid eller di-tert.butyldikarbonat ved å arbeide i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en mineral-eller organisk base.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man velger oppløsningsmidlet blant halogenerte hydrokarboner som metylenklorid og at basen er trietylamin.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der R^ er en C1- 4-alkylrest, og Rg er et hydrogenatom, karakterisert ved at man omsetter benzosyreanhydrid eller di-tert.butyldikarbonat i nærvær av hydrogen og en hydrogeneringskatalysator ved å arbeide i et inert organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 40°C.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man som katalysator benytter palladium på trekull.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at oppløsningsmidlet velges blant metyl- og etylacetat .
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der R er en fenylrest, Ri er en Ci_4-alkylrest, og Rg er et hydrogenatom, karakterisert ved at man omsetter benzoylklorid i nærvær av en organisk base og et aktiveringsmiddel for hydroksynitridet og derefter, efter tilsetning av metanol, anbringer reaksjonsblandingen under hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator ved å arbeide i et organisk inert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 40°C.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at man som organisk base benytter trietylamin.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at man som aktiveringsmiddel benytter 4-dimetylaminopyridin .
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at man som hydrogeneringskatalysator benytter palladium på trekull.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at man som oppløsningsmiddel benytter metyl- eller etylacetat.
14.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der R^ er et hydrogenatom, karakterisert ved at man behandler en forbindelse i henhold til kravene 1 eller 2 der R^ er en Ci_4~alkylrest med en mineralbase valgt blant hydroksyder, karbonater og bikarbonater av alkalimetaller i hydroalkalisk medium ved en temperatur mellom 0 og 40°C.
15.
Fremgangsmåte for fremstilling av et derivat av baccatin-III eller 10-desacetylbaccatin-III med den generelle formel:
der R er en fenyl- eller tert .butoksyrest og R3 er et hydrogenatom eller en acetylrest, karakterisert ved at man omsetter et derivat av fenylisoserin med den generelle formel:
der R betyr en fenyl- eller tert.butoksyrest og R2 en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, når den er oppnådd i henhold til fremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 15, med et taxanderivat med den generelle formel:
der R'3 betyr en acetylrest eller en beskyttende gruppe for
hydroksyfunksjonen, og R4 betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, fulgt av erstatning av de beskyttende grupper med et hydrogenatom.
16.
Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at de beskyttende grupper representert ved R'3 og R4 velges blant 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller trialkylsilyl der hver alkyldel inneholder 1 til 3 karbonatomer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8911162A FR2651226B1 (fr) | 1989-08-23 | 1989-08-23 | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
| FR8912825A FR2652577B1 (fr) | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903688D0 NO903688D0 (no) | 1990-08-22 |
| NO903688L NO903688L (no) | 1991-02-25 |
| NO179281B true NO179281B (no) | 1996-06-03 |
| NO179281C NO179281C (no) | 1996-09-11 |
Family
ID=26227528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903688A NO179281C (no) | 1989-08-23 | 1990-08-22 | Fremgangsmåte for fremstilling av enantioselektive derivater av fenylisoserin samt en fremgangsmåte for fremstilling av et derivat av baccatin-III eller 10-desacetylbaccatin-III |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0414610B1 (no) |
| JP (1) | JP2740345B2 (no) |
| AT (1) | ATE89815T1 (no) |
| CA (1) | CA2023645C (no) |
| DE (1) | DE69001732T2 (no) |
| DK (1) | DK0414610T3 (no) |
| ES (1) | ES2055368T3 (no) |
| FI (1) | FI107333B (no) |
| GR (1) | GR3007983T3 (no) |
| HU (1) | HU207288B (no) |
| IL (1) | IL95436A (no) |
| NO (1) | NO179281C (no) |
| PT (1) | PT95092B (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658513B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). |
| FR2662440B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1992-07-31 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine. |
| FR2671799B1 (fr) † | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | La b-phenylisoserine-(2r, 3s), ses sels, sa preparation et son emploi. |
| CA2434312A1 (en) * | 1992-01-15 | 1993-07-16 | Ramesh N. Patel | Enzymatic processes for resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| WO1993021173A1 (en) * | 1992-04-17 | 1993-10-28 | Abbott Laboratories | Taxol derivatives |
| FR2696454B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane. |
| US5420337A (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| FR2703353B1 (fr) * | 1993-03-29 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés de la beta-phénylisosérine. |
| ES2145829T3 (es) * | 1993-06-11 | 2000-07-16 | Upjohn Co | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| TW397866B (en) | 1993-07-14 | 2000-07-11 | Bristol Myers Squibb Co | Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes |
| IL127599A (en) * | 1994-01-28 | 2004-06-01 | Upjohn Co | Process for preparing isotaxol analogs |
| US5602272A (en) * | 1994-06-21 | 1997-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes |
| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
| JP3660385B2 (ja) * | 1995-03-01 | 2005-06-15 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アロフェニルノルスタチン誘導体の製造方法 |
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6051600A (en) * | 1995-09-12 | 2000-04-18 | Mayhew; Eric | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| KR100225534B1 (ko) * | 1996-03-19 | 1999-10-15 | 정지석 | (2R,3S)-베타-페닐이소세린 유도체의 입체선택적 제조방법[Storcospecific process for preparing(2R,3S)-β0phenylisoserine] |
| PL368945A1 (en) | 2001-11-30 | 2005-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Paclitaxel solvates |
| CN104582732A (zh) | 2012-06-15 | 2015-04-29 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 治疗癌症的组合物及其制造方法 |
| CA2944401A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1520663A (en) * | 1974-10-21 | 1978-08-09 | Squibb & Sons Inc | 7 - ( - hydroxy - - amino - propionamido) - cephalosporin derivatives |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1990
- 1990-08-20 IL IL9543690A patent/IL95436A/en active IP Right Grant
- 1990-08-20 CA CA002023645A patent/CA2023645C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-22 DK DK90402333.0T patent/DK0414610T3/da active
- 1990-08-22 HU HU905279A patent/HU207288B/hu unknown
- 1990-08-22 EP EP90402333A patent/EP0414610B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-22 NO NO903688A patent/NO179281C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-08-22 FI FI904162A patent/FI107333B/fi active IP Right Grant
- 1990-08-22 DE DE90402333T patent/DE69001732T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-22 ES ES90402333T patent/ES2055368T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-22 AT AT90402333T patent/ATE89815T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-23 JP JP2220165A patent/JP2740345B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-23 PT PT95092A patent/PT95092B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-27 GR GR930400080T patent/GR3007983T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI904162A0 (fi) | 1990-08-22 |
| GR3007983T3 (no) | 1993-08-31 |
| CA2023645C (fr) | 2002-03-26 |
| HUT54626A (en) | 1991-03-28 |
| FI107333B (fi) | 2001-07-13 |
| EP0414610A1 (fr) | 1991-02-27 |
| ES2055368T3 (es) | 1994-08-16 |
| PT95092B (pt) | 1997-04-30 |
| ATE89815T1 (de) | 1993-06-15 |
| JP2740345B2 (ja) | 1998-04-15 |
| JPH0383956A (ja) | 1991-04-09 |
| NO179281C (no) | 1996-09-11 |
| NO903688D0 (no) | 1990-08-22 |
| IL95436A0 (en) | 1991-06-30 |
| IL95436A (en) | 1996-07-23 |
| DE69001732D1 (de) | 1993-07-01 |
| DE69001732T2 (de) | 1993-10-07 |
| CA2023645A1 (fr) | 1991-02-24 |
| EP0414610B1 (fr) | 1993-05-26 |
| HU905279D0 (en) | 1991-02-28 |
| PT95092A (pt) | 1991-04-18 |
| NO903688L (no) | 1991-02-25 |
| DK0414610T3 (da) | 1993-06-14 |
| HU207288B (en) | 1993-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179281B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av enantioselektive derivater av fenylisoserin samt en fremgangsmåte for fremstilling av et derivat av baccatin-III eller 10-desacetylbaccatin-III | |
| US5292921A (en) | Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives | |
| RU2091368C1 (ru) | Способ стереоселективного получения производных син-фенилизосерина | |
| US7220871B2 (en) | Intermediates for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor | |
| DK168536B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner | |
| KR20060130765A (ko) | 스타틴, 특히 로수바스타틴의 제조방법 및 상기 제조에유용한 중간체 화합물 | |
| KR100616386B1 (ko) | 아릴 에테르의 제조 방법 | |
| US5463106A (en) | Process for the enantioselective preparation of phenylisosrine derivatives | |
| US6043375A (en) | Process for the preparation of an oxazolidinecarboxylic acid which is useful for preparing therapeutically active taxoids | |
| RU2109010C1 (ru) | ПРОИЗВОДНОЕ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, СПОСОБ ЕГО СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ, ИСХОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ | |
| US20100317868A1 (en) | Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein | |
| FR2651226A1 (fr) | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. | |
| IL150093A (en) | Baccatin derivatives, intermediary compounds for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |