HU207288B - Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives - Google Patents

Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU207288B
HU207288B HU905279A HU527990A HU207288B HU 207288 B HU207288 B HU 207288B HU 905279 A HU905279 A HU 905279A HU 527990 A HU527990 A HU 527990A HU 207288 B HU207288 B HU 207288B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
priority
hydrogen
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU905279A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54626A (en
HU905279D0 (en
Inventor
Arlene Goncalves Correa
Jean-Noel Denis
Andrew Elliot Greene
Original Assignee
Centre Nat Rech Scient
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8911162A external-priority patent/FR2651226B1/fr
Priority claimed from FR8912825A external-priority patent/FR2652577B1/fr
Application filed by Centre Nat Rech Scient filed Critical Centre Nat Rech Scient
Publication of HU905279D0 publication Critical patent/HU905279D0/hu
Publication of HUT54626A publication Critical patent/HUT54626A/hu
Publication of HU207288B publication Critical patent/HU207288B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Measuring Fluid Pressure (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű fenil-izoszerinszármazékok enantioszelektív előállítására vonatkozik, a képletben
R jelentése fenilcsoport vagy terc-butoxi-csoport,
R] jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő csoport.
A 4924012 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a fenil-izoszerin-származékokat két lépéses reakcióval állítják elő, például a 3-tercbutoxi-karbonil-karbonil-amino-3-fenil-propionsavetilésztert 67,16%-os kitermeléssel. Eljárásunk kitermelése meghaladja a 90%-ot.
Az (I) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-metil-csoport, 1-etoxi-etil-csoport, benzil-oxi-metil-csoport, (P-trimetil-szilil-etoxi)-metilcsoport, tetrahidropiranilcsoport, vagy 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-csoport, R2 jelentése előnyösen 1-etoxietil-csoport. [J. Org. Chem. 51,46-50 (1968)].
Az (I) általános képletű vegyületek hasznosak a (II) általános képletű baccatin(III)származékok és a 10dezacetil-baccatin-(III)-származékok előállítása során, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és R jelentése fenilcsoport vagy terc-butoxi-csoport.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése fenilcsoport, taxolnak és 10-dezacetil-taxolnak felelnek meg, és az olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése terc-butoxi-csoport, azoknak a vegyületeknek felelnek meg, amelyeket a 253 738 számú európai szabadalmi leírás ismertet.
A (Π) általános képletű vegyületek és elsősorban azok, amelyek 2’R,3’S alakban vannak, értékes tumorellenes és leukémiaellenes hatásúak.
A (H) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése hidrogénatom, reagáltatunk egy (III) általános képletű taxán-származékkal, ahol a képletben R’3 jelentése acetilcsoport vagy hidroxilcsoportot védő csoport és R4 jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, ezt követően R2 és R4 és adott esetben R3 védőcsoportokat hidrogénatommal helyettesítjük, amely módszert Denis, J-N, és munkatársai írtak le a J. Amer. Chem. Soc.-ban [110(17) 5917-5919 (1988)] vagy Mangatal, L. és munkatársai ismertettek a Tetrahedronban [45, 4177-4190 (1989)].
A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése fenilcsoport vagy terc-butoxi-csoport, R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű oxiránt, ahol Rj jelentése a fentiek szerinti, egy azidszármazékkal kezelünk, és így egy (V) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R( jelentése a fentiek szerinti, ezt követően a vegyület hidroxilcsoportját R2 védőcsoporttal látjuk el, így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, jelentése a fentiek szerinti és R2 jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, ezt követően a kapott vegyületet redukáljuk (VII) általános képletű vegyületté, ahol Rj és R2 jelentése a fentiek szerinti, egy kapott vegyületet egy olyan reagenssel kezelünk, amely benzoilcsoport, vagy terc-butoxi-karbonil-csoport bevezetését teszi lehetővé, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ezt követően egy kapott vegyületet elszappanosítunk, és így olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R[ jelentése hidrogénatom.
Egy (IV) általános képletű oxirán (V) általános képletű vegyületté alakítását valamely azidszármazékkal végezzük, megfelelő szerves oldószerben, általában 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten. Előnyös a trimetil-szililazid alkalmazása cink-klorid jelenlétében, vagy alkálifém-azid (nátrium, kálium, lítium) alkalmazása vizes metanolos közegben, hangyasav-metilészter jelenlétében.
A (VI) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületből kiindulva az éterek és az acetátok előállítása során alkalmazott ismert módszerekkel, de elsősorban Denis, J-N. és munkatársai által a J. Org. Chem.-ben [51, 46-50 (1986)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
A (VII) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő hidrogénnel hidrogénező katalizátor jelenlétében, mint szénre felvitt palládium jelenlétében, alkoholban, mint metanolban.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rt jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet di(terc-butil)-dikarbonáttal vagy benzoil-kloriddal reagáltatunk.
A reagenseket általában szerves oldószerben, mint diklór-metánban reagáltatjuk ásványi bázis, mint nátrium-hidrogén-karbonát, vagy szerves bázis, mint tercier amin, trietil-amin jelenlétében. A (VII) általános képletű vegyületeket nem szükséges elkülöníteni, mielőtt di(terc-butil)-dikarbonáttal vagy benzoil-kloriddal reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű oxirán-származékokat Denis, J-N. és munkatársai által a J. Org. Chem.-ben [51, 46-50 (1986)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom, egy (V) általános képletű hidroxi-azid-származék acilezésével és hidrogénezésével állíthatunk elő, ahol a képletben R[ jelentése a fentiek szerinti.
Az acilezést és a hidrogénezést egyidejűleg vagy külön végezhetjük, vagy egymás után végezzük el anélkül, hogy a reakció köztitermékét elkülönítenénk.
Amennyiben R jelentése fenilcsoport vagy terc-butoxi-csoport a reakciót benzoesavanhidriddel vagy di(terc-butil)-dikarbonáttal végezzük hidrogén és hidrogénező katalizátor, mint szénre felvitt palládium jelenlétében, inért szerves oldószerben, mint metil-acetátban, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten.
Ha R jelentése fenilcsoport, a reakciót benzoil-kloriddal végezzük szerves bázis, mint trietil-amin és aktiváló reagens, mint 4-dimetil-amino-piridin jelenlété1
HU 207 288 Β ben, és metanolt adunk hozzá, ezt követően a reakcióelegyet hidrogénatmoszférába helyezzük, hidrogénező katalizátor, mint szénre felvitt palládium jelenlétében, inért szerves oldószerben, mint észterben, metil-acetátban vagy etil-acetátban, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, az olyan (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, ahol Rt jelentése
1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, a fentiekben ismertetett, az éterek és acetálok szokásos előállítása szerint.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Rt jelentése alkilcsoport, elszappanosításával állíthatjuk elő, ásványi bázis, mint alkálifémhidroxid (lítium, nátrium) vagy alkálifém-karbonáttal vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal, (nátrium-hidrogén-karbonát kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát) vizes alkoholos közegben, mint metanol és víz elegyében, 10 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten.
A (H) általános képletű vegyületek előállítását úgy végezhetjük, hogy egy (I) általános képletű fenil-izoszerin-származékot, ahol Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidroxilcsoportot védő csoport - amennyiben a találmány szerinti eljárással állítottuk elő - kondenzálunk egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel, ahol R’3 és R4 jelentése általában 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport vagy trialkil-szilil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos csoport, ezt követően a védőcsoportokat hidrogénatommal helyettesítjük.
Az észterezést általában kondenzálószer, mint karbodiimid, diciklohexil-karbodiimid vagy reakcióképes karbonát, mint 2-di-piridil-karbonát és aktiválószer, mint dialkil-amino-piridin, 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében végezzük, aromás szerves oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, etil-benzolban, izopropil-benzolban vagy klór-benzolban, 60 és 90 °C közötti hőmérsékleten.
Különösen előnyös a (I) általános képletű sav mólfeleslegét alkalmazni a (ΠΙ) általános képletű taxán-származékhoz képest, a kondenzálószert sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk az (I) általános képletű savhoz viszonyítva, és a 4-dimetil-amino-piridint sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk a (ΙΠ) általános képletű taxán-származékhoz képeset.
A védőcsoportok hidrogénatommal való helyettesítését cinkkel végezzük, ecetsav jelenlétében, 30 és 60 °C közötti hőmérsékleten, vagy ásványi vagy szerves savval végzett kezeléssel, mint hidrogén-kloriddal vagy ecetsavval 1-3 szénatomos alifás alkohol oldatában, cink jelenlétében.
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak minden korlátozó jelleg nélkül.
1. példa ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikba aigonatmoszférában, egymás után a következő reagenseket visszük: 530 mg (2,4 mmól) (+)-metil-3-azido-2hidroxi-3-fenil-propionátot, 12 ml vízmentes diklór-metánt, 60,2 mg (0,24 mmól) piridínium-p-toluolszulfonátot és végül 2,3 ml (24 mmól) etil-vinil-étert. 4 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakció befejeződése után 1 csepp piridint adunk hozzá, majd 50 ml diklór-metánt. A reakcióelegyet kétszer 5-5 ml vízzel és kétszer 5-5 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, és az oldószert bepároljuk, így 706 mg metil-3azido-2-(l-etoxi-etoxi)-3-fenil-propionát 2 epimerjének ekvimoláris keverékét kapjuk.
ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikba argonatmoszférában egymás után 0,6 g (2,05 mmól) metil-3-azido-2-(l-etoxi-etoxi)-3-fenil-propionátot, 16,4 ml metanolt, 0,714 ml (5,12 mmól) trietil-amint és 107 mg 10%-os (palládium tömegére vonatkoztatva) szénre felvitt palládiumot viszünk. Az elegyet hidrogénatmoszférában 4 órán keresztül keverjük erőteljesen 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet argonatmoszférába visszük. A katalizátort celiten kiszűrjük. A katalizátort háromszor 15-15 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. így színtelen folyadékot kapunk maradékként.
ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikba argonatmoszférában a fentiekben kapott tennéket és 10,3 ml diklór-metánt viszünk. A kapott oldathoz 1,43 ml (10,25 mmól) trietil-amin és 536,9 mg (2,46 mmól) di(terc-butil)-dikarbonátot viszünk. A reakcióelegyet 43 órán keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet kétszer 10-10 ml vizes, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, háromszor 5-5 ml vízzel és 5 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert bepároljuk és így 720 mg maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon tisztítunk, eluensként etil-éter és diklór-metán 1:99 térfogatarányú elegyét használjuk. így 413 mg (2R,3S)-metil-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-(l-etoxi-etoxi)-3fenil-propionát 2 epimerjének ekvimoláris keverékét kapjuk.
(+)-Metil-3-azido-2-hidroxi-3-fenil-propionátból kiindulva az össz-hozam 55%.
A vegyület jellemzői a következők:
- forgatóképesség: [a]p =+6,0° (c= 1,52; kloroform)
- olvadáspont 105-109 °C
-IR-spektrum (film): 3350, 3000, 2950, 2875, 1722,
1665, 1515, 1420, 1380, 1355, 1320, 1305, 1280,
1250, 1240, 1160, 1130, 1100, 1070, 1035, 1020,
995,945,890,860,840,760,745 és 698 cm1. ’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, eltolódás ppmben, J csatolási állandók Hz-ben): 0,79 és 0,96 (2t,
J-7,0, 3H); 1,08 és 1,16 (2d, J-5,4, 3H); 1,41 (s, széles, 9H); 2,69-2,75 és 3,14-3,34 (m, 2H); 3,757 és 3,762 (2s, 3H); 4,34 és 4,46 (2s széles, IH); 4,39 és 4,73 (2q, J-5,4, IH); 5,22 és 5,54 (2 s széles, IH); 7,23-7,33 (m, 5H aromás).
-Tömegspektrum: (i.c. NH3 + izobután): m/e-385
HU 207 288 Β (MH+NH3)+, 368 (MH)+, 339, 322,296,283,257,240, 222, 206.
- Elemanalízis: C% számított 62,10; talált 62,01 H% számított 7,96; talált 7,97.
A (+)-metil-3-azido-2-hidroxi-3-fenil-propionátot az alábbi módszerek egyikével állíthatjuk elő:
a) 5 ml-es, mágneses keverővei és hűtővel felszerelt lombikba argonatmoszférában 84 mg (0,472 mmól) (2R,3R)-metil-3-fenil-oxirán-karboxilátot, 65,1 mg (0,57 mmól) trimetil-szilil-azidot és
2- 3 mg cink-kloridot viszünk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül hevítjük 72 °C-on. Ekkor 0,47 ml oldatot adunk hozzá, amelyet 2 ml tetrahidrofuránból 0,2 ml ecetsavból és 2 csepp tömény hidrogén-kloridoldatból állítunk elő. A hidrolízis reakció 2 óra után lezajlik 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 20 ml diklór-metánt és 3 ml vizet adunk. A két fázist leöntéssel elkülönítjük.
A vizes fázist kétszer 5-5 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 5-5 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, háromszor 5-5 ml vízzel, és 5 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, így 97 mg maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon tisztítunk, eluensként éter és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használjuk. így 87%-os hozammal 91 mg (+)-metil-3-azido-2-hidroxi3- fenil-propionátot kapunk.
b) 50 ml-es, mágneses keverővei és hűtővel ellátott lombikba argonatmoszférában egymás után a következő reagenseket visszük: 430 mg (2R,3R)-metil-3-feniloxirán-karboxilátot, 12 ml metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyét, 800 mg (12,3 mmól) nátrium-azidot, majd 2 ml (3,3 mmól) hangyasav-metilésztert viszünk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül hevítjük 50 °C-on. 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük az elegyet, és 50 ml éter, majd 5 ml víz hozzáadásval hígítjuk. A két fázist leöntéssel elkülönítjük. A vizes fázist kétszer 10-10 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és 5 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, így egy maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon tisztítunk, eluensként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használjuk. így 90%-os hozammal, 475 mg tiszta (+)-metil-3-azido-2-hidroxi-3fenil-propionátot kapunk.
A kapott termékjellemzői (IR-spektrum, ’H-NMRspektrum) megegyeznek a Denis, J-N., és munkatársai által a J. Org. Chem.-ben [51, 46-50 (1986)] ismertetett termék jellemzőivel.
Op.: 56-57 °C (pentán); [a]^«+142° (c= 1,1; kloroform).
2. példa ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikba 146,8 mg (0,4 mmól) (2R,3S)-metil-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-2-(l-etoxi-etoxi)-3-fenil-propionátot, ml frissen desztillált metanolt, 7 ml vizet és 166 mg (1,2 mmól) szilárd kálium-karbonátot viszünk. 40 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék bázisos vizes fázist többször mossuk éterrel, majd savassá tesszük, 2,5%-os (tömeg/térfogat) vizes hidrogén-klorid-oldattal, diklór-metán jelenlétében, ezt követően négyszer 20-20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd négyszer 55 ml vízzel és egyszer 5 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, így 76%-os hozammal 108 mg tiszta (2R,3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-(l etoxi-etoxi)-3-fenil-propionsavat kapunk.
Jellemzői a következők:
- A termék elfolyósodik.
-Forgatóképesség: [a]^=+17° (c = 1,28; kloroform). IR-spektrum: jellemező abszorpciós sávok: 37002200, 3060, 2980, 2930, 1720, 1660, 1602, 1590,
1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080,
1050,1030, 955, 930, 890 és 700 cm-'. +IH-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, kémiai eltolódás ppm-ben, csatolási állandó J Hz-ben): 0,81 és
1,04 (2t, J=7, 3H); 1,18 és 1,20 (2d, J=5,4, 3H);
1,42 (s, 9H); 2,60-2,88 és 3,15-3,52 (m, 2H); 4,354.50 és 4,65-4,80 (m, 2H); 5,29 (s széles, IH); 5,72 (s széles, IH); 7,13-7,38 (m, 5H aromás); 8,52 (s széles, IH).
3. példa
1.51 g (6,83 mmól) (2R,3S)-metil-(+)-3-azido-2hidroxi-3-fenil-propionát, 1,93 g (13,7 mmól) benzoilklorid, 2,07 g (20,4 mmól) trietil-amin és 30,2 mg (0,25 mmól) 4-dimetil-amino-piridin 27 ml etil-acetáttal készített elegyét argonatmoszférában, 20 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd 1,4 ml metanolt adunk hozzá. Ezt követően 3 órán keresztül keverjük, és ekkor 152 mg 10%-os (tömeg/tömeg) szénre felvitt palládiumot adunk és hidrogénatmoszférába visszük. Az elegyet 68 órán keresztül keverjük. A hidrogénatmoszférát argonatmoszférával helyettesítjük, a reakcióelegyet 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, és a szénre felvitt palládiumot celiten való szűréssel elkülönítjük, A szilárd anyagot háromszor 20-30 ml diklórmetánnal mossuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk. így nyers tennéket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagél oszlopon, eluensként éter és diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,88 g (2R,3S)-(-)-N-benzoil3-fenil-izoszerin-metilésztert kapunk, amelynek jellemzői a következők:
- Op.: 184-185 °C (diklór-metán-ciklohexán) -Forgatóképesség: [a]^=-48° (c= 1; metanol)
- A hozam 92%.
A (2R,3S)-metiI-(+)-3-azido-2-hidroxi-3-fenil-propionátot a következőképpen állíthatjuk elő:
1,35 g (7,58 mmól) (2R,3R)-(+)-metil-3-fenil-oxirán-karboxilát 40 ml metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyével készített oldatát 6,3 ml hangyasav-metilészterrel és 2,46 g (37,8 mmól) nátrium-aziddal keze4
HU 207 288 B lünk. 46 órán keresztül keverjük 50 °C-on argonatmoszférában. A kapott terméket éterrel extraháljuk a szokásos eljárással. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 1,59 g (2R,3S)-(+)-metil-3-azido-2-hidroxi-3-fenil-propionátot kapunk, amelynek jellemzői a következők:
- Olvadáspont: 56-57 °C (pentán)
-Forgatóképesség: [α]$=+142° (c= 1,1; kloroform). A hozam 95%.
4. példa
148 mg 10% (tömeg/tömeg) szénre felvitt palládium 3 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját 20 °C-on keverjük 10 percen keresztül hidrogénatmoszférában, majd 1,75 g (8,02 mmól) di(terc-butil)-dikarbonátot és 1,48 g (6,70 mmól) (2R,3S)-(+)-metil-3-azido-2-hidroxi-3-fenil-propionát 12 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk hozzá.
Az elegyet 56 órán keresztül keverjük. A hidrogént argonatmoszférával helyettesítjük, és az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szénre felvitt palládiumot vákuumban celiten való szűréssel eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot háromszor 30-40 ml etil-acetáttal mossuk, az oldószert vákuumban bepároljuk. így nyersterméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagél-oszlopon, eluensként éter és diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,81 g (2R,3S)-(-)-N-terc-butoxi-karbonÍl-3-fenil-izoszerinmetilésztert kapunk, amelynek jellemzői a következők:
- Olvadáspont: 130,5-131,5 °C (diklór-metán-ciklohexán);
-forgatóképesség: [ct]o=-7° (c-1,2; kloroform);
- IR-spektrum: jellemző abszorpciós sávok 3500,
3380, 3110, 3060, 3000, 2975, 2930, 1735, 1690,
1518, 1500, 1442, 1390, 1360, 1300, 1250, 1170,
1100,1050,1030,980,940,930,900 és 705 cm1.
-'H-NMR-spektrum (kémiai eltolódás ppm-ben, csatolási állandó J Hz-ben): 1,42 (s széles, 9H); 3,11 (s széles, IH); 3,84 (s, 3H); 4,47 (s széles IH); 5,21 (d deformált, J-9,4, IH); 5,36 (d deformált, J-8,5, IH); 7,26-7,37 (ra, 5H).
- Tömegspektrum (i.c., NH3+izobután):m/e-313 (MH+NH3)+, 296 (MH)+, 257,240,206,196.
- Elemanalízis: C% számított: 61,00 talált: 60,85
H% számított: 7,17 talált: 7,17
A hozam 92%.

Claims (29)

1. Eljárás az (I) általános képletű fenil-izoszerinszármazékok - a képletben R jelentése fenilcsoport vagy terc-butoxicsoport,
Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-metil-, 1etoxi-etil-, benziloxi-metil-, (β-trimetil-szililetoxi)-metil-, tetrahidropiranil- és 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-csoport közül kiválasztott, hidroxilcsoportot védő csoport enantioszelektív előállítására egy (IV) általános képletű oxiránnak - Rí 1-4 szénatomos alkilcsoport - alkálifém-aziddal vagy trimetil-szilil-aziddal végzett reagáltatásával kapott (V) általános képletű hidroxi-azidból Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 a tárgyi körben meghatározott, hidroxil-csoportot védő csoport, az (V) általános képletű hidroxi-azid hidroxilcsoportját ismert módon megvédjük, a kapott (VI) általános képletű vegyületet - Rj és R2 a fenti - redukáljuk, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyületet - R! és R2 a fenti - in situ benzoilcsoport vagy terc-butoxi-karbonil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, és a kapott olyan (I) általános képletű fenil-izoszerinszármazékot, ahol R! jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, kívánt esetben elszappanosítjuk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom és R2 a tárgyi körben meghatározott, hidroxil-csoportot védő csoport, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy a tárgyi körben meghatározott, hidroxilcsoportot védő csoport, az (V) általános képletű vegyületet egyidejűleg vagy egymást követően acilezzük és hidrogénezzük a közbülső termék elkülönítése nélkül, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 hidrogénatom, kívánt esetben elszappanosítjuk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R! és R2 hidrogénatom, vagy kívánt esetben bevisszük a hidroxilcsoportot védő csoportot, és ezt követően elszappanosítjuk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R! hidrogénatom és R2 a tárgyi körben meghatározott, hidroxilcsoportot védő csoport.
(Elsőbbsége: 1990.08.22.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rt jelenettése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi köre szerinti hidroxilcsoportot védő csoport, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű hidroxi-azid-származék redukcióját hidrogénnel végezzük hidrogénező katalizátorjelenlétében, rövid szénláncú alkoholban.
(Elsőbbsége: 1990.08.22.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként szénre felvitt palládiumot és oldószerként metanolt alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990.08.22.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott hidroxilcsoportot védő csoport, azzal jellemezve, hogy a fenilcsoport vagy a terc-butoxi-csoport bevitelére benzoil-kloridot vagy di(terc-butil)-dikarbonátot alkal5
HU 207 288 Β mázunk és inért szerves oldószerben reagáltatunk ásványi vagy szerves bázis jelenlétében.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 22.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, előnyösen diklór-metánt és bázisként trietil-amint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990, 08. 22.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy benzoesavanhidriddel vagy di(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatunk hidrogén és hidrogénező katalizátor jelenlétében inért szerves oldószerben 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 22.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként szénre felvitt palládiumot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 22.)
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metil-acetátot vagy etil-acetátot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 22.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése fenilcsoport, Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a benzoil-kloridot szerves bázis és aktiválószer jelenlétében reagáltatjuk az (V) általános képletű hidroxi-azidszármazékkal, majd metanol hozzáadása után a reakcióelegyet hidrogénatmoszférában, hidrogénező katalizátor jelenlétében, inért szerves oldószerben 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten'hidrogénezzük.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 22.)
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves bázisként trietil-amint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 22.)
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként 4-dimetil-amino-piridint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 22.)
12. A9. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy hidrogénező katalizátorként szénre felvitt palládiumot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 22.)
13. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metil-acetátot vagy etil-acetátot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990. 08.22.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ásványi bázissal, előnyösen alkálifém-hidroxiddal, alkálifém-karbonáttal vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal kezeljük vizes alkoholos közegben, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten.
(Elsőbbsége: 1990.08.22.)
15. Eljárás az (I) általános képletű fenil-izoszerinszármazékok - a képletben
R jelentése terc-butoxicsoporí,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R2 jelentése metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, benziloxi-metil-, (p-trimetil-szilil-etoxi)-metil-, tetrahidropiranil- és 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport közül kiválasztott, hidroxilcsoportot védő csoport enantioszelektív előállítása egy (IV) általános képletű oxiránnak - Rj 1-4 szénatomos alkilcsoport - alkálifém-aziddal vagy trimetil-szilil-aziddal végzett reagáltatásával kapott (V) általános képletű hidroxi-azidból Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű hidroxiazid hidroxilcsoportját ismert módon megvédjük, a kapott (VI) általános képletű vegyületet - Rj és R2 a fenti - redukáljuk, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyületet - Rj és R2 a fenti - in situ terc-butoxi-karbonil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, és a kapott olyan (I) általános képletű fenil-izoszerin-származékot, ahol Rj jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, kívánt esetben elszappanosítjuk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom és R2 a tárgyi körben meghatározott, hidroxilcsoportot védő csoport.
(Elsőbbsége: 1989. 08. 23.)
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű hidroxi-azid-származék redukcióját hidrogénnel végezzük hidrogénező katalizátorjelenlétében, rövid szénláncú alkoholban.
(Elsőbbsége: 1989. 08.23.)
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként szénre felvitt palládiumot és oldószerként metanolt alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1989. 08. 23.)
18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terc-butoxi-csoport bevitelére di(terc-butil)dikarbonátot alkalmazunk és inért szerves oldószerben reagáltatunk ásványi vagy szerves bázis jelenlétében.
(Elsőbbsége: 1989. 08. 23.)
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, előnyösen diklór-metánt és bázisként trietil-amint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1989. 08. 23.)
20. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ásványi bázissal, előnyösen alkálifém-hidroxiddal, alkálifém-karbonáttal vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal kezeljük vizes alkoholos közegben, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten.
(Elsőbbsége: 1989. 08. 23.)
21. Eljárás az (I) általános képletű fenil-izoszerinszármazékok - a képletben
R jelentése fenil- vagy terc-butoxicsoport,
Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom 1
HU 207 288 Β enantioszelektív előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - Rj a fenti jelentésű - egyidejűleg vagy egymást követően acilezünk és hidrogénezünk a közbülső termék elkülönítése nélkül. (Elsőbbsége: 1989.10.02.)
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy benzoesavanhidriddel vagy di(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatunk hidrogén és hidrogénező katalizátor jelenlétében inért szerves oldószerben 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten.
(Elsőbbsége: 1989.10.02.)
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként szénre felvitt palládiumot alkalmazunk, (Elsőbbsége: 1989.10.02.)
24. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metil-acetátot vagy etil-acetátot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1989.10.02.)
25. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a benzoil-kloridot szerves bázis és aktiválószer jelenlétében reagáltatjuk az (V) általános képletű hidroxi-azid-származékkal, majd metanol hozzáadása után a reakcióelegyet hidrogénatmoszférában, hidrogénező katalizátor jelenlétében, inért szerves oldószerben 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten hidrogénezzük.
(Elsőbbsége: 1989.10.02.)
26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves bázisként trietil-amint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1989.10.02.)
27. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktiválószerként 4-dimetil-amino-piridint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1989.10.02.)
28. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogénező katalizátárként szénre felvitt palládiumot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1989.10.02.)
29. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metil-acetátot vagy etil-acetátot alkalmazunk.
HU905279A 1989-08-23 1990-08-22 Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives HU207288B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8911162A FR2651226B1 (fr) 1989-08-23 1989-08-23 Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine.
FR8912825A FR2652577B1 (fr) 1989-10-02 1989-10-02 Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU905279D0 HU905279D0 (en) 1991-02-28
HUT54626A HUT54626A (en) 1991-03-28
HU207288B true HU207288B (en) 1993-03-29

Family

ID=26227528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905279A HU207288B (en) 1989-08-23 1990-08-22 Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0414610B1 (hu)
JP (1) JP2740345B2 (hu)
AT (1) ATE89815T1 (hu)
CA (1) CA2023645C (hu)
DE (1) DE69001732T2 (hu)
DK (1) DK0414610T3 (hu)
ES (1) ES2055368T3 (hu)
FI (1) FI107333B (hu)
GR (1) GR3007983T3 (hu)
HU (1) HU207288B (hu)
IL (1) IL95436A (hu)
NO (1) NO179281C (hu)
PT (1) PT95092B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658513B1 (fr) * 1990-02-21 1994-02-04 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r).
FR2662440B1 (fr) * 1990-05-22 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine.
FR2671799B1 (fr) † 1991-01-17 1993-03-12 Rhone Poulenc Rorer Sa La b-phenylisoserine-(2r, 3s), ses sels, sa preparation et son emploi.
CA2434312A1 (en) * 1992-01-15 1993-07-16 Ramesh N. Patel Enzymatic processes for resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
WO1993021173A1 (en) * 1992-04-17 1993-10-28 Abbott Laboratories Taxol derivatives
FR2696454B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane.
US5420337A (en) * 1992-11-12 1995-05-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
FR2703353B1 (fr) * 1993-03-29 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés de la beta-phénylisosérine.
ES2145829T3 (es) * 1993-06-11 2000-07-16 Upjohn Co Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
TW397866B (en) 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5602272A (en) * 1994-06-21 1997-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes
US5580899A (en) * 1995-01-09 1996-12-03 The Liposome Company, Inc. Hydrophobic taxane derivatives
JP3660385B2 (ja) * 1995-03-01 2005-06-15 高砂香料工業株式会社 光学活性アロフェニルノルスタチン誘導体の製造方法
US6107332A (en) 1995-09-12 2000-08-22 The Liposome Company, Inc. Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
US6051600A (en) * 1995-09-12 2000-04-18 Mayhew; Eric Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
FR2740451B1 (fr) * 1995-10-27 1998-01-16 Seripharm Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes
KR100225534B1 (ko) * 1996-03-19 1999-10-15 정지석 (2R,3S)-베타-페닐이소세린 유도체의 입체선택적 제조방법[Storcospecific process for preparing(2R,3S)-β0phenylisoserine]
PL368945A1 (en) 2001-11-30 2005-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Paclitaxel solvates
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
CA2944401A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1520663A (en) * 1974-10-21 1978-08-09 Squibb & Sons Inc 7 - ( - hydroxy - - amino - propionamido) - cephalosporin derivatives
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FI904162A0 (fi) 1990-08-22
GR3007983T3 (hu) 1993-08-31
CA2023645C (fr) 2002-03-26
HUT54626A (en) 1991-03-28
FI107333B (fi) 2001-07-13
EP0414610A1 (fr) 1991-02-27
ES2055368T3 (es) 1994-08-16
PT95092B (pt) 1997-04-30
ATE89815T1 (de) 1993-06-15
JP2740345B2 (ja) 1998-04-15
JPH0383956A (ja) 1991-04-09
NO179281C (no) 1996-09-11
NO179281B (no) 1996-06-03
NO903688D0 (no) 1990-08-22
IL95436A0 (en) 1991-06-30
IL95436A (en) 1996-07-23
DE69001732D1 (de) 1993-07-01
DE69001732T2 (de) 1993-10-07
CA2023645A1 (fr) 1991-02-24
EP0414610B1 (fr) 1993-05-26
HU905279D0 (en) 1991-02-28
PT95092A (pt) 1991-04-18
NO903688L (no) 1991-02-25
DK0414610T3 (da) 1993-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207288B (en) Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives
KR0161499B1 (ko) 옥사지논을 사용하는 탁솔의 제조방법
JP2500198B2 (ja) 新規β−ラクタム
US7432383B2 (en) Intermediates for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor
US5292921A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives
JPH0686440B2 (ja) タキソールを調製する方法
EP3483161A1 (en) Intermediates used to make entecavir
US5874595A (en) Method for the preparation of baccatin III and derivatives thereof from 10-deacetylbaccatin III
US5304670A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives
RU2109010C1 (ru) ПРОИЗВОДНОЕ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, СПОСОБ ЕГО СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ, ИСХОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
US20100317868A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
US6583292B2 (en) Method for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
HUT73972A (en) Method for preparing an oxazolidinecarboxylic acid useful for preparing therapeutically active taxoids
US6335458B1 (en) Intermediate compounds in the synthesis of the A ring moiety of 2-substituted vitamin D derivatives
KR101096918B1 (ko) 14번-위치에서 기능화된 탁산유도체 및 그의 제조방법
JPH0222254A (ja) ２，３―ジアミノプロピオン酸誘導体
JP2876929B2 (ja) 光学活性１，３−ジオールの製法
KR100361833B1 (ko) 심바스타틴의 제조방법
KR101014438B1 (ko) 탁산 유도체의 제조방법
JP3059475B2 (ja) ２―アゼチジノン誘導体の製造方法
KR100250241B1 (ko) 파클리탁셀의제조방법
JP2000186098A (ja) Ａ−７６２０２及びその類縁化合物の製造方法
JPH09110748A (ja) １−ブチン−３，４−ジオールの新規な製造法
JPH11255717A (ja) アミノプロパンジオール誘導体の製造方法
JPH0867646A (ja) コナゲニン合成中間体及びその製造法