NO179942B - Fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater - Google Patents
Fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO179942B NO179942B NO924488A NO924488A NO179942B NO 179942 B NO179942 B NO 179942B NO 924488 A NO924488 A NO 924488A NO 924488 A NO924488 A NO 924488A NO 179942 B NO179942 B NO 179942B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- syn
- alcohol
- benzoyl
- hydroxy function
- Prior art date
Links
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- -1 t-butoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWOBBEOKTITUHK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-benzylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC=C1 FWOBBEOKTITUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 claims description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- LKQUCICFTHBFAL-UHFFFAOYSA-N n-benzylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 LKQUCICFTHBFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJPQGDKKFMFVDR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxy-1-phenylbut-3-enyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)C=C)C1=CC=CC=C1 AJPQGDKKFMFVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- RBANVFAOLCONSH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethoxyethoxy)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCOC(C)OC(C(O)=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RBANVFAOLCONSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Semiconductor Integrated Circuits (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater med den generelle formel:
der R betyr en fenyl- eller en t-tmtoksyrest og betyr en beskyttelsesgruppe for hydroksyfunksjonen.
I den generelle formel (I) betyr R^ mer spesielt en metoksy-metyl-, 1-etoksyetyl-, benzyloksymetyl-, (p<->trimetylsilyl-etoksy)metyl-, tetrahydropyranyl- eller 2,2 ,2-trikloretoksy-karbonylgruppe. Fortrinnsvis er resten R^ en 1-etoksyetyl-rest.
Forbindelsene med den generelle formel (I) benyttes for å fremstille baccatin III- og 10-desacetyl-baccatin III-derivater med den generelle formel:
der R betyr en fenyl- eller en t-butoksyrest og R2 betyr et hydrogenatom eller en acetylrest.
Forbindelsene med den generelle formel (II) der R betyr en fenylrest tilsvarer taxol og 10-desacetyltaxol og forbindelsene med den generelle formel (II) der R betyr en t-butoksyrest tilsvarer de som er beskrevet i EP-PS 253.738.
Forbindelsene med den generelle formel (II) og særlig Forbindelsen med den generelle formel (II) der Rg betyr et hydrogenatom og som foreligger i 2'R,3'S-form, oppviser spesielt interessante antitumor- og anti leukemiske virk-ninger .
Forbindelsene med den generelle formel (II) kan oppnås ved innvirkning av et produkt med den generelle formel (I) på et taxanderivat med den generelle formel (III):
der R3 betyr en acetylrest eller en beskyttelsesgruppe for hydroksyfunksjonen og R4 betyr en beskyttelsesgruppe for hydroksyfunksjonen, fulgt av erstatning av beskyttelses-gruppene R^ og R4 og eventuelt R3 med e_t hydrogenatom, under de betingelser som er beskrevet av J-N.Denis et al. i "J. Amer. Chem. Soc.", 110 (17) 5917-5919 (1988).
Det er mulig å omsette de racemiske forbindelser med den generelle formel (I) og derefter å separere diastereoisomerene av forbindelsen med den generelle formel (II) eller separat å omsette hver av enantiomerene av forbindelsen med den generelle formel (I) med forbindelsen med den generelle formel (III).
Ifølge oppfinnelsen kan syren med den generelle formel (I)
(synform, racemisk blanding) oppnås fra benzylamin.
A
Benzylamin blir, under innvirkning av et middel som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe, for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der R er som angitt ovenfor ved at man, efter dobbeltanionisering, omsetter med akrolein for å oppnå en alkohol med den generelle formel: der R er som angitt ovenfor, i form av en syn- og antiform-blanding i det vesentlige inneholdende og hvorfra man separerer synformen:
Alkoholen med den generelle formel (Va), på forhånd separert fra blandingen av syn- og antiformer, oksyderes til syre med den generelle formel (I) efter beskyttelse av hydroksyfunksjonen.
Forbindelsen med den generelle formel (IV) oppnås likeledes ved innvirkning av et middel som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe, fortrinnsvis og hvis ønskelig, benzoylklorid eller di-t-butyldikarbonat. Generelt arbeider man i et organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid i nærvær av en mineralisk base som natriumhydroksyd eller natriumkarbonat eller -bikarbonat, eller en organisk base som trietylamin eller 4-dimetylaminopyridin, ved en temperatur mellom 0 og 50°C.
Den doble anionisering av forbindelsen med den generelle formel (IV) skjer generelt ved å benytte to ekvivalenter av en litiumorganisk forbindelse som s-butyllitium, mens man arbeider i et organisk vannfritt oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran ved en temperatur under —50°C og fortrinnsvis nær -78°C.
Generelt gjennomføres omsetningen mellom akrolein og dianionet av forbindelsen med formel (IV) ved å tilsette akrolein, fortrinnsvis nydestillert, til oppløsningen av dianionet som på forhånd er avkjølt til nær —100° C. Efter hydrolyse oppnås forbindelsen med den generelle formel (V) i form av en blanding av syn- og antidiastereoisomerene hvorefter man separerer synformen med formel (Va) ved kromatografi.
Beskyttelsen av hydroksyfunksjonen av alkoholen med den generelle formel (Va) skjer under vanlige betingelser for fremstilling av etere og acetaler, for eksempel i henhold til de fremgangsmåter som er beskrevet av J-N. Denis et al. i "J. Org. Chem.", 51, 46-50 (1986).
Oksydasjonen av alkoholen med den beskyttede generelle formel (Va) gjennomføres fortrinnsvis ved hjelp av et alkaliperiodat (natriumperiodat) i nærvær av en katalytisk mengde av et rutheniumsalt (RUCI3) og natriumbikarbonat, mens man arbeider i et hydroorganisk medium, for eksempel karbontetraklorid:acetonitril:vann. Generelt gjennomføres reaksjonen ved en temperatur nær 20° C.
Oksydasjonen kan også gjennomføres ved hjelp av kaliumpermanganat, for eksempel i nærvær av adogen i en blanding pentanrvann eller i nærvær av aliquat eller 18-dicykloheksyl-6-krone i diklormetan eller i pyridin:vann. Man kan også benytte trietylbenzylammoniumpermanganat i nærvær av pyridin i diklormetan.
Forbindelsen med den generelle formel (I) (synform, racemisk blanding) kan separeres i sine enantiomerer og spesielt i enantiomeren-2E,3S, for eksempel i henhold til den prosess som er beskrevet av D. Petterson, doktorgrad ved Universitet i Lund, Sverige, sidene 27-28 (1989).
De følgende, ikke-begrensende eksempler ska 1 vise hvordan oppfinnelsen kan gjennomføres i praksis.
Eksempel 1
Til en 1-halskolbe på 50 cm<5> med en tilbakeløpskjøler og utstyrt med magnetisk røreverk, innføres, under argon, 218,5 pl (214,3 mg, 2 mmol) benzylamin og 10 cm<5> tørr diklormetan. Til den oppnådde oppløsning settes 418 jjI (303 mg, 3 mmol) trietylamin og, i små andeler (eksoterm reaksjon), 524 mg (2,4 mmol) ren di-t-butyldikarbonat. Efter ferdig tilsetning lar man det hele reagere i ytterligere 4 timer ved en temperatur nær 20°C hvorefter man fortynner den resulterende reaksjonsblanding med 40 cm<5> diklormetan. Man vasker den organiske fase 4 ganger med 5 cm<5> og 1 gang med 5 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Man tørker den organiske fase over vannfri natriumsulfat. Efter filtrering blir diklormetanet fjernet under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. De oppnådde 5 05 mg renses ved kromatografi på en silikagelkolonne og eluering med etylacetat: metylenklorid i volumforholdet 5:95. Man oppnår på denne måte 406 mg (1,96 mmol) t-butylbenzylkarbamat i form av et hvitt faststoff i et utbytte på 98$ og hvis karakteristika er de følgende:
smeltepunkt: 55,5-56,5'C (heksan)
IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3350, 3080,
3060, 3040, 3010, 2980, 2960, 2930, 1680, 1550, 1450, 1442, 1395, 1370, 1315, 1290, 1255, 1180, 1140, 1080,
1055, 1035, 950, 930, 918, 865, 770, 750, 725 og 700 cm-<1>. p-NMR-spektrum (300 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 1,46 (s, 9H); 4,3 (d, J=5,7,
2H); 4,84 (s large, 1H) og 7,22-7,34 (m, 5H).
- C13-NMR-spektrum (CDC13): 28,38 (CE3); 44,69 (CH2); 79,43 (C); 127,27 (CH); 127,41 (CH); 128,54 (CE); 138,93 (C);
155,84 (C).
Eksempel 2
Til en 1-halskolbe på 250 cm5 , holdt under argon og utstyrt med magnetisk røreverk, settes suksessivt 4,2 g (20,3 mmol) t-butylbenzylkarbamat, 40 cm<5> vannfri tetrahydrofuran og 6,5 cm<5> (5,0 g, 43 mmol) tetrametyletylendiamin (TMEDA). Man avkjøler den oppnådde oppløsning til -78°C og tilsetter derefter, dråpevis, 60 cm<5> (60 mmol) av en IM sek-butyl-litiumoppløsning i heksan. Man lar det hele reagere i 3 timer ved denne temperatur hvorefter man avkjøler til —100°C. Man tilsetter så 3 cm<5> (2,5 g, 44,9 mmol) nydestillert akrolein og lar det hele reagere i 3 til 4 minutter ved denne temperatur og derefter en time ved -78°C. Man hydrolyserer den resulterende reaksjonsblanding ved -78°C med 20 cm<5> vann og ekstraherer derefter med 2 x 30 cm<5> eter. De organiske faser forenes og derefter vaskes det hele 2 ganger med 20 cm<5 >vann og 1 gang med 10 cm<5> av en mettet, vandig natriumklorid-oppløsning. Det hele tørkes derefter over vannfri natriumsulfat. Efter filtrering fjernes oppløsningsmidlene under redusert trykk. De oppnådde 11,6 g renses over en silikagelkolonne under eluering med metylenklorid:eter i volumforholdet 95:5. Man oppnår i et utbytte på 49$, 2,606 g (9,91 mmol) l-fenyl-l-t-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-buten i form av en blanding av diastereoisomerene syn og anti i forholdet 6:1.
Syn-diastereoisomerene separeres fra anti-diastereoisomerene ved kromatografi på en silikagelkolonne og eluering med eter:heksan:metylenklorid i volumforholdet 5:45:50.
Syn-diastereoisomeren har de følgende karakteristika: smeltepunkt: 86,5-88°C (heksan)
IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3400, 2975,
2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080,
1050, 1020, 995, 920, 755 og 700 cm-<1>.
p-NMR-spektrum (300 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 1,40 (s, 9H); 1,9 (s large, 1H); 4,38 (pst, J=4,6 og 4,8, 1H); 4,70 (s large, 1H);
5,20 (dt, J-1,4 og 10,5, 1H); 5,26 (s large, 1H); 5,34 (dt, J-1,4 og 17,2, 1H); 5,86 (ddd, J=5,4, 10,5 og 17,2,
1H) og 7,24-7,37 (m, 5H)
- C13-NMR-spektrum (CDC13): 28,12 (CH3); 58,74 (CH); 75,33 (CH); 79,58 (C); 116,36 (CH2); 126,69 (CH); 127,26 (CH); 128,32 (CH); 137,17 (CH); 139,96 (C) og 155,89 (C) - masse-spektrum (i.c.) (NH3 + isobutan): 321 (M<+> + isobutan); 281 (MH<+> + NH3): 264 (MH<+>, pic de base); 246,
225, 208, 190, 164, 124 og 106.
- elementanalyse: beregnet: C 68,41 H 8,04 N 5,32
funnet: C 68,15 H 7,98 N 5,34.
Anti-diastereoisomeren oppviser følgende karakteristika: IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3370, 3060,
2975, 2920, 1680, 1530, 1470, 1290, 1250, 1170, 1040,
1000, 930, 900, 870, 755 og 700 cm-<1>.
- p-NMR-spektrum (300 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 1,41 (s, 9H); 1,8 (s large, 1H); 4,43 (psq, J=0,9 og 4,4, 1H); 4,78 (s large, 1H); 5,18 (dt, J=l,2 og 10,5, 1H); 5,24 (s large, 1H); 5,26 (dt, J=l,2 og 17, 1H); 5,71 (ddd, J=5,5, 10,5 og 17, 1H); 7,24-7,36 (m, 5H) - C13-NMR-spektrum (CDCI3): 28,23 (CH3); 59,22 (CH); 75,33 (CH); 79,85 (C); 117,06 (CH2); 1279,29 (CH); 127,56 (CH);
128,33 (CH); 136,27 (CH) ; 138,14 (C) og 155,61 (C). elementanalyse: beregnet: C 68,41 H 8,04 N 5,32
funnet: C 68,43 H 8,14 N 5,08.
Eksempel 3
Til en 50 cm<5> 1-halskolbe, holdt under argon og utstyrt med et magnetisk røreverk, settes suksessivt 526 mg (2,0 mmol) 1-fenyl-l-t-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-buten, synform, 20 cm<5> tørr metylenklorid, 1,9 cm<5> (20,0 mmol) destillert etylvinyleter og 50,2 mg (0,2 mmol) pyridinium-p-toluen-sulfonat (PTSP). Man lar den resulterende, homogene reaksjonsblanding reagere i 4tø time ved en temperatur nær 20° C. Efter avsluttet reaksjon tilsettes 1 dråpe pyridin og derefter fortynner man reaksjonsblandingen i 60 cm<5> metylenklorid. Man vasker den organiske fase 2 ganger med vann, 2 ganger med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørker derefter det hele over vannfri natriumsulfat. Efter filtrering blir oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Man renser den oppnådde rest ved føring over en silikagelkolonne og eluering med heksan:eter i volumforholdet 8:2. Man oppnår, i et utbytte på 87$, 580 mg (1,73 mmol) l-fenyl-l-t-butoksykarbonylamino-2-(1-etoksy-etoksy )-3-buten i form av de to epimerer i et 55:45-forhold og hvis karakteristika er de følgende:
- smeltepunkt: 66-72"C
IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3370, 2970,
2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170,
1080, 1050, 1005, 955, 930, 890, 870, 755 og 705 cm"<1 >- p-NMR-spektrum (300 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 0,9 (min) og 1,07 (maj ) (2t, J=7, 3H); 1,05 (min) og 1,22 (maj) (2d, J=5,3 (min) og 5,4 (maj), 3H); 1,40 (s, 9H); 2,90-2,98 og 3,05-3,51 (m, 2H);
4,16 og 4,23 (2psdd, J=6,6 og 7, 1H); 4,31 (min) og 4,62 (maj) (2q, J=5,3 (min) og 5,4 (maj), 1H); 4,71 (maj) og 4,73 (min) (2m, 1H); 5,22 og 5,23 (2dt, J = l,2 og 10,5,
1H); 5,25 og 5,30 (2dt, J=l,2 og 17,4, 1E); 5,37 og 5,44 (2m, 1E); 5,777 (min) og 5,91 (maj) (2ddd, J=7, 10,5 og
17,4, 1E) og 7,17-7,37 (m, 5E).
elementanalyse: beregnet: C 68,03 E 8,71 N 4,18
funnet: C 68,00 H 8,78 N 4,13.
Eksempel 4
Til en 1-halskolbe på 15 cm5 , holdt under argonatmosfaere og utstyrt med magnetisk røreverk, settes 251 mg (0,75 mmol) 1-f enyl -1 -t-but oksykarbonylamino-2 - (1 - etoksyetoksy)-3-but en, synform, i oppløsning i 1,5 cm<3> acetonitril. Man tilsetter derefter suksessivt 1,5 cm<5> karbontetraklorid, 2,25 cm<3 >destillert vann og, under god omrøring, 409,5 mg (4,875 mmol) natriumbikarbonat. Man tilsetter derefter, i små andeler, 882 mg (4,125 mmol) natriumperiodat. Man lar reaksjonsmediet reagere under omrøring i 5 minutter (gassutvikling) hvorefter man på en gang tilsetter 25,1 mg (10 vekt-#) RuClg. Man lar reaksjonsblandingen, sort og sterkt heterogen, reagere under sterk omrøring i 48 timer ved en temperatur nær 20°C.
Man fortynner reaksjonsblandingen med vann for å oppnå et totalt volum på 12 cm3 . Den basiske og sorte, vandige fase ekstraheres 3 ganger med 20 cm<3> eter. Den basiske fase avkjøles derefter til 0°C og behandles, i nærvær av 30 cm<3 >metylenklorid og under sterk omrøring, dråpevis med 3 cm<3> av en 2M vandig saltsyreoppløsning. Den vandige fase ekstraheres 8 ganger med 35 cm3 metylenklorid. De organiske faser forenes og vaskes med 3x8 cm<3> vann og 1 x 10 cm<3> av en mettet vandig natriumkloridoppløsning. De tørkes over en 1:1-vektblanding natriumsulfat:magnesiumsulfat og filtreres under redusert trykk over Celite. Oppløsningsmidlene fjernes under redusert trykk til et volum på 5 til 8 cm3 . Man tørker over 4 Å molekylsikter. Man separerer den organiske fase fra molekylsiktene og derefter blir resten av oppløsningsmidlet fjernet på en rotasjonsfordamper.
Man oppnår, i et utbytte på 77$, 205 mg (0,58 mmol) 3-fenyl-3-t-butoksykarbonylamino-2-(1-etoksyetoksy)propionsyre i ren synform i form av en blek gul olje hvis karakteristika er de følgende: IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3700-2200,
3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955,
930, 890 og 700 cm-<1>.
p-NMR-spektrum (300 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 0,81 og 1,04 (2t, J=7, 3H); 1,18 og 1,20 (2d, J=5,4, 3H); 1,42 (s, 9H); 2,60-2,88 og 3,15-3,52 (m, 2H); 4,35-4,50 og 4,65-4,80 (m, 2H); 5,29 (s large, 1H); 5,72 (s large, 1H); 7,13-7,38 (m, 5H) og 8,52 (s large, 1H).
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av derivater av fenylisoserin med den generelle formel:
der R betyr en benzoyl- eller en t-butoksyrest og R^ betyr en beskyttende gruppe for hydrpksyfunksjonen, karakterisert ved at man behandler benzylamin med et middel som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der R er som angitt ovenfor, og at man, efter dobbeltanionisering, omsetter med akrolein for å oppnå alkoholen med den generelle formel:
der R er som angitt ovenfor, i form av en syn- og antiform-blanding hvorfra man separerer synformen:
der R er som angitt ovenfor, og så beskytter hydroksyfunksjonen hvorefter den således beskyttede alkohol oksyderes for å oppnå fenylisoserinderivatet med den generelle formel (I) i synform, hvorefter man eventuelt separerer enantiomerene.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at midlet som tillater å innføre benzoyl eller t—butoksykarbonylgruppen er benzoylklorid eller di-t-butyldikarbonat som man omsetter med benzylamin i et organisk, inert oppløsningsmiddel som metylenklorid i nærvær av en mineralbase som natriumhydroksyd eller natriumbikarbonat eller —karbonat eller en organisk base som trietylamin eller 4-dimetylaminopyridin.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter akrolein med N-benzylbenzamid eller t-butylbenzylkarbamat, anionisert på forhånd ved å omsette to ekvivalenter av en litiumorganisk forbindelse som s-butyllitium, i et inert, organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, ved en temperatur nær —100°C.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man beskytter hydroksyfunksjonen i alkoholen i henhold til i og for seg kjente metoder og derefter oksyderer den beskyttede alkohol ved hjelp av et oksydasjonsmiddel valgt blant natriumperiodat i nærvær av en katalytisk mengde av en rutheniumforbindelse, eller kaliumpermanganat.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av baccatin III og 10-desacetyl-baccatin III med den generelle formel:
der R betyr en fenyl- eller en t-butoksyrest og R2 betyr et hydrogenatom eller en acetylrest, karakterisert ved at man behandler benzylamin med et middel som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe for å oppnå forbindelsen med den generelle formel:
der R er som angitt ovenfor, efter dobbeltanionisering, omsetter med akrolein for å oppnå alkoholen med den generelle formel:
der R er som angitt ovenfor, i form av en syn- og anti-blanding hvorfra man separerer synformen:
der R er som angitt ovenfor, beskytter hydroksyfunksjonen og derefter oksyderer den således beskyttede alkohol for å oppnå fenylisoserinderivatet med den generelle formel:
der Ri betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, i synform, hvorfra man eventuelt separerer enantiomeren, og at man omsetter med et taxanderivat med den generelle formel:
der R3 betyr en acetylrest eller en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen og R4 betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, med efterfølgende isolering av produktet med den generelle formel (II) efter erstatning av de beskyttende grupper R3 og R4 med hydrogenatomer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9006368A FR2662440B1 (fr) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine. |
| PCT/FR1991/000406 WO1991017977A1 (fr) | 1990-05-22 | 1991-05-21 | Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO924488D0 NO924488D0 (no) | 1992-11-20 |
| NO924488L NO924488L (no) | 1992-11-20 |
| NO179942B true NO179942B (no) | 1996-10-07 |
| NO179942C NO179942C (no) | 1997-01-15 |
Family
ID=9396838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO924488A NO179942C (no) | 1990-05-22 | 1992-11-20 | Fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5290957A (no) |
| EP (1) | EP0530286B1 (no) |
| JP (1) | JPH05506864A (no) |
| AT (1) | ATE109456T1 (no) |
| AU (1) | AU648319B2 (no) |
| CA (1) | CA2079313A1 (no) |
| CZ (1) | CZ279927B6 (no) |
| DE (1) | DE69103265T2 (no) |
| DK (1) | DK0530286T3 (no) |
| ES (1) | ES2057899T3 (no) |
| FI (1) | FI924568A (no) |
| FR (1) | FR2662440B1 (no) |
| HU (1) | HU212728B (no) |
| IE (1) | IE64276B1 (no) |
| IL (1) | IL98190A (no) |
| NO (1) | NO179942C (no) |
| NZ (1) | NZ238206A (no) |
| PT (1) | PT97745B (no) |
| RU (1) | RU2091368C1 (no) |
| SK (1) | SK277925B6 (no) |
| WO (1) | WO1991017977A1 (no) |
| YU (1) | YU89691A (no) |
| ZA (1) | ZA913828B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658510B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
| EP0555485A4 (en) * | 1991-07-17 | 1993-11-03 | Nippon Steel Corporation | Antitumor compound nsc-lsc1 and production thereof |
| FR2680506B1 (fr) * | 1991-08-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la beta-phenylisoserine et leur utilisation. |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| KR960006762B1 (ko) * | 1992-02-29 | 1996-05-23 | 삼성전자주식회사 | 화상부호화를 위한 효율적인 2차원 데이타의 주사선택회로 |
| FR2696454B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| ATE249448T1 (de) * | 1993-06-11 | 2003-09-15 | Upjohn Co | Delta 6,7-taxol derivate antineoplastische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
| US6638502B1 (en) * | 1997-04-28 | 2003-10-28 | Gencell Sas | Adenovirus-mediated intratumoral delivery of an angiogenesis antagonist for the treatment of tumors |
| FR2794771B1 (fr) | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| WO2011035569A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for manufacture of n-acylbphenyl alanine |
| HUE041799T2 (hu) | 2011-09-08 | 2019-05-28 | Univ New York | Onkolitikus Herpes simplex vírus és terápiás alkalmazásai |
| US9745631B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-08-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
| WO2013177426A2 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic kras-associated cancer |
| WO2014014518A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer |
| WO2014149871A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer |
| WO2015050844A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds |
| WO2015149006A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating ncoa4-mediated autophagic targeting of ferritin |
| MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
| US10967015B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-04-06 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4775782A (en) * | 1987-09-30 | 1988-10-04 | Ncr Corporation | Checkout counter with remote keyboard writing pad and display |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| CA2023645C (fr) * | 1989-08-23 | 2002-03-26 | Jean-Noel Denis | Procede pour la preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine |
-
1990
- 1990-05-22 FR FR9006368A patent/FR2662440B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-16 CZ CS911451A patent/CZ279927B6/cs unknown
- 1991-05-16 SK SK1451-91A patent/SK277925B6/sk unknown
- 1991-05-20 IL IL9819091A patent/IL98190A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 DK DK91910270.7T patent/DK0530286T3/da active
- 1991-05-21 YU YU89691A patent/YU89691A/sh unknown
- 1991-05-21 EP EP91910270A patent/EP0530286B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 AT AT91910270T patent/ATE109456T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 ZA ZA913828A patent/ZA913828B/xx unknown
- 1991-05-21 AU AU79693/91A patent/AU648319B2/en not_active Ceased
- 1991-05-21 HU HU9203651A patent/HU212728B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 US US07/949,548 patent/US5290957A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-21 CA CA002079313A patent/CA2079313A1/fr not_active Abandoned
- 1991-05-21 IE IE173791A patent/IE64276B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 JP JP91509580A patent/JPH05506864A/ja active Pending
- 1991-05-21 NZ NZ238206A patent/NZ238206A/xx unknown
- 1991-05-21 ES ES91910270T patent/ES2057899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 RU RU9192016318A patent/RU2091368C1/ru active
- 1991-05-21 DE DE69103265T patent/DE69103265T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-21 WO PCT/FR1991/000406 patent/WO1991017977A1/fr active IP Right Grant
- 1991-05-22 PT PT97745A patent/PT97745B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-09 FI FI924568A patent/FI924568A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-11-20 NO NO924488A patent/NO179942C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179942B (no) | Fremgangsmåte for stereoselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater | |
| NO179943B (no) | Fremgangsmåte for enantioselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater | |
| JP2654337B2 (ja) | １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の新規中間体 | |
| DE69001732T2 (de) | Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Phenylisoserin-Derivaten. | |
| AU764492B2 (en) | Method for the preparation of aryl ethers | |
| DK175193B1 (da) | Propoxybenzenderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| KR101663222B1 (ko) | 말톨 에테르 방법 및 중간체 | |
| EP2590940B1 (en) | New method for preparing ezetimibe | |
| US6441196B2 (en) | Processes and novel intermediates for 11-oxa prostaglandin synthesis | |
| Das | A General Method for Stereo-and Regio-Specific Oxyamination of Olefins | |
| US5463106A (en) | Process for the enantioselective preparation of phenylisosrine derivatives | |
| EP0389244A1 (en) | Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates | |
| EP1575929B1 (en) | The method for production of semi-finished products useful in synthesis of paclitaxel | |
| JPS6225140B2 (no) | ||
| JPS59148773A (ja) | γ−ラクトン化合物及びその用途 | |
| EP0398474A2 (en) | Oxazole derivatives and intermediates for their preparation | |
| KR20040019540A (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 및 그에 사용되는 합성 중간체 | |
| JP2006111615A (ja) | イミダゾピラン誘導体の製法 |