JP3031715B2 - 様々なａ環側鎖を有するタキソール、類似体及び中間体の合成 - Google Patents

様々なａ環側鎖を有するタキソール、類似体及び中間体の合成

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JP3031715B2 JP6518249A JP51824994A JP3031715B2 JP 3031715 B2 JP3031715 B2 JP 3031715B2 JP 6518249 A JP6518249 A JP 6518249A JP 51824994 A JP51824994 A JP 51824994A JP 3031715 B2 JP3031715 B2 JP 3031715B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、タキソール、タキソールの類似体及びそれ
らの中間体の合成製造に関するものである。
発明の背景 タキソールは、更なる開発にかなりの可能性を有する
抗腫瘍薬剤として著しく臨床活性を示すタキサン（taxa
ne）ジテルペノイドから自然に生じる。タキソール療法
での志願者への広く行き渡った治療は、現在薬不足のた
めに制限されている。自然源即ち成長の遅いセイヨウイ
チイの樹皮中にはタキソールが余り存在しないので、単
離によるタキソールの入手可能性は長期的に見込みが思
わしくない。タキソールは下記に示される通りの一般式
とそれに対応する番号付けシステムを有する。
有機化学者によって取り込まれ得るタキソールの供給
に関する問題への解決方法としては、バカティンIII（B
accatin III）等のＣ−13位から突き出るＡ環側鎖を有
する自然に誘導される物質に結合することによって、こ
の薬又は臨床的に効果のある類似体を部分的に合成する
方法が挙げられる。タキソール及びその類似体の調製は
知られている。例えば、1990年５月８日にデニス等に発
行された米国特許第4924011号明細書には、（2R,3S）側
鎖酸をタキサン誘導体で縮合し、次いでヒドロキシル基
を保護している様々な基を除去することによってタキソ
ールを調製する方法が開示されている。1990年５月８日
にコリン等に発行された米国特許第4924012号明細書に
は、バカティンIII（Baccatin III）及び10−デアセチ
ルバカティンIIIの誘導体で酸を縮合し、次いで水素に
よって保護基を除去することによって、バカティンIII
及び10−デアセチルバカティンIIIの誘導体を調製する
方法が開示されている。TAXOTERE（Rhone−Poulenc San
teへの登録商標）及び関連する化合物の様々な合成方法
が、Journal of Organic Chemistry、1986年、51、46;1
990年、55、1957;1991年、56、1681;1991年、56、6939;
1992年、57、4320;1992年、57、6387及び993年、58、25
5に報告されており、また、1991年５月14日にホルトン
に発行された米国特許第5015744号明細書にはこの様な
合成方法が記載されている。
タキソールの部分合成を最も簡単に行うのに必要なの
は、キラル、非ラセミ側鎖及び誘導体、即ちバカティン
III又は非常に関連したジテルペノイド物質からなる豊
富にある自然源に便利に近づくこと、及び、その２つを
結ぶ効果的な手段である。次いで、下記の側鎖を有する 下記一般式のバカティンIII及び10−デアセチルバカテ
ィンIIIの縮合が特に興味を持たれている。
しかしながら、半球体のタキサン骨格構造の凹面域に
位置するバカティンIIIのＣ−13位にあるヒドロキシル
の立体障害のために、これら２つの単位のエステル化は
難しい。例えば、グリーン（Green）及びゲリッテ−ボ
ーゲルン（Gueritte−Vogelein）は、タキソールの部分
合成方法の１つでは、100時間後に転化率がたったの50
％であることを報告した。（J.Am.Chem.Soc.1988年、11
0、5917）ホルテン特許は、より効率的な合成に関する
１つ以上の方法に取り組んでいる。それでもなお、タキ
ソールのＡ環側鎖をタキサン骨格構造（例えばバカティ
ンIII）に結合するための、また様々なＡ環側鎖構造を
有するタキソール、タキソール類似体及びそれらの中間
体の合成するための更に効率的な実験計画（プロトコ
ル）に対する需要がある。
本発明の要約 従って、本発明の全般的な目的は、従来技術の欠点を
克服する様々なＡ環側鎖構造を有するタキソール、タキ
ソール類似体及びそれらの中間体の合成のために、タキ
ソールのＡ環側鎖をタキサン骨格構造に結合するため
の、新規で有用でかつ効率的なプロトコルを提供するこ
とである。
本発明の他の目的は、バカティンIIIにタキソールの
Ａ環側鎖を結合させ、様々なＡ環側鎖構造を有するタキ
ソール、タキソール類似体及びそれらの中間体を合成す
ることである。
本発明の更なる目的は、Ｎ−ベンジロキシカルボニル
基を有するＯ−保護されたイソセリン及び３−フェニル
イソセリン酸を、７−Ｏ−保護されたバカティンIIIの
Ｃ−13位のヒドロキシルに、素早く非常に効率的にエス
テル化することを提供することである。
本発明の他の目的は、前記のものに続いて脱保護−ア
シル化を提供して、光親和性標識候補者（photoaffinit
y labeling candidates）を含むタキソール、セファロ
マニン（cephalomannine）、10−アセチルTAXOTERE及び
様々な類似体を提供することである。
その広い形において、本発明はタキソール、タキソー
ル類似体及びそれらの中間体の製造に有用な化学的方法
を提供する。この方法は、下記一般式の化合物を 下記一般式の構造のタキサンで縮合して、 下記一般式の構造の中間体を与える工程からなる。
式中、R1＝アルキル基、オレフィン基又は芳香族基、
若しくは、PhCH2 R3＝水素，アルキル基、オレフィン基又は芳香
族基、若しくは、Ph R4＝水素、酸素基又はアセトキシ R5＝水素、酸素基又はカルボニル R6＝水素、酸素基又はアセトキシ R7＝水素、酸素基、ベンゾイロキシ又はアロイ
ロキシ R8＝水素又はヒドロキシル基 P1＝ヒドロキシル保護基 一般的な方法による様々な置換を熟考し、特にはR1が
PhCH2、R3がPh、R4がAcO、R5が二重結合したＯ、R6がO
H、R7がPhCO2及びR8がOHであるものである。一般的な方
法は、中間体中のR1O及びP1を置き換える工程を続け
て、下記一般構造の化合物を製造しても良い。
式中、R2＝水素、アルキル、オレフィン、芳香族、酸
素、窒素、硫黄、又は、Ph基 更に、様々な好ましい置換を熟考する。反応は芳香族
系溶媒、活性化剤及びもしかしたら縮合剤の存在下で起
こり得る。好ましい反応温度が70℃〜75℃であることが
開示されている。
発明の詳細な説明 本発明は、タキソール、タキソールの類似体及びそれ
らの中間体の効率的な製造の化学的な方法に関する。こ
れはタキソールのＡ環側鎖をバカティンIIIに結合させ
ることによって成し遂げられ得る。これにより、様々な
Ａ環側鎖構造を有するタキソール、タキソールの類似体
及びそれらの中間体の合成が行われる。この発明は更
に、Ｎ−ベンジロキシカルボニル基を有するＯ−保護さ
れたイソセリン及び３−フェニルイソセリン酸を、７−
Ｏ−保護されたバカティンIIIのＣ−13位のヒドロキシ
ルに、素早く効率的にエステル化することに関する。
イソセリン類似体 以前に我々は、グリーン、ゲリッテ−ボーゲルンプロ
トコルの変形によって、Ａ環側鎖置換基のないタキソー
ル類似体の部分合成を報告した。スウィンデル（Swinde
ll）等のJ.Med.Chem、1991年、34、1176参照。グリー
ン、ゲリッテ−ボーゲルンプロトコルは以下の様に要約
され得る。： 一般化された反応による我々の研究成果は、下記の表１
に要約され得る。： 式中、P1はヒドロキシル保護基、例えば、（トリクロ
ロ）エトキシメチル、メトキシメチル、１−エチオキシ
メチル、ベンジロキシメチル、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル及びアリロ
キシメチルである。；及びP2はヒドロキシル保護基、例
えば、3,3,3−（トリクロロ）エチオキシカルボニル、
トリアルキルシリル、アリロキシカルボニル及びベンジ
ロキシカルボニルである。
ａ スウィンデル等のJ.Med.Chem、1991年、34、1176参
照 ｂ 収率は、引き続く２′及び７−ヒドロキシル基の脱
保護を含む。
ｃ 本研究 この研究を行う上での我々の目標の１つは、タキソー
ル側鎖よりも効率的に従来のエステル化化学によって、
バカティンIIIに結合され得る構造的に簡単な側鎖を有
する生物学的に活性なタキソール類似体の発見であっ
た。我々は、乳酸エステル及びフェニル乳酸エステル類
似体（12及び13）に、側鎖の複雑さと側鎖の結合速度及
び効率との間に直接的な関係を見つけた。しかしなが
ら、我々は、議論の余地があるが、フェニル乳酸９と同
様に立体配置的に要求の厳しいＮ−（ベンゾイル）イソ
セリン側鎖酸10が、７−Ｏ−保護されたバカティンIII7
に非常に速い速度でかつ効率的にエステル化されること
を驚くべきことに見いだした（マグリ（Magri）等、J.O
rg.Chem.、1986年、51、3239参照）。我我は、ベンズア
ミドカルボニル酸素の予備的な分子内アシル化から形成
される一般式のジヒドロオキサジン の介在を提案した。
我々が提案したのは以下のことである。：（ｉ）その
制限される立体配置的な要求のために、環状アシル化剤
16がバカティンIIIのＣ−13位のヒドロキシルに向かっ
て特に反応性であること、及び、（ii）16に対するより
複雑なジヒドロオキサジン類似体により、タキソール側
鎖結合問題に一般的な解決方法が提供され得ること。
タキソールの構造活性プロフィール及びその結果とし
て微小管性の結合場所によるその認識においてＡ環側鎖
が中央の位置にあるために、側鎖中の光機能性を有する
光親和性標識タキソール類似体は、タキソール−微小管
性の相互作用の詳細を化学的に研究する際に価値がある
であろう。この様に、我々は動機を与えられて、側鎖の
結合に続くＮ−脱保護−アシル化が、遅い段階で光標識
機能性と放射線標識（radiolabel）の両方の結合で光標
識剤に近づくであろうという予想以外に、ベンジルウレ
タンで脱保護された側鎖酸11の関与を追求した。
７、11、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）及
び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）のトルエン
中の混合物を表１に集められたエステル化と比較させる
濃度で温めた時、ベンズアミド10との結合よりも速くて
高い収率で側鎖の結合が生じた。式のジヒドロオキサジ
ンが介在すること及びその形成が速度の制限事象である
という仮定で、−このエステル化では中間体が全く検出
され得ない−11の高い反応性はウレタンカルボニル酸素
の求核性が高い結果である。
この特徴により、側鎖酸が使用される超過量がかなり
減少する。
トリクロロエトキシをベースとしたＯ−保護されてい
る基を亜鉛で誘導して除去することによって、タキソー
ル類似体が導びかれた。： 続いて起きるトリフルオロ酢酸（TFA）を含有する溶液
中のベンジルウレタンの水素化分解除去及び下記の反応
に従うアミノ基の選択的なアシル化により、表２に示さ
れるタキソール類似体が生じた。
ａ 酸塩化物を使用して調製された ｂ 過剰のアミン及び４−アジド安息香酸Ｎ−ヒドロキ
シ琥珀酸イミドエステルを使用して調製された ｃ ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを使用して調製され
た タキサンの足掛かりのオレフィンは水素添加に耐性が
あることが知られているので、ベンジルを保護する基は
この状況において有用である。バクスター（Baxter）等
のJ.Chme.Soc.、1962年、2964参照。
３−フェニルイソセリン類似体 側鎖11の結合速度が促進させられたことは上記の類似
体の調製では都合が良かった以上に、タキソールのより
複雑なＮ−アシル−３−フェニルイソセリン側鎖特性の
バカティンIIIのＣ−13位のヒドロキシルへのエステル
化での同様の改良は劇的な衝撃を与えるであろう。我々
は、以下の機構による３−フェニルイソセリン側鎖エス
テル化を研究し、その結果は以下の表３に要約されてい
る。
ａ 回収された７に基づいた 残念ながら、側鎖酸27に対するグリーン、ゲリッテ−
ボーゲルンのタキソール部分合成及び我々自身の同様の
観察においてエステル化の速度が遅いことからは、Ｎ−
ベンゾイル及び３−フェニル置換基の組み合わせを有す
る側鎖酸から、ジヒドロオキサジンが速くは近づかれて
いないことが示唆された。更には、DPCがカルボキシル
活性化試薬として供給された時（再度、表３に要約され
たエステル化が比較され得る）、グリーン（デニス等、
J.Org.Chem.、1990年、55、1957）及びヤコブセン（デ
ン（Deng）等、J.Org.Chem.、1992年、57、4320）のタ
キソール側鎖合成の組み合わせによって、調製されたベ
ンジルウレタン酸28のエステル化で全く速度の向上が見
られなかった。しかしながら、DCCと組み合わせた28に
より、上記で示されたと同様の高速度で高収率が導かれ
た。それが、おそらく下記の形成がその場で起きる際に
特に効果的なカルボキシル活性化試薬として、より求核
性のウレタン酸素とDCCとの組み合わせであることが、2
7の効果的な結合を生じさせるためにDCCの失敗によって
示された。
もし関連するならば、中間体は28でのエステル化では
検出され得ないので、31の形成速度が制限されるに違い
ない。現在まで我々が研究した側鎖結合において、ベン
ジルウレタンを含有する側鎖酸の速いエステル化を介在
させる点でDCCは最も効果的であるので、側鎖窒素がベ
ンゾイル基を有する際には、タキソール側鎖エステル化
のためにグリーン及びゲリッテ−ボーゲルンによって導
入されたDPCは、最も効果的な試薬である。
30の亜鉛処理により33が導かれた。一連の水素化分解
−アシル化実験によって、タキソール、セファロマニ
ン、10−アセチルTAXOTERE及び表４に列挙される残りの
類似体が与えられ、以下の機構によって反応が一般化さ
れる。
（式中、Ｘはあらゆる脱離基であり、例えば−Cl、−OC
O2（CH2）３、又は、 ５、またｉ−PrOHはイソプロピルアルコールである。） ａ 酸塩化物を使用して調製された ｂ ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを使用して調製され
た ｃ 過剰のアミン及び４−アジド安息香酸Ｎ−ヒドロキ
シ琥珀酸イミドエステルを使用して調製された ｄ サリチル酸Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステルを
使用して調製された 33の水素化分解後に遭遇したアミノトリオールは特に
Ｃ−２′位置でＯ−アシル化しやすい。例えば、セファ
ロマニンの調製において、チグリン酸のＮ−ヒドロキシ
琥珀酸イミドエステルが使用された場合でさえも顕著な
Ｏ−アシル化がおきた。更には、トリエチルアミン−塩
化メチレン溶液中での酸塩化物の使用は、低温でさえ
も、興味のある全ての類似体に対しては確かに選択的で
はなかった。驚いたことに、選択的なアミノアシル化を
もたらすのに最も良い条件では、DMAP触媒で室温でピリ
ジン溶液中の酸塩化物が必要とされた。
タキソールの効果的な部分合成を達成して満足である
と同時に、光親和性標識アジド類似体34の調製はこの方
法論の有用性を強調する。我々の手による、Ｎ−ｐ−ア
ジドベンゾイル基を有するＯ−保護された側鎖酸からの
34の調製への、グリーン、ゲリッテ−ボーゲルンのエス
テル化の適用は、アジド部分の熱不安定性のために失敗
した。本明細書中に記載される化学によって、放射線標
識された物質の調製に従う順序で34は優れた収率で利用
可能である。
Ｃ−２′位及びＣ−７位のヒドロキシル保護 様々なヒドロキシ保護プロトコルをこの研究で調べ
た。タキソール及びタキソール類似体の部分合成へのそ
の場のカルボキシル活性アプローチは、これらの保護基
が都合のよいことには酸安定性であることを要求する。
我々の手の内でこの基準に合致し損なったものとして
は、イソセリン側鎖のＣ−２′位のヒドロキシルに対す
るトリエチルシリル及び３−フェニルイソセリン側鎖型
でのこのヒドロキシルに対するエトキシエチルが挙げら
れる。一般に、我々は３−フェニルイソセリン側鎖酸中
の側鎖ヒドロキシル保護基の酸安定性は、より簡単なイ
ソセリン酸において必要とされる以上が必要であること
を見いだした。同様に、エステル化後に酸で化学変化を
起こしやすいヒドロキシル保護基を除去することは、イ
ソセリンタキソール類似体ではより難しい。この理由と
しては、エトキシエチルは後者の側鎖の分類には不適当
であったことである。エステル化を複雑にさせるか防止
させる側鎖ヒドロキシルマスキング基には、トリイソプ
ロピルシリル及びトリクロロエトキシカルボニルがあっ
た。ベンジロキシメチル基はイソセリン側鎖に極めて受
け入れられ得るが、結合した３−フェニルイソセリン側
鎖中でより妨げられたＣ−２′位のヒドロキシルからは
除去され得ない。この経験から、我々は公知のトリクロ
ロエトキシメチル保護基及び公知のトリクロロエトキシ
カルボニル基は、Ｃ−２′位及びＣ−７位のヒドロキシ
ルにとって優れた保護基であることを立証した。これら
の機構は、エステル化反応中側鎖カルボン酸に対して確
固としており、両方とも、18、33、タキソール及び関連
した複雑なタキサン17の機能性と相容性のある１段回の
還元操作で除去可能である。
Ｎ−ベンジロキシカルボニル機能性を組み込んでいる
Ｏ−保護されたイソセリン及び３−フェニルイソセリン
側鎖酸を、７−Ｏ−保護されたバカティンIIIの立体障
害の大きいＣ−13位のヒドロキシルへ、速く高収率でエ
ステル化することに基づいているタキソール及び類似体
の調製にとって、簡単で効果的な順番を開発した。我々
は、その場で形成される17及び下記の化合物の様なジヒ
ドロオキサジンが介在していると考えている。
エステル化生成物の脱保護及び側鎖アミノ基のアシル
化は目標の物質を供給する。バカティンIIIから、全部
で５工程が必要である。
この研究の前に、バカティンIIIのＣ−13位のヒドロ
キシルにタキソール側鎖を結合させるための最も効果的
な方法では、β−ラクタム及びジヒドロオキサジンアシ
ル化剤の独立した形成が必要であった。適当な保護され
た側鎖酸からその場でジヒドロオキサジンを生成させる
ための本方法論では、報告されたタキソール側鎖の様々
な不斉反応が、タキソール及び関連した薬の部分合成に
特に有用になる。
一般化された式（タキソール、タキソール類似体及びそ
れらの中間体） 次いで、タキソール、タキソール類似体及びそれらの
中間体の製造のための本発明の化学的方法は、下記一般
式の化合物を、 下記一般構造のタキサンで縮合した化合物として、 下記一般構造の中間体を与えて、一般化され得る。
式中、R1＝アルキル、オレフィン又は芳香族基、若し
くは、PhCH2 R3＝水素、アルキル、オレフィン又は芳香族、
若しくは、Ph R4＝水素、酸素基又はアセトキシ R5＝水素、酸素基又はカルボニル R6＝水素、酸素基又はアセトキシ R7＝水素、酸素基、ベンゾイロキシ又はアロイ
ロキシ R8＝水素又はヒドロキシル基 P1＝ヒドロキシル保護基 この一般的な方法において、或るより特定の反応とし
ては、（ｉ）R1がPhCH2、R3がPh及びP1がCH2OCH2CCl3の
場合、（ii）R1がPhCH2、R3がPh、R4がAcO、R5が二重結
合したＯ、R6がOCO2CH2CCl3、R7がPhCO2、R8がOH及びP1
がCH2OCH2CCl3の場合、（iii）R1がPhCH2、R3がPh、R4
がAcO、R5が二重結合したＯ、R6がOH、R7がPhCO2、R8が
OH及びP1がＨの場合、及び、（iv）R3がPh、R4がAcO、R
5が二重結合したＯ、R6がOP2、R7がPhCO2、R8がOH
（尚、P2はヒドロキシル保護基である）場合、のものが
挙げられる。
上述した一般的な方法は、R1O及びP1を置き換えて、
下記の一般構造の化合物を与える工程で続けられ得
る。： 式中、R2＝水素、アルキル、オレフィン、芳香族、酸
素、窒素又は硫黄基 代わりに、上述した一般的な方法は下記の方法でより
特定でされていても良い。：（ｉ）R1がアルキル、オレ
フィン又は芳香族基、R3がPh、R4がAcO、R5が二重結合
したＯ、R6がOP2、R7がPhCO2、R8がOH及びP2がヒドロキ
シル保護基であり、R1OをPhで並びにP1とP2を水素で置
き換える工程を含み、タキソールを製造する場合、（i
i）R1がPhCH2、P1がCH2OCH2CCl3及びP2がCO2CH2CCl3で
あり、R1OをPhで置き換える工程をPhCH2OC＝Ｏ基をPhC
＝Ｏ基と交換することによって成し遂げる場合、（ii
i）R1がアルキル、オレフィン又は芳香族基、R3が水
素、アルキル、オレフィン又は芳香族基、R4がAcO、R5
が二重結合したＯ、R6がOP2、R7がPhCO2、R8がOH及びP2
がヒドロキシル保護基であり、R1OをPhで並びにP1とP2
を水素で置き換える工程を含み、タキソール類似体を製
造する場合、及び、（iv）R1がPhCH2O、R3がPh、R4がAc
O、R5が二重結合したＯ、R6がOP2、R7がPhCO2、R8がOH
及びP2がヒドロキシル保護基であり、縮合が芳香族系溶
媒及び活性化剤の存在下で行われた３−フェニルイソセ
リン側鎖エステル化である場合。
最後の（iv）の場合では、P2がCH2OCH2CCl3で、P2がC
O2CH2CCl3であっても良い。ここで、活性化剤は４−
（ジメチルアミノ）ピリジン等のジアルキルアミノピリ
ジンから選ばれる。有機溶媒はベンゼン、トルエン、キ
シレン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン及びク
ロロベンゼンから選ばれる。反応は約70〜75℃の温度で
最も上手く行われる。エステル化は、縮合剤の存在下で
行われ、この縮合剤は、ジ−シクロヘキシル−カルボジ
イミド及びジ−２−ピリジルカーボネートからなる群か
ら選ばれ得る。最後に（iv）の反応は、ジ−シクロヘキ
シル−カルボジイミド及びジ−２−ピリジルカーボネー
トからなる群から選ばれた縮合剤の存在下で行われ得
り、活性化剤は４−（ジメチルアミノ）ピリジンであ
る。
加えて、タキソール類似体の調製のための化学的方法
はまた、下記の工程からなる方法によって一般化され得
る。： 10−デアセチルバカティンIIIを下記に転化して、 次いで、下記で縮合することによって、 下記にし、 下記に転化し、 続いて下記に転化し、 次いで、最後に下記のタイプのタキソール類似体にす
る。
式中、R1＝アルキル、オレフィン又は芳香族基 R2＝水素、アルキル、オレフィン、芳香族、酸
素、窒素又は硫黄基 R3＝水素、アルキル、オレフィン又は芳香族基 P1、P2及びP3＝CO2CH2CCl3又は他のヒドロキシ
ル保護基 実験項 マグリ（Magri）等、J.Org.Chem.、1986年、51、3239
に記載される通りに、国立癌研究所（National Cancer
Institute）、国立健康研究所（National Institutes o
f Health）のケニース スネード（Kenneth Snade）博
士によって提供されたタキソール−セファロマニン混合
物を分解することによって、バカティンIIIを調製し
た。それはこの手順に従って、バカティンIII7−トリク
ロロエチルカーボネート（７）に転化された。無水条件
及び不活性雰囲気を必要とする反応は、無水溶媒を使用
して窒素下で、火炎乾燥されたガラス製品中で行われ
た。CDCl3溶液の1H及び13CのNMRスペクトルを、内標準
としてテトラメチルシラン（1H σ＝0ppm）、残留クロ
ロホロム（Ｈ σ＝7.27ppm）、又はCDECl3（13C σ＝
77ppm）を使用して、300MHz及び75MHzでそれぞれ記録し
た。13CNMRスペクトルのために、陽イオン置換の程度を
1F DEPT実験の助けで特定した。高速液体クロマトグラ
フィー（HPLC）を、ウォーターズ（Waters）ブランドの
装置で、3.9mm×15cmのNovaPakブランドのD18カラム、
又は、7.8mm×30cmのNovaPak C13カラムで、254ナノメ
ーター（nm）でUV検出を使用して行った。別な方法で、
クロマトグラフィーをシリカゲルで行った。高分解能マ
ススペクトル測定を、米国、PA、フィラデルフィア、ペ
ンシルバニア大学、化学料、質量分析研究室で行った。
簡単なイソセリンの追加の要求を標準的な方法で調製
し、以下を含んでいた。：（ｉ）（2R）−Ｎ−（ベンジ
ロキシカルボニル）−Ｏ−（トリクロロエトキシメチ
ル）−イソセリン（化合物11）、（ii）バカティンIII
エステル 15（化合物11から形成された化合物15）、及
び、（iii）バカティンIIIエステル 18（化合物15から
形成された化合物18） 化合物28、（2R,3S）−Ｎ−ベンジロキシカルボニル
−Ｏ−（トリクロロエトキシメチル）−３−フェニルイ
ソセリンを調製した。ここで、（2R,3R）−エチル ３
−フェニルグリシデート 3.12g（16.3mmol）、ギ酸メ
チル13.5ml及びアジ化ナトリウム5.28g（81.5mmol）
の、95％エタノール：水が8:1のもの81ml中の溶液を45
時間で50℃まで加熱した。反応混合物を、水とジエチル
エーテルとの間で分配させ、水層をジエチルエーテルで
抽出し、有機層を混合、乾燥（MgSO4）、濾過、及び濃
縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶出してカラムクロマ
トグラフィーで残渣を精製して、無色の油状の43を2.91
g（94％）得た。
酢酸エチル80ml中の43を1.88g（8.00mmol）及び10％P
d−炭素188mgからなる混合物を水素下（35psi）で14時
間振り混ぜた。濾過及び濃縮により、融点69〜71℃の白
色の粉末状の粗アミノアルコール 44を得て、それを精
製せずに使用した。
エーテル−水1:1のもの57ml中の44を1.98g（9.48mmo
l）及び炭酸ナトリウム2.98g（10.43mmol）に、０℃で
クロロギ酸ベンジル1.35ml（9.48mmol）を添加した。混
合物を30分間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチ
レンと水との間で分配した。有機層を乾燥させ（硫酸ナ
トリウム）、濃縮して、ウレタン45を得た（43からの収
率は91％）。融点103〜105℃（塩化メチレン−ヘキサ
ン） 乾燥THF79ml中ウレタン 45が6.78g（19.8mmol）から
なる溶液に−68℃で、攪拌しながらｍ−BuLi（ヘキサン
中1.6M、12.4ml、19.8mmol）の溶液に滴下した。５分
後、トリクロロエトキシメチルクロリド3.89ml（29.7mm
ol）及びLiI2.65g（19.8mmol）を添加した。引き続い
て、混合物を１時間以上かけて室温まで温めさせた。次
いで、反応混合物を1Nの塩酸に注いで、塩化メチレンで
抽出し、有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。酢酸
エチル−ヘキサンで溶出してカラムクロマトグラフィー
で残渣を精製して、無色の油状の46を8.22g（82％）得
た。
メタノール−水3:1のもの16.3ml中の46を494mg（0.98
mmol）及び水酸化リチウム一水和物205mg（4.88mmol）
からなる混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発
させ、残渣を塩化メチルンと1Nの塩酸との間で分配し
た。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、
28を458mg（96％）を得た。酸28をそのジシクロヘキシ
ルアンモニウム塩に元素分析のために転化した。融点13
3.5〜136.0℃（エーテル） バカティンIIIエステル 30:トルエン5.25ml中、７を
80mg（0.105mmol）、28を301mg（9.629mmol）、４−
（ジメチルアミノ）ピリジン36mg（0.210mmol）、及
び、ジシクロヘキシルカルボンジイミド130mg（0.62mmo
l）からなる混合物を75℃で１時間攪拌した。反応混合
物を冷却し、濾過し、濾過物を0.5Nの塩酸と水で洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。濃縮し、酢酸エチ
ル−ヘキサンで溶出してカラムクロマトグラフィーで残
渣を精製して、無色の非晶性の固体状の30を120mg（94
％）得た。
トルエン中の７、10等量の28、10等量のジ−２−ピリ
ジルカーボネート及び3.3等量の４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジンで75℃36時間行われた同様の反応により、
50％の収率で30を得た（回収された７をベースとして78
％）。
バカティンIIIエステル 33:酢酸−メタノール1:1の
もの1.2ml中の30を120mg（0.0996mmol）及び亜鉛ダスト
を97mg（1.49mmol）からなる混合物を、30分間超音波処
理した。更に亜鉛（65mg;0.996mmol）を添加して、全部
で５時間超音波処理を続けた。溶媒をデカントし、亜鉛
と亜鉛塩をメタノールで濯ぎ、有機層を混合し、水で希
釈し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水で
洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。酢酸
エチル−ヘキサンで溶出して残渣のカラムクロマトグラ
フィーにより、33を57〜75mg（65〜85％）得た。
タキソール、セファロマニン及び34〜39を与えるため
の33の脱保護−アシル化：イソプロパノール4ml中、33
を242mg（0.274mmol）、、トリフルオロ酢酸42μｌ及び
Pdブラック43mgからなる混合物を、1.5時間水素（35ps
i）下で振り混ぜた。濾過及び濾過物の濃縮により、対
応するアンモニウムトリフルオロ酢酸を得て、それを精
製せずに使用した。ピリジン1.3ml中のこの物質20mg
（0.023mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン2mg
に、室温でアシル化剤0.028mmolを攪拌しながら滴下し
た。30分後、更にアシル化剤0.0184mmolを添加し、必要
ならば、攪拌を更に30分間維持した。次いで、混合物を
塩化メチレンで希釈し、1Nの塩酸と水で洗浄し、有機層
を乾燥させた（硫酸ナトリウム）。濃縮し、酢酸エチル
−ヘキサンで溶出してカラムクロマトグラフィーで残渣
を精製して生成物を得て、それを酢酸エチル−ヘキサン
で溶出してカラムクロマトグラフィーにかけ、クロマト
グラフィー的にまた分光学的に純粋な生成物を得た。
タキソール：塩化ベンゾイルから90％の収率で調製さ
れ、クロマトグラフィー的にまた分光学的に本物の試料
29と同じ物質を与えた。
セファロマニン：塩化チグロイルから81％の収率で調
製され、分光学的にまたクロマトグラフィー的に本物の
試料29と同じ物質を与えた。HRMS（負のイオンCI;メタ
ン試薬ガス）計算値（Ｍ）831.3455、実測値831.3389 アジドタキソール 34:4−アジドベンゾイルクロライ
ドから71％の収率で調製された。
トリフルオロメチルタキソール 35:4−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイルクロライドから86％の収率で調製
された。
ブロモタキソール 36:4−ブロモベンゾイルクロライ
ドから76％の収率で調製された。
アセチルタキソール 37:4−（アセチル）ベンゾイル
クロライドから67％の収率で調製された。
ベンゾイルタキソール 38:4−（ベンゾイル）ベンゾ
イルクロライドから66％の収率で調製された。
ヒドロキシタキソール 39:サリチル酸Ｎ−ヒドロキ
シ琥珀酸イミドエステルから51％の収率で調製された。
10−アセチルTAXOTERE及び34を与えるための33の脱保
護−アシル化：アシル化を室温で行った以外は、上記し
たと同様に33の水素化分解脱保護（16h）及びアシル化
のためのプロトコルを続けた。
10−アセチルTAXOTERE:ジ−ｔ−ブチルジカーボネー
トから収率94％で調製されて、報告されたもの12と同じ
分光学的なパラメータを有する物質を与えた。HRFABMS
計算値（Ｍ＋Ｈ）850.3650、実測値850.3687 アジドタキソール 34:4−アジド安息香酸Ｎ−ヒドロ
キシ琥珀酸イミドエステル及び過剰のアンモニウム塩か
ら収率79％で調製された。
上記から、従って本発明は、以下の構造のある中間体
及びタキソール類似体を熟考している。
更に詳述することなしで、上記は、他人が現在の又は
将来の知識を適用することによって様々な設備条件下で
使用するために同じように適合し得るほどに完全に我々
の発明を説明しているであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−30478（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−305076（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−232869（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−510033（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−501790（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−503477（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 34，Ｎｏ．３，ｐ．992−998（1991) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 305/00 - 305/14 C07F 7/00 - 7/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (28)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】パクリタクセル、パクリタクセル類似体及
    びそれらの中間体の製造に有用な化学的方法において、
    下記一般式の化合物を、 下記一般構造のタキサンと縮合させて、 下記一般構造の中間体 （式中、R1＝オレフィン基，芳香族基又はPhCH2 R3＝水素，アルキル基又はオレフィン基 R4＝水酸基，アセトキシ又はOP3で、P3はヒドロキシル
    保護基 R6＝水酸基又はOP2で、P2はヒドロキシル保護基 P1＝ヒドロキシル保護基）を与える工程から成る前記方
    法。
  2. 【請求項２】R1がPhCH2及びP1がCH2OCH2CCl3である、請
    求項１記載の化学的方法。
  3. 【請求項３】R4がAcO及びR6がOCO2CH2CCl3である、請求
    項２記載の化学的方法。
  4. 【請求項４】パクリタクセル，パクリタクセル類似体及
    びそれらの中間体の製造に有用な化学的方法において、
    下記一般式の化合物を、 下記一般構造のタキサンと縮合させて、 下記一般構造の中間体 （式中、R1＝PhCH2、R3＝Ph、R4＝AcO、R6＝OH、P1＝ヒ
    ドロキシル保護基）を与える工程から成る前記方法。
  5. 【請求項５】R4がAcOである、請求項１記載の化学的方
    法。
  6. 【請求項６】パクリタクセル及びパクリタクセル類似体
    の製造のための化学的方法において、下記一般式の化合
    物を、 下記一般構造のタキサンと縮合させて、 下記一般構造の中間体 を与える工程から成り、中間体のR1O及びP1をそれぞれR
    2及び水素に置き換えて、下記一般構造のパクリタクセ
    ルまたはパクリクセル類似体 （式中、R1＝オレフィン基，芳香族基又はPhCH2 R2＝芳香族基，オレフィン基，水素,Ph,PhCH2又は、酸
    素又は窒素若しくは硫黄を含む基 R3＝水素，アルキル，オレフィン又は芳香族基、又はPh R4＝水酸基，アセトキシ又はOP3で、P3はヒドロキシル
    保護基 R6＝水酸基又はOP2で、P2はヒドロキシル保護基 P1＝ヒドロキシル保護基）を与える更なる工程を含む前
    記方法。
  7. 【請求項７】R1がオレフィン又は芳香族基、又はPhC
    H2、R3がPh、R4がAcO、及びR6がOP2でP2がヒドロキシル
    保護基であり、R1OをPhで並びにP1とP2を水素で置き換
    えるために中間体をアシル化及び脱保護して、タキソー
    ルを製造する工程を含む、請求項６記載のタキソールを
    製造するための化学的方法。
  8. 【請求項８】R1がPhCH2、R3がPh又は水素、R4がAcO、R6
    がOP2、P1がCH2OCH2CCl3及びP2がCO2CH2CCl3であり、中
    間体をPhCH2OC＝Ｏ基をPhC＝Ｏ基と交換することによっ
    て脱保護及びアシル化する、請求項６記載のパクリタク
    セル類似体を製造するための化学的方法。
  9. 【請求項９】R1がオレフィン又は芳香族基、又はPhC
    H2、R3が水素、R4がAcO及びR6がOP2でP2がヒドロキシル
    保護基であり、R1OをPhで並びにP1とP2を水素で置き換
    えるために中間体をアシル化及び脱保護して、タキソー
    ル類似体を製造する工程を含む、請求項６記載のパクリ
    タクセル類似体を製造するための化学的方法。
  10. 【請求項１０】R1がPhCH2、R4がAcO及びR6がOP2で、P2
    がヒドロキシル保護基であり、縮合が芳香族系溶媒及び
    活性化剤の存在下で行われる３−フェニルイソセリン側
    鎖のエステル化である、請求項１記載の化学的方法。
  11. 【請求項１１】P1がCH2OCH2CCl3で、P2がCO2CH2CCl3で
    ある、請求項10記載の化学的方法。
  12. 【請求項１２】活性化剤がジアルキルアミノピリジン類
    から選ばれる、請求項11記載の方法。
  13. 【請求項１３】有機溶剤が、ベンゼン、トルエン、キシ
    レン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン及びクロ
    ロベンゼンから選ばれる、請求項12記載の方法。
  14. 【請求項１４】エステル化が、縮合剤の存在下で行われ
    る、請求項12記載の方法。
  15. 【請求項１５】パクリタクセル類似体及びそれらの中間
    体の製造に有用な化学的方法において、下記一般式の化
    合物を、 下記一般式のタキサンと縮合させて、 下記一般式の第一の中間体 （式中、R1＝オレフィン基，芳香族基又はPhCH2 R3＝アルキル基，オレフィン基又は水素 P1＝ヒドロキシル保護基 P2＝ヒドロキシル保護基 P3＝ヒドロキシル保護基又はCOCH3）を与える工程から
    成る前記方法。
  16. 【請求項１６】第一の中間体を脱保護して、下記一般式
    の第二の中間体 （式中、R1＝オレフィン基，芳香族基又はPhCH2 R3＝アルキル基，オレフィン基又は水素 R9＝水素又はCOCH3）を与える工程を含む、請求項15記
    載の化学的方法。
  17. 【請求項１７】パクリタクセル類似体及びそれらの中間
    体の製造に有用な化学的方法において、下記一般式の化
    合物 下記一般式のタキサンと縮合させて、 下記一般式の第一の中間体 （式中、R1＝オレフィン基，芳香族基、又はPhCH2 R3＝アルキル基，オレフィン基，芳香族基、水素又はPh P1＝ヒドロキシル保護基 P2＝ヒドロキシル保護基 P3＝ヒドロキシル保護基又はCOCH3）を与え、第一の中
    間体を脱保護して下記一般式の第二の中間体 （式中、R1＝オレフィン基，芳香族基又はPhCH2 R3＝アルキル基，オレフィン基，芳香族基，水素又はPh R9＝水素又はCOCH3）を与える更なる工程、及び第二の
    中間体を脱保護して下記一般式の第三の中間体 （式中、R3＝アルキル基，オレフィン基，芳香族基，水
    素又はPh R9＝水素又はCOCH3）を与える更なる工程を含む前記方
    法。
  18. 【請求項１８】第三の中間体をＮ−アシル化して、下記
    一般式のパクリタクセル類似体 （式中、R2＝オレフィン基，芳香族基，水素,Ph,PhCH2
    又は、酸素又は窒素若しくは硫黄を含む基 R3＝アルキル基，オレフィン基，芳香族基、水素又はPh R9＝水素又はCOCH3）を形成する工程から成る、請求項1
    7記載の化学的方法。
  19. 【請求項１９】パクリタクセル類似体の製造方法であっ
    て、 （ａ）10−デアセチルバッカチンIIIのＣ−７及びＣ−1
    0のヒドロキシル基を、それぞれ保護基OP2及びOP3に転
    化して、下記構造式の第一の中間体 （式中、P2及びP3はCOCH2CCl3又は他のヒドロキシル保
    護基）を形成し、 （ｂ）（ａ）で形成された第一の中間体を、下記の化合
    物 （式中、R1＝オレフィン又は芳香族基又はPhCH2 R3＝アルキル，オレフィン又は芳香族基、水素又はPh P1＝ヒドロキシル保護基）と縮合させて、下記構造式を
    有する第二の中間体 （式中、R1＝オレフィン又は芳香族基、又はPhCH2 R3＝アルキル，オレフィン又は芳香族基、水素又はPh P1,P2及びP3はヒドロキシル保護基）を形成し、 （ｃ）工程（ｂ）で形成された第二の中間体のC2′,C−
    ７及びＣ−10の各保護基P1,P2及びP3を脱保護して水酸
    基にして、下記構造式を有する生成物 （式中、R1＝オレフィン又は芳香族基又はPhCH2 R3＝アルキル，オレフィン又は芳香族基、水素又はPh）
    を形成し、 （ｄ）工程（ｃ）の生産物のC3′を脱保護して、下記一
    般式の第三の中間体 （式中、R3＝アルキル，オレフィン又は芳香族基、水素
    又はPh）を形成し、 （ｅ）第三の中間体のC3′位の窒素部位をアシル化し
    て、 （式中、R2＝オレフィン基，芳香族基，水素,Ph,PhCH2
    又は、酸素又は窒素若しくは硫黄を含む基 R3＝アルキル，オレフィン又は芳香族基、水素又はPh）
    を形成する工程から成る、製造方法。
  20. 【請求項２０】R3がPhである、請求項19記載の方法。
  21. 【請求項２１】下記一般構造式を有する化合物 （式中、R9＝水素又はアセチル R10＝+NH3X-で、Ｘは脱プロトン化した有機酸 P1＝水素または、（トリクロロ）エトキシメチル，メト
    キシメチル,1−エトキシメチル，ベンジルオキシメチ
    ル,2−（トリメチルシリル）エトキシメチル，テトラヒ
    ドロピラニル，アリルオキシメチル,3,3,3,−（トリク
    ロロ）エトキシカルボニル，トリアルキルシリル，アリ
    ルオキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから
    なる群から選択されるヒドロキシル保護基）
  22. 【請求項２２】Ｘが脱プロトン化したトリフルオロ酢酸
    である、請求項21記載の化合物。
  23. 【請求項２３】P1がベンジルオキシメチルである、請求
    項21記載の化合物。
  24. 【請求項２４】R9がアセチルである、請求項21記載の化
    合物。
  25. 【請求項２５】P1がベンジルオキシメチルである、請求
    項24記載の化合物。
  26. 【請求項２６】R10が+NH3X-で、Ｘが脱プロトン化した
    トリフルオロ酢酸である、請求項25記載の化合物。
  27. 【請求項２７】下記一般構造式を有する化合物 （式中、R9＝水素又はアセチル、R10＝NH2、及びP1＝
    （トリクロロ）エトキシメチル，メトキシメチル,1−エ
    トキシメチル，ベンジルオキシメチル,2−（トリメチル
    シリル）エトキシメチル，テトラヒドロピラニル，アリ
    ルオキシメチル,3,3,3−（トリクロロ）エトキシカルボ
    ニル，トリアルキルシリル，アリルオキシカルボニル及
    びベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される
    ヒドロキシル保護基）。
  28. 【請求項２８】R9がアセチルで、P1がベンジルオキシメ
    チルである、請求項27記載の化合物。
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