JP2740345B2 - フエニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法 - Google Patents
フエニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法Info
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- JP2740345B2 JP2740345B2 JP2220165A JP22016590A JP2740345B2 JP 2740345 B2 JP2740345 B2 JP 2740345B2 JP 2220165 A JP2220165 A JP 2220165A JP 22016590 A JP22016590 A JP 22016590A JP 2740345 B2 JP2740345 B2 JP 2740345B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式： 式中、 Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであり、 R1は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
であり、そして R2は水素またはアルコール保護基である、 のフェニルイソセリン誘導体のエンナチオ選択的（enat
ioselective）製造方法に関する。一般式（Ｉ）におい
て、R2は、よりとくに、水素、メトキシメチル、１−エ
トキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチ
ルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニルまた
は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルである。
であり、そして R2は水素またはアルコール保護基である、 のフェニルイソセリン誘導体のエンナチオ選択的（enat
ioselective）製造方法に関する。一般式（Ｉ）におい
て、R2は、よりとくに、水素、メトキシメチル、１−エ
トキシエチル、ベンジルオキシメチル、（β−トリメチ
ルシリルエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニルまた
は2,2,2−トリクロロエトキシカルボニルである。
本発明は、要約すれば、次の通りである：式： 式中、 Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであり、 R1は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
であり、そして R2は水素またはアルコール保護基である、 のフェニルイソセリン誘導体は、式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のオキシラン誘導体から、エンナチオ選択的に製造され
る。生成物はバッカチン誘導体の調製に有用である。
であり、そして R2は水素またはアルコール保護基である、 のフェニルイソセリン誘導体は、式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のオキシラン誘導体から、エンナチオ選択的に製造され
る。生成物はバッカチン誘導体の調製に有用である。
一般式（Ｉ）の生成物は、式： 式中、 R3は水素またはアセチルであり、そして Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシである、 のバッカチンIIIおよび10−デアセチルバッカチンIIIの
誘導体の調製に有用である。
誘導体の調製に有用である。
Ｒはフェニルである式（II）の生成物はタクソールお
よび10−デアセチルタクソールに相当し、そしてＲがｔ
−ブトキシである式（II）の生成物は欧州特許（EP）25
3,738号に記載されている化合物に相当する。
よび10−デアセチルタクソールに相当し、そしてＲがｔ
−ブトキシである式（II）の生成物は欧州特許（EP）25
3,738号に記載されている化合物に相当する。
一般式（II）の生成物、およびことに２′R,3′Ｓ型
で生ずる生成物は、ことに有利な抗腫瘍および抗白血病
の性質を有する。
で生ずる生成物は、ことに有利な抗腫瘍および抗白血病
の性質を有する。
一般式（II）の生成物は、R1が水素である式（Ｉ）の
化合物を、式： 式中、 Ｒ′３はアセチルまたはヒドロキシル官能保護基であ
り、そして R4はヒドロキシル官能保護基である、 のタキサン誘導体に、次の文献に記載されている条件下
に、作用させ、次いで保護基R2およびR4を置換する、適
当ならばR3を水素で置換するすることによって、調製す
ることができる:J−N.デニス（Denis） et al.、ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー
（J.Am.Chem.Soc.）、110（17）5917−5919（1988）ま
たはL.マンガタル（Mangatal）et al.、テトラヘドロン
（Tetrahedron）、45、4177−4190（1989）． Ｒがフェニルまたはtert−ブトキシであり、R1が水素
または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
してR2が水素またはアルコール保護基である式（Ｉ）の
生成物は、一般式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のオキシラン誘導体をアジドと反応させて、式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のアジドを生成せしめ、必要に応じてヒドロキシル基を
保護して、それを−OR2基に転化して、よりとくに式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
して R2はアルコール保護基である、 の生成物を生成せしめ、アジド基を還元して式： 式中、 R1およびR2は上に定義した通りである、 のアミンを生成し、得られたアミンをベンゾイルまたは
tert−ブトキシカルボニル基を導入することができる試
薬で処理して、R1が１〜４個の炭素原子を有する一般式
（Ｉ）の生成物を生成し、次いで必要に応じて生成物を
鹸化して、R1が水素である、式Ｉの生成物を生成するこ
とによって調製される。
化合物を、式： 式中、 Ｒ′３はアセチルまたはヒドロキシル官能保護基であ
り、そして R4はヒドロキシル官能保護基である、 のタキサン誘導体に、次の文献に記載されている条件下
に、作用させ、次いで保護基R2およびR4を置換する、適
当ならばR3を水素で置換するすることによって、調製す
ることができる:J−N.デニス（Denis） et al.、ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー
（J.Am.Chem.Soc.）、110（17）5917−5919（1988）ま
たはL.マンガタル（Mangatal）et al.、テトラヘドロン
（Tetrahedron）、45、4177−4190（1989）． Ｒがフェニルまたはtert−ブトキシであり、R1が水素
または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
してR2が水素またはアルコール保護基である式（Ｉ）の
生成物は、一般式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のオキシラン誘導体をアジドと反応させて、式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のアジドを生成せしめ、必要に応じてヒドロキシル基を
保護して、それを−OR2基に転化して、よりとくに式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
して R2はアルコール保護基である、 の生成物を生成せしめ、アジド基を還元して式： 式中、 R1およびR2は上に定義した通りである、 のアミンを生成し、得られたアミンをベンゾイルまたは
tert−ブトキシカルボニル基を導入することができる試
薬で処理して、R1が１〜４個の炭素原子を有する一般式
（Ｉ）の生成物を生成し、次いで必要に応じて生成物を
鹸化して、R1が水素である、式Ｉの生成物を生成するこ
とによって調製される。
一般式（IV）のオキシランを開環して一般式（Ｖ）の
生成物にすることは、アジドを適当な有機溶媒中の、40
〜80℃の温度において作用させることによって実施する
ことができる。トリメチルシリルアジドを塩化亜鉛の存
在下に使用するか、あるいはアルカリ金属（ナトリウ
ム、カリウム、リチウム）アジドを水性−メタノール性
媒質中でメチルホルメートの存在下に使用することは有
利である。
生成物にすることは、アジドを適当な有機溶媒中の、40
〜80℃の温度において作用させることによって実施する
ことができる。トリメチルシリルアジドを塩化亜鉛の存
在下に使用するか、あるいはアルカリ金属（ナトリウ
ム、カリウム、リチウム）アジドを水性−メタノール性
媒質中でメチルホルメートの存在下に使用することは有
利である。
一般式（VI）の生成物は、一般式（Ｖ）の生成物か
ら、エーテルおよびアセタールを調製する条件下に、よ
りとくに次の文献に記載されている方法に従い、調製す
ることができる:J−N.デニス（Denis） et al.、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、51、46−50（1986）。
ら、エーテルおよびアセタールを調製する条件下に、よ
りとくに次の文献に記載されている方法に従い、調製す
ることができる:J−N.デニス（Denis） et al.、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Ch
em.）、51、46−50（1986）。
一般式（VII）の生成物は、一般式（VI）の生成物を
水素化触媒、例えば、炭素上のパラジウムの存在下に、
アルコール、例えば、メタノール中で水素により還元す
ることによって得ることができる。
水素化触媒、例えば、炭素上のパラジウムの存在下に、
アルコール、例えば、メタノール中で水素により還元す
ることによって得ることができる。
R1が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である、
一般式（Ｉ）の生成物は、ジ−tert−ブチルジカーボネ
ートまたはベンゾイルクロライドを一般式（VII）の生
成物に作用させることによって調製することができる。
一般式（Ｉ）の生成物は、ジ−tert−ブチルジカーボネ
ートまたはベンゾイルクロライドを一般式（VII）の生
成物に作用させることによって調製することができる。
一般に、この反応は有機溶媒、例えば、塩化メチレン
中で無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウムまたは有機塩
基、例えば、第三アミン、例えば、トリエチルアミンの
存在下に実施する。一般式（VII）の生成物を単離し
て、それをジ−ｔ−ブチルジカーボネートまたはベンゾ
イルクロライドと反応させることは必要ではない。
中で無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウムまたは有機塩
基、例えば、第三アミン、例えば、トリエチルアミンの
存在下に実施する。一般式（VII）の生成物を単離し
て、それをジ−ｔ−ブチルジカーボネートまたはベンゾ
イルクロライドと反応させることは必要ではない。
一般式（IV）のオキシラン誘導体は、Ｊ−N.デニス
（Denis） et al.、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（J.Org.Chem.）、51、46−50（198
6）。に記載されている方法により調製することができ
る。
（Denis） et al.、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（J.Org.Chem.）、51、46−50（198
6）。に記載されている方法により調製することができ
る。
R1が１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
してR2が水素である、式（Ｉ）の生成物は、R1が上に定
義した通りである、式Ｖののヒドロキシアジドのアシル
化／水素化により調製することができる。
してR2が水素である、式（Ｉ）の生成物は、R1が上に定
義した通りである、式Ｖののヒドロキシアジドのアシル
化／水素化により調製することができる。
アシル化および水素化は、中間の反応生成物を単離せ
ずに同時にまたは順次に実施することができる。
ずに同時にまたは順次に実施することができる。
Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであるとき、この
反応は、安息香酸無水物またはジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネートを使用して、水素および水素化触媒、例えば、炭
素上のパラジウムの存在下に、不活性有機溶媒、例え
ば、エステル、例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル中
で、０〜40℃、好ましくは約20℃の温度において実施す
ることができる。
反応は、安息香酸無水物またはジ−ｔ−ブチルジカーボ
ネートを使用して、水素および水素化触媒、例えば、炭
素上のパラジウムの存在下に、不活性有機溶媒、例え
ば、エステル、例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル中
で、０〜40℃、好ましくは約20℃の温度において実施す
ることができる。
Ｒがフェニルであるとき、この反応はベンゾイルクロ
ライドを使用して有機塩基、例えば、トリエチルアミン
および活性化剤、例えば、４−ジメチルアミノピリジン
の存在下に実施することができ、次いでメタノールを添
加し、その後反応混合物を水素の雰囲気下に水素化触
媒、例えば、炭素担持パラジウムの存在下に、不活性有
機溶媒、例えば、エステル、例えば、酢酸メチルまたは
酢酸エチル中で、０〜40℃、好ましくは約20℃の温度に
おいて配置する。
ライドを使用して有機塩基、例えば、トリエチルアミン
および活性化剤、例えば、４−ジメチルアミノピリジン
の存在下に実施することができ、次いでメタノールを添
加し、その後反応混合物を水素の雰囲気下に水素化触
媒、例えば、炭素担持パラジウムの存在下に、不活性有
機溶媒、例えば、エステル、例えば、酢酸メチルまたは
酢酸エチル中で、０〜40℃、好ましくは約20℃の温度に
おいて配置する。
R1が１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
してR4がヒドロキシル官能を保護する基である、一般式
（Ｉ）の生成物は、R1が１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルであり、そしてR2が水素原子である一般式（Ｉ）
の生成物から、前述のエーテルおよびアセタールを調製
する通常条件下に調製することができる。
してR4がヒドロキシル官能を保護する基である、一般式
（Ｉ）の生成物は、R1が１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルであり、そしてR2が水素原子である一般式（Ｉ）
の生成物から、前述のエーテルおよびアセタールを調製
する通常条件下に調製することができる。
R1が水素である、一般式（Ｉ）の生成物は、R1がアル
キルである、式（Ｉ）の生成物を、無機塩基、例えば、
アルカリ金属（リチウム、ナトリウム）水酸化物、アル
カリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム）により、水性−ア
ルコール性媒質、例えば、メタノール／水混合物中で10
〜40℃、好ましくは約25℃の温度において鹸化すること
によって、調製することができる。
キルである、式（Ｉ）の生成物を、無機塩基、例えば、
アルカリ金属（リチウム、ナトリウム）水酸化物、アル
カリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム）により、水性−ア
ルコール性媒質、例えば、メタノール／水混合物中で10
〜40℃、好ましくは約25℃の温度において鹸化すること
によって、調製することができる。
本発明は、また、本発明の方法により得られた、R1が
水素であり、そしてR2がアルコール保護基である式
（Ｉ）のフェニルイソセリン誘導体を、Ｒ′３およびR4
により表される保護基が一般に2,2,2−トリクロロエト
キシカルボニルまたは各アルキル部分が１〜３個の炭素
原子を有するトリアルキルシリルである、式（III）の
生成物と縮合させ、次いで保護基を水素と置換すること
によって、式（II）の生成物を調製する方法を提供す
る。
水素であり、そしてR2がアルコール保護基である式
（Ｉ）のフェニルイソセリン誘導体を、Ｒ′３およびR4
により表される保護基が一般に2,2,2−トリクロロエト
キシカルボニルまたは各アルキル部分が１〜３個の炭素
原子を有するトリアルキルシリルである、式（III）の
生成物と縮合させ、次いで保護基を水素と置換すること
によって、式（II）の生成物を調製する方法を提供す
る。
一般に、このエステル化は、縮合剤、例えば、カーボ
ジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカーボジイミド、
または反応性カーボネート、例えば、２−ジピリジルカ
ーボネート、および活性化剤、例えば、ジアルキルアミ
ノピリジン、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存
在下に、芳香族有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン
またはクロロベンゼン中で、60〜90℃の温度において実
施する。
ジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカーボジイミド、
または反応性カーボネート、例えば、２−ジピリジルカ
ーボネート、および活性化剤、例えば、ジアルキルアミ
ノピリジン、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存
在下に、芳香族有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン
またはクロロベンゼン中で、60〜90℃の温度において実
施する。
式（III）の化合物のタキサン誘導体に関してモル過
剰の式（Ｉ）の酸を使用することはことに有利であり、
縮合剤は式（Ｉ）の酸に関する化学量論的量で使用し、
そして４−ジメチルアミノピリジンは式（III）の化合
物のタキサン誘導体に関して化学量論的量で使用する。
剰の式（Ｉ）の酸を使用することはことに有利であり、
縮合剤は式（Ｉ）の酸に関する化学量論的量で使用し、
そして４−ジメチルアミノピリジンは式（III）の化合
物のタキサン誘導体に関して化学量論的量で使用する。
水素原子による保護基の置換は、酢酸の存在下に30〜
60℃の温度において亜鉛により実施するか、あるいは脂
肪族アルコール中の無機酸または有機酸、例えば、塩酸
または酢酸の溶液で、亜鉛の存在下に、処理することに
よって実施することができる。
60℃の温度において亜鉛により実施するか、あるいは脂
肪族アルコール中の無機酸または有機酸、例えば、塩酸
または酢酸の溶液で、亜鉛の存在下に、処理することに
よって実施することができる。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
実施例１ 530mgの（＋）−（メチル３−アジド−２−ヒドロキ
シ−３−フェニルプロピオネート）（2.4ミリモル）、1
2cm3の乾燥ジクロロメタン、60.2mgのピリジニウムｐ−
トルエンスルホネート（0.24ミリモル）および2.3cm3の
エチルビニルエーテル（24ミリモル）を、順次にアルゴ
ン雰囲気下に、機械的撹拌機を装備した25cm3の丸底フ
ラスコ中に導入する。この混合物を約20℃の温度におい
て４時間撹拌する。反応が完結したとき、１滴のピリジ
ンを添加し、次いで50cm3のジクロロメタンを添加す
る。反応混合物を5cm3の水で２回そして5cm3の飽和水性
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。濾過および溶媒の蒸発後、706mgのメチ
ルアジド−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェニ
ルプロピオネートが２エピマーの等モル混合物の形態で
得られる。
シ−３−フェニルプロピオネート）（2.4ミリモル）、1
2cm3の乾燥ジクロロメタン、60.2mgのピリジニウムｐ−
トルエンスルホネート（0.24ミリモル）および2.3cm3の
エチルビニルエーテル（24ミリモル）を、順次にアルゴ
ン雰囲気下に、機械的撹拌機を装備した25cm3の丸底フ
ラスコ中に導入する。この混合物を約20℃の温度におい
て４時間撹拌する。反応が完結したとき、１滴のピリジ
ンを添加し、次いで50cm3のジクロロメタンを添加す
る。反応混合物を5cm3の水で２回そして5cm3の飽和水性
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。濾過および溶媒の蒸発後、706mgのメチ
ルアジド−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェニ
ルプロピオネートが２エピマーの等モル混合物の形態で
得られる。
0.6gのメチルアジド−２−（１−エトキシエトキシ）
−３−フェニルプロピオネート（2.05ミリモル）、16.4
cm3のメタノール、0.714cm3のトリエチルアミン（5.12
ミリモル）および107mgの炭素担持パラジウム（10重量
％のパラジウムを含有する）を、順次にアルゴン雰囲気
下に、機械的撹拌機を装備した25cm3の丸底フラスコ中
に導入する。得られた混合物を水素の雰囲気下に配置
し、次いで約20℃の温度において４時間激しく撹拌す
る。反応が完結したとき、反応混合物をアルゴン雰囲気
下に配置する。触媒をセライトで濾過して分離する。触
媒を15cm3の塩化メチレンで３回洗浄する。一緒にした
有機相を減圧下に濃縮乾固する。無色の液体が得られ
る。
−３−フェニルプロピオネート（2.05ミリモル）、16.4
cm3のメタノール、0.714cm3のトリエチルアミン（5.12
ミリモル）および107mgの炭素担持パラジウム（10重量
％のパラジウムを含有する）を、順次にアルゴン雰囲気
下に、機械的撹拌機を装備した25cm3の丸底フラスコ中
に導入する。得られた混合物を水素の雰囲気下に配置
し、次いで約20℃の温度において４時間激しく撹拌す
る。反応が完結したとき、反応混合物をアルゴン雰囲気
下に配置する。触媒をセライトで濾過して分離する。触
媒を15cm3の塩化メチレンで３回洗浄する。一緒にした
有機相を減圧下に濃縮乾固する。無色の液体が得られ
る。
上の得られた残留物および10.3cm3のジクロロメタン
を、アルゴン雰囲気下に、機械的撹拌機を装備した25cm
3の丸底フラスコ中に導入する。1.43cm3のトリエチルア
ミン（10.25ミリモル）および536.9mgのジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート（2.46ミリモル）を、得られた溶液に添
加する。反応混合物を約20℃の温度において43時間撹拌
し、次いで100cm3の酢酸エチルを添加する。反応混合物
を10cm3の飽和水性塩化ナトリウム溶液で２回、5cm5の
水で３回そして5cm3の飽和水性塩化ナトリウム溶液で１
回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過
および溶媒の蒸発後、残留物（720mg）が得られ、これ
をシリカゲルのカラムを使用する濾過により精製し、エ
チルエーテル／塩化メチレン混合物（1:99容量）で溶離
し、これにより413mgの純粋ななメチル（2R,3S）−３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−エトキシエ
トキシ）−３−フェニルプロピオネートが２エピマーの
等モル混合物の形態で得られる。
を、アルゴン雰囲気下に、機械的撹拌機を装備した25cm
3の丸底フラスコ中に導入する。1.43cm3のトリエチルア
ミン（10.25ミリモル）および536.9mgのジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート（2.46ミリモル）を、得られた溶液に添
加する。反応混合物を約20℃の温度において43時間撹拌
し、次いで100cm3の酢酸エチルを添加する。反応混合物
を10cm3の飽和水性塩化ナトリウム溶液で２回、5cm5の
水で３回そして5cm3の飽和水性塩化ナトリウム溶液で１
回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過
および溶媒の蒸発後、残留物（720mg）が得られ、これ
をシリカゲルのカラムを使用する濾過により精製し、エ
チルエーテル／塩化メチレン混合物（1:99容量）で溶離
し、これにより413mgの純粋ななメチル（2R,3S）−３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−エトキシエ
トキシ）−３−フェニルプロピオネートが２エピマーの
等モル混合物の形態で得られる。
全体の収率は（＋）−（メチル３−アジド−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオネート）から55％であ
る。
ロキシ−３−フェニルプロピオネート）から55％であ
る。
特性は次の通りである： −融点:105−109℃。
−赤外スペクトル（フィルム）:3350、3000、2950、290
0、2875、1722、1665、1515、1420、1380、1355、132
0、1305、1280、1250、1240、1160、1130、1100、107
0、1035、1020、995、945、890、860、840、760、745お
よび698cm-1。
0、2875、1722、1665、1515、1420、1380、1355、132
0、1305、1280、1250、1240、1160、1130、1100、107
0、1035、1020、995、945、890、860、840、760、745お
よび698cm-1。
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（300MHz、CDCl3、化
学シフト、ppm、カップリング定数Ｊ、Hz）:0.79および
0.96（2t,J＝7.0,3H）;1.08および1.16（2d,J＝5.4,3
H）;1.41（ｓ広い,9H）;2.69−2.75および3.14−3.34
（m,2H）;3.757および3.762（2s,3H）;4.34および4.46
（2s広い,1H）;4.39（および4.73（2q,J＝5.4,1H）;5.2
2および5.54（2s広い,1H）;7.23−7.33（m,5H芳香
族）。
学シフト、ppm、カップリング定数Ｊ、Hz）:0.79および
0.96（2t,J＝7.0,3H）;1.08および1.16（2d,J＝5.4,3
H）;1.41（ｓ広い,9H）;2.69−2.75および3.14−3.34
（m,2H）;3.757および3.762（2s,3H）;4.34および4.46
（2s広い,1H）;4.39（および4.73（2q,J＝5.4,1H）;5.2
2および5.54（2s広い,1H）;7.23−7.33（m,5H芳香
族）。
−質量スペクトル（c.i.、NH3＋イソブタン）:m/e＝385
（NH＋NH3）＋、368（NH）＋、339、322、296、283、25
7、240、222、206。
（NH＋NH3）＋、368（NH）＋、339、322、296、283、25
7、240、222、206。
−元素分析:C％計算値62.10 実測値62.10 Ｈ％計算値
7.96 実測値7.97。
7.96 実測値7.97。
（＋）−（メチル３−アジド−２−ヒドロキシ−３−
フェニルピロピオネート）は、次の方法の１つに従い調
製することができる： ａ）84mgのメチル（2R,3S）−３−フェニルオキシラン
カルボキシレート（0.472ミリモル）、65.1mgのトリメ
チルシリルアジド（0.57ミリモル）および２〜3mgの塩
化亜鉛を、アルゴン雰囲気下に、機械的撹拌機を装備し
そして凝縮器で取り囲まれた25cm3の丸底フラスコ中に
導入する。反応混合物を20時間72℃に加熱する。2cm3の
テトラヒドロフラン、0.2cm3の酢酸および２滴の濃塩酸
から調製した0.47cm3の溶液を添加する。約20℃の温度
において１時間後、加水分解は完結する。20cm3のジク
ロロメタンおよび3cm3の水を反応混合物に添加する。沈
降が起こった後、２相が分離する。
フェニルピロピオネート）は、次の方法の１つに従い調
製することができる： ａ）84mgのメチル（2R,3S）−３−フェニルオキシラン
カルボキシレート（0.472ミリモル）、65.1mgのトリメ
チルシリルアジド（0.57ミリモル）および２〜3mgの塩
化亜鉛を、アルゴン雰囲気下に、機械的撹拌機を装備し
そして凝縮器で取り囲まれた25cm3の丸底フラスコ中に
導入する。反応混合物を20時間72℃に加熱する。2cm3の
テトラヒドロフラン、0.2cm3の酢酸および２滴の濃塩酸
から調製した0.47cm3の溶液を添加する。約20℃の温度
において１時間後、加水分解は完結する。20cm3のジク
ロロメタンおよび3cm3の水を反応混合物に添加する。沈
降が起こった後、２相が分離する。
水性相を5cm3のジクロロメタンで２回抽出する。一緒
にした相を5cm3の飽和水性塩化ナトリウム溶液で２回、
5cm3の水で３回そして5cm3の飽和水性塩化ナトリウム溶
液で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過および溶媒の蒸発後、残留物（97mg）が得ら
れ、これをシリカゲルのカラムを使用する濾過によりエ
ーテル／ヘキサン混合物（2:8容量）で溶離する。これ
により、91mgの（＋）−（メチル３−アジド−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオネート）が87％の収率で
得られる。
にした相を5cm3の飽和水性塩化ナトリウム溶液で２回、
5cm3の水で３回そして5cm3の飽和水性塩化ナトリウム溶
液で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。濾過および溶媒の蒸発後、残留物（97mg）が得ら
れ、これをシリカゲルのカラムを使用する濾過によりエ
ーテル／ヘキサン混合物（2:8容量）で溶離する。これ
により、91mgの（＋）−（メチル３−アジド−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオネート）が87％の収率で
得られる。
ｂ）430mgのメチル（2R,3S）−３−フェニルオキシラン
カルボキシレート（2.4ミリモル）、12cm3のメタノール
／水混合物（8:1容量）、800mgのナトリウムアジド（1
2.3ミリモル）および次いで2cm3のメチルホルメート
（3.3ミリモル）を、順次にアルゴン雰囲気下に、機械
的撹拌機を装備しそして凝縮器で取り囲まれた25cm3の
丸底フラスコ中に導入する。反応混合物を50℃に加熱
し、次いで24時間撹拌する。約20℃の温度に冷却後、反
応混合物を50cm3のエーテルの添加により希釈し、次い
で5cm3の水を添加する。沈降が起こった後、２相を分離
する。水性相を10cm3のエチルエーテルで２回抽出す
る。一緒にした有機相を5cm3の飽和水性塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
濾過および減圧下の濃縮後、残留物が得られ、これをシ
リカゲルを使用する濾過により精製し、酢酸エチル／ヘ
キサン混合物（2:8容量）で溶離する。475mgの純粋な
（＋）−（メチル３−アジド−２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオネート）が90％の収率で得られる。
カルボキシレート（2.4ミリモル）、12cm3のメタノール
／水混合物（8:1容量）、800mgのナトリウムアジド（1
2.3ミリモル）および次いで2cm3のメチルホルメート
（3.3ミリモル）を、順次にアルゴン雰囲気下に、機械
的撹拌機を装備しそして凝縮器で取り囲まれた25cm3の
丸底フラスコ中に導入する。反応混合物を50℃に加熱
し、次いで24時間撹拌する。約20℃の温度に冷却後、反
応混合物を50cm3のエーテルの添加により希釈し、次い
で5cm3の水を添加する。沈降が起こった後、２相を分離
する。水性相を10cm3のエチルエーテルで２回抽出す
る。一緒にした有機相を5cm3の飽和水性塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
濾過および減圧下の濃縮後、残留物が得られ、これをシ
リカゲルを使用する濾過により精製し、酢酸エチル／ヘ
キサン混合物（2:8容量）で溶離する。475mgの純粋な
（＋）−（メチル３−アジド−２−ヒドロキシ−３−フ
ェニルプロピオネート）が90％の収率で得られる。
得られる生成物は、Ｊ−N.デニス（Denis） et a
l.、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）、51、46−50（1986）に記載されてい
る特性と同一の特性（赤外スペクトル、プロトン核磁気
共鳴スペクトル）を有する。
l.、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J.Org.Chem.）、51、46−50（1986）に記載されてい
る特性と同一の特性（赤外スペクトル、プロトン核磁気
共鳴スペクトル）を有する。
融点＝56−57（ペンタン）；▲［α］24 D▼＝＋142゜
（Ｃ＝1.1;クロロホルム）。
（Ｃ＝1.1;クロロホルム）。
実施例２ 146.8mgのメチル（2R,3S）−３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェ
ニルプロピオネート（0.4ミリモル）、14cm3の蒸留した
メタノール、7cm3の水および166mgの固体炭酸カリウム
（1.2ミリモル）を、順次に機械的撹拌機を装備した50c
m3の丸底フラスコ中に導入する。この混合物を約20℃の
温度において40時間撹拌し、次いでこの混合物を減圧下
に蒸発する。残留する塩基性水性相をエーテルで数回洗
浄し、次いで2.5％（w/v）の水性塩酸溶液で塩化メチレ
ンの存在下に酸性化し、次いで20cm3の塩化メチレンで
４回抽出する。一緒にした有機相を5cm3の水で４回、次
いで5cm3の飽和水性塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、
次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および減圧
下の溶媒の蒸発後、108mgの純粋な（2R,3S）−３−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−エトキシエトキ
シ）−３−フェニルプロピオン酸が76％の収率で得られ
る。
ニルアミノ−２−（１−エトキシエトキシ）−３−フェ
ニルプロピオネート（0.4ミリモル）、14cm3の蒸留した
メタノール、7cm3の水および166mgの固体炭酸カリウム
（1.2ミリモル）を、順次に機械的撹拌機を装備した50c
m3の丸底フラスコ中に導入する。この混合物を約20℃の
温度において40時間撹拌し、次いでこの混合物を減圧下
に蒸発する。残留する塩基性水性相をエーテルで数回洗
浄し、次いで2.5％（w/v）の水性塩酸溶液で塩化メチレ
ンの存在下に酸性化し、次いで20cm3の塩化メチレンで
４回抽出する。一緒にした有機相を5cm3の水で４回、次
いで5cm3の飽和水性塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、
次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および減圧
下の溶媒の蒸発後、108mgの純粋な（2R,3S）−３−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−エトキシエトキ
シ）−３−フェニルプロピオン酸が76％の収率で得られ
る。
特性は次の通りである： −潮解性生成物。
−比旋光度：▲［α］24 D▼＝＋17゜（ｃ＝1.28;クロロ
ホルム）。
ホルム）。
−赤外スペクトル（フィルム）：主要な特性吸収バン
ド:3700−2200、3060、2980、2930、1720、1660、160
2、1590、1500、1450、1400、1370、1280、1250、117
0、1080、1050、1030、955、930、890および700cm-1。
ド:3700−2200、3060、2980、2930、1720、1660、160
2、1590、1500、1450、1400、1370、1280、1250、117
0、1080、1050、1030、955、930、890および700cm-1。
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（300MHz、CDCl3、化
学シフト、ppm、カップリング定数Ｊ、Hz）:0.18および
1.04（2t,J＝7,3H）;1.18および（1.20（2d,J＝5.4,3
H）;1.42（s,9H）;2.60−2.88および3.15−3.52（m,2
H）;4.35−4.50および4.65−4.80（m,2H）;5.29（ｓ広
い、1H）;5.72（ｓ広い,1H）;7.13−7.39（m,5H芳香
族）;8.52（ｓ広い,1H）。
学シフト、ppm、カップリング定数Ｊ、Hz）:0.18および
1.04（2t,J＝7,3H）;1.18および（1.20（2d,J＝5.4,3
H）;1.42（s,9H）;2.60−2.88および3.15−3.52（m,2
H）;4.35−4.50および4.65−4.80（m,2H）;5.29（ｓ広
い、1H）;5.72（ｓ広い,1H）;7.13−7.39（m,5H芳香
族）;8.52（ｓ広い,1H）。
実施例３ 27cm3の酢酸エチル中の1.51g（6.83ミリモル）の
（＋）−［メチル（2R,3S）−３−アシド−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオネート］、1.93g（13.7ミ
リモル）のベンゾイルクロライド、2.07g（20.4ミリモ
ル）のトリエチルアミンおよび30.2mg（0.25ミリモル）
の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を、アルゴン雰
囲気下に20℃において４時間撹拌し、次いで1.4cm3のメ
タノールを添加する。この混合物をさらに３時間撹拌
し、次いで152mgの炭素担持パラジウム［10％（w/w）の
パラジウムを含有する］を添加し、そしてこの混合物を
水素の雰囲気下に配置する。それを68時間撹拌する。水
素をアルゴンと置換し、反応混合物を100cm3の塩化メチ
レン中で希釈し、そして炭素担持パラジウムを真空下に
セライトで濾過して除去する。固体を20〜30cm3の塩化
メチレンで３回洗浄し、次いで溶媒を真空下に除去す
る。粗生成物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製し、エーテル／ジクロロメタン混合
物（5:95容量）で溶離する。これにより、1.88gの
（−）−（2R,3S）−Ｎ−ベンゾイル−フェニルイソセ
リンメチルエステルが得られ、その特性は次の通りであ
る： −融点:184−185℃（塩化メチレン／シクロヘキサ
ン）。
（＋）−［メチル（2R,3S）−３−アシド−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオネート］、1.93g（13.7ミ
リモル）のベンゾイルクロライド、2.07g（20.4ミリモ
ル）のトリエチルアミンおよび30.2mg（0.25ミリモル）
の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を、アルゴン雰
囲気下に20℃において４時間撹拌し、次いで1.4cm3のメ
タノールを添加する。この混合物をさらに３時間撹拌
し、次いで152mgの炭素担持パラジウム［10％（w/w）の
パラジウムを含有する］を添加し、そしてこの混合物を
水素の雰囲気下に配置する。それを68時間撹拌する。水
素をアルゴンと置換し、反応混合物を100cm3の塩化メチ
レン中で希釈し、そして炭素担持パラジウムを真空下に
セライトで濾過して除去する。固体を20〜30cm3の塩化
メチレンで３回洗浄し、次いで溶媒を真空下に除去す
る。粗生成物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製し、エーテル／ジクロロメタン混合
物（5:95容量）で溶離する。これにより、1.88gの
（−）−（2R,3S）−Ｎ−ベンゾイル−フェニルイソセ
リンメチルエステルが得られ、その特性は次の通りであ
る： −融点:184−185℃（塩化メチレン／シクロヘキサ
ン）。
−比旋光度：▲［α］24 D▼＝−48度（ｃ＝1;メタノー
ル）。
ル）。
（＋）−［メチル（2R,3S）−３−アジド−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオネート］は、次の方法で
調製することができる： 40cm3のメタノール／水混合物（8:1容量）中に溶解し
た1.35g（7.58ミリモル）の（＋）−［メチル（2R,3S）
−３−フェニルオキシランカルボキシレート］を、6.3c
m3のメチルホルメートおよび2.46g（37.8ミリモル）の
ナトリウムアジドで処理する。この混合物を50℃におい
てアルゴン雰囲気下に46時間撹拌する。得られる生成物
を通常の条件下にエーテルで抽出する。得られる粗生成
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、10
％の酢酸エチルを含有するヘキサンで溶離する。これに
より、1.59gの（＋）−［メチル（2R,3S）−３−アジド
−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート］が得
られ、その特性は次の通りである： −融点:56−57℃（ペンタン）。
ロキシ−３−フェニルプロピオネート］は、次の方法で
調製することができる： 40cm3のメタノール／水混合物（8:1容量）中に溶解し
た1.35g（7.58ミリモル）の（＋）−［メチル（2R,3S）
−３−フェニルオキシランカルボキシレート］を、6.3c
m3のメチルホルメートおよび2.46g（37.8ミリモル）の
ナトリウムアジドで処理する。この混合物を50℃におい
てアルゴン雰囲気下に46時間撹拌する。得られる生成物
を通常の条件下にエーテルで抽出する。得られる粗生成
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、10
％の酢酸エチルを含有するヘキサンで溶離する。これに
より、1.59gの（＋）−［メチル（2R,3S）−３−アジド
−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート］が得
られ、その特性は次の通りである： −融点:56−57℃（ペンタン）。
−比旋光度：▲［α］24 D▼＝＋142゜（ｃ＝1.1;クロロ
ホルム）。
ホルム）。
収率は95％である。
実施例４ 3cm3の酢酸エチル中の148mgの炭素担持パラジウム［1
0％（w/w）のパラジウムを含有する］の懸濁液を、水素
の雰囲気下に20℃において10時間撹拌し、次いで12cm3
の酢酸エチル中の1.75g（8.02ミリモル）のジ−ｔ−ブ
チルジカーボネートおよび1.48g（6.70ミリモル）の
（＋）−［メチル（2R,3S）−３−アジド−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオネート］を添加する。
0％（w/w）のパラジウムを含有する］の懸濁液を、水素
の雰囲気下に20℃において10時間撹拌し、次いで12cm3
の酢酸エチル中の1.75g（8.02ミリモル）のジ−ｔ−ブ
チルジカーボネートおよび1.48g（6.70ミリモル）の
（＋）−［メチル（2R,3S）−３−アジド−２−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピオネート］を添加する。
この混合物を56時間撹拌する。水素をアルゴンで置換
し、この混合物を100cm3の酢酸エチル中で希釈し、そし
て炭素担持パラジウムを真空下にセライトで濾過して除
去する。固体を30〜40cm3の酢酸エチルで３回洗浄し、
そして溶媒を真空下に除去する。粗生成物が得られ、こ
れをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、エ
ーテル。ジクロロメタン混合物（5:95容量）で溶離す
る。これにより、1.81gの（−）−（2R,3S）−Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−３−フェニルイソセリンメチ
ルエステルが得られ、その特性は次の通りである： −融点:130.5−131.5℃（塩化メチレン／シクロヘキサ
ン）。
し、この混合物を100cm3の酢酸エチル中で希釈し、そし
て炭素担持パラジウムを真空下にセライトで濾過して除
去する。固体を30〜40cm3の酢酸エチルで３回洗浄し、
そして溶媒を真空下に除去する。粗生成物が得られ、こ
れをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、エ
ーテル。ジクロロメタン混合物（5:95容量）で溶離す
る。これにより、1.81gの（−）−（2R,3S）−Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−３−フェニルイソセリンメチ
ルエステルが得られ、その特性は次の通りである： −融点:130.5−131.5℃（塩化メチレン／シクロヘキサ
ン）。
−比旋光度：▲［α］24 D▼＝−７゜（ｃ＝1.2;クロロ
ホルム）。
ホルム）。
−赤外スペクトル：主要な吸収バンド:3500、3380、311
0、3060、3000、2975、2930、1735、1690、1518、150
0、1442、1390、1360、1300、1250、1170、1100、105
0、1030、980、940、930、900および705cm-1。
0、3060、3000、2975、2930、1735、1690、1518、150
0、1442、1390、1360、1300、1250、1170、1100、105
0、1030、980、940、930、900および705cm-1。
−プロトン核磁気共鳴スペクトル（化学シフト、ppm、
カップリング定数Ｊ、Hz）:1.42（ａ広い、9H）;3.11
（ｓ広い,1H）;3.84（s,3H）;4.47（ｓ広い,1H）;5.21
（ゆがんだd,J＝9.4,1H）;5.36（ゆがんだd,J＝8.5,1
H）;7.26−7.37（m,5H）。
カップリング定数Ｊ、Hz）:1.42（ａ広い、9H）;3.11
（ｓ広い,1H）;3.84（s,3H）;4.47（ｓ広い,1H）;5.21
（ゆがんだd,J＝9.4,1H）;5.36（ゆがんだd,J＝8.5,1
H）;7.26−7.37（m,5H）。
−質量スペクトル（c.i.、NH3＋イソブタン）:m/e＝313
（MH＋NH3）＋、296（MH）＋、257、240、206、196。
（MH＋NH3）＋、296（MH）＋、257、240、206、196。
−元素分析:C％計算値61.00 実測値60.85 Ｈ％計算値
7.17 実測値7.17。
7.17 実測値7.17。
収率は92％である。
本発明の主たる特徴及び態様は以下のとおりである。
１、式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のオキシラン誘導体を、アルカリ金属アジドまたはトリ
メチルシリルアジドと反応させて、式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のアジドを生成せしめ、必要に応じてヒドロキシル基−
OHを保護して、それを−OR2基（ここでR2はアルコール
保護基である）に転化し；アジド基を還元して式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
して R2は水素またはアルコール保護基である、 のアミンを生成せしめ；得られるアミンをアミノ基をベ
ンゾイルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ
基に転化する試薬で処理し；そして必要に応じて、生成
物を加水分解して、R1が水素である式Ｉのフェニルイソ
セリン誘導体を生成せしめることを特徴とする式： 式中、 Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであり、 R1は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
であり、そして R2は水素またはアルコール保護基である、 のフェニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方
法。
メチルシリルアジドと反応させて、式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のアジドを生成せしめ、必要に応じてヒドロキシル基−
OHを保護して、それを−OR2基（ここでR2はアルコール
保護基である）に転化し；アジド基を還元して式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そ
して R2は水素またはアルコール保護基である、 のアミンを生成せしめ；得られるアミンをアミノ基をベ
ンゾイルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ
基に転化する試薬で処理し；そして必要に応じて、生成
物を加水分解して、R1が水素である式Ｉのフェニルイソ
セリン誘導体を生成せしめることを特徴とする式： 式中、 Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであり、 R1は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキル
であり、そして R2は水素またはアルコール保護基である、 のフェニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方
法。
２、R2が水素、メトキシメチル、１−エトキシエチル、
ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキ
シ）メチル、テトラヒドロピラニルまたは2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニルである上記第１項記載の方
法。
ベンジルオキシメチル、（β−トリメチルシリルエトキ
シ）メチル、テトラヒドロピラニルまたは2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニルである上記第１項記載の方
法。
３、アジド基を、水素化触媒の存在下に低級アルコール
中において、水素で還元してアミノ基にする上記第１ま
たは２項記載の方法。
中において、水素で還元してアミノ基にする上記第１ま
たは２項記載の方法。
４、触媒が炭素上のパラジウムであり、そして溶媒がメ
タノールである上記第３項記載の方法。
タノールである上記第３項記載の方法。
５、対応するアミノを、それぞれ、ベンゾイルクロライ
ドまたはジ−tert−ブチルジカーボネートと、不活性有
機溶媒中で塩基の存在下に反応させて、式Ｒ−CO−NH−
のベンゾイルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基を形成せしめる上記第１〜４項のいずれかに記載
の方法。
ドまたはジ−tert−ブチルジカーボネートと、不活性有
機溶媒中で塩基の存在下に反応させて、式Ｒ−CO−NH−
のベンゾイルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基を形成せしめる上記第１〜４項のいずれかに記載
の方法。
６、溶媒がハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン
であり、そして塩基がトリエチルアミンである上記第５
項記載の方法。
であり、そして塩基がトリエチルアミンである上記第５
項記載の方法。
７、式Ｖのアジドを安息香酸無水物またはジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネートと、水素および水素化触媒の存在下に
不活性有機溶媒中で０〜40℃の温度において反応させる
ことからなる、R1が１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、そしてR2が水素である式（Ｉ）のフェニルイ
ソセリン誘導体を調製する上記第１または２項記載の方
法。
ルジカーボネートと、水素および水素化触媒の存在下に
不活性有機溶媒中で０〜40℃の温度において反応させる
ことからなる、R1が１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、そしてR2が水素である式（Ｉ）のフェニルイ
ソセリン誘導体を調製する上記第１または２項記載の方
法。
８、触媒が炭素上のパラジウムである上記第７項記載の
方法。
方法。
９、溶媒が酢酸メチルまたは酢酸エチルである上記第７
または８項記載の方法。
または８項記載の方法。
10、式Ｖのアジドをベンゾイルクロライドと有機塩基お
よび活性化剤の存在下に反応させ、メタノールを添加
し、そして反応混合物を水素雰囲気中で水素化触媒の存
在下に不活性有機溶媒中で０〜40℃の温度において水素
化することからなる、Ｒがフェニルであり、R1が１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてR2が水素
である、式（Ｉ）のフェニルイソセリン誘導体を生成せ
しめる、上記第１または２項記載の方法。
よび活性化剤の存在下に反応させ、メタノールを添加
し、そして反応混合物を水素雰囲気中で水素化触媒の存
在下に不活性有機溶媒中で０〜40℃の温度において水素
化することからなる、Ｒがフェニルであり、R1が１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてR2が水素
である、式（Ｉ）のフェニルイソセリン誘導体を生成せ
しめる、上記第１または２項記載の方法。
11、有機塩基がトリエチルアミンである上記第10項記載
の方法。
の方法。
12、活性化剤が４−ジメチルアミノピリジンである上記
第10または11項記載の方法。
第10または11項記載の方法。
13、水素化触媒が炭素上のパラジウムである、上記第1
0、11または12項記載の方法。
0、11または12項記載の方法。
14、溶媒が酢酸メチルまたは酢酸エチルである上記第1
0、11、12または13項記載の方法。
0、11、12または13項記載の方法。
15、R1が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である
生成物を、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または重炭
酸塩で０〜40℃の温度において加水分解する上記第１〜
14項のいずれかに記載の方法。
生成物を、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または重炭
酸塩で０〜40℃の温度において加水分解する上記第１〜
14項のいずれかに記載の方法。
16、上記１〜15のいずれかに記載の方法によって得られ
る式： 式中、 Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであり、 そして R2は水素またはアルコール保護基である、 のフェニルイソセリン誘導体を、一般式： 式中、 Ｒ′３はアセチルまたはアルコール保護基であり、そ
して R4はアルコール保護基である、 のタキサン誘導体と反応させ、次いで保護基を水素と置
換することを特徴とする式： 式中、 Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであり、 そして、 R3は水素またはアセチルである、 のバッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIIIの
誘導体の製造する方法。
る式： 式中、 Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであり、 そして R2は水素またはアルコール保護基である、 のフェニルイソセリン誘導体を、一般式： 式中、 Ｒ′３はアセチルまたはアルコール保護基であり、そ
して R4はアルコール保護基である、 のタキサン誘導体と反応させ、次いで保護基を水素と置
換することを特徴とする式： 式中、 Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであり、 そして、 R3は水素またはアセチルである、 のバッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIIIの
誘導体の製造する方法。
17、Ｒ′３およびR4により表される保護基が、2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニルまたは各アルキルが１〜
３個の炭素原子を有するアルキルであるトリアルキルシ
リルである上記第16項記載の方法。
トリクロロエトキシカルボニルまたは各アルキルが１〜
３個の炭素原子を有するアルキルであるトリアルキルシ
リルである上記第16項記載の方法。
18、上記第16項記載の方法により得られた、 式： 式中、 R3は水素またはアセチルであり、そして Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシである、 のバッカチンIIIおよび10−デアセチルバッカチンIIIの
誘導体。
誘導体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 305/14 Ｃ０７Ｄ 305/14 (72)発明者 アンドルー・エリオツト・グリーン フランス国38410ユリアジユ・サンマル タンデユリアジユ・ラメゾンデユベルジ エ（番地なし)
Claims (2)
- 【請求項１】式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のオキシラン誘導体を、アルカリ金属アジドまたはトリ
メチルシリルアジドと反応させて、式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、 のアジドを生成せしめ、必要に応じてヒドロキシル基−
OHを保護して、それを−OR2基（ここでR2はアルコール
保護基である）に転化し；アジド基を還元して式： 式中、 R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、そし
て R2は水素またはアルコール保護基である、 のアミンを生成せしめ；得られるアミンをアミノ基をベ
ンゾイルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ
基に転化する試薬で処理し；そして必要に応じて、生成
物を加水分解して、R1が水素である式Ｉのフェニルイソ
セリン誘導体を生成せしめることを特徴とする式： 式中、 Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであり、 R1は水素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
あり、そして R2は水素またはアルコール保護基である、 のフェニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方
法。 - 【請求項２】式： 式中、 Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであり、 そして R2は水素またはアルコール保護基である、 のフェニルイソセリン誘導体を、一般式： 式中、 Ｒ′３はアセチルまたはアルコール保護基であり、そし
て R4はアルコール保護基である、 のタキサン誘導体と反応させ、次いで保護基を水素と置
換することを特徴とする式： 式中、 Ｒはフェニルまたはtert−ブトキシであり、そして R3は水素またはアセチルである、 のバッカチンIIIまたは10−デアセチルバッカチンIIIの
誘導体の製造する方法。
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|---|---|---|---|
| FR8911162A FR2651226B1 (fr) | 1989-08-23 | 1989-08-23 | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
| FR8911162 | 1989-08-23 | ||
| FR8912825A FR2652577B1 (fr) | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
| FR8912825 | 1989-10-02 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| DE (1) | DE69001732T2 (ja) |
| DK (1) | DK0414610T3 (ja) |
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| GR (1) | GR3007983T3 (ja) |
| HU (1) | HU207288B (ja) |
| IL (1) | IL95436A (ja) |
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| PT (1) | PT95092B (ja) |
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| FR2662440B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1992-07-31 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine. |
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| DE69333675T2 (de) * | 1992-01-15 | 2006-02-02 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatische Verfahren zur Trennung von Enantiomerengemischen von Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Taxanen nützlich sind |
| ATE181551T1 (de) * | 1992-04-17 | 1999-07-15 | Abbott Lab | Taxol-derivate |
| FR2696454B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane. |
| US5420337A (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enzymatic reduction method for the preparation of compounds useful for preparing taxanes |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| TW467896B (en) | 1993-03-19 | 2001-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes |
| FR2703353B1 (fr) * | 1993-03-29 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés de la beta-phénylisosérine. |
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| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
| JP3660385B2 (ja) * | 1995-03-01 | 2005-06-15 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アロフェニルノルスタチン誘導体の製造方法 |
| US6051600A (en) * | 1995-09-12 | 2000-04-18 | Mayhew; Eric | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
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-
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- 1990-08-20 IL IL9543690A patent/IL95436A/en active IP Right Grant
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- 1990-08-22 DE DE90402333T patent/DE69001732T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 1990-08-22 DK DK90402333.0T patent/DK0414610T3/da active
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- 1990-08-22 EP EP90402333A patent/EP0414610B1/fr not_active Expired - Lifetime
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- 1990-08-23 PT PT95092A patent/PT95092B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-27 GR GR930400080T patent/GR3007983T3/el unknown
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