PT97745B - Processo de preparacao estero-selectiva de derivados da fenil-iso-serina - Google Patents

Processo de preparacao estero-selectiva de derivados da fenil-iso-serina Download PDF

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Jean-Noel Denis
Andrew Elliot Greene
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Rhone Poulenc Rorer Sa
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Description

DESCRIÇftO presente invento refere-se a um processo para a preparação estereo-selectiva de derivados da fenil-iso-serina de fórmula geral:
NH-CO-R \ COOH y-( (D c6h5 0-R!
na qual R representa um radical fenilo ou um radical terc-butoxilo e R-^ representa um grupo protector da função hidroxilo.
Na fórmula geral (I), R^ representa, mais particularmente, um radical metoximetilo, 1-etoxietilo, benziloximetilo, (B-trimetilsililetoxi)metilo, tetra-hidropiranilo ou 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. De preferência, o radical R^ é um radical 1-etoxietilo.
Os produtos de fórmula geral (I) são úteis para preparar os derivados da bacatina III e da 10-desacetil-bacatina III de
butoxilo e R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo.
Os produtos de fórmula geral (II) na qual R representa um radical fenilo correspondem ao taxol e ao 10-desacetil-taxol e os produtos de fórmula geral (II) na qual R representa um radical terc-butoxilo correspondem aos produtos que se descrevem na pa-
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-4tente europeia EP 253738.
Os produtos de fórmula geral (II) e, em particular, o produto de fórmula geral (II) na qual R2 representa um átomo de hidrogénio e que se apresentam sob a forma 2’R,3’S, apresentam propriedades anti-tumorais e anti-leucémicas particularmente interessantes.
Os produtos de fórmula geral (II) podem ser obtidos por reacçao de um produto de formula geral (I) com um derivado do taxano de fórmula geral:
na qual R3 representa um radical acetilo ou um grupo protector da função hidroxilo e R4 representa um grupo protector da função hidroxilo, seguida da substituição dos grupos protectores R^ e R4 e, eventuaimente, R2 por um átomo de hidrogénio nas condições descritas por J-N·. DENIS e al. , J. Amer. Chem. Soc., 110(17)5917-5919 (1988).
É possível fazer reagir o produto racémico de fórmula geral (I) e depois separar posteriormente, os diastereoisómeros do produto de fórmula geral (II) ou então fazer reagir, separadamente, cada um dos enantiómeros do produto de fórmula geral (I) com o produto de fórmula geral (III).
De acordo com o presente invento pode-se obter o ácido de fórmula geral (I) (forma sin. mistura racémica) a partir da benzilamina.
Transforma-se a benzilamina, por reacção com um agente que permite introduzir um grupo benzoilo ou t-butoxicarbonilo, no
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-5produto de fórmula geral:
C6H5 NH-CO-R (IV) na qual R é definido como anteriormente, que se faz depois reagir, após dupla anionizaçao, com acroleína para se obter o álcool de fórmula geral:
NH-CO-R
(V) na qual R é definido como anteriormente, sob a forma de uma mistura sin e anti contendo, essencialmente a forma sin:
NH-CO-R
(Va) álcool de fórmula geral (Va), previamente separado da mistura das formas sin e anti, é oxidado num ácido de fórmula geral (I), após protecção da função hidroxilo.
produto de fórmula geral (IV) é obtido, geralmente, por reacção de um agente que permite introduzir um grupo benzoilo ou t-butoxicarbonilo, de preferência, conforme o caso, o cloreto de benzoilo ou o dicarbonato de di-t-butilo. Geralmente, opera-se num solvente orgânico, tal como o cloreto de metileno, na presença de uma base mineral, tal como o hidróxido de sódio ou o bicarbonato ou o carbonato de sódio, ou de uma base orgânica tal como a trietilamina ou a 4-dimetilamínopiridina, a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C.
A dupla anionizaçao do produto de fórmula geral (IV) efectua-se, geralmente, utilizando 2 equivalentes de um derivado de organo-litio, tal como o s-butil-lítio, operando num solvente or72 450
ST 90035 gânico anidro, tal inferior a -50°C e,
-6como o tetra-hidrofurano, de preferência, próxima de
Geralmente, a reacção da acroleína com o dianião do produto de fórmula (IV) é efectuada adicionando a acroleína, de preferência destilada recentemente, à solução do dianião previamente arrefecida a uma temperatura próxima de -100°C. Após a hidrólise, obtém-se o produto de fórmula geral (V) sob a forma de uma mistura dos diastereoisómeros sin e anti a partir da qual se separa a forma sin de fórmula (Va) por cromatografia.
A protecção da função hidroxilo do álcool de fórmula geral (Va) efectua-se nas condições habituais de preparação de ésteres e de acetais, por exemplo, de acordo com os processos descritos por J-N. DENIS e al., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986).
A oxidação do álcool de fórmula geral (Va) protegido é realizada, de preferência, usando um periodato alcalino (periodato de sódio) na presença de uma quantidade catalítica de um sal de ruténio (RUC13) e de bicarbonato de sódio, operando em meio aquoso-orgânico tal como, por exemplo, numa mistura de tetracloreto de carbono-acetonitrilo-água. Geralmente a reacção efectua-se a uma temperatura próxima de 20’C.
A oxidação pode também ser realizada usando permanganato de potássio, por exemplo, na presença de adogéneo numa mistura de pentano-água ou na presença de aliquat ou de 18-diciclo-hexil-6-coroa em di-clorometano ou numa mistura pi ridina-água. Pode-se usar também o permanganato de trietilbenzilamónio na presença de piridina em diclorometano.
produto de fórmula geral (I) (forma sin, mistura racémíca) pode ser desdobrado nos seus enantiómeros, em particular, no seu enantiómeno 2R, 3S, por exemplo, de acordo com o processo descrito por D. Petterson, Tese da Universidade de Lund (Suécia), páginas 27-28 (1989).
Os exemplos seguintes, apresentados a título não limitativo,
posta em prática.
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-7mostram como a invenção pode ser
EXEMPLO 1
Num balão de uma tubuladura de 50 cm3 munido de um sistema de arrefecimento e de um sistema de agitação magnética, introduzem- se, sob árgon, 218,5 ml (214,3 mg, 2 mmoles) de benzilamina e 10 cm3 de diclorometano seco, A solução obtida, adicionam-se 418 μΐ (303 mg, 3 mmoles) de trietilamina e, em pequenas porções (reacção exotérmica), 524 mg (2,4 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo puro. Após a adição estar terminada, deixa-se reagir durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, dilui-se a mistura reaccional resultante com 40 cm3 de diclorometano. Lava-se a fase orgânica 4 vezes com 5 cm3 de ãgua e 1 vez com 5 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, elimina-se o diclorometano sob pressão reduzida no evaporador rotativo. Purifica-se o resíduo obtido (505 mg) por cromatografia em coluna de gel de silica, por eluição com uma mistura de acetato de etilo-cloreto de metileno (5-95 em volume). Obtêm-se assim 406 mg (1,96 mmole) de benzilcarbamato de t-butilo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 98% cujas características são as seguintes:
- ponto de fusão: 55,5 - 56,5°C (hexano)
- espectro de infra-vermelhos (filme): bandas de absorção características a 3350, 3315, 3080, 3060, 3040, 3010, 2980, 2960, 2930, 1680, 1550, 1450, 1442, 1395, 1370, 1315, 1290, 1255,
1180, 1140, 1080, 1055, 1035, 950, 930, 918, 865, 770, 750, 725 e 700 cm’1
- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (300 MHz; CDC13; desvios químicos em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,46 (s, 9H); 4,3 (d,J = 5,7,2H); 4,84 (s largo, 1H);7,227,34 (m,5H)
- espectro de ressonância magnética nuclear do 1¾ (CDC13): 28, (CH3); 44,69 (CH2); 79,43 (C); 127,27 (CH); 127,41 (CH);
128,54 (CH); 138,93 (C); 155,84 (C).
EXEMPLO 2
Num balão de uma tubuladura de 250 cm3, sob árgon e munido
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de um sistema de agitação magnética, introduzem-se, sucessivamente, 4,2 g (20,3 mmoles) de benzilcarbamato de t-butilo, 40 cm3 de tetra-hidrofurano anidro e 6,5 cm3 (5,0g, 43 mmoles) de tetrametiletilenodiamina (TMEDA). Arrefece-se a solução obtida até -78°C e, depois, adicionam-se, gota a gota, 60 cm3 (60 mmoles) de uma solução de sec-butil-lítio 1M em hexano. Deixa-se reagir durante 3 horas a essa temperatura e, depois, arrefece-se até -100°C. Adicionam-se então 3 cm3 (2,5 g, 44,9 mmoles) de acroleína, recentemente destilada, deixa-se reagir durante 3 a 4 minutos a essa temperatura e, depois, durante 1 hora a -78°C. Hidrolisa-se a mistura reaccional resultante a, -78°C, com 20 cm3 de água e, depois, extracta-se com 2 vezes 30 cm5 de éter. Reunem-se as fases orgânicas e, depois, lavam-se 2 vezes com 20 cm3 de água e com 1 vez 10 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. Seguidamente, secam-se sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, eliminam-se os solventes sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido (11,6 g) numa coluna de gel de sílica por eluição com uma mistura de cloreto de metileno-éter (95-5 em volume). Obtêm-se, com um rendimento de 49%, 2,606 g (9,91 mmoles) de 1-fenil-l-t-butoxicarbonilamino-2-hídroxi-3-buteno, sob a forma de uma mistura dos diastereoisómeros sin e anti numa proporção de 6/1.
O diastereoisómero sin é separado do diastereoisómero anti por cromatografia em coluna de gel de sílica por eluição com uma mistura de étei—hexano-cloreto de metileno (5-45-50, em volume).
diastereoisómero sin apresenta as caracteristicas seguintes:
- ponto de fusão: 86,5-88°C (hexano)
- espectro de infra-vermelhos (filme): bandas de absorção caracter í sticas a 3400, 2975, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365,
1250, 1175, 1080, 1050, 1020, 995, 920, 755 e 700 cm-1
- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (300 MHz; CDClj; desvios químicos em ppm. constantes de acoplamento J em Hz): 1,40 (s,9H); 1,9 (s largo,ÍH); 4,38 (pst,J=4,6 e 4,8, ÍH); 4,70 (s largo, ÍH); 5,20 (dt, J-1,4 e 10,5, ÍH); 5,26 (s largo, ÍH); 5,34 (dt, J=l,4 e 17,2, ÍH); 5,86 (ddd, J=5,4, 10,5 e 17,2,
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-91H); 7,24-7,37 (m,5H)
- espectro de ressonância magnética nuclear do 13C (CDC13): 28,12 (CH3); 58,74 (CH); 75,33 (CH); 79,58 (C); 116,36 (CH2); 126,69 (CH); 127,26 (CH); 128,32 (CH); 137,17 (CH); 139,96 (C); 155,89 (C)
- espectro de massa (c.i.) (NH3+ isobutano): 321 (M++ isobutano);
281 (MH++ NH3); 264 (MH+, pico de base); 246, 225, 208, 190,
164, 124, 106
- análise elementar: calculada (%) C68,41; H8,04 N5,32 medida (%) C68,15 H7,98 N5,34 diastereoisómero anti apresenta as características seguintes:
- espectro de infravermelhos (filme): bandas de absorção caracterí sticas a 3370, 3060, 2975, 2920, 1680, 1530, 1470, 1290,
1250, 1170, 1040, 1000, 930, 900, 870, 840, 755 e 700cm-1
- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (300 MHz; CDC13; desvios químicos em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,41 (s,9H); 1,8 (s largo, ÍH; 4,43 (psp,J=0,9 e 4,4, ÍH); 4,78 (s largo, ÍH); 5,18 (dt,J=l,2 e 10,5, ÍH); 5,24 (s largo, ÍH); 5,26 (dt,J=l,2 e 17, ÍH); 5,71 (ddd,J=5,5, 10,5 e 17, ÍH); 7,24-7,36 (m, 5H)
- espectro de ressonância magnética nuclear do 13C (CDC13): 28,23 (CH3); 59,22 (CH); 75,33 (CH); 79,85 (C); 117,06 (CH2); 127,29 (CH); 127,56 (CH); 128,33 (CH); 136,27 (CH); 138,14 (C); 155,61 (C)
- análise elementar: calculada (%) C68,41 H8,04 N5,32 medida (%) C68,43 H8,14 N5,08
EXEMPLO 3
Num balão de uma tabuladura de 50 cm3, sob atmosfera de árgon e munido de um sistema de agitação magnética, introduzem-se, sucessivamente, 526 mg (2,0 mmoles) de 1-fenil-l-t-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-buteno, forma sin. 20 cm3 de cloreto de metileno seco, 1,9 cm3 (20,0 mmoles) de etilviniléter destilado e 50,2 mg (0,2 mmole) de p-tolueno-sulfonato de piridinio (PTSP). Deixa-se reagir a mistura reaccional homogénea resultante durante 4,5 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Após a
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reacção estar terminada, adiciona-se uma gota de piridina e, depois, dilui-se a mistura reaccional em 60 cm'3 de cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica 2 vezes com água, 2 vezes com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e, depois seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração eliminam-se os solventes sob pressão reduzida no evaporador rotativo. Purifica-se o resíduo obtido por passagem numa coluna de gel de sílica por eluição com uma mistura de hexano-éter (8-2 em volume). Obtém-se, com um rendimento de 87%, 580 mg (1,73 mmole) de
1-fenil-1-t-butoxicarbonilamino-2-(l-etoxietoxi)-3-buteno sob a forma de dois epímeros na proporção de 55/45 cujas caracteristicas sao as seguintes:
- ponto de fusão: 66-72°C
- espectro de ínfra-vermelhos (filmexbandas de absorção características a 3370, 2970, 2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050, 1005, 955, 930, 890, 870, 755 e 705 cm’1
- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (300 MHz;
CDC13; desvios químicos em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 0,9 (min) e 1,07 (max) (2t,J=7, 3H); 1,05 (min) e 1,22 (max) (2d,J=5,3 (min) e 5,4 (max), 3H); 1,40 (s, 9H); 2,90-2,98 e 3,05-3,51 (m, 2H); 4,16 e 4,23 (2psdd,J=6,6 e 7, IH); 4,31 (min) e 4,62 (max) (2q,J=5,3 (min) e 5,4 (max), IH); 4,71 (max) e 4,73 (min) (2m, IH); 5,22 e 5,23 (2dt,J=l,2 e 10,5, IH); 5,25 e 5,30 (2dt,J=l,2 e 17,4, IH); 5,37 e 5,44 (2m, IH); 5,77 (min) e 5,91 (max) (2ddd,J=7, 10,5 e 17,4, IH); 7,17-7,37 (m, 5H)
- análise elementar: calculada (%) C68,03 H8,71 N4,18 medida (%) C68,00 H8,78 N4,13
EXEMPLO 4
Num balão de uma tubuladura de 15 cm3, sob atmosfera de árgon e munido de um sistema de agitação magnética, colocam-se 251 mg (0,75 mmole) de 1-fenil-l-t-butoxícarbonilamino-2-(1-etoxietoxi)-3-buteno, forma sin. em solução, em 1,5 cm3 de acetonitrilo. Em seguida, adicionam-se, sucessivamente, 1,5 cm3 de tetracloreto de carbono, 2,25 cm3 de água destilada e, sob uma boa agitação, 409,5 mg (4,875 mmoles) de bicarbonato de sódio. Seguidamente, adicionam-se, em pequenas porções, 882 mg (4,125
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-11mmoles) de periodato de sódio. Deixa-se reagir o meio reaccional sob agitação durante 5 minutos (libertação gasosa) e, depois, adicionam-se, de uma só vez, 25,1 mg (10% em peso) de RuCl^Deixa-se reagir sob forte agitação, a mistura reaccional tornada negra e fortemente heterogénea, durante 48 horas a uma temperatura próxima de 20°C.
Dilui-se a mistura reaccional com água de forma a obter um volume total de 12 cm3. Extracta-se a fase aquosa básica e negra 3 vezes com 20 cm3 de éter. Seguidamente, arrefece-se a fase básica até 0°C e, depois, na presença de 30 cm3 de cloreto de metileno e sob forte agitação, trata-se, gota a gota, com 3 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M. Extracta-se a fase aquosa ácida resultante, 8 vezes com 35 cm3 de cloreto de metileno. Reunem-se as fases orgânicas e lavam-se com 3 vezes 8 cm5 de água e com 1 vez 10 cm^ de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. Secam-se, sobre uma mistura 1/1 (p/p) de sulfato de sódio-sulfato de magnésio e filtram-se, sob pressão reduzida, sobre celite. Eliminam-se os solventes sob pressão reduzida até um volume de 5 a 8 cm3. Seca-se sobre peneiros moleculares de 40. Separa-se a fase orgânica do peneiro molecular e elimina-se o resto do solvente no evaporador rotativo.
Obtém-se,com um rendimento de 77%, 205 mg (0,58 mmole) de ácido 3-feni1-3-t-butoxicarbonilamino-2-(1-etoxietoxi)propiónico, na forma sin puro, na forma de um óleo amarelo claro cujas características são as seguintes:
- espectro de infra-vermelhos (filme): bandas de absorção características 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050,
1030, 955, 930, 890, 700 cm-1
- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (300MHz;
CDCI3; desvios químicos em ppm; constantes de acoplamento 3 em Hz; 0,81 e 1,04 (2t, J=7,3H); 1,18 e 1,20 (2d, J=5,4, 3H); 1,42 (s,
9H); 2,60-2,88 e 3,15-3,52 (m, 2H); 4,35-4,50 e 4,65-4,80 (m, 2H); 5,29 (s largo, ÍH); 5,72 (s largo, ÍH); 7,13-7,38 (m, 5H); 8,52 (s largo, ÍH).

Claims (3)

  1. REIVINDICftÇÕES
    1 - Processo de preparação estereo-selectiva de derivados da fenil-iso-serina de fórmula geral:
    NH-CO-R \
    COOH j{ (I)
    C6H5 O-Rj na qual R representa um radical benzoilo ou terc-butoxilo e Rj^ representa um grupo protector da função hidroxilo, caracterizado por se tratar a benzilamina com um agente que permite introduzir um grupo benzoilo ou terc-butoxicarbonilo, para se obter o produto de fórmula geral:
    c6h5
    NH-CO-R que se faz, depois, reagir, após dupla anionização, com acroleína, para se obter o álcool de fórmula geral:
    sob a forma de uma mistura sin e anti da qual se separa a forma sin:
    cuja função hidroxilo se protege e, depois, oxida-se o álcool assim protegido para se obter o derivado da fenil-iso-serina de fórmula geral (I) sob a forma sin. da qual se separam, eventualmente, os enantiómeros.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
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    -13por o agente que permite introduzir o grupo benzoilo ou terc-butoxicarbonilo ser o cloreto de benzoilo ou o dicarbonato de diterc-butilo, que se faz reagir com a benzilamina, operando num solvente orgânico inerte tal como o cloreto de metileno, na presença de uma base mineral, tal como o hidróxido de sódio ou o bicarbonato ou o carbonato de sódio, ou de uma base orgânica tal como a trietilamina ou a 4-dimetilaminopiridina.
  2. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir a acroleína com a N-benzilbenzamida ou o benzilcarbamato de ter-butilo, previamente anionizados, fazendo reagir 2 equivalentes de um derivado de argano-lítio, tal como o sec-butil-lítio, operando num solvente orgânico inerte tal como o tetra-hidrofurano, a uma temperatura próxima de -100°C.
  3. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se proteger a função hidroxilo do álcool, e, depois, se oxidar o álcool protegido usando um agente oxidante escolhido de entre o periodato de sódio, na presença de uma quantidade catalítica de um derivado de ruténio, ou o permanganato de potássio.
PT97745A 1990-05-22 1991-05-22 Processo de preparacao estero-selectiva de derivados da fenil-iso-serina PT97745B (pt)

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