NO179943B - Fremgangsmåte for enantioselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater - Google Patents

Fremgangsmåte for enantioselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO179943B
NO179943B NO924489A NO924489A NO179943B NO 179943 B NO179943 B NO 179943B NO 924489 A NO924489 A NO 924489A NO 924489 A NO924489 A NO 924489A NO 179943 B NO179943 B NO 179943B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
general formula
mmol
benzoyl
Prior art date
Application number
NO924489A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924489L (no
NO924489D0 (no
NO179943C (no
Inventor
Arlene Correa
Jean-Noel Denis
Andrew-Elliot Greene
David Scott Grierson
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of NO924489L publication Critical patent/NO924489L/no
Publication of NO924489D0 publication Critical patent/NO924489D0/no
Publication of NO179943B publication Critical patent/NO179943B/no
Publication of NO179943C publication Critical patent/NO179943C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Control Of Transmission Device (AREA)
  • Measuring Fluid Pressure (AREA)
  • Devices For Conveying Motion By Means Of Endless Flexible Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for enantio-selektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater med den generelle formel:
der R betyr en fenylrest eller en t-butoksyrest og R^ betyr en beskyttelsesgruppe for hydroksyfunksjonen.
I formel (I) betyr R-^ særlig en metoksymetyl-, 1-etoksyetyl-, benzyloksymetyl-, (e-trimetylsilyletoksy)metyl-, tetrahydropyranyl- eller 2 ,2 ,2-trikloretoksykarbonylrest. Fortrinnsvis er resten R^ 1-etoksyetylresten.
Forbindelsene med den generelle formel (I) benyttes for å fremstille baccatin III- og 10-desacetyl-baccatin III-derivater med den generelle formel:
der R betyr en fenylrest eller en t-butoksyrest og Rg betyr et hydrogenatom eller en acetylrest.
Forbindelsene med den generelle formel (II) der R betyr en fenylrest tilsvarer taxol og 10-desacetyltaxol og forbindelsene med den generelle formel (II) der R betyr en t-butoksyrest tilsvarer de som er beskrevet i EP-PS 253.738.
Forbindelsene med den generelle formel (II) og særlig forbindelsen med den generelle formel (II) der Rg betyr et hydrogenatom og som foreligger i 2 'R,3'S-form, har anti-tumorale og anti-leukemiske egenskaper som er særlig interessante.
Forbindelsene med den generelle formel (II) kan oppnås ved omsetning av et produkt med den generelle formel (I) med et taxanderivat med den generelle formel (III):
der R3 betyr en acetylrest eller en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen og R4 betyr en beskyttende gruppe for hydroksyfunksjonen, fulgt av erstatning av beskyttelses-gruppene R^ og R4 og eventuelt R3 med et hydrogenatom, under de betingelser som er beskrevet av J-N.Denis et al., "J.Amer.Chem.Soc.", 110 (17) 5917-5919 (1988).
Ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås forbindelsene med den generelle formel (I) fra S( + )-fenylglycin med formelen:
som behandles med et reduksjonsmiddel og et middel som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe for å oppnå en alkohol med formelen: der R betyr en fenyl- eller t-butoksyrest, som derefter oksyderes og underkastes innvirkning av et vinylmagnesiumhalogenid for å gi en forbindelse med formelen: der R betyr en fenyl- eller t-butoksyrest, hvor hydroksy-funks j onen derefter beskyttes med en gruppe R^ for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:
der R og R^ er som angitt ovenfor, som oksyderes til produktet med den generelle formel (I).
Ifølge oppfinnelsen kan alkoholen med formel (V) oppnås: enten ved omsetning av et middel som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe på aminoalkoholen som oppnås ved reduksjon av S(+)-fenylglycinet, eller ved innvirkning av et reduksjonsmiddel på syren som oppnås ved innvirkning av et middel som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe på S(+)-f enylglycinet.
Uansett hvilken variant man velger er det ikke nødvendig å isolere aminoalkoholen eller syren som dannes som mellom-produkt .
For å gjennomføre fremgangsmåten er det spesielt fordelaktig å redusere S(+)-fenylglycin og derefter å omsette med midler som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe .
Som reduksjonsmiddel benyttes fortrinnsvis dobbelthydridet av litium og aluminium, eller boran, BH3, fortrinnsvis i form av kompleks med dimetylsulfid, i nærvær av bor-trifluoreterat. Generelt skjer reaksjonen i et organisk inert oppløsnings-middel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan. Generelt skjer reduksjoner ved en temperatur mellom 50 og 100°C.
Som middel som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe benyttes fortrinnsvis, efter ønske, benzoylklorid eller di-t-butyl-dikarbonat. Generelt arbeider man i et organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid i nærvær av en mineralfase som soda eller bikarbonat eller karbonat av natrium eller en organisk base som trietylamin eller 4-dimetylaminopyridin. Generelt skjer reaksjonen mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Ifølge oppfinnelsen oppnås alkoholen med formel (VI) ved innvirkning av et vinylmagnesiumhalogenid på aldehydet oppnådd ved selektiv oksydasjon av alkoholen med formel (V).
Generelt gjennomføres oksydasjonen av alkoholen med formel (V) ved hjelp av oksalylklorid-dimetylsulfoksyd-blandingen ved en temperatur under 0°C og ved å arbeide i et organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid eller tetrahydrofuran i nærvær av en organisk base som trietylamin eller diisopropyletylamin.
Alkoholen med formel (VI) oppnås ved å sette aldehydet til en oppløsning av vinylmagnesiumhalogenid, fortrinnsvis vinylmagnesiumbromid, i et inert organisk oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, eventuelt i blanding med metylenklorid. Det er ikke nødvendig å isolere aldehyd-mellomproduktet fra oksydasjonen av alkoholen med formel (V).
Ved å arbeide på denne måte oppnås i det vesentlige alkoholen med formel (VI) i syn-form med et enantiomer-overskudd på over 99 H>.
Produktet med den generelle formel (VII) kan oppnås fra alkoholen med formel (VI) under de vanlige fremstillings-betingelser for etere og acetal, for eksempel som beskrevet av J-N, Denis et al. i "J.Org.Chem.", 51, 46-50 (1986).
Produktet med den generelle formel (I) oppnås ved oksydasjon av alkoholen med den generelle formel (VII). Det er særlig fordelaktig å gjennomføre oksydasjonen ved hjelp av et alkalisk periodat (natriumperiodat) i nærvær av en katalytisk mengde av et rutheniumsalt (EUCI3) og natriumbikarbonat og ved å arbeide i hydroorganisk medium som for eksempel en blanding av acetonitril og karbontetraklorid i vann. Generelt gjennomføres reaksjonen ved en temperatur nær 20°C.
Oksydasjonen kan også gjennomføres ved hjelp av kaliumpermanganat, for eksempel i nærvær av adogen i en pentan-vann-blanding eller i nærvær av aliquat eller 18-dicykloheksyl-6-krone i diklormetan eller i en pyridin-vann-blanding. Man kan også benytte trietylbenzylammoniumpermanganat i nærvær av pyridin i diklormetan.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tillater, på dia-stereo-selektiv og enantio-selektiv måte å oppnå forbindelsen med formel (I) som direkte er brukbart i syntesen for interessante terapeutiske produkter.
De følgende, ikke-begrensende eksempler viser hvordan oppfinnelsen kan gjennomføres i praksis.
Eksempel 1
Til en 500 cm<5> kolbe med magnetisk røreverk og kjøler innføres, under en argon-atmosfære, 4,55 g (120 mmol) 1itiumaluminiumhydrid i suspensjon i 210 cm<5> vannfri tetrahydrofuran. Suspensjonen oppvarmes til tilbakeløp og så tilsettes, i små andeler og i løpet av 15 minutter, 9,07 g (60 mmol) S(+)-fenylglycin. Kjølemidlet skylles med 10 cm<3 >tetrahydrofuran. Man oppvarmer til tilbakeløp i 6 timer.
Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C tilsettes 7,28 cm<3 >av en 10 %- ig (vekt/volum) vandig natriumhydroksyd-oppløsning og 9,12 cm<5> vann. Man omsetter i 5 minutter og tilsetter så 14,40 g (66 mmol) di-t-butyl-dikarbonat i oppløsning i 80 cm<5 >metylenklorid og 200 mg (1,64 mmol) 4-dimetylaminopyridin. Man oppvarmer i reaksjonsblandingen til tilbakeløp i 6 timer. Efter avkjøling til en temperatur nær 20° C blir den heterogene reaksjonsblanding filtrert, under redusert trykk, over vannfri natriumsulfat. Faststoffene vaskes 4 ganger med 30 cm<5> metylenklorid. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk i en rotasjonsfordamper. Den oppnådde rest på 15,95 g oppløses varmt i 80 cm<5> metylenklorid. Man tilsetter 350 cm<5 >cykloheksan og lar det hele krystalliseres. Efter filtrering under redusert trykk oppnås 7,503 g (31,7 mmol) 2-fenyl-2-t-butoksykarbonylamino-S(+)etanol i form av hvite krystaller.
Resten som oppnås efter konsentrasjon av moderluten fra krystalliseringen kromatograferes på en silikagel-kolonne. Efter eluering med eterrheksan 1:1 på volumbasis oppnås 2,986 g (12,6 mmol) 2-fenyl-2-t-butoksykarbonylamin-S(+)-etanol.
Det totale utbyttet er 74 %.
2-fenyl-2-t-butoksykarbonylamin-S(+)-etanol oppviser følgende karakteristika: smeltepunkt: 136-137°C (efter omkrystallisering fra
metylenklorid:cykloheksan)
optisk dreining: [a]24jj = +39,6° (c=l,64; kloroform) IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3300, 3250,
3050, 2980, 2900, 1670, 1580, 1555, 1490, 1450, 1365, 1340, 1315, 1290, 1230, 1180, 1102, 1070, 1060, 1040,
1030, 865, 840, 760 og 700 cm-<1>. - p-NMR-spektrum (300 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 1,43 (s, 9H); 1,99 (s large, 1H); 3,85 (d, J=4,3, 2H); 4,77 (s large, 1H); 5,20 (s
large, 1H) og 7,26-7,38 (m, 5H)
- C13-NMR-spektrum (CDC13): 28,24 (3 x CH3); 56,70 (CH);
66,60 (CH2); 79,91 (C); 126,47 (CH): 127,59 (CH) ; 128,64
(CH); 139,63 (C) og 156,08 (C)
masse-spektrum (i.c.) (NH3 + isobutan): 295 (M<+> +
isobutan); 255 (MH<+> + NH3): 238 (MH<+>) pic de base; 220,
206, 199, 182, 168, 150, 138, 124 og 106
elementanalyse: beregnet: C 65,80 H 8,07 N 5,90
funnet: C 65,89 H 8,02 N 5,76.
Eksempel 2
Til en 100 cm<5> 1-halskolbe utstyrt med magnetisk røreverk innføres, under en argonatmosfaere, 24 cm<5> vannfri metylenklorid. Man avkjøler til -78°C og tilsetter så 1,05 cm? (12 mmol) ren oksalylklorid. Man omrører oppløsningen i 5 minutter ved -78° C og tilsetter så på en gang 908 pl (12,8 mmol) ren dimetylsulfoksyd. Reaksjonen er umiddelbar og det skjer en gassutvikling. Man lar oppløsningen reagere i 5 minutter ved -78°C og lar derefter temperaturen stige til
—60° C i 20 minutter. Man tilsetter, i løpet av 15 minutter, 1,896 g (8 mmol) 2-fenyl-2-t-butoksykarbonylamino-S(+)-etanol i oppløsning i 24 cm<5> tørr vannfri metylenklorid. Man skyller
kolben som hadde inneholdt alkoholen med 2 cm<5> metylenklorid. Man lar derefter temperaturen stige til —35°C i 20 minutter. Man omsetter i 5 minutter ved denne temperatur og tilsetter så, i løpet av 4 minutter, 8,36 cm<5> (48 mmol) ren diisopropyletylamin. Man lar så temperaturen stige til -5 til 0°C i løpet av 10 minutter hvorefter den homogene og gule oppløsning, inneholdende aldehydet, i løpet av 4 minutter overføres til 104 cm<5> av en 0,5M vinylmagnesiumbromidoppløs-ning i tetrahydrofuran:metylenklorid 1:1 på volumbasis. Reaksjonen er eksoterm og nødvendiggjør nærværet av en kjøler. Efter ferdig tilsetning lar man den dannede homogene oppløsning reagere i en time ved en temperatur nær 20° C hvorefter man suksessivt tilsetter 8 cm<5> etanol og 12 cm<5> av en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Til den heterogene blanding settes 100 cm<5> metylenklorid og 100 cm<5> av en vandig 2M saltsyreoppløsning for å oppløseliggjøre tilstede-værende faststoff. Man separerer de to oppnådde faser. Den vandige fase ekstraheres 3 ganger med 50 cm<5> metylenklorid. De organiske faser forenes og vaskes 2 ganger med 50 cm<5> vann og 1 gang med 50 cm<3> av en vandig oppløsning mettet på natriumklorid. De vandige faser forenes og ekstraheres så 2 ganger med 50 cm<3> metylenklorid. De dannede organiske faser forenes og vaskes så 2 ganger med 20 cm3 vann og 20 cm<3> av en vandig oppløsning mettet med natriumklorid. Alle organiske faser forenes og tørkes så over vannfri natriumsulfat. De filtreres derefter under redusert trykk over Celite og oppløsningene fjernes på en rotasjonsfordamper. De oppnådde 3,75 g renses på en kolonne inneholdende 500 cm3 silikagel. Man eluerer med eter:metylenklorid 5:95 på volumbasis. Man oppnår 1,70 g (6,46 mmol) av en blanding av syn- og anti-formene av 1-fenyl-l-t-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-buten i forholdet 94:6. Utbyttet er 81%. De to diastereo-isomerer separeres ved kromatografi på en silikagelkolonne og elueres med eter:metylenklorid:heksan 5:45:50 på volumbasis. I et utbytte på 62$ oppnås 1,304 g (4,96 mmol) 1-fenyl-l-t-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-buten-(IS,2S ) hvis karakteristika er som følger:
smeltepunkt: 56-57°C
optisk dreining: [a]<25>pj = +0,3° (c=l,58; kloroform) IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3400, 2975,
2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080,
1050, 1020, 995, 920, 755 og 700 cm-<1>.
p-NMR-spektrum (300 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 1,40 (s, 9H); 1,9 (s large, 1H); 4,38 (pst, J=4,6 og 4,8, 1H) ; 4,70 (s large, 1H);
5,20 (dt, J = l,4 og 10,5, 1H); 5,26 (s large, 1H); 5,34 (dt, J=l,4 og 17,2, 1H); 5,86 (ddd, J=5,4, 10,5 og 17,2,
1H) og 7,24-7,37 (m, 5H). - <C>13-NMR-spektrum (CDCI3): 28,12 (3 x CH3); 58,74 (CH) ;
75,33 (CH); 79,58 (C); 116,36 (CH2 ) : 126,69 (CH); 127,26
(CH); 128,32 (CH); 139,96 (C) og 155,89 (C) masse-spektrum (i.c.) (NH3 + isobutan): 321 (M+ +
isobutan); 281 (MH<+> + NH3): 264 (MH<+>) pic de base; 246,
225, 208, 190, 164, 124 og 106.
elementanalyse: beregnet: C 68,41 H 8,04 N 5,32
funnet: C 68,15 H 7,98 N 5,34.
Eksempel 3
Til en 1-halskolbe på 50 cm5 , satt under en argonatmosfære og utstyrt med magnetisk røreverk, settes suksessivt 1,045 g (3,97 mmol) l-fenyl-l-t-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-buten-(1S,2S), 20 cm<5> vannfri metylenklorid, 3,8 cm<5> (39,7 mmol) destillert etylvinyleter og 99 mg (0,397 mmol) pyridinium-p-toluensulfonat. Man lar det hele reagere i 4 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter ferdig tilsetning tilsettes 1 dråpe pyridin og reaksjonsblandingen fortynnes så i metylenklorid. Den organiske fase vaskes 2 ganger med vann, 2 ganger med en vandig, mettet natriumkloridoppløsning hvorefter det hele tørkes over vannfri natriumsulfat. Efter filtrering fjernes oppløsningsmidlene under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Man renser de oppnådde 1,545 g over en silikagelkolonne og eluerer med heksan:eter 80:20 på volumbasis. Man oppnår i et utbytte på 90%, 1,191 g (3,56 mmol ) l-fenyl-l-t-butoksykarbonylamino-2-(1-etoksyetoksy)-3-buten-(IS,2S) i form av de to epimerer i et forhold 55:45. l-fenyl-l-t-butoksykarbonylamino-2-(l-etoksyetoksy)-3-buten-(IS,2S) oppviser følgende karakteristika:
smeltepunkt: 59-65°C
optisk dreining: [a]<25>p = +14,9° (c=l,64; kloroform) IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3370, 2970,
2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170,
1080, 1050, 1005, 955, 930, 890, 870, 755 og 705 cm-<1>. p-NMR-spektrum (300 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 0,9 (min) og 1,07 (maj ) (2t, J=7,0, 3H); 1,05 (min) og 1,22 (maj) (2d, J=5,3 (min og 5,4 (maj), 3H); 1,40 (s, 9H); 2,90-2,98 og 3,05-3,51 (m, 2H); 4,16 og 4,23 (2 psdd, J=6,6 og 7, 1H); 4,31 (min) og 4,62 (maj) (2q, J=5,3 (min) og 5,4 (maj), 1H); 4,71 (maj) og 4,73 (min) (2m, 1H); 5,22 og 5,23 (2dt, J = l,2 og 10,5, 1H); 5,25 og 5,30 (2dt, J=l,2 og 17,4, 1H); 5,37 og 5,44 (2m, 1H); 5,77 (min) og 5,91 (maj) (2ddd, J=7, 10,5 og
17,4, 1H) og 7,17-7,37 (m, 5H).
elementanalyse: beregnet: C 68,03 H 8,71 N 4,18
funnet: C 68,00 H 8,78 N 4,13.
Eksempel 4
Til en 1-halskolbe på 50 cm<5> under argonatmosfaere og med magnetisk røreverk settes 1,09 g (3,25 mmol) av produktet fra eksempel 3 i oppløsning i 6,5 cm<5> acetonitril. Man tilsetter derefter suksessivt 6,5 cm<5> karbontetraklorid, 9,8 cm<5 >destillert vann og, under sterk omrøring, 1,774 g (21,125 mmol) natriumbikarbonat. Man tilsetter derefter, i små andeler, 3,824 g (17,875 mmol) natriumperiodat. Man lar det hele reagere under omrøring i 5 minutter (gassutvikling) og tilsetter derefter, på en gang, 1,09 mg rutheniumklorid. Man lar det hele reagere under sterk omrøring i 48 timer ved en temperatur nær 20°C.
Man fortynner reaksjonsblandingen med vann og oppnår et totalt volum på 40 cm5 . Den basiske og sorte, vandige fase ekstraheres 3 ganger med 40 cm<5> eter. Den basiske fase avkjøles derefter til 0°C og, i nærvær av 120 cm<5> metylenklorid og under sterk omrøring, behandles den dråpevis med 12,9 cm<5> av en 2M vandig saltsyreoppløsning. Den oppnådde vandige fase ekstraheres 8 ganger med 120 cm<5> metylenklorid. De organiske faser forenes og vaskes med 3 x 40 cm<3> vann og 1 x 40 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Den tørkes over natriumsulfatrmagnesiumsulfat 1:1 og filtreres under redusert trykk over Celite. Oppløsningsmidlene fjernes under redusert trykk for å oppnå et volum på 5 til 8 cm3 . Man tørker over 4Å molekyl sikter. De flytende faser separeres fra molekylsikten og resten av oppløsningsmidlet fjernes på rotasjonsfordamper.
Man oppnår 940 mg (2,663 mmol) 3-fenyl-3-t-butoksykarbonyl-amino-2(1-etoksyetoksy)-propionsyre-(2R,3S ) i form av en blekt gul olje. Utbyttet er 82%.
3-f enyl -3-t-butoksykarbonylamino-2 (1-etoksyetoksy )-propion-syre-(2R,3S) oppviser følgende karakteristika:
optisk dreining: [a]25j) = +17,6" (c=l,16; kloroform) IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890 og 700 cm-<1>. - p-NMR-spektrum (300 MHz; CDC13; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 0,81 og 1,04 (2t, J=7, 3H); 1,18 og 1,20 (2d, J-5,4, 3H); 1,42 (s, 9H) ; 2,60-2,88 og 3,15-3,52 (m, 2H); 4,35-4,50 og 4,65-4,80 (m, 2H) ; 5,29 (s large, 1H); 5,72 (s large, 1H); 7,13-7,38 (m, 5H) og 8,52 (s large, 1H).
Eksempel 5
Til en 2-halskolbe på 100 cm<5> og med tilbakeløpskjøler, utstyrt med termometer og magnetisk røreverk, settes, under
argon, 3,605 g (23,85 mmol) S(+)-fenylglycin og 22,5 cm<5 >vannfri dimetoksyetan. Man oppvarmer den oppnådde suspensjon til 72-73°C og tilsetter derefter dråpevis, i løpet av 15 minutter, 3,6 cm<5> (29,07 mmol) bortrifluoreterat, destillert over kalsiumhydrid. Efter ferdig tilsetning blir den resulterende gule, homogene oppløsning oppvarmet til 68 til 70° C i en time. Man bringer derefter reaksjonsblandingen til 77 til 78°C, hvorefter man, i løpet av 5 minutter, langsomt tilsetter 3,82 cm<5> (38,2 mmol) av en 10M MegS•BH3~oppløsning i tetrahydrofuran. Man lar reaksjonen fortsette i 4 timer under tilbakeløp og avkjøler reaksjonsmediet til en temperatur nær 20°C. Man tilsetter så meget langsomt 3,6 cm5 (88,9 mmol) tørr metanol slik at temperaturen i reaksjonsmediet ikke overskrider 40°C.
Man oppvarmer derefter dette reaksjonsmediet under tilbakeløp for å redusere volumet til omtrent halvparten og derefter tilsettes meget langsomt 13 cm<5> av en vandig 6N sodaoppløs-ning (77,8 mmol). Man oppvarmer til 85°C i 30 minutter.
Derefter avkjøles det hele til 0°C og man tilsetter 13 cm<5 >metylenklorid. Man tilsetter så 24 cm<3> av en oppløsning av 5,73 g (26,23 mmol) di-t-butyl-dikarbonat i metylenklorid og det hele omsettes ved 0°C i 18 timer.
Man tilsetter metylenklorid og vann. De vandige faser og de organiske faser separeres. Den vandige fase ekstraheres 4 ganger med 30 til 40 cm<5> metylenklorid. De organiske faser forenes, vaskes 2 ganger med 10 cm<5> av en vandig 2M saltsyre-oppløsning, 2 ganger med 20 cm<5> vann, 1 gang med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørkes derefter over vannfri natriumsulfat. Efter filtrering blir oppløsnings-midlene fjernet under redusert trykk. Den faste rest på 5,43 g oppløses varm i en minimal mengde (30 cm5 ) metylenklorid hvorefter man tilsetter 76 cm<5> cykloheksan til den resulterende oppløsning. Man lar det hele krystallisere. Efter filtrering under redusert trykk, oppnås 2,686 g (11,3 mmol) 2-fenyl-2-t-butoksykarbonylamino-S(+)-etanol i form av hvite krystaller. Krystallisering av moderluten ved det samme oppløsningsmiddelsystem (minimum CHgClg:cykloheksan) fører til ytterligere 1,1 g (4,6 mmol) alkohol i form av hvite krystaller. Resten fra moderluten renses så over en silikagelkolonne og ved eluering med eter:heksan 30:70 på volumbasis. Man oppnår på denne måte 0,315 g (1,33 mmol) alkohol.
Det totale utbyttet er 72%.
Det oppnådde produkt er identisk med det som ble oppnådd i eksempel 1.
Eksempel 6
Til en 500 cm<5> 1-halskolbe, utstyrt med magnetisk røreverk og med tilbakeløpskjøler, innføres, under argon, 22,52 g (66 mmol) 1itiumaluminiumhydrid og 120 cm<5> vannfri tetrahydrofuran. Man oppvarmer den resulterende suspensjon til tilbakeløp (temperaturen over 80°C) og derefter tilsettes, i løpet av 15 minutter og i små andeler, 5,0 g (33 mmol) s(+)-fenylglycin. Man lar derefter reaksjonsblandingen koke under tilbakeløp i 6 timer. Man avkjøler det hele til en temperatur nær 20° C og tilsetter derefter langsomt 4 cm<5> av en 10 %- ig (vekt/volum) vandig natriumhydroksydoppløsning og derefter 5 cm<5> vann. Det hele omsettes i 5 minutter og derefter tilsettes ytterligere 53 cm<5> av den ovenfor nevnte vandige natriumhydroksydoppløsning hvorefter man, ved 0°C, tilsetter 3,3 cm<5> (28 mmol) benzoylklor id. Man lar det hele reagere i 30 minutter ved en temperatur nær 20°C. Efter avsluttet oppløsning fortynnes reaksjonsblandingen i 200 cm<5> metylenklorid og man tilsetter 100 cm<5> av en mettet, vandig oppløsning av natrium- og kaliumtartrat (Rochele-salt). Efter omrøring separeres de to faser. Den vandige fase vaskes 2 gagner med 50 cm<*> metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes 3 ganger med 20 cm<3> vann, 1 gang med en 5 %-ig vandig saltsyreoppløsning og 2 ganger med en mettet, vandig natriumkloridoppløsning hvorefter det hele tørkes over vannfri natriumsulfat. Efter filtrering blir oppløsnings-midlene fjernet under redusert trykk. Den oppnådde faste rest bringes i oppløsning varm i 400 cm<5> metylenklorid og 15 cm<3 >metanol, hvorefter det hele krystalliseres. Efter filtrering oppnås, i et utbytte på 62%, 4,9 g (20,3 mmol) 2-fenyl-2-benzoylamino-S(-)-etanol i form av hvite krystaller. Den oppnådde rest blir efter konsentrasjon av moderluten (2,5 g) kromatografert på en silikagelkolonne. Eluering med metylen-klor id : etylacetat i volumf orholdet 8:2 gir 1,418 g (5,88 mmol) 2-fenyl-2-benzoylamino-S(-)-etanol. Det totale utbyttet, beregnet på S(+)-fenylglycin, er 79%.
2-fenyl-2-benzoylamino-S(-)-etanol oppviser følgende karakteristika: smeltepunkt: 179-180°C (efter omkrystallisering fra
metylenklorid:cykloheksan)
optisk dreining: [a]<25>D = -17,8° (c=l,48; metanol) IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3300, 1630,
1600, 1580, 1520, 1310, 1290, 1265, 1120, 1075, 1040,
1030, 880, 840, 800, 750 og 700 cm-<1>.
p-NMR-spektrum (300 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 2,40 (t, J=5,5, 1H); 3,93 (dd, J=4,8 og 5,5, 2H); 5,18 (dt, J=4,8 og 6,5, 1H); 6,71 (s
large, 1H); 7,16-7,42 (m, 8H) og 7,70-7,73 (m, 2H). - C13-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD): 55,78 (CH); 65,29 (CH2); 126,59 (CH ); 127,01 (CH ); 127,48 (CH); 128,40 (CH);
128,53 (CH); 131,58 (CH); 134,01 (C); 139,22 (C) og 166,17
(C).
masse-spektrum (i.c.) (NH3 + isobutan): 242 (MH<+>); 224
(M<+->0H); 210 (M<+->CH20H); 122 og 105 (C6H5C0<+>). elementanalyse: beregnet: C 74,66 H 6,27 N 5,81
funnet: C 74,45 H 6,10 N 5,91.
Eksempel 7
Til en 2-halskolbe på 100 cm5 , holdt under argonatmosfære og utstyrt med magnetisk røreverk, settes 16 cm<5> tørr metylenklorid. Man avkjøler til -78°C og tilsetter så 1,05 cm<5> (12 mmol) ren oksalylklorid. Man omrører oppløsningen i 5 minutter ved —78°C og tilsetter derefter på en gang 0,908 cm<3 >(12,8 mmol) ren dimetylsulfoksyd. Reaksjonen er umiddelbart og det skjer en gassutvikling. Man lar reaksjonen forløpe i 5 minutter ved -78°C og derefter lar man temperaturen stige til
—60° C i 20 minutter. Man tilsetter, i løpet av 15 minutter, 1,881 g (7,8 mmol) 2-fenyl-2-benzoylamino-S(- )-etanol i suspensjon i 25 cm<5> metylenklorid:dimetylsulfoksyd i volumforholdet 24:1. Man skyller kolben med 5 cm3 metylenklorid og lar derefter temperaturen i reaksjonsblandingen stige til —35°C i løpet av 20 minutter. Man lar reaksjonen fortsette ved denne temperatur i 5 minutter hvorefter man, i løpet av 4 minutter, tilsetter 8,36 cm<3> (48 mmol) ren diisopropyletylamin. Man lar temperaturen stige i 5 minutter og avkjøler så til —78°C. Man omrører den homogene reaksjonsblanding (inneholdende aldehyd) i 5 minutter ved denne temperatur hvorefter det hele overføres til 104 cm<3> av en 0, 5M vinylmagnesiumbromidoppløsning i tetrahydrofuran: metylenklorid i volumforholdet 1:1. Reaksjonen er eksoterm og nødvendiggjør kjøling. Efter ferdig tilsetning lar man den resterende homogene oppløsning reagere i 1 time ved en temperatur nær 20° C hvorefter man suksessivt tilsetter 8 cm<3 >etanol og 12 cm<3> av en mettet vandig ammoniumkloridoppløs-ning. Til den heterogene blanding settes 100 cm<3> metylenklorid og 100 cm<3> 2M saltsyre for å oppløseliggjøre faststoffene. Man separerer de to oppnådde faser. Den vandige fase ekstraheres 3 ganger med 50 cm3 metylenklorid. De organiske faser forenes og derefter vaskes de 2 ganger med 20 cm<3> vann og 1 gang med 20 cm<3> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning. De tørkes over vannfri natriumsulfat. Efter filtrering blir oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Den oppnådde rest på 2,85 g kromatograferes på en silikagelkolonne. Efter
eluering med metylenklorid:etylacetat i volumforholdet 95:5 oppnås, i et utbytte på 56%, 1,168 g (4,37 mmol) 1-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroksy-3-buten i synform og med et utbytte på 13%, 0,28 g (1,05 mmol) 1-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroksy-3-buten i antiform. Man gjenvinner 169 mg (0,7 mmol, 9%) av utgangsproduktet, 2-fenyl-2-benzoylamino-2-etanol-S(-). l-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroksy-3-buten, syn-form, har de følgende karakteristika: smeltepunkt: 135-136°C (efter omkrystallisering fra
metylenklorid:cykloheksan)
optisk dreining: [a]23^ = -49,9° (c=l,035; kloroform) IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3300, 1620,
1525, 1510, 1335, 1295, 1120, 1080, 995, 920 og 700 cm-<1>. p-NMR-spektrum (200 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 2,40 (d, J=3,9, 1H); 4,55 (ddd, J = 3,5, 3,5 og 5, 1H); 5,23 (dt, J=l,5 og 10,5, 1H); 5,26 (dd, J=3,5 og 7,6, 1H); 5,40 (dt, J = l,5 og 17,1, 1H) ; 5,94 (ddd, J=5, 10,5 og 17,1, 1H); 6,98 (d, J=7,6, 1H); 7,24-7,54 (m, 8H) og 7,80-7,83 (m, 2H).
- C13-NMR-spektrum (CDC13): 57,71 (CH); 75,31 (CH); 116,58 (CH2); 126,89 (CH); 127,04 (CH); 127,68 (CH); 128,56 (CH ); 128,72 (CH); 131,60 (CH); 134,31 (C); 137,41 (CH); 139,60 (C) og 167,54 (C). masse-spektrum (i.c.) (NH3 + isobutan): 268 (MH<+>); 250 (M<+->0H); 210 og 105 (C6H5C0<+>). l-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroksy-3-buten, anti-form, oppviser følgende karakteristika: smeltepunkt: 176-177°C (efter omkrystallisering fra
metylenklorid:cykloheksan)
optisk dreining: [a]<23>j) = -16,8° (c=l,l; kloroform) IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3300, 1620,
1580, 1520, 1450, 1300, 1115, 1080, 1060, 1035, 985, 920,
870, 820, 800, 750 og 700 cm-<1>.
p-NMR-spektrum (200 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 2,43 (s large, 1H); 4,60 (m,
1H); 5,23 (dt, J = l,5 og 10,4, 1H); 5,33 (dd, J=4 og 8, 1H); 5,34 (dt, J=l,5 og 17, 1H); 5,79 (ddd, J=5, 10,4 og 17, 1H); 6,88 (d, J=8, 1H); 7,3-7,54 (m, 8H) og 7,78-7,82
(m, 2H).
- C13-NMR-spektrum (CDC13): 58,23 (CH); 75,28 (CH); 117,29 (CH2); 126,94 (CH); 127,52 (CH ) ; 127,80 (CH ) ; 128,53 (CH);
128,58 (CH); 131,64 (CH); 134,14 (C); 136,30 (CH); 137,56
(C ) og 167 ,23 (C).
masse-spektrum (i.c.) (NH3 + isobutan): 268 (MH<+>); 250
(M<+->0H); 210 og 105 (C6H5CO<+>).
Eksempel 8
Til en 1-halskolbe på 50 cm5 , holdt under argon og utstyrt med magnetisk røreverk, settes suksessivt 708 mg (2,65 mmol) 1-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroksy-3-buten, syn-form, 13,5 cm<5 >tørr metylenklorid, 2,53 cm<5> (1,911 g, 26,5 mmol) etylvinyleter og 66,5 mg (0,265 mmol) pyridinium-p-toluensulfonat (PTSP). Man lar den resulterende, homogene reaksjonsblanding reagere i 4 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter ferdig reaksjon tilsettes 1 dråpe pyridin og derefter fortynner man reaksjonsblandingen i 20 cm<5> metylenklorid. Man vasker den organiske fase 1 gang med 20 cm<5> vann. Den vandige fase ekstraheres 2 ganger med 20 cm<5> metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes 2 ganger med 20 cm<5> vann og en 1 gang med 10 cm<3> av en vandig, mettet natriumkloridoppløsning og tørkes derefter over vannfri natriumsulfat. Efter filtrering fjernes oppløsningsmidlene under et redusert trykk på rotasjonsfordamper. Man kromatograferer den oppnådde rest på 992 mg på en silikagelkolonne. Efter eluering med heksan:eter i volumforholdet 6:4 oppnås l-fenyl-l-benzoylamino-2-( 1-etoksyetoksy)-3-buten i synform (818 mg, 2,41 mmol) med et utbytte på 91%. Det oppnådde produkt foreligger i form av en ekvimolarblanding av de to epimerer (bestemmelse ved p-NMR-spektroskopi).
1-fenyl-1-benzoylamino-2-(1-etoksyetoksy)-3-buten, synform, oppviser de følgende karakteristika:
smeltepunkt: 85,5-87°C
optisk dreining: [a]22rj = -34,4° (c=l,6; kloroform) IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3300, 2975,
2920, 2870, 1630, 1600, 1580, 1520, 1485, 1320, 1125,
1080, 1030, 990, 920 og 700 cm-<1>.
p-NMR-spektrum (200 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 1,00 og 1,08 (2t, J=7, 3H); 1,09 og 1,29 (2d, J=5,3, 3H); 2,98-3,56 (m, 2H) ; 4,36 og 4,66 (2q, J = 5,3, 1H); 4,29-4,43 (m, 1H); 5,12-5,46 (m, 3H);
5,81 og 5,99 (2ddd, J = 6,5, 10,4 og 17,1, 1H); 7,05 (d,
J=8, 1H); 7,15-7,55 (m, 8H) og 7,74-7,92 (m, 2H). - C13-NMR-spektrum (CDCI3): 340 (MH<+>); 294, 268, 250, 211 og 105 (C6H5C0<+>).
Eksempel 9
Til en 15 cm<5> 1-halskolbe, holdt under argonatmosfaere og utstyrt med magnetisk røreverk, settes 254 mg (0,75 mmol) 1—fenyl-l-benzoylamino-2-(1-etoksyetoksy)-3-buten, synform, i oppløsning i 1,5 cm<5> acetonitril. Man tilsetter derefter suksessivt 1,5 cm<5> karbontetraklorid, 2,25 cm<5> destillert vann og, under god omrøring, 409,5 mg (4,875 mmol) fast natriumbikarbonat. Man tilsetter derefter, i små porsjoner, 882 mg (4,125 mmol) natriumperiodat. Man lar den heterogene reaksjonsblanding reagere i 5 minutter under gassutvikling og tilsetter derefter på en gang 25,4 mg (10 vekt-%) RUCI3 (Aldrich). Under heftig omrøring lar man den heterogene reaksjonsblanding som i mellom er blitt sort, reagere i 48 timer ved en temperatur nær 20°C.
Efter avsluttet reaksjon fortynner man reaksjonsblandingen med vann og oppnår et totalt volum på 12 cm5 . Den basiske og sorte vandige fase ekstraheres 3 ganger med 20 cm<5> eter. Den basiske fase avkjøles derefter til 0°C og blir, i nærvær av 30 cm<5> metylenklorid og under sterk omrøring, behandlet dråpevis med 3 cm<5> av en 2M vandig saltsyreoppløsning. Den oppnådde vandige oppløsning ekstraheres 8 ganger med 35 cm<3 >metylenklorid. De organiske faser forenes og vaskes med 3 ganger 8 cm<5> vann og 1 gang med 10 cm<5> av en mettet, vandig natriumkloridoppløsning. De tørkes over natriumsulfat: magnesiumsulfat i vektforholdet 1:1 og filtreres under redusert trykk på Celite. Oppløsningsmidlene fjernes under redusert trykk inntil konsentrasjon til et volum på 5 til 10 cm5 . Man tørker det hele over 4Å molekylsikter.
Man separerer den flytende fase fra molekylsiktene hvorefter resten av oppløsningsmidlet fjernes på en rotasjonsfordamper. Man oppnår 183 mg (0,512 mmol) 3-fenyl-3-benzoylamino-2-(1-etoksyetoksy )-propionsyre i form av et hvitt faststoff og i et utbytte på 68%.
Det oppnådde produkt foreligger i form av en ekvimolar blanding av de to epimerer (bestemmelse ved p-NMR-spektro-skopi).
3-fenyl-3-benzoylamino-2-(1-etoksyetoksy)-propionsyre har de følgende karakteristika:
- smeltepunkt: 93-94°C
- optisk dreining: [a]25p = -21,2° (c=0,69; metanol) IR-spektrum (film): hovedabsorbsjonsbånd ved 3425, 3600-2100, 3060, 3025, 2975, 2925, 1740, 1640, 1600, 1580, 1520, 1480, 1440, 1300, 1140, 1075, 1020, 950, 920, 865,
800, 765 og 700 cm-<1>.
p-NMR-spektrum (300 MHz; CDCI3; kjemisk forskyvning i ppm;
koblingskonstant J i Hz): 0,90 og 1,07 (2t, J=7, 3H); 1,24 (d, J=5,3, 3H); 2,88-2,99 og 3,24-3,45 (2m, 2H); 4,50 og 4,63 (2d, J=2,4, 1H); 4,60 og 4,81 (2q, J=5,3, 1H); 5,74-5,80 (m, 1H); 7,26-7,52 (m, 8H); 7,78-7,83 (m, 2H) og 7,0-7,8 (s large, 1H).

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for enantioselektiv fremstilling av fenyl-isoserinderivater med den generelle formel: der R betyr en fenyl- eller en t-butoksyrest, og R^ betyr en beskyttende gruppe for alkoholfunksjonen, karakterisert ved at man behandler S(+)-fenylglycin med et reduksjonsmiddel og et middel som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe for å oppnå en alkohol med formelen: der R er som angitt ovenfor som så oksyderes og derefter underkastes innvirkning av vinylmagnesiumhalogenid for å oppnå en forbindelse med formelen: der R er som angitt ovenfor og hvis hydroksyfunksjon derefter beskyttes med en gruppe R^ for å oppnå et produkt med den generelle formel: der R og R± er som angitt ovenfor, som så oksyderes til et produkt med den generelle formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et produkt med den generelle formel (I), karakterisert ved at man går ut fra en forbindelse der R^ betyr en beskyttende gruppe for alkoholfunksjonen valgt blant metoksymetyl-, 1-etoksyetyl-, benzoyloksymetyl-, (e-trimetyl-silyletoksy )metyl-, tetrahydropyranyl- eller 2 ,2 ,2-triklor-etoksykarbonylgrupper.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man reduserer S( + )-fenylglycinet ved hjelp av et reduksjonsmiddel valgt blant litiumaluminiumhydrid og boran (BH3), eventuelt i kompleks form med dimetylsulfid, med efterfølgende innvirkning av en reaktant som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe i den oppnådde aminoalkohol.
4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man behandler S(+)-fenylglycin med en reaktant som tillater å innføre en benzoyl- eller t-butoksykarbonylgruppe og derefter reduserer den oppnådde syre ved hjelp av et reduksjonsmiddel valgt blant litiumaluminiumhydrid og boran (BH3), eventuelt i kompleks form med dimetylsulfid.
5 . Fremgangsmåte ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at reaktanten som tillater å innføre en t-butoksykarbonylgruppe er di-t-butylkarbonat.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 3 eller 4, karakterisert ved at reaktanten som tillater å innføre en benzoylgruppe er benzoylklorid.
7 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man oksyderer 2-fenyl-2-t-butoksykarbonylamino-etanol eller 2-fenyl-2-benzoylaminoetanol ved hjelp en oksalylklorid-dimetylsulfoksyd-blanding og derefter omsetter det oppnådde aldehydmellomprodukt med et vinylmagnesiumhalogenid for å oppnå l-fenyl-l-t-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-buten eller 1-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroksy-3-buten der man beskytter hydroksyfunksjonen i henhold til i og for seg kjente metoder for fremstilling av etere og acetaler.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man oksyderer 1-fenyl-l-t-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-buten eller 1-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroksy-3-buten hvis hydroksyfunksjon er beskyttet, ved hjelp av et alkaliperiodat i nærvær av en katalytisk mengde av et rutheniumsalt eller ved hjelp av kaliumpermanganat og derefter isolerer fenylisoserinderivatet med den generelle formel (I).
NO924489A 1990-05-22 1992-11-20 Fremgangsmåte for enantioselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater NO179943C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9006369A FR2662441B1 (fr) 1990-05-22 1990-05-22 Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine.
PCT/FR1991/000405 WO1991017976A1 (fr) 1990-05-22 1991-05-21 Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO924489L NO924489L (no) 1992-11-20
NO924489D0 NO924489D0 (no) 1992-11-20
NO179943B true NO179943B (no) 1996-10-07
NO179943C NO179943C (no) 1997-01-15

Family

ID=9396839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924489A NO179943C (no) 1990-05-22 1992-11-20 Fremgangsmåte for enantioselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5292921A (no)
EP (1) EP0530285B1 (no)
JP (1) JPH05506446A (no)
AT (1) ATE109768T1 (no)
AU (1) AU647490B2 (no)
CA (1) CA2079314A1 (no)
CZ (1) CZ280087B6 (no)
DE (1) DE69103413T2 (no)
DK (1) DK0530285T3 (no)
ES (1) ES2057898T3 (no)
FI (1) FI924569A (no)
FR (1) FR2662441B1 (no)
HU (1) HU210187B (no)
IE (1) IE64687B1 (no)
IL (1) IL98191A (no)
NO (1) NO179943C (no)
NZ (1) NZ238207A (no)
PT (1) PT97746B (no)
RU (1) RU2086538C1 (no)
SK (1) SK277926B6 (no)
WO (1) WO1991017976A1 (no)
YU (1) YU89791A (no)
ZA (1) ZA913827B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658510B1 (fr) * 1990-02-21 1992-04-30 Rhone Poulenc Sante Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi.
FR2680506B1 (fr) * 1991-08-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la beta-phenylisoserine et leur utilisation.
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US6018073A (en) * 1991-09-23 2000-01-25 Florida State University Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5739362A (en) * 1991-09-23 1998-04-14 Florida State University Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
FR2696454B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane.
IL107950A (en) 1992-12-15 2001-04-30 Upjohn Co b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them
IT1261667B (it) * 1993-05-20 1996-05-29 Tassano ad attivita' antitumorale.
ES2145829T3 (es) * 1993-06-11 2000-07-16 Upjohn Co Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6005120A (en) * 1993-07-20 1999-12-21 Florida State University Tricyclic and tetracyclic taxanes
US5405972A (en) * 1993-07-20 1995-04-11 Florida State University Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
US5767304A (en) * 1996-05-21 1998-06-16 The Scripps Research Institute Catalytic asymmetric aminohydroxylation of olefins with carbamates
BR9808697A (pt) * 1997-04-28 2000-07-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Processo para inibir o crescimento de um tumor, vetor de adenovìrus defeituoso, vetor de vìrus, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
FR2794771B1 (fr) * 1999-06-11 2001-08-10 Aventis Pharma Sa Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis)
WO2006055837A2 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing oxazolidine derivatives
PT2753355T (pt) 2011-09-08 2019-02-01 Univ New York Vírus herpes simplex oncolítico e suas utilizações terapêuticas
US9745631B2 (en) 2011-12-20 2017-08-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer
CA2874521A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic kras-associated cancer
WO2014014518A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer
EP2968406A4 (en) 2013-03-14 2016-10-26 Icahn School Med Mount Sinai AUTOLOGOUS TUMOR LYSAT-FILLED DENDRITIC CELL VACCINE FOR THE TREATMENT OF LIVER CANCER
WO2015050844A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds
WO2015149006A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for modulating ncoa4-mediated autophagic targeting of ferritin
MA39818A (fr) 2014-03-30 2017-02-08 Benevir Biopharm Inc Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques
US10967015B2 (en) 2015-06-15 2021-04-06 New York University Method of treatment using oncolytic viruses
CN106748856A (zh) * 2016-12-15 2017-05-31 河南豫辰药业股份有限公司 一种马尿酸乌洛托品中间体的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3019069A1 (de) * 1979-05-24 1980-12-04 Lepetit Spa Verfahren zur herstellung eines serinderivats
JPS5829749A (ja) * 1981-08-14 1983-02-22 Hiroyuki Nohira （±）−フエニルグリシノ−ルの光学分割法
CA1228075A (en) * 1983-08-01 1987-10-13 Ryuichi Mita PROCESS FOR PRODUCTION OF .beta.-PHENYLSERINE
JPS60132935A (ja) * 1983-12-20 1985-07-16 Sumitomo Chem Co Ltd フエニルセリン誘導体及びその製造方法
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IT1211805B (it) * 1987-09-25 1989-11-03 Sefind Srl Dispositivo agevolatore di carico a funzionamento automatico per stive di aeromobili
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol

Also Published As

Publication number Publication date
EP0530285A1 (fr) 1993-03-10
FR2662441A1 (fr) 1991-11-29
HU210187B (en) 1995-02-28
NO924489L (no) 1992-11-20
FI924569A0 (fi) 1992-10-09
IE64687B1 (en) 1995-08-23
PT97746B (pt) 1998-10-30
FI924569A (fi) 1992-10-09
DE69103413T2 (de) 1994-12-22
IL98191A (en) 1995-12-31
SK277926B6 (en) 1995-08-09
ATE109768T1 (de) 1994-08-15
FR2662441B1 (fr) 1992-10-23
DK0530285T3 (da) 1994-09-26
NZ238207A (en) 1993-07-27
AU647490B2 (en) 1994-03-24
CZ280087B6 (cs) 1995-10-18
NO924489D0 (no) 1992-11-20
EP0530285B1 (fr) 1994-08-10
HUT62259A (en) 1993-04-28
AU7972291A (en) 1991-12-10
NO179943C (no) 1997-01-15
IE911738A1 (en) 1991-12-04
ES2057898T3 (es) 1994-10-16
DE69103413D1 (de) 1994-09-15
WO1991017976A1 (fr) 1991-11-28
IL98191A0 (en) 1992-06-21
JPH05506446A (ja) 1993-09-22
ZA913827B (en) 1992-02-26
CA2079314A1 (fr) 1991-11-23
HU9203650D0 (en) 1993-03-29
YU89791A (sh) 1994-01-20
PT97746A (pt) 1992-02-28
RU2086538C1 (ru) 1997-08-10
US5292921A (en) 1994-03-08
CS9101452A2 (en) 1991-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179943B (no) Fremgangsmåte for enantioselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater
RU2091368C1 (ru) Способ стереоселективного получения производных син-фенилизосерина
JP2740345B2 (ja) フエニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法
HUT68255A (en) Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof
US5463106A (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisosrine derivatives
US20100317868A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
AU658538B2 (en) Chiral lactic acid derivatives
SK280576B6 (sk) Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fe
CN115322106B (zh) 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法
JP2010270145A (ja) １４位で官能化されたタキサン誘導体及びその製造方法
RU2471790C1 (ru) Способ получения (3s,4s)-4-((r)-2-(бензилокси)тридецил)-3-гексил-2-оксетанона и используемого для этого нового промежуточного соединения
JPWO2003004515A1 (ja) エストラジオール誘導体の製造方法、当該方法で用いる中間体及びその製造方法
JPS59148773A (ja) γ−ラクトン化合物及びその用途
KR20040019540A (ko) 심바스타틴의 신규 제조방법 및 그에 사용되는 합성 중간체