CZ279927B6 - Způsob stereoselektivní přípravy derivátů fenylisoserinu - Google Patents

Způsob stereoselektivní přípravy derivátů fenylisoserinu Download PDF

Info

Publication number
CZ279927B6
CZ279927B6 CS911451A CS145191A CZ279927B6 CZ 279927 B6 CZ279927 B6 CZ 279927B6 CS 911451 A CS911451 A CS 911451A CS 145191 A CS145191 A CS 145191A CZ 279927 B6 CZ279927 B6 CZ 279927B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
syn
mixture
alcohol
tert
Prior art date
Application number
CS911451A
Other languages
English (en)
Inventor
Arléne Correa
Andrew-Elliot Greene
Jean-Noel Denis
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Publication of CS9101451A2 publication Critical patent/CS9101451A2/cs
Publication of CZ279927B6 publication Critical patent/CZ279927B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Semiconductor Integrated Circuits (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká způsobu stereoselektivní přípravy derivátů fenylisoserinu obecného vzorce I. V obecném vzorci I R znamená fenylový radikál nebo terc. butoxyradikál a R.sub.1 .n.znamená ochrannou skupinu hydroxylové funkce.ŕ

Description

(57) Anotace:
Je popsán způsob stereoselektivní přípravy derivátů fenylisoserinu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se na benzylamln působí činidlem, zavádějícím benzoylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu za vzniku sloučeniny vzorce TV, na který se po dvojí anionizacl působí akroleinem za vzniku alkoholu obecného vzorce V ve formě směsi konfigurací syn a anti, přičemž se z této směsi oddělí konfigurace syn obecného vzorce Va, načež se provede ochrana hydroxylové funkce tohoto alkoholu a takto chráněný alkohol se oxiduje za vzniku derivátu fenylisoserinu obecného vzorce I v konfiguraci syn, jehož enantlomery se případně oddělí.
NH-CO-R (IV)
NH-CO-R
(V)
NH-CO-R
(Va)
Způsob stereoselektivní přípravy derivátů fenylisoserinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu stereoselektivní přípravy derivátů fenylisoserinu obecného vzorce I
NH-CO-R
COOH
(I) ve kterém R znamená fenylovou skupinu nebo terč.butoxy-skupinu a znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce.
V obecném vzorci I specificky znamená metoxymetylovou skupinu, 1-etoxyetylovou skupinu, benzyloxymetylovou skupinu, trimetylsilyletoxymetylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu. Výhodně znamená 1-etoxyetylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné pro přípravu derivátů baccatinu III a 10-deacetylbaccatinu III obecnného vzorce II
r2o 0 / . OH
CO-O—/ X Ý 1 X / -i
ť 9H-0H OH í ’ , 1 ococh3
CsHs- -CH-NHCO-R ó-co- -CtA
i (II) ve kterém R znamená fenylovou skupinu nebo terč.butoxy-skupinu a R2 znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená fenylovou skupinu, odpovídají taxolu a 10-deacetyltaxolu a produkty obecného vzorce II, ve kterém R znamená terč.butoxy-skupinu, odpovídají sloučeninám, které jsou popsané v evropském patentu EP 253 738.
Sloučeniny obecného vzorce II a zejména sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R2 znamená atom vodíku, které mají konfiguraci 2'R,3'S, mají obzvláště zajímavé protinádorové a antileukemické vlastnosti.
-1CZ 279927 B6
II mohou být získány působením derivát taxanu obecného vzorce
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce sloučeniny obecného vzorce I na III
(III) ve kterém
R3 znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxylové funkce a R4 znamená ochrannou skupinu hydroxylové funkce, a následným nahrazením ochranných skupin Rj a R4 a případně R3 atomem vodíku za podmínek, popsaných J.N.Denisem a kol. v J. Amer. Chem. Soc., 110(17)5917-5919(1988).
Je možné uvést do reakce racemickou sloučeninu obecného vzorce I a potom rozdělit diastereoizomery sloučeniny obecného vzorce II, nebo uvést do reakce odděleně každý z enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I a nechat ho takto reagovat se sloučeninou obecného vzorce III.
Je známé připravovat sloučeniny obecného vzorce I z kyseliny beta-fenylglycidové provedením tří následných reakcí (reakce s azidem alkalického kovu, hydrogenace a acylace) postupem, popsaným v J. Org. Chem. 51, 46-50 (1986). Nevýhodou tohoto postupu je, že se při jeho provádění musí použít nebezpečná chemikálie (azid) a že tento postup není zcela selektivní.
Podstata vynálezu
Výše uvedené nedostatky nemá způsob stereoselektivní přípravy derivátů fenylisoserinu obecného vzorce I
NH-CO-R \ COOH
(I) ve kterém R znamená fenylovou skupinu nebo terc.butoxy-skupinu a R-l znamená ochrannou skupinu hydroxylové funkce, zvolenou z množiny, zahrnující metoxymetylovou skupinu, benzyloxymetylovou skupinu, trimetyIsilyletoxymetylovou skupinu a tetrahydropyrany-2CZ 279927 B6 lovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se na benzylamin působí benzoylchloridem nebo di-terc.butyldikarbonátem v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti hydroxidu sodného, uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného, nebo pyridinu nebo
4-dimetylaminopyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) na jejíž reakční produkt, získaný reakcí se dvěma ekvivalenty organolithné sloučeniny, jakou je sek.butyllithium, v inertním org. rozpouštědle se působí akroleinem za vzniku alkoholu obecného vzorce V
NH-CO-R
C5h6 v..
ve formě směsi konfigurací syn a anti, přičemž se z této směsi oddělí konfigurace syn obecného vzorce Va
NH-CO-R
(Va) načež se hydroxylová funkce tohoto alkoholu chrání ochrannou skupinou, zvolenou z množiny, zahrnující metoxymetylovou skupinu, 1-etoxyetylovou skupinu, benzyloxymetylovou skupinu, trimetylsilyetoxymethylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu, a takto chráněný alkohol se oxiduje jodistanem sodným v přítomnosti katalytického množství derivátu ruthenia, nebo manganistanem draselným za vzniku derivátu fenylisoserinu obecného vzorce I v konfiguraci syn, jehož enantiomery se případně oddělí.
Inertním organickým rozpouštědlem, ve kterém se provádí reakce benzylaminu s benzoylchloridem nebo di-terc.butyldikarbonátem, je výhodně metylénchlorid a tato reakce se provádí při teplotě 0 až 50 °C.
Dvojí anionizace sloučeniny obecného vzorce IV za použití dvou ekvivalentů organolithného derivátu se provádí v bezvodém inertním organickém rozpouštědle, který je tetrahydrofuran, a tato anionizace se provádí při teplotě nižší než -50 eC, s výhodou při teplotě blízké -78 °C.
Obecně se reakce akroleinu s dianiontem sloučeniny obecného vzorce IV provádí tak, že se akrolein, s výhodou čerstvě destilovaný, přidá k roztoku uvedeného dianiontu sloučeniny obecného vzorce IV, který byl předtím ochlazen na teplotu blízkou
-3CZ 279927 B6
-100 °C. Po hydrolýze se získá sloučeniny obecného vzorce V ve formě směsi diastereoizomerů syn a anti a z této směsi se oddělí konfigurace syn sloučeniny obecného vzorce Va za použití chromatograf ie.
Ochrana hydroxylové funkce alkoholu obecného vzorce Va se provádí za podmínek, používaných při přípravě éterů a acetalů, například postupy, popsanými J.N. Denisem a kol. v J.Org. Chem., 51, 46-50 (1986).
Oxidace alkoholu obecného vzorce Va s chráněnou hydroxylovou funkcí se provádí pomocí jodistanu sodného v přítomnosti katalytického množství rutheniové soli, kterou je chlorid ruthenitý, a hydrogenuhličitanu sodného, přičemž se pracuje ve vodné organickém prostředí, jakým je například směs tetrachlormetanu, acetonitrilu a vody. Obecně se tato reakce provádí při teplotě blízké 20 °C.
Uvedená oxidace může být rovněž provedena za použití manganistanu draselného, například v přítomnosti adogenu ve směsi pentanu a vody, nebo v přítomnosti aliquatu nebo 18-dicyklohexyl-6-crownu v dichlormetanu, nebo ve směsi pyridinu a vody.
Sloučenina obecného vzorce I (konfigurace syn, racemická směs) může být rozštěpena na své enantiomery a zejména na enantiomer 2R,3S, například postupem, popsaným D. Pettersonem v These de 1'Universitě de Lund (Švédsko), str. 27-28 (1989).
V následující části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasněn konkrétními příklady jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačné vymezen formulací definice patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
O
Do jednohrdlé baňky o obsahu 50 cm , opatřené chladičem a magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 218,5 μΐ (214,3 mg, 2 milimoly) benzylaminu a 10 cm3 bezvodého dichlormetanu. K takto získanému roztoku se potom zavede 418 μΐ (303 mg, 3 milimoly) trietylaminu a potom v malých porcích (exotermní reakce) 524 mg (2,4 milimolu) čistého di-terc.butyldikarbonátu. Když je přídavek ukončen, směs se ponechá reagovat po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se reakční směs zředí 40 cm3 dichlormetanu. Organická fáze se čtyřikrát promyje 5 cm3 vody a jednou 5 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci se dichlormetan odstraní za sníženého tlaku v rotační odparce.
Získaný zbytek (505 mg) se vyčistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs octanu etylnatého a metylénchloridu v objemovém poměru 5:95. Tím-4CZ 279927 B6 to způsobem se získá 406 mg (1,96 milimolu) terc.butylbenzylkarbamátu ve formě bílého pevného produktu s výtěžkem 98 %. Tento produkt má následující charakteristiky:
- teplota tání: 55,5-56,5 °C (hexan)
- infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpční pásy při:
3350, 3315, 3080, 3060,
3040, 3010, 2980, 2960,
2930, 1680, 1550, 1450,
1442, 1395, 1370, 1315,
1290, 1255, 1180, 1140,
1080, 1055, 1035, 950
930, 918, 865, 770, 750,
725 a 700 cm x;
- 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz; CDC13; chemické posuny v ppm;
vazbová konstanta J v Hz) 1,46 /s,9H/; 4,3 /d,J=5,7,2H/
4,84 /s šir., 1H/; 7,27-7,34 /m,5H/;
-13C-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13) 28,38 /CH3/; 44,69 /CH2/;
79,43 /C/; 127,27 /CH/; 127,41 /CH/; 128,54 /CH/; 138,93 /C/; 155,84 /C/.
Příklad 2
Do jednohrdlé baňky o obsahu 250 cm3, nacházející se pod atmosférou argonu a vybavené magnetickým míchadlem, se postupně zavede 4,2 g (20,3 milimolu) terc.butylbenzylkarbamátu, 40 cm3 bezvodého tetrahydrofuranu a 6,5 cm3 (5,0 g, 43 milimilů) tetrametyletylendiaminu. Získaný roztok se ochladí na teplotu -78 °C, načež se k němu po kapkách přidá 60 cm3 (60 milimolů) 1M roztoku sek.butyllithia v hexanu. Směs se nechá reagovat při uvedené teplotě po dobu 3 hodin, načež se ochladí na teplotu -100 °C. Přidá se čerstvě destilovaný akrolein v množství 3 cm3 (2,5 g, 44,9 milimolu) a směs se nechá reagovat při uvedené teplotě po dobu 3 až 4 minut a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě -78 'C. Rezultující reakční směs se potom hydrolyzuje při teplotě -78 °C 20 cm3 vody a potom extrahuje dvakrát 30 cm3 éteru. Organické fáze se sloučí a potom promyji dvakrát 20 cm vody a jednou o cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Sloučené organické fáze se potom vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědla odeženou za sníženého tlaku. Získaný zbytek (11,6 g) se vyčisti na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs metylénchloridu a éteru v objemovém poměru 95:5.
-5CZ 279927 B6
Ve výtěžku 49 % se získá 2,606 g (9,91 milimolu) 1-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-butenu ve formě směsi diastereoizomerů syn a anti v poměru 6:1.
Diastereoizomer konfigurace syn se oddělí od diastereoisomeru konfigurace anti chromatografií na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs éteru, hexanu a metylenchloridu v objemovém poměru 5:45:50.
Diastereoizomer konfigurace syn má následující charakteristiky:
- teplota tání : 86,5-88 °C (hexan);
- infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpční pásy:
3400, 2975, 2920, 1690,
1500, 1450, 1390, 1365,
1250, 1175, 1080, 1050,
1020, 995, 920, 755 a 700 cm 1;
- 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz; CDC13; chemické posuny v ppm;
vazbové konstanty J v Hz) 1,40 /s, 9H/; 1,9 /s šir., 1H/; 4,38 /pst,J = 4,6 a 4,8, 1H/; 4,70 /s šir., 1H/;
5,20 /dt,J = 1,4 a 10,5, 1H/;
5,26 /s šir., 1H/;
5,34 /dt,J = 1,4 a 17,2, 1H/;
5,86 /ddd,J = 5,4, 10,5 a 17,2,1H/; 7,24-7,37 /m, 5H/;
i-13C-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(cdci3)
28,12 /CH3/; 58,74 /CH/;
75,33 /CH/; 79,58 /C/;
116,36 /CH2/; 126,69 /CH/;
127,26 /CH/; 128,32 /CH/;
137,17 /CH/; 139,96 /C/;
155,89 /C/;
- hmotové spektrum (i.c.) (NH3 + izobutan) : 321 (M+ +izobutan);
281 (MH+ + NH3); 264 (MH+, základní pík); 246, 225, 208, 190, 164, 124, 106;
- elementární analýza:
vypočteno nalezeno
C(%)
68,41
68,15
H(%)
8,04
7,98
N(%)
5,32
5,34
Diastereoisomer anti má následující charakteristiky: - infračervené spektrum (film):
-6CZ 279927 B6 charakteristické absorpční pásy:
3370, 3060, 2975, 2920,
1680, 1530, 1470, 1290,
1250, 1170, 1040, 1000, 930, 900, 870, 840, 755 a 700 cm”1;
- 1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: (300 MHz; CDC13; chemické posuny v ppm;
vazbové konstanty J v Hz 1,41 /s, 9H/; 1,8 /s šir., 1H/;
4,43 /psq,J = 0,9 a 4,4, 1H/;
4,78 /s šir., 1H/;
5,18 /dt,J = 1,2 a 10,5, 1H/;
5,24 /a šir., 1H/;
5,26 /dt,J = 1,2 a 17,1 H/;
5,71 /ddd,J = 5,5, 10,5 a 17,1 H/; 7,24-7,36 /m, 5H/;
-13C-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(cdci3)
28,23 /CH3/; 59,22 /CH/;
75.33 /CH/; 79,85 /C/; 117,06 /CH,/;
127,29 /CH/; 127,56 /CH/;
128.33 /CH/; 136,27 /CH/
138,14 /C/; 155,61 /C/;
- elementární analýza:
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,41 8,04 5,32
nalezeno 68,43 8,14 5,08.
Příklad 3 cm3, nacházející se pod o obsahu
Do jednohrdlé baňky atmosférou argonu a vybavené magnetickým míchadlem, se postupně zavede 526 mg (2,0 milimoly) 1-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-butenu konfigurace syn, 20 cm3 bezvodého metylen chloridu, 1,9 cm3 (20,0 milimolů) čerstvě destilovaného etylvinyléteru a 50,2 mg (0,2 milimolů) pyridinium-p-toluensulfonátu. Retultující homogenní reakční směs se nechá reagovat po dobu 4,5 hodiny při teplotě blízké 20 °C. Jakmile je reakce ukončena, při dá se jedna kapka pyridinu a reakční směs se zředí 60 cm3 metylenchloridu. Organická fáze se dvakrát promyje vodou a dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědla odeženou za sníženého tlaku v rotační odparce. Získaný zbytek se vyčistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a éteru v objemovém poměru 8:2. Ve výtěžku 87 % se získá 580 mg (1,73 milimolů) l-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamino-2-/l-etoxy/-3-butenu ve formě obou epimerů v poměru 55/45, které mají následující charakteristiky:
- teplota tání: 66-72 °C;
- infračervené spektrum (film):
-7CZ 279927 B6 charakteristické absorpční pásy při:
3370, 2970, 2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050, 1005, 955, 930, 890, 870, 755 a 705 cm1;
-1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(300 MHz; CDC13; chemické posuny v ppm;
vazbové konstanty J v Hz/
0,9/min./ a 1,07/maj.//2t, J=7,3H/; 1,05/min./ a 1,22 /maj.//2d,J=5,3/min./ a 5,4 /maj./,3H/; l,40/s,9H/; 2,90-2,98 a 3,05-3,51/m,2H/; 4,16 a 4,23/2psdd,J=6,6 a 7,1H/; 4,31/min./ a 4,62 /maj.//2q,J=5,3/min./ a 5,4 /maj./,lH/; 4,71/maj. a 4,74/min.//2m,1H/; 5,22 a 5,23/2dt,J=1,2 a 1O,5,1H/;
5,25 a 5,30/2dt,J=1,2 a 17,4, 1H/; 5,37 a 5,44/2m,lH/; 5,77/min./ a 5,9+/maj.//2ddd, J=7,10,5 a 17,4, 1H/; 7,177,37/m,5H/;
- elementární analýza:
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,03 8,71 4,18
nalezeno 68,00 8,78 4,13.
Příklad 4
Do jednohrdle baňky o obsahu 15 cm , udržované pod atmosférou argonu a vybavené magnetickým míchadlem, se zavede 251 mg (0,75 milimolu) konfigurace syn l-fenyl-l-terc.butoxy-karbonylamino-2-/l-etoxyetoxy/-3-butenu ve formě roztoku v 1,5 cm3 aceto*5 nitrilu. Potom se postupně přidá 1,5 cm tetrachlormetanu,
2,25 cm3 destilované vody a za silného míchání 409,5 mg (4,875 milimolu) hydrogenuhličitanu sodného. Potom se přidá v malých dávkách 882 mg (4,125 milimolu) jodistanu sodného. Reakční směs se nechá reagovat za míchání po dobu 5 minut (vývoj plynu), načež se k ní najednou přidá 25,1 mg (10 % hmotn.) chloridu rutheničitého. Směs se nechá reagovat za silného míchání (zčernalá silně heterogenní směs) po dobu 48 hodin při teplotě blízké 20 °C.
Reakční směs se potom zředí vodou tak, aby se získal celkový objem 12 cm3. Černá bázická vodná fáze se třikrát extrahuje 20 cm3 éteru. Bázická fáze se potom ochladí na teplotu 0 'C, o načež se k ni v přítomnosti 30 cnr metylénchloridu a za silného
-8CZ 279927 B6 míchání po kapkách přidá 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové v množství 3 cm . Rezultujici kyselá vodná fáze se 8 extrahuje O cm metylenchloridu. Organické fáze se sloučí a promyjí třikrát 8 cm3 vody a jednou 10 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organické fáze se potom vysuší nad směsí síranu sodného a síranu hořečnatého v objemovém poměru 1:1 a zfiltrují přes celit za sníženého tlaku. Rozpouštědla se potom odeženou za sníženého tlaku za účelem zmenšení objemu na 5 až 8 cm3. Tento zbytek se vysuší na molekulárním sítu RÁ. Organická fáze se oddělí od molekulárního síta a zbytek rozouštědla se odežene za sníženého tlaku v rotační odparce.
Ve výtěžku 77 % se získá 205 mg (0,58 milimolu) čisté konfigurace syn kyseliny 3-fenyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-/l-etoxyetoxy/propionové ve formě světle žlutého oleje, která má následující charakteristiky:
- infračervené spektrum (film):
charakteristické absorpční pásy při:
3700-2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 950, 930, 890 a 700 cm1;
-1H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

Claims (1)

  1. Způsob stereoselektivní přípravy derivátů fenylisoserinu obecného vzorce I
    NH-CO-R
    -- COOH (I)
    -9CZ 279927 B6 ve kterém R znamená fenylovou skupinu nebo terč.butoxy-skupinu a Rj znamená ochrannou skupinu hydroxylové funkce, zvolenou z množiny, zahrnující metoxymetylovou skupinu, 1-etoxyetylovou skupinu, benzyloxymetylovou skupinu, trimetylsilyletoxymetylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu , vyznačující se tím, že se na benzylamin působí benzoylchloridem nebo di-terc.butyldikarbonátem v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti hydroxidu sodného, uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo pyridinu nebo 4-dimetylaminopyridinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) na jejíž reakční produkt, získaný reakcí se dvěma ekvivalenty organolithné sloučeniny, jakou je sek.butyllithium, v inertním organickém rozpouštědle, se působí akroleinem za vzniku alkoholu obecného vzorce V
    NH-CO-R (V) ve formě směsi konfigurací syn a anti, přičemž se z této směsi oddělí konfigurace syn obecného vzorce Va
    NH-CO-R (Va) načež se hydroxylová funkce tohoto alkoholu chrání ochrannou skupinou, zvolenou z množiny, zahrnující metoxymetylovou skupinu, 1-etoxyetylovou skupinu, benzyloxymetylovou skupinu, trimetylsilyletoxymetylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu, a takto chráněný alkohol se oxiduje jodistanem sodným v přítomnosti katalytického množství derivátu ruthenia, nebo manganistanem draselným za vzniku derivátu fenylisoserinu obecného vzorce I v konfiguraci syn, jehož enantiomery se případě oddělí.
CS911451A 1990-05-22 1991-05-16 Způsob stereoselektivní přípravy derivátů fenylisoserinu CZ279927B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9006368A FR2662440B1 (fr) 1990-05-22 1990-05-22 Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9101451A2 CS9101451A2 (en) 1991-12-17
CZ279927B6 true CZ279927B6 (cs) 1995-08-16

Family

ID=9396838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911451A CZ279927B6 (cs) 1990-05-22 1991-05-16 Způsob stereoselektivní přípravy derivátů fenylisoserinu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5290957A (cs)
EP (1) EP0530286B1 (cs)
JP (1) JPH05506864A (cs)
AT (1) ATE109456T1 (cs)
AU (1) AU648319B2 (cs)
CA (1) CA2079313A1 (cs)
CZ (1) CZ279927B6 (cs)
DE (1) DE69103265T2 (cs)
DK (1) DK0530286T3 (cs)
ES (1) ES2057899T3 (cs)
FI (1) FI924568A0 (cs)
FR (1) FR2662440B1 (cs)
HU (1) HU212728B (cs)
IE (1) IE64276B1 (cs)
IL (1) IL98190A (cs)
NO (1) NO179942C (cs)
NZ (1) NZ238206A (cs)
PT (1) PT97745B (cs)
RU (1) RU2091368C1 (cs)
SK (1) SK277925B6 (cs)
WO (1) WO1991017977A1 (cs)
YU (1) YU89691A (cs)
ZA (1) ZA913828B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658510B1 (fr) * 1990-02-21 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi.
CA2092705C (en) * 1991-07-17 1995-11-07 Koji Saito Compound having antitumor activity, nsc-lsc1, and process for producing the same
FR2680506B1 (fr) * 1991-08-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la beta-phenylisoserine et leur utilisation.
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
KR960006762B1 (ko) * 1992-02-29 1996-05-23 삼성전자주식회사 화상부호화를 위한 효율적인 2차원 데이타의 주사선택회로
FR2696454B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane.
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
JPH09511212A (ja) * 1993-06-11 1997-11-11 ジ・アップジョン・カンパニー Δ▲上６▼，▲上７▼−タキソール類の抗悪性腫瘍的使用およびそれらを含む医薬組成物
US5405972A (en) * 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
US6005120A (en) 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
CA2288306A1 (en) 1997-04-28 1998-11-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Adenovirus-mediated intratumoral delivery of an angiogenesis antagonist for the treatment of tumors
FR2794771B1 (fr) 1999-06-11 2001-08-10 Aventis Pharma Sa Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis)
AU775373B2 (en) 1999-10-01 2004-07-29 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
EP2480523B1 (en) * 2009-09-23 2017-03-01 Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Process for manufacture of n-acylbphenyl alanine
EP2753355B1 (en) 2011-09-08 2018-10-24 New York University Oncolytic herpes simplex virus and therapeutic uses thereof
WO2013096455A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer
EP2855698A4 (en) 2012-05-24 2016-03-30 Dana Farber Cancer Inst Inc TARGETING THE PATHWAY FROM GLUTAMINE TO PYRUVATE TO TREAT CANCER ASSOCIATED WITH ONCOGEN KRAS
US20150285802A1 (en) 2012-07-18 2015-10-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer
WO2014149871A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer
WO2015050844A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds
WO2015149006A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for modulating ncoa4-mediated autophagic targeting of ferritin
MA39818A (fr) 2014-03-30 2017-02-08 Benevir Biopharm Inc Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques
EP3307330B1 (en) 2015-06-15 2021-03-10 New York University Method of treatment using oncolytic viruses

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4775782A (en) * 1987-09-30 1988-10-04 Ncr Corporation Checkout counter with remote keyboard writing pad and display
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
CA2023645C (fr) * 1989-08-23 2002-03-26 Jean-Noel Denis Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2079313A1 (fr) 1991-11-23
IE911737A1 (en) 1991-12-04
PT97745B (pt) 1998-10-30
DE69103265T2 (de) 1994-12-22
EP0530286A1 (fr) 1993-03-10
YU89691A (sh) 1994-01-20
FR2662440B1 (fr) 1992-07-31
FI924568A (fi) 1992-10-09
FI924568A0 (fi) 1992-10-09
ATE109456T1 (de) 1994-08-15
AU7969391A (en) 1991-12-10
FR2662440A1 (fr) 1991-11-29
IL98190A (en) 1995-12-31
PT97745A (pt) 1992-02-28
NO179942B (no) 1996-10-07
ZA913828B (en) 1992-02-26
ES2057899T3 (es) 1994-10-16
IL98190A0 (en) 1992-06-21
DE69103265D1 (de) 1994-09-08
NO924488L (no) 1992-11-20
AU648319B2 (en) 1994-04-21
EP0530286B1 (fr) 1994-08-03
NO924488D0 (no) 1992-11-20
DK0530286T3 (da) 1994-09-12
HU9203651D0 (en) 1993-03-29
CS9101451A2 (en) 1991-12-17
HUT62260A (en) 1993-04-28
WO1991017977A1 (fr) 1991-11-28
NO179942C (no) 1997-01-15
HU212728B (en) 1996-10-28
US5290957A (en) 1994-03-01
RU2091368C1 (ru) 1997-09-27
IE64276B1 (en) 1995-07-26
JPH05506864A (ja) 1993-10-07
SK277925B6 (en) 1995-08-09
NZ238206A (en) 1993-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279927B6 (cs) Způsob stereoselektivní přípravy derivátů fenylisoserinu
US5292921A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives
EP0414610B1 (fr) Procédé pour la préparation énantiosélective de dérivés de la phénylisosérine
US6043375A (en) Process for the preparation of an oxazolidinecarboxylic acid which is useful for preparing therapeutically active taxoids
US5304670A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisoserine derivatives
JP2010513472A (ja) タキサン誘導体の製造方法及びそれに用いられる中間体
RU2109010C1 (ru) ПРОИЗВОДНОЕ β -ФЕНИЛИЗОСЕРИНА, СПОСОБ ЕГО СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОГО ПОЛУЧЕНИЯ, ИСХОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
US6150537A (en) Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
JP2010270145A (ja) １４位で官能化されたタキサン誘導体及びその製造方法
JPWO2003004515A1 (ja) エストラジオール誘導体の製造方法、当該方法で用いる中間体及びその製造方法
JPH03246289A (ja) 光学活性なバレロラクトン誘導体