KR100225534B1 - (2R,3S)-베타-페닐이소세린 유도체의 입체선택적 제조방법[Storcospecific process for preparing(2R,3S)-β0phenylisoserine] - Google Patents

(2R,3S)-베타-페닐이소세린 유도체의 입체선택적 제조방법[Storcospecific process for preparing(2R,3S)-β0phenylisoserine]

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Abstract

본 발명은 탁솔을 합성하는데 중간체로서 유용한 하기 구조식 (1)의 (2R,3S)-β-페닐이소세린 유도체의 새로운 입체선택적 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 벤조일 또는 t-부톡시카르보닐을 나타내고, R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알키닐 또는 벤질을 나타낸다.

Description

(2R,3S)-β-페닐이소세린 유도체의 입체선택적 제조방법
본 발명은 탁솔을 합성하는데 중간체로서 유용한 하기 구조식 (1)의 (2R,3S)-β-페닐이소세린 유도체의 새로운 입체선택적 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소, 벤조일 또는 t-부톡시카르보닐을 나타내고, R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알키닐 또는 벤질을 나타낸다.
본 발명의 목적물인 상기 구조식 (1)의 (2R,3S)-β-이소세린 유도체는 광범위한 항종양, 항백혈병 활성을 갖는 유망한 암화학요법제인 하기 구조식 (2)의 테르핀 탁산계 유도체의 중요한 중간체로 사용된다는 것이 보고되어 있다(참조 : 미합중국특허 제 5,256,803 호 및 프랑스특허공개 제 2,698,361 호)
R R'
벤조일 Ac 파클리탁셀
t-부톡시카르보닐 H 탁소티어
R R'
벤조일 Ac 파클리탁셀
t-부톡시카르보닐 H 탁소티어
본 발명에 따른 구조식 (1) 화합물을 하기 구조식 (3)의 화합물과 축합 반응시키면 상기 구조식 (2)의 화합물을 합성할 수 있는데, 이러한 (2R,3S)-β-페닐이소세린과 7-트리에틸실릴 바카틴(Ⅲ)(B)의 반응은 상기 언급한 문헌 이외에도 몇몇 보고서에 기재되어 있다(참조 : WO 94/12482(PCT/FR93/01133) 및 미합중국특허 제 5,420,337 호).
상기식에서, R는 수소 또는 -Si(Et)3를 나타낸다.
암화학요법제를 제조하기 위한 중간체로서 유용한 구조식 (1) 화합물의 제조방법은 국제특허 WO 94/07876(PCT/FR93/00965), 미합중국특허 제 5,256,803호, 및 프랑스 특허공개 제 2,698,361 호에 보고되어 있는데, 이 방법들은 광학활성을 갖지 않는 출발물질로부터 합성이 이루어지고 있어 공업적으로 적용하기에 어려움을 가지고 있다.
이에 따라 출발물질로서 광학활성을 갖는 (S)-페닐글리신을 사용하는 하기 반응도식 1의 제조방법이 선행 발명자들에 의해 개발되었다.(참조 : 국제특허 PCT/FR94/00416 : Jean-Noel Denis, A Correa, A.E. Greene, Journal Organic Chemistry, 56, 6939, (1991) 및 58, 255, (1993)).
[반응도식 1]
상기 방법에서는 구조식 (4)의 (S)-페닐글리신으로부터 본 발명에 따른 목적화합물의 유도체인 구조식 (7)의 화합물을 제조하는 과정에서 아민의 보호기로 벤조일을 사용하고 있으며 이는 암화합요법제인 파클리탁셀의 해당부분이 벤조일인 점을 감안한 것이다. 그러나, 상기 방법은 구조식 (7)의 화합물이 높은 입체선택성(≤99% ee)으로 수득되는 반면에 전체 수율이 30% 정도로 매우 저조한 결과를 나타내고 있는데, 이는 알콜을 알데히드로 산화시키는 반응이 아민의 보호기에 따라 많은 영향을 받기 때문인 것으로 생각된다. 또한, 반응도식 1의 방법은 무수조건하에 비닐마그네슘브롬을 사용하고 있어 공업적으로 이용하기에는 지나치게 까다로운 조건을 만족시켜야 하고 비닐기의 이중결합을 카르복실산으로 전환시키는 단계의 수율도 좋지 않은 등의 문제점을 지니고 있다.
이에 본 발명자들은 구조식 (1)의 화합물을 입체선택적으로 제조함에 있어서 공지방법의 문제점을 해결함으로써 공업적으로 용이하게 이 화합물을 대량생산할 수 있는 방법을 개발하기 위해 다년간에 걸쳐 광범위한 연구를 수행한 결과, 하기 반응도식 2의 방법에 따라 제조하면 전합성수율이 60% 이상으로서 경제적이면서도 공지방법에서와 같은 높은 입체선택성(99% ee)으로 목적하는 (2R,3S)-β-페닐이소세린 유도체를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.
본 발명은 구조식 (1)의 (2R,3S)-β-페닐이소세린 유도체의 새로운 입체선택적 제조방법에 관한 것이다. 좀더 구체적으로 본 발명은, 하기 반응도식 2에 나타낸 바와 같이, 하기 구조식 (11) 화합물을 산촉매 존재하에 수첨반응시켜 하기 구조식 (12) 화합물을 제조하고 알콜 존재 또는 부재하에 가수분해하여 하기 구조식 (13) 화합물을 제조한 다음, 이를 탈보호기화시키거나 임의로 탈보호기화 공정후에 R1이 수소인 구조식 (1)의 화합물을 벤조일클로라이드 또는 디-t-부틸-디카보네이트와 반응시킴을 특징으로하여 구조식 (1)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[반응도식 2]
상기식에서, R1은 수소, 벤조일 또는 t-부톡시카르보닐을 나타내고, R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알키닐 또는 벤질을 나타내며, R3는 수소 또는 트리메틸실릴을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 반응도식 2의 과정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 방법에서는 높은 입체선택성을 갖는 구조식 (11)의 화합물을 출발물질로 사용한다. 이 구조식 (11) 화합물은 하기 반응도식 3에 나타낸 바와 같이 구조식 (10) 화합물을 루이스산 및 시안화물의 존재하에 시안첨가반응시켜 제조된 것이다.
[반응도식 3]
상기식에서, R3는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 시안첨가반응에서 루이스산으로는 무수 브롬화마그네슘, 사염화티타늄 또는 사염화주석을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 무수 브롬화마그네슘 또는 사염화티타늄을 사용한다. 사용하는 루이스산의 종류에 따라 제조된 구조식 (11) 화합물의 입체선택성이 다르게 나타날 수 있는데, 무수 브롬화마그네슘 또는 사염화티타늄을 사용하는 경우 본 발명에서 목적하는 (2R,3R)-이성체 형태가 90% 이상의 높은 선택성으로 수득되기 때문이다. 또한, 사용가능한 시안화물로는 트리메틸실릴시안, 소듐시아나이드 및 포타슘시아나이드 중에서 선택된 1종을 언급할 수 있다.
수득된 구조식 (11) 화합물을 산촉매, 예를들어 염산, 황산 또는 질산과 같은 강산의 존재하에 수첨반응시키면 백색고체상의 화합물이 얻어지며 이를 재결정하여 높은 광학활성치를 갖는 구조식 (12)의 아미드화합물을 수득한다. 또한, 아미드 화합물(12)에 진한염산 및 아세트산의 혼합용액을 적가하고 알콜의 존재 또는 부재하에 가열환류시키면 백색고체가 고수율로 수득되며 이를 재결정하여 높은 광학활성치(99% ee)를 갖는 구조식 (13)의 (2R,3S)-N, N-디벤질-β-페닐이소세린을 수득한다. 여기서, 진한염산과 아세트산의 혼합액은 부피비로 2 : 1 ~ 1 : 2로 혼합된 것을 사용하며, 바람직하게는 1 : 1(v/v)로 혼합된 것을 사용한다. 구조식 (13) 화합물의 제조과정을 알콜 부재하에 수행하면 R2가 수소인 구조식 (13) 화합물이 수득되며, 알콜 존재하에 수행하면 에스테르 형태의 화합물이 수득되는데, 추후 상기 구조식 (2)의 테르핀 탁산계 유도체를 제조함에 있어서는 에스테르 형태인 것이 바람직하게 사용된다. 에스테르 형태의 화합물을 제조하는데 사용가능한 알콜 화합물로는 C1-C4알칸올, C1-C4알케닐알콜, C1-C4알키닐알콜 및 벤질알콜 중에서 선택된 1종을 들 수 있다.
본 발명의 최종 목적물인 구조식 (1)의 (2R,3S)-β-페닐이소세린 중에서 R1이 수소인 화합물은 상기 수득한 구조식 (13) 화합물의 아민보호기인 벤질을 탈보호기화시켜 얻을 수 있다. 즉, 메탄올중에서 N, N-디벤질-β-페닐이소세린을 활성화된 팔라듐(Pd/C) 존재하에 암모늄포르메이트와 함께 환류시키거나, 또는 활성화된 팔라듐 존재하에 수소기체(g)를 가압시켜 고수율로 R1이 수소인 구조식 (1)의 화합물을 수득한다. 단, 반응물질로서 수소기체를 사용하는 것보다는 암모늄포르메이트를 사용하는 것이 공업적으로 적용하기에 보다 바람직하다. 또한, 이러한 탈보호기화 공정을 수행한 후 계속하여 R1이 수소인 구조식 (1)의 화합물을 벤조일클로라이드 또는 디-t-부틸-디카보네이트와 반응시키면 R1이 벤조일 또는 t-부톡시카르보닐인 구조식 (1)의 화합물을 제조할 수 있다.
한편, 상기 반응도식 3에서 출발물질로 사용된 구조식 (10)의 화합물은 하기 반응도식 4의 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
서는 용매로 물을 사용함으로써 작업이 용이한 장점이 있다.
구조식 (9)의 알콜화합물은 구조식 (8) 화합물의 벤질에스테르기를 유기 용매중에서 강한 환원제인 리튬알루미늄하이드리드로 환원시킴으로써 제조할 수 있으며, 제조된 알콜 화합물은 정제되지 않은 상태로 다음 공정에 사용된다. 이 반응에서 사용가능한 유기용매의 예로는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디에틸에테르, 메틸렌클로라이드, 벤젠 또는 크실렌을 언급할 수 있다.
마지막으로 구조식 (10) 화합물은 구조식 (9) 화합물을 스완산화반응시켜 제조한다. 스완산화반응은 본 발명이 속하는 기술분야에서 관용화된 통산의 방법에 따라 실시하며, 구조식 (9)의 화합물을 옥살릴클로라이드 및 디메틸설폭사이드와 함께 디클로로메탄 용매중에서 반응시켜 수행한다.
구조식 (4)의 (S)-페닐글리신으로부터 본 발명의 목적화합물인 구조식 (1) 화합물에 이르는 전합성 수율은 61%로서, 이는 앞에 반응도식 1로 나타낸 공지방법의 전체 수율(30%)과 비교하여 2배 이상 향상된 것이다. 따라서, 본 발명에서 제공하는 방법은 기존의 방법과 비교해볼 때 경제적 측면에서 우월한 동시에, 용매중에서 강한 환원제인 리튬알루미늄하이드로 환원시킴으로써 제조할 수 있으며, 제조된 알콜 화합물은 정제되지 않은 상태로 다음 공정에 사용된다. 이 반응에서 사용가능한 유기용매의 예로는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디에틸에테르, 메틸렌클로라이드, 벤젠 또는 크실렌을 언급할 수 있다.
마지막으로 구조식 (10) 화합물은 구조식 (9) 화합물을 스완산화반응시켜 제조한다. 스완산화반응은 본 발명이 속하는 기술분야에서 관용화된 통상의 방법에 따라 실시하며, 구조식 (9)의 화합물을 옥살릴클로라이드 및 디메틸설폭사이드와 함께 디클로로메탄 용매중에서 반응시켜 수행한다.
구조식 (4)의 (S)-페닐글리신으로부터 본 발명의 목적화합물인 구조식 (1) 화합물에 이르는 전합성 수율은 61%로서, 이는 앞에 반응도식 1로 나타낸 공지방법의 전체 수율(30%)과 비교하여 2배 이상 향상된 것이다. 따라서, 본 발명에서 제공하는 방법은 기존의 방법과 비교해볼 때 경제적 측면에서 우월한 동시에, 목적화합물을 높은 입체선택적 광학활성을 갖도록 제조하고 있으므로 바람직하다고 생각된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1: N, N-디벤질-(S)-2-페닐글리신 벤질에스테르(8)의 합성]
(S)-2-페닐글리신(4) 70g (0.463㏖) 및 탄산칼륨 320g (2.32㏖)을 물 700㎖에 가하고 여기에 염화벤질 267㎖ (2.32㏖)을 적가한 다음 5시간동안 환류시켰다. 반응이 종결되면 온도를 실온으로 낮춘다음, 물 300㎖를 더 첨가하고 고체가 생성될 때까지 교반하였다. 고체를 여과하여 물로 충분히 세척해준 다음 이를 감압건조시켜 표제화합물을 195g(수율 100%) 수득하였다.
융점 : 71 내지 72℃
IR(KBr,㎝-1) : 1728
[α]24D : +100(에탄올,C1)
1H NMR (80MHz,CDCl3) : δ (ppm) 3.75(s,6H), 5.22(s,1H), 7.1~7.3(m,20H)
[실시예 3 : (2R,3S)-N, N-디벤질-β-페닐이소세린(13)의 합성]
옥살릴클로라이드 51.5㎖ (0.59㏖)를 디클로로메탄 1.5ℓ에 가하고 반응액의 온도를 -78℃로 내린 후, 여기에 디메틸설폭사이드 55.8㎖ (0.79㏖)을 디클로로메탄 80㎖에 혼합한 용액을 30분동안 천천히 적가하였다. 실시예 2에서 수득한 N, N-디벤질-(S)-2-페닐글리시놀(9) 124.8g (0.39㏖)을 디클로로메탄 0.4ℓ에 혼합한 용액을 -78℃에서 15분동안 상기 용액에 적가하고, 계속해서 트리에틸아민 253㎖를 천천히 적가하였다. 반응이 종결된 후, 반응온도를 0℃로 올리고 물 100㎖를 첨가하였다. 반응액을 2회에 걸쳐 2N 염산 600㎖로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거하였다. 여과액을 3ℓ 용량의 둥근바닥플라스크에 넣고 반응온도를 -20℃로 한 후 무수 브롬화마그네슘 72.5g (0.39㏖)을 적가하고, 계속해서 이 용액에 트리메틸실릴시안 105㎖ (0.79㏖)을 서서히 적가하였다. 반응이 종결되면 물 500㎖를 첨가한 다음 10분동안 격렬하게 교반하였다. 물을 제거한 후, 유기층에 디에틸에테르를 사용된 디클로로메탄 양만큼 넣어준 후, 포화된 염화나트륨 수용액으로 유기층을 충분히 세척하였다. 유기층의 수분을 무수 황산마그로로메탄 80㎖에 혼합한 용액을 30분동안 천천히 적가하였다. 실시예 2에서 수득한 N, N-디벤질-(S)-2-페닐글리시놀(9) 124.8g (0.39㏖)을 디클로로메탄 0.4ℓ에 혼합한 용액을 -78℃에서 15분동안 상기 용액에 적가하고, 계속해서 트리에틸아민 253㎖를 천천히 적가하였다. 반응이 종결된 후, 반응온도를 0℃로 올리고 물 100㎖를 첨가하였다. 반응액을 2회에 걸쳐 2N 염산 600㎖로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거하였다. 여과액을 3ℓ 용량의 둥근바닥플라스크에 넣고 반응온도를 -20℃로 한 후 무수 브롬화마그네슘 72.5g (0.39㏖)을 적가하고, 계속해서 이 용액에 트리메틸실릴시안 105㎖ (0.79㏖)을 서서히 적가하였다. 반응이 종결되면 물 500㎖을 첨가한 다음 10분동안 격렬하게 교반하였다. 물을 제거한 후, 유기층에 디에틸에테르를 사용된 디클로로메탄 양만큼 넣어준 후, 포화된 염화나트륨 수용액으로 유기층을 충분히 세척하였다. 유기층의 수분을 무수 황산마그네슘으로 제거한 후, 감압하에 유기용매를 제거하여 시안화합물(11)을 수득하였다.
수득한 시안화합물(11)을 6N 염산수용액 600㎖에 가하고 1시간동안 가열환류시켜 반응이 종결되면 생성된 고체를 실온에서 여과하였다. 여과된 고체를 헥산 : 에틸아세테이트 1 : 1(v/v) 혼합용액으로 재결정하여 원하는 높은 광학활성값 (HPLC에서 99% ee로 나타남)을 갖는 (2R,3S)-아미드화합물(12)을 수득하였다.
아미드화합물(12)을 진한염산 375㎖ 및 아세트산 375㎖의 혼합용액에 가하고 가열환류시켰다(이때, 아미드g /아세트산㎖ = 1/3으로 아세트산의 양을 조절하며, 진한염산은 아세트산과 동량을 사용한다). 고체가 다 용해된 후 30분이 경과하면 다시 고체가 생성된다. 약 3시간동안 반응시켜 반응이 종결되면 온도를 실온으로하여 여과하였다. 여과된 고체를 아세톤 : 에틸아세테이트 1 : 2(v/v) 혼합용액으로 재결정하여 (2R,3S)-N, N-디벤질-β-페닐이소세린(13)을 107.7g (수율 : 76%, HPLC에서 99% ee로 나타남) 수득하였다.
융점 : 218 내지 220℃
IR(KBr,㎝-1) : 3463, 1733
[α]24D : +73 (에탄올,C1)
1H NMR (80MHz,CDCl3) : δ (ppm) 3.3(s,1H), 4.05(d,2H), 4.65(d,2H), 4.7(d,1H), 6.1(d,1H), 7.2~7.6(m,15H)
[실시예 4 : (2R, 3S)-β-페닐이소세린(1)의 합성]
실시예 3에서 합성한 (2R,3S)-N, N-디벤질-β-페닐이소세린(13) 107.7g (0.3㏖)을 메탄올 3ℓ에 완전히 용해시킨 후, 여기에 Pd(수분이 함유된 활성화된 Pd/C, Degussa type E101 NE/W) 10.8g 및 암모늄포르메이트 75.5g (1.2㏖)을 적가하고 3시간동안 가열환류시켰다. 반응이 종결되면, 온도를 실온으로 하고 반응액을 여과한 다음, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올로 재결정하여 남아있는 암모늄포르메이트를 제거함으로써 표제화합물을 50.9g (수율 : 94%, HPLC에서 99% ee로 나타남) 수득하였다.
융점 : 236 내지 238℃
IR(KBr,㎝-1) : 3452, 1638, 1571
1H NMR (80NHz,CDCl3) : δ (ppm) 4.2(d,1H), 4.5(d,1H), 7.3~7.5(m,5H)

Claims (14)

  1. 하기 구조식 (11) 화합물을 산촉매 존재하에 수첨반응시켜 하기 구조식 (12) 화합물을 제조한 다음, 알콜 존재 또는 부재하에 가수분해하여 하기 구조식 (13) 화합물을 제조하고 이를 탈보호기화시킴을 특징으로하여 하기 구조식 (1)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 수소, 벤조일 또는 t-부톡시카르보닐을 나타내고, R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C1-C4알키닐 또는 벤질을 나타내며, R3는 수소 또는 트리메틸실릴을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 구조식 (12) 화합물 제조시 사용되는 산촉매가 염산, 진한황산, 및 질산 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 구조식 (13) 화합물 제조시의 가수분해 공정이 진한염산 및 아세트산의 혼합용액 중에서 수행되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 진한염산 및 아세트산의 혼합비율이 부피비로 2 : 1 ~ 1 : 2인 방법.
  5. 제1항 또는 3항에 있어서, 알콜이 C1-C4알칸올, C1-C4알케닐알콜, C1-C4알키닐알콜 및 벤질알콜 중에서 선택된 1종인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 탈보호기화 공정이 Pd//C 및 암모늄포르메이트 존재하에 수행되거나 Pd/C 및 수소가스(g) 존재하에 수행되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 탈보호기화 공정을 수행한 후 R1이 수소인 구조식 (1)의 화합물을 벤조일클로라이드 또는 디-t-부틸-디카보네이트와 반응시켜 R1이 벤조일 또는 t-부톡시카르보닐인 구조식 (1)의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 구조식 (11) 화합물이 하기 구조식 (10) 화합물을 시안첨가반응시켜 제조된 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 시안첨가반응을 루이스산 및 시안화물 존재하에 수행하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 루이스산이 무수 브롬화마그네슘, 사염화티타늄 및 사염화주석 중에서 선택된 1종인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 시안화물이 트리메틸실릴시안, 소듐시아나이드 및 포타슘시아나이드 중에서 선택된 1종인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 구조식 (10) 화합물이 하기 구조식 (4)의 화합물에 벤질할라이드를 반응시켜 구조식 (8) 화합물을 제조하고 이를 환원시켜 구조식 (9) 화합물을 제조한 다음, 스완산화반응을 수행하여 제조된 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 구조식 (8) 화합물을 유기용매 중에서 리튬알루미늄하이드리드로 환원시켜 구조식 (9)의 화합물을 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 유기용매가 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디에틸에테르, 메틸렌클로라이드, 벤젠 및 크실렌 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
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