HU210187B - Process for the enantioselective preparation of phenyl isoserin derivatives - Google Patents
Process for the enantioselective preparation of phenyl isoserin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU210187B HU210187B HU9203650A HU365092A HU210187B HU 210187 B HU210187 B HU 210187B HU 9203650 A HU9203650 A HU 9203650A HU 365092 A HU365092 A HU 365092A HU 210187 B HU210187 B HU 210187B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- tert
- formula
- hydroxy
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Measuring Fluid Pressure (AREA)
- Devices For Conveying Motion By Means Of Endless Flexible Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 210 187 Β
A találmány tárgya (I) általános képletű fenil-izoszerinszármazékok új enantioszelektív előállítási eljárására vonatkozik, a képletben R jelentése a fenilcsoport vagy terc-butoxi-csoport és R] jelentése hidroxil-csoportot védő csoport.
A (I) általános képletű vegyületben R, jelentése elsősorban metoxi-metil-csoport, 1-etoxi-etil-csoport, benzil-oxi-metil-csoport, (béta-trimetil-szilil-etoxi)metil-csoport, benzil-oxi-metil-csoport, (béta-trimetilszilil-etoxi)-metil-csoport, tetrahidropiranilcsoport, vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport. R, jelentése előnyösen 1-etoxi-etil-csoport.
A (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a (II) általános képletű vegyületű bakkatin-III és 10-dezacetil-bakkatin-III vegyületek előállítására; a képletben R jelentése fenil- vagy terc-butoxicsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése fenilcsoport, a taxolnak vagy a 10-dezacetiltaxolnak felelnek meg; azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése terc-butoxicsoport, az EPAO 253 738 számú leírásban ismertetett vegyületeknek felelnek meg.
A (II) általános képletű vegyületek, elsősorban ha R2 hidrogénatom, illetve 2'R,3'S izomerjeik különösen értékes tumorellenes és leukémiaellenes hatásúak.
A (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet egy (ΙΠ) általános képletű taxán-származékkal - a képletben R3 jelentése acetilcsoport vagy hidroxilcsoportot védő csoport és R4 jelentése hidroxilcsoportot védő csoport - reagáltatnak, ezt követően az R, és R4 védőcsoportokat eltávolítják, és adott esetben az R3 csoportot hidrogénatommal helyettesítik [J. Amer. Chem. Soc. 110)17), 5917-1919 (1988)].
Az (I) általános képletű vegyületeket a J. Org. Chem. 51, 46-50 (1986) szerint aszimmetriás epoxidálással, majd az epoxid regioszelektív felhasításával állítják elő, és így hozzák létre a két királis szénatom kívánt konfigurációját.
A találmány szerinti eljárással az ismert eljárástól eltérő módon, nagy enantioszelektivitással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) képletű S(+)-fenil-glicin-származékot redukálószerrel és benzoil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel kezeljük, a kapott (V) általános képletű alkoholt - a képletben R jelentése fenil- vagy terc-butoxicsoport - oxidáljuk, majd vinil-magnéziumhalogeniddel reagáltatjuk, a kapott (VI) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése fenil- vagy terc-butoxicsoport - hidroxilcsoportját R, csoporttal megvédjük, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R R, a fenti jelentésűek - oxidáljuk.
A találmány szerinti eljárással az (V) általános képletű alkoholt kétféle módon állíthatjuk elő:
- vagy az S(+)-fenil-glicin redukálásával kapott amino-alkoholt a benzoil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, vagy
- az S(+)-fenil-glicin benzoil- vagy terc-butoxikarbonil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel való reagáltatásával kapott savat redukálószerrei kezeljük.
Bármelyik változatot használjuk is, nem szükséges az intermedierként képződő amino-alkohol vagy sav elkülönítése.
Az eljárás megvalósítása során különösen előnyös az S(+)-fenil-glicin redukálása, és ezt követően a benzoil- vagy tercbutoxi-karbonil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel történő reagáltatása.
Redukálószerként előnyösen lítium-alumíniumhidridet vagy boránt (BH3) - célszerűen dimetil-szulfiddal képzett komplexeként - bór-trifluor-metiléter jelenlétében alkalmazunk. A reakciót általában vagy dimetoxi-etánban végezzük. Általában 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten redukálunk.
A benzoil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport bevitelét a körülményektől függően benzoil-kloriddal vagy di(terc-butil)-dikarbonáttal végezzük. Általában szerves oldószerben, így diklór-metánban reagáltatunk ásványi bázis, például nátrium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát vagy szerves bázis, mint trietil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. A reakciót általában 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárással a (VI) általános képletű alkoholt úgy állítjuk elő, hogy a (V) általános képletű alkohol szelektív oxidálásával kapott aldehidet vinil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű alkohol-oxidálását általában oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid elegyében végezzük, 0 °C alatt hőmérsékleten, szerves oldószerben, mint diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban, szerves bázis, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében.
A (VI) általános képletű alkoholt úgy állítjuk elő, hogy a kapott aldehidhez vinil-magnézium-halogenid oldatát adjuk, előnyösen vinilmagnézium-bromid inért szerves oldószerrel, mint tetrahidrofuránnal készített oldatát, vagy tetrahidrofurán és diklór-metán elegyével készített oldatát. A köztitermékként keletkezett aldehidet, amely az (V) általános képletű alkohol oxidációja során keletkezett, nem szükséges elkülöníteni.
Ezzel az eljárással dolgozva lényegében (VI) általános képletű alkoholt kapunk szin(Z) alakban és az enantiomer többlet 99% fölötti.
A (VII) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű alkoholból kiindulva állíthatjuk elő, az éterek és az acetálok szokásos előállítási eljárásának feltételei között, például amelyet Denis, J-N. és munkatársai írtak le [J. Org. Chem., 51,46-50 (1986)].
Az (I) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű alkohol oxidálásával állíthatjuk elő. Különösen előnyös az oxidálást alkálifém-perjodáttal (nátriumperjodát) végezni katalitikus mennyiségű ruténiumsó (RuCl3) és nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, vizes-szerves közegben dolgozunk mint például acetonitril-szén-tetraklorid-víz elegyében. A reakciót általában 20 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
Az oxidálást elvégezhetjük kálium-permanganáttal
HU 210 187 Β például adogén jelenlétében pentán és víz elegyében vagy AliquatR vagy 18-diciklohexil-6-korona-éter jelenlétében diklór-metánban vagy piridin és víz elegyében. Alkalmazhatunk trietil-benzil-ammónium-permenganátot piridin jelenlétében diklór-metánban.
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi az (I) általános képletű vegyületek diasztereoszelektív és enantioszelektív előállítását, amelyet közvetlenül használhatunk fel a terápiása értékes vegyületek szintézise során.
A következő példák a találmány gyakorlati bemutatására szolgálnak korlátozó jelleg nélkül.
1. példa
500 ml-es, hűtővel és mágneses keverővei ellátott lombikba argonatmoszférában 4,55 g (120 mmól) lítium-alumínium-hidrid 210 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját visszük. A szuszpenziót visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd apró részletekben, 15 perc alatt 9,07 g (60 mmol) (+)S-fenil-glicint adunk hozzá. A hűtőt 10 ml tetrahidrofuránnal kiöblítjük. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 6 órán keresztül.
°C körüli hőmérsékletre lehűtjük és ekkor lassan 7,28 ml 10%-os (t/tf), vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 9,12 ml vizet adunk hozzá. 5 percig hagyjuk reagálni, majd 14,40 g (66 mmól) di(terc-butil)-dikarbonát 80 ml diklór-metánnal készített oldatát és 200 mg (1,64 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 6 órán keresztül. 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a heterogén reakcióelegyet csökkentett nyomáson vízmentes nátrium-szufáton szűrjük. A szilárd anyagot négyszer 30-30 ml diklór-metánnal mossuk. Az oldószert forgó bepárlóban csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot (15,95 g) 80 ml meleg diklórmetánban oldjuk. 350 ml ciklohexánt adunk hozzá és hagyjuk kikristályosodni. Csökkentett nyomáson szűrjük és így 7,503 g (31,7 mmol) (+)S-2-fenil-2-terc-butoxi-karbonil-amino-etanolt kapunk fehér kristályként.
A kapott maradékot a kristályosítási anyalúg betöményítése után kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon. Eluensként éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,986 g (12,6 mmól) (+)S-2-fenil-2-terc-butoxi-karbonil-amino-etanolt kapunk.
Az összhozam 74%.
A 2-fenil-2-terc-butoxi-karbonil-amino-etanol jellemzői a következők:
- olvadáspont: 136-137 °C (diklór-metán és ciklohexán elegyében való átkristályosítás után)
- forgatóképesség: [a]b = +39,6° (c= 1,64; kloroform)
- infravörös spektrum (film): abszorpciós sávok 3300, 3250, 3050, 2980, 2900, 1670, 1580, 1555, 1490, 1450, 1365, 1340, 1315, 1290, 1230, 1180, 1102, 1070, 1060, 1040, 1030, 865, 840, 760 és 100 cm_l-nél,
- mágneses protonrezonancia-spektrum (300 MHz, CDC13, kémiai letolódás ppm-ben, csatolási állandó J Hz-ben): 1,43, (s, 9H), 1,99 (s széles, 1H), 3,85 (d, J = 4,3, 2H), 4,77 (s széles, 1H), 5,20 (s széles, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H).
- 13C mágneses magrezonancia-spektrum (CDCI3); 28,24 (3xCH3), 56,70 (CH), 66,60 (CH,),'79,91 (C), 126,47 (CH), 127,59 (CH),
128,64 (CH), 139,63 (C) és 156,08 (C)
- tömegspektrum (i. c.) (NH3+izobután): 295 (M3+NH3), 238 (MH+)-báziscsúcs, 220, 206, 199, 182,’168, 150, 138, 124 és 106,
- elemanalízis:
számított C: 65,80; H:8,O7; N: 5,90; talált: C:65,89; H: 8,02; N: 5,76.
2. példa
Mágneses keverőrendszerrel ellátott egynyakú 100 ml-es lombikba argonatmoszférában 24 ml vízmentes diklór-metánt viszünk. -78 °C-ra lehűtjük és 1,05 ml (12 mmól) tiszta oxalil-kloridot viszünk. Az oldatot 5 percen keresztül keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd egyszer 908 μΐ (12,8 mmól) tiszta dimetilszulfoxidot adunk hozzá. A reakció azonnal bekövetkezik, és gáz válik szabaddá. Az oldatot 5 percig hagyjuk -78 °C-on reagálni, majd a hőmérsékletet 20 perc alatt -60 °C-ra hagyjuk -78 °C-ra hagyjuk melegedni. Ekkor 15 perc alatt 1,869 g (8 mmól) (+)S-2-fenil-2-tercbutoxi-kabonil-amino-etanol 24 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az alkoholt tartalmazó lombikot 2 ml diklór-metánnal kiöblítjük. Ezt követően hagyjuk a hőmérsékletet 20 perc alatt -35 °C-ra felmelegedni. 5 percig hagyjuk reagálni ezen a hőmérsékleten, majd 4 perc alatt 8,36 ml (48 mmól) tiszta diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A hőmérsékletet 10 perc alatt -5 °C-0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd a homogén oldatot és a sárga maradékot (amely az aldehidet tartalmazza) 4 perc alatt tetrahidrofurán és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyével készített 0,5 mólos vinil-magnézium-bromid-oldatba visszük. A reakció exoterm, ezért szükséges a hűtőberendezés jelenléte.
A hozzáadás befejezése után a homogén oldatot hagyjuk 1 órán keresztül reagálni 20 °C körüli hőmérsékleten, majd apránként 8 ml etanol és 12 ml vizes, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A heterogén oldathoz 100 ml diklór-metánt és 100 ml vizes, 2 mólos hidrogén-klorid-oldatot adunk, hogy a jelenlévő szilárd anyagokat oldjuk. A két fázist elkülönítjük. A vizes fázist háromszor 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 5050 ml vízzel, egyszer 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és kétszer 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer 20-20 ml vízzel és 20-20 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezt követően csökkentett nyomáson celliten át szűrjük és az oldószert forgó bepárlóban bepároljuk. A kapott maradékot (3,75 g) 500 ml szilikagélt tartalmazó oszlopon át tisztítjuk. Eluensként éter és diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét hasz3
HU 210 187 Β náljuk. így 1,70 g (6,46 mmól) 1-fenil-l-terc-butoxikabonil-amino-2-hidroxi-3-butént kapunk szín és anti alakban, amelyek aránya 94:6-hoz. A hozam 81%.
A két diasztereoizomert kromatográfiás eljárással választjuk el, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként éter, diklór-metán és hexán 5:45:50 térfogatarányú elegyét használjuk. így 62%-os hozammal, 1,304 g (4,69 mmól) (lS,2S)-l-fenil-l-terc-butoxi-kabonilamino-2-hidroxi-3-butént kapunk, amelynek jellemzó'i a következőit:
- olvadáspont: 56-57 °C,
- forgatóképesség: [aja^ =+0,3° (c= 1,58; kloroform)
- infravörös-spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok 3400, 29 845, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080. 1050, 1020, 8995, 920, 755 és 700 cur'-nél,
- mágneses protonrezonancia-spektrum (300 MHz, CDC13, kémiai eltolódás ppm-ben, csatolási állandó J Hz-ben): 1,40 (s, 9H), 1,9 (s széles, IH), 4,38 (pst, J = 4,6 és 4,8, IH), 4,70 (s széles, IH), 5,20 (dt, j = 1,4 és 10,5, IH), 5,26 (s széles, IH), 5,34 (dt, J= 1,4 és 17,2, IH), 5,86 (ddd, J = 5,4, 10,5 és 17,2, IH), 7,24-7,37 (m, 5H)
- 3 * * * * * * * * * 13C mágneses magrezonancia-spektrum (CDClj): 28,12 (3xCH,), 58,74 (CH), 116,36 (CH2), 126,69 (CH), 127,26 (CH),128,32 (CH), 137,17 (CH), 139,96 (C), 155,89 (C),
- tömegspektrum (i.c.) (NH3+izobután): 321 (M++izobután), 281 (MH++NH3), 264 (MH+) báziscsúcs, 246, 225, 208, 190, 164, 124, 106
- elemanalízis:
számított: C: 68,41; H: 8,04; N: 5,32, talált: C: 68,15; H: 7,98; N: 5,34.
3. példa
Mágneses keveró'vel ellátott egynyakú 50 ml-es lombikba argonatmoszférában apránként 1,045 g (3,97 mmól) (1S,2S)-1-fenil-1-terc-butoxi-karbonilamino-2-hidroxi-3-butént, 20 ml vízmentes diklór-metánt, 3,8 ml (39,7 mmól) desztillált etil-vinil-étert és ml (0,397 mmol) piridinium-p-toluol-szulfonátot viszünk. 4 órán keresztül hagyjuk reagálni az elegyet °C körüli hőmérsékleten. A reakció befejeződése után egy csepp piridint adunk hozzá és a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk. A szerves fázist kétszer vízzel, kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, és az oldószert forgó bepárlóban csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékát (1,545 g) szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk, eluensként hexán és éter 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. így 90%-os hozammal 1,191 g (3,56 mmól) (lS,2S)-l-fenil-1 -terc-butoxi-kabonil-amino-2-( 1 -etoxi-etoxi)-3butént kapunk, a két epimer alakjában, amelyek aránya 55:45.
A (lS,2S)-l-fenil-l-terc-butoxi-karbonil-amino-2(l-etoxi-etoxi)-3-bután jellemzői a következők:
- olvadáspont: 59-65 °C forgatóképesség: [aja^ = +14,9° (c = 1,64; kloroform),
- infravörös spektrum (film): jellemző abszorbciós sávok 3370, 2970, 2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050, 1005, 955, 930, 890, 870, 755 és 705 cnr'-nél,
- mágneses protonrezonancia-spektrum (300 MH, CDC13, kémiai eltolódás ppm-ben, csatolási állandó J Hz-ben): 0,9 (min) és 1,07 (máj) (2t, J = 7,0, 3H), 1,05 (min) és 1,22 (máj) [2d, J = 5,2 (min) és 5,4 (máj), 3H], 1,40 (s, 9H), 2,90-2,98 és 3,05-3,51 (m, 2H), 4,16 és 4,23 (s psdd, J =
5,5 és 7, IH), 4,31 (min) és 4,62 (máj) [2q, J = 5,3 (min) és 5,4 (máj) IH], 4,71 (máj) és 4,73 (min) (2m, 5,22 és 5,23 (2dt, J = 1,2 és 10,5, IH), 5,25 és 5,30 (2dt, 1=1,2 és 17,4, IH), 5,37 és 5,44 (2m, IH), 5,77 (min) és 5,91 (máj) (2ddd, J = 7, 10,5 és 17,4 IH), 7,17-7,37 (m, 5H),
- elemanalízis:
számított C: 68,03, H: 8,71, N: 4,18 talált: C: 68,00, H: 8,78, N: 4,13
4. példa
Mágneses keverőberendezéssel ellátott 50 ml-es egynyakú lombikban argonatmoszférában a 3. példában előállított vegyület 1,09 g-jának (3,25 mmol)
6,5 ml acetonitrillel készített oldatát visszük. Ezt követően apránként 6,5 ml szén-tetrakloridot, 9,8 ml desztillált vizet és erőteljes keverés közben 1,774 g (21,125 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot viszünk. Ezt követően apránként 3,827 g (17,875 mmól) nátrium-perjodátot adunk hozzá. 5 percen keresztül hagyjuk reagálni (gázképződés) és ezután egyszer 109 mg ruténium-kloridot adunk hozzá. Erőteljes keverés közben hagyjuk reagálni a reagenseket 48 órán keresztül, 20 °C körüli hőmérsékleten.
A reakcióelegyet vízzel hígítjuk úgy, hogy össztérfogata 40 ml legyen, a vizes bázisos fekete fázist háromszor 40-40 ml éterrel extraháljuk. A bázisos fázist ezt követően 0 °C-ra lehűtjük, majd 120 ml diklórmetán jelenlétében erőteljes keverés közben cseppenként 12,9 ml vizes, 2 mólos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A vizes savas fázist nyolcszor 120-120 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és háromszor 40-40 ml vízzel egyszer 40 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát és magnézium-szulfát 1:1 térfogatarányú elegye fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson celliten át szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson betöményítjük úgy, hogy térfogata 5-8 ml legyen. 4A-jelű molekulajelű szitán szárítjuk. A vizes fázist a molekulaszűrőn elválasztjuk és a maradék oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk.
így 940 mg (2,663 mmól) (2R,3S)-3-fenil-terc-butoxi-karbonil-amino-2-( 1 -etoxi-etoxi)-propionsavat kapunk halványsárga olajként. A hozam 82%.
A (2R,3S)-3-fenil-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2(l-etoxi-etoxi)-propionsav jellemzői a következők:
- forgatóképesség: [ajaj) = +17,6° (c = 1,16; kloroform),
HU 210 187 Β
- infravörös spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok 2700, 2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400,1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890, 700 cm-'-nél.
- protonmágneses rezonancia-spektrum (300 MHz, CDC13, kémiai eltolódás ppm-ben, csatolási állandó J Hz-ben): 0,81 és 1,04 (2t, J = 7,3), 1,18 és 1,20 (2d, J = 5,4, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,60-2,88 és 3,15-3,52) m, 2H), 4,35-4,50 és 4,65-4,80 (m, 2H), 5,29 (s széles, IH), 5,72 (s széles, IH), 7,13-7,38 (m, 5H), 8,52 (s széles, IH).
5. példa
Hűtőberendezéssel, hőmérővel és mágneses keverővei ellátott kétnyakú 100 ml-es lombikba argonatmoszférában 3,605 g (23,85 mmól) (+)S-fenil-glicin és
22,5 ml vízmentes dimetoxi-etánt viszünk. A kapott szuszpenziót 72-73 °C-on hevítjük, majd cseppenként, 15 perc alatt 3,6 ml (29,07 mmól) kalcium-hidridből desztillált bór-trifluorid-étert adunk. A hozzáadás befejezése után sárga homogén oldatot kapunk, és 1 órán keresztül 68-70 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet ezt követően 77-78 °C körüli hőmérsékletre melegítjük lassan és körülbelül 5 perc alatt 3,82 ml (38,2 mmol) tetrahidrofurános 10 mólos Me2SBH3-oldatot viszünk. 4 órán keresztül hagyjuk reagálni és forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük a reakcióelegyet. Ezt követően nagyon lassan 3,6 ml (88,9 mmól) vízmentes metanolt adunk hozzá úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne lépje túl a 40 °C hőmérsékletet.
Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk, hogy térfogatának körülbelül a felét érje el, majd lassan 13 ml vizes, 6n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá (77,8 mmól). 30 percen keresztül hevítjük 85 °C hőmérsékleten.
Ezt követően 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és 13 ml diklór-metánt adunk hozzá. 5,73 g (26,23 mmól) di(terc-butil)-dikarbonát 24 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk hozzá és 18 órán keresztül hagyjuk reagálni 0 °C hőmérsékleten.
Diklór-metánt és vizet adunk hozzá. A vizes fázist és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist négyszer 3040 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 10-10 ml 2 mólos vizes hidrogén-klorid-oldattal, kétszer 20-20 ml vízzel és egyszer vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szüljük, és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot (5,43 g) melegen, minimális mennyiségű (30 ml) diklórmetánban oldjuk, majd az oldathoz 76 ml ciklohexánt adunk. Hagyjuk kikristályosodni. Csökkentett nyomáson szűrjük, és így 2,686 g (11,3 mmól) (+)S-2-fenil-2-tercbutoxi-karbonil-amino-etanolt kapunk fehér kristályként. Az anyalúg maradékot azonos oldószer-rendszerben (minimális mennyiségű diklór-metán és ciklohexén) kikristályosítjuk még 1,1 g (4,6 mmól) alkoholt kapunk fehér kristályként. Az anyalúg maradékát szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként éter és hexán 30:7) térfogatarányú elegyét használjuk. így 0,315 g (1,33 mmól) alkoholt kapunk.
Az összhozam 72%.
A termék azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel.
6. példa
Mágneses keverővei és hűtővel ellátott egynyakú 500 ml-es lombikba argonatmoszférában 2,52 g (66 mmól) lítium-alumínium-hidridet és 120 ml vízmentes tetrahidrofuránt viszünk. A kapott szuszpenziót viszszafolyató alkalmazásával hevítjük (külső hőmérséklet 80 °C), majd 15 perc alatt apránként 5,0 g (33 mmól) (-t-)S-fenil-glicint adunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Hagyjuk lehűlni 20 °C körüli hőmérsékletre, majd lassan 4 ml 10% (t/tf), vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 5 ml vizet adunk. 5 percig hagyjuk reagálni, majd 53 ml 10% (t/tf), vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, amelynek hőmérséklete 0 °C és 3,3, ml (28 mmól) benzoil-kloridot. 30 percig hagyjuk reagálni 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 200 ml diklór metánnal hígítjuk és 100 ml vizes, telített kálium-nátrium-tartarátot adunk hozzá. Keverés után a két fázist elkülönítjük. A vizes fázist kétszer 50-50 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 2020 ml vízzel és egyszer 5%-os vizes, hidrogén-klorid-oldattal és kétszer vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott szilárd maradékot 400 ml meleg diklór-metánban és 15 ml metanolban oldjuk, majd hagyjuk kikristályosodni. Szűrjük, és így 62%-os hozammal 4,9 g (20,3 mmól) (-)S-fenil-2-benzoil-amino-etanolt kapunk fehér kristályként. Az anyalúg betöményítése után 2,5 g terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagél oszlopon. Eluensként diklór-metán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk és így 1,418 g (5,88 mmól) (-)S-2-fenil-2-benzoil-amino-etanolt kapunk. Az összhozam (+)S-fenil-glicinből kiindulva 79%.
A (-)S-2-fenil-2-benzoiI-etanol jellemzői a következők:
- olvadáspont: 179-180 °C (diklór-metán és ciklohexán elegyében végzett átkristályosítás után)
- forgatóképesség: [a]ab = -17,8° (c = 1,48; metanol).
- infravörös spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok 3300, 1630, 1600, 1580, 1520, 1310, 1290, 1265, 1120, 1075, 1040, 1030, 880, 840, 800, 750, és 700 cm_1-nél,
- protonmágneses rezonancia-spektrum (300 MHz, CDC13, kémiai eltolódás ppm-ben, csatolási állandó J - Hz-ben): 2,40 (t, J = 5,5, IH), 3,93 (dd,
J = 4,8 és 5,5, 2H), 5,18 (dt, J = 4,8 és 6,5, IH), 6,71 (s széles, IH), 7,16-7,42 (m, 8H), 7,707,73 (m, 2H),
- I3C mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13+CD3OD): 55,78 (CH), 65,29 (CH2), 126,59 (CH), 127,01 (CH), 127,48, (CH), 128,40
HU 210 187 Β (CH), 128,53 (CH), 131,58 (CH), 134,01 (C),
139,22 (C), 166,17 (C)
- tömegspektrum (i. c.) (NH3+izobután): 242 (MH3), 242 (M+-OH), 210 (M+-CH2OH), 122, 105 (C6H5CO+).
- elemanalízis:
számított: C: 74,66; H: 6,27; N: 5,81 talált: C: 74,45; H: 6,10; N: 5,91.
7. példa
Mágneses keverővei ellátott 100 ml-es kétnyakú lombikba argonatmoszférában 16 ml vízmentes diklór-metánt viszünk. -78 °C-ra lehűtjük, majd 1,05 ml (12 mmól) tiszta oxalil-kloridot viszünk. 5 percen keresztül keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd 0,908 ml (12,8 mmól) tiszta dimetil-szulfoxidot adunk hozzá. A reakció azonnal bekövetkezik és gáz válik szabaddá. 5 percig hagyjuk reagálni -78 °C-on, majd a hőmérsékletét -60 °C-ra hagyjuk emelkedni 20 perc alatt. Ekkor 15 perc alatt 1,881 g (7,8 mmól) (-)S-2-fenil-2-benzoil-amino-metanol 25 ml diklórmetán és dimetil-szulfoxid 24:1 térfogatarányú elegyével készített szuszpenzióját adjuk hozzá. A lombikot, amely a szuszpenziót tartalmazza, 5 ml diklórmetánnal átmossuk és a reakcióelegy hőmérsékletét -35 °C-ra hagyjuk emelkedni 20 perc alatt. Ezen a hőmérsékleten 5 pereid hagyjuk reagálni, majd 4 perc alatt 8,36 ml (48 mmól) tiszta diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A hőmérsékletét 5 percig hagyjuk emelkedni, majd -78 °C-ra lehűtjük. A homogén reakcióelegyet (amely az aldehidet tartalmazza) 5 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 104 ml tetrahidrofurán és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyével készített 0,5 mólos vinil-magnézium-bromid oldatába visszük. A reakció exoterm folyamat, és ezért szükséges a hűtőberendezés. A hozzáadás befejezése után a homogén oldatot hagyjuk reagálni 1 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten, majd apránként 8 ml etanolt és 12 ml vizes, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A heterogén oldathoz 100 ml diklórmetánt és 100 ml 2 mólos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, hogy a szilárd részek oldódjanak. A két fázist elkülönítjük. A vizes fázist háromszor 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 20-20 ml vízzel, egyszer 20 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson forgóbepárlóval eltávolítjuk. A kapott maradékot (2,85 g) kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon. Eluensként diklór-metán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 56%-os hozammal l-fenil-l-benzoil-amino-2-hidroxi-3-butént kapunk szín alakban (1,168 g, 4,37 mmól) és 13%-os hozammal l-fenil-l-benzoil-amino-2-hidroxi-3-butént anti alakban (0,28 g, 1,05 mmól). 169 mg (0,7 mmól, 9%) (-)S-2-fenil-2-benzoil-amino-etanolt kiindulási anyagot nyerünk vissza.
Az l-fenil-l-benzoil-amino-2-hidroxi-3-butén szín alakjának jellemzői a következők:
- olvadáspont: 135-136 °C (diklór-metán és ciklohexán elegyében való átkristályosítás után)
- forgatóképesség: [a]a§ = -49,9° (c = 1,035; kloroform),
- infravörös spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok 3300, 1620, 1525, 1510, 1335, 1295, 1120, 1080, 995, 920 és 700 cm-’-nél,
- mágneses protonrezonancia-spektrum (200 MHz, CDC13, kémiai eltolódás ppm-ben, csatolási állandó J Hz-ben): 2,40 (d, J = 3,9 1H), 4,55 (ddd, J = 3,5, 3,5 és 5, 1H), 5,23 (dt, J= 1,5 és 10,5, 1H), 5,26 (dd, J = 3,5 és 7,6 1H), 5,40 (dt, J = 1,5 és 17,1, 1H), 5,94 (ddd, J = 5, 10,5 és 17,1 1H), 6,98 (d. J = 7,6, 1H), 7,24-7,54 (m, 8H). 7,807,83 (m, 2H),
- I3C mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13) 57,71 (CH), 75,31 (CH), 116,58 (CH2), 126,89 (CH), 127,04 (CH), 127,68 (CH), 128,56 (CH),
128,72 (CH), 131,60 (CH), 134,31 (C), 137,41 (CH), 139,60(C), 167,54 (C).
- tömegspektrum (i. c.) (NH3+izobután): 268 (MH+), 250 (M+-0H), 210, 105, (C6H5CO+).
Az l-fenil-l-benzoil-amino-2-hidroxi-3-butén anti alakjának jellemzői a következők:
- olvadáspont: 176-177 °C (diklór-metán és ciklohexán elegyében való átkristályosítás után)
- forgatóképesség: [a]a§ = -16,8° (c= 1,1; kloroform),
- infravörös spektrum (paraffinolajban): jellemző abszorpciós sávok 3300, 1620, 1580, 1520, 1450, 1300, 1115, 1080, 1060, 1035, 985, 920, 870, 820, 800, 750 és 700 cm_1-nél,
- mágneses protonrezonancia-spektrum (200 MHz, CDC13, kémiai eltolódás ppm-ben, csatolási állandó J = Hz-ben): 2,43 (s széles, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,23 (dt, J= 1,5 és 10,4, 1H),
5,33 (dd, J = 4 és 8, 1H), 5,34 (dt, J = 1,5 és 17,1, 1H), 5,79 (ddd, J = 5, 10,4 és 17, 1H), 6,88 (d, J = 8, 1H), 7,3-7,54 (m, 8H), 7,78-7,82 (m, 2H),
- ,3C mágneses magrezonancia-spektrum (CDC13): 58,23 (CH), 75,28 (CH), 117,29 (CH2), 126,94 (CH), 127,52 (CH), 127,80 (CH), 128,53 (CH), 128,58 (CH), 131,64 (CH), 134,14 (C), 136,30 (CH), 137,56 (C), 167,23 (C)
- tömegspektrum (i. c.) NH3+izobután): 268 (MH+), 250 (M+-0H), 210, 105, (C6H5CO+).
8. példa
Mágneses keverőrendszerrel ellátott egynyakú 50 ml-es lombikba argonatmoszférában apránként 708 mg (2,65 mmól) szín alakú 1-fenil-1-benzoil-amino-2-hidroxi-3-butént, 13,5 ml vízmentes diklór-metánt és 2,53 ml (1,911 g, 26,5 mmól) etil-vinil-étert és
66,5 mg (0,265 mmól) piridinium-p-toluolszulfonátot viszünk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül hagyjuk reagálni 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakció befejeződése után 1 csepp piridint adunk hozzá, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk a reakcióelegyet. A szerves fázist egyszer 20 ml vízzel mossuk. A vizes fázist kétszer 20-20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves
HU 210 187 Β fázisokat egyesítjük, kétszer 20-20 ml vízzel, és egyszer 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson forgóbepárlóban eltávolítjuk. A kapott maradékot (992 mg) kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon. Eluensként hexán és éter 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk, (818 mg, 2,41 mmól) 1-fenil-1-benzoilamino-2-(l-etoxi-etoxi)-3-butén szín alakját szín alakját kapjuk 91%-os hozammal. A kapott termék a két epimer equimoláris elegye alakjában van jelen (a meghatározást mágneses protonrezonancia spektroszkópiával végeztük).
A szín alakú l-fenil-l-benzoil-amino-2-(l-etoxietoxi)-3-butén jellemzői a következők:
- olvadáspont: 85,5-87 °C
- forgatóképesség: [a]a^ = -34,4° (c= 1,6; kloroform),
- infravörös spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok 3300, 2975, 2920, 2870, 1630, 1600, 1580, 1520, 1485, 1320, 1125, 1080, 1030, 990, 920 és 700 cm-1-nél,
- protonmágneses rezonancia-spektrum, (200 MHz, CDC13, kémiai eltolódás ppm-ben, csatolási állandó J = Hz-ben): 1,00 és 1,08 (2t, J = 7, 3H), 1,09 és 1,29 (2d, J = 5,3, 3H), 2,983,56 (m, 2H), 4,36 és 4,66 (2q, J = 5,3, 1H), 4,29-4,43 (m, 1H), 5,12-5,46 (m, 3H), 5,81 és 5,99 (2ddd, J = 6,5, 10,4 és 17,1 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,15-7,55 (m, 8H), 7,74-7,92 (m, 2H),
- tömegspektrum (i. c.) (NH3+izobután): 340 (MH+), 294, 268, 250, 211, 105 (C6H5CO+).
9. példa
Mágneses keverőberendezéssel ellátott 15 ml-es egynyakú lombikba argonatmoszférában 254 mg (0,75 mmól) szín alakú 1-fenil-l-benzoil-amino-2-(letoxi-etoxi)-3-butén 1,5 ml acetonitrillel készített oldatát visszük. Apránként 1,5 ml szén-tetrakloridot, 2,25 ml desztillált vizet adunk hozzá és erőteljes keverés közben 409,5 mg (4,875 mmól) szilárd nátriumhidrogén-karbonátot. Ezt követően apránként 882 mg (4,125 mmól) nátrium-perjodátot adunk hozzá. A heterogén reakcióelegyet hagyjuk reagálni 5 percen keresztül (gáz képződik), majd egyszer 25,4 mg) 10 tömeg%ban) RuCI3-ot adunk hozzá (Aldrich). Erőteljes keverés közben hagyjuk a heterogén reakcióelegyet reagálni, amely feketévé válik 48 óra alatt, 20 °C körüli hőmérsékleten.
A reakció befejezése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk úgy, hogy össztérfogata 12 ml legyen. A vizes bázisos és fekete fázist háromszor 20-20 ml éterrel extraháljuk. A bázisos fázist ezt követően 0 °C-ra lehűtjük és 30 ml diklór-metán jelenlétében és erőteljes keverés közben 3 ml vizes, 2 mólos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá cseppenként. A vizes savas fázist nyolcszor 3535 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 8-8 ml vízzel és egyszer 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátriumszulfát és magnézium-szulfát 1:1 tömegarányú elegye fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson celliten át szüljük. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk úgy, hogy 5-10 ml-ig betöményítjük a térfogatát. 4A jelű molekulaszitán szárítjuk.
A vizes fázist molekulaszitán elkülönítjük és az oldószer maradékát forgó bepárlóval bepároljuk. így 183 mg (0,512 mmól) 3-fenil-3-benzoil-amino-2-(letoxi-etoxi)-propionsavat kapunk fehér szilárd anyagként. A hozam 68%.
A kapott termék a két epimer equimoláris elegye (a meghatározást mágneses protonrezonancia spektroszkóppal végeztük).
A 3-fenil-3-benzoil-amino-2-( 1 -etoxi-etoxi)-propionsav jellemzői a következők:
- olvadáspont: 93-94 °C
- forgatóképesség: [ajciD = -21,2° (c = 0,69; metanol),
- infravörös spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok 3425, 3600-2100, 3060, 3025, 2975, 2925, 1740, 1640, 1600,1580, 1520, 1480,1440, 1300, 1140, 1075, 1020, 950, 920, 865, 800, 765, és 700 cm_1-nél,
- mágneses protonrezonancia-spektrum (300 MHZ, CDC13, kémiai eltolódás ppm-ben, csatolási állandó J Hz-ben): 0,90 és 1,07 (2t, J = 7, 3H), 1,24 (d, J = 5,3, 3H), 2,88-2,99 és 3,24-3,45 (2m, 2H), 4,50 és 4,63 (2d, J = 2,4, 1H), 4,60 és 4,81 (2q, J = 5,3, 1H), 5,74-5,80 (m, 1H), 7,267,52 (m, 8H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,0-7,8 (s széles, 1H).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű fenil-izoszerin-származékok - a képletben R jelentése fenilcsoport vagy terc-butoxicsoport és R] jelentése hidroxilcsoportot védő csoport - enantioszelektív előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) képletű S(+)-fenil-glicin-származékot redukálószerrel és benzoil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel kezeljük, a kapott (V) általános képletű alkoholt - a képletben R jelentése fenil- vagy terc-butoxicsoport - oxidáljuk, majd vinil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk, a kapott (VI) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése fenil- vagy tere- butoxicsoport - hidroxilcsoportját R] csoporttal megvédjük, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R és R] a fenti jelentésűek - oxidáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R( hidroxiesoportot védő csoport metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, benzil-oxi-metil-, (β-trimetil-szilil-etoxi)metil-, tetrahidropiranil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az S(+)-fenil-glicint lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal (BH3), adott esetben dimetil-szulfiddal képzett komplexe alakjában, redukáljuk, majd a kapottHU 210 187 Β amino-alkoholba bevisszük a benzoil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az S(+)-fenil-glicint a benzoil- vagy terc-butoxikarbonil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagál- 5 tatjuk, majd a kapott savat lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal (BH3), adott esetben dimetil-szulfiddal képezett komplexe alakjában, redukáljuk.
- 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a terc-butoxi-karbonil-csoportot di(tercbutil)-dikarbonáttal visszük be.
- 6. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a benzoilcsoportot benzoil-kloriddal visszük be.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez10 ve, hogy a 2-fenil-2-terc-butoxi-karbonil-amino-etanolt vagy a 2-fenil-2-benzoil-amino-etanolt oxalilklorid és dimetil-szulfoxid elegyével oxidáljuk, a kapott aldehid intermediert vinil-magnézium-halogeniddel reagáltatjuk, és a kapott 1-fenil-1-terc-butoxikarbonil-amino-2-hidroxi-3-butén vagy 1-fenil-lbenzoil-amino-2-hidroxi-3-butén hidroxilcsoportját megvédjük.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxilcsoportját védett 1-fenil-l-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-butént vagy fenil-1benzoil-amino-2-hidroxi-3-butént alkálifém-perjodáttal katalitikus mennyiségű ruténiumsó jelenlétében vagy kálium-permanganáttal oxidáljuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9006369A FR2662441B1 (fr) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203650D0 HU9203650D0 (en) | 1993-03-29 |
| HUT62259A HUT62259A (en) | 1993-04-28 |
| HU210187B true HU210187B (en) | 1995-02-28 |
Family
ID=9396839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203650A HU210187B (en) | 1990-05-22 | 1991-05-21 | Process for the enantioselective preparation of phenyl isoserin derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5292921A (hu) |
| EP (1) | EP0530285B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05506446A (hu) |
| AT (1) | ATE109768T1 (hu) |
| AU (1) | AU647490B2 (hu) |
| CA (1) | CA2079314A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ280087B6 (hu) |
| DE (1) | DE69103413T2 (hu) |
| DK (1) | DK0530285T3 (hu) |
| ES (1) | ES2057898T3 (hu) |
| FI (1) | FI924569A0 (hu) |
| FR (1) | FR2662441B1 (hu) |
| HU (1) | HU210187B (hu) |
| IE (1) | IE64687B1 (hu) |
| IL (1) | IL98191A (hu) |
| NO (1) | NO179943C (hu) |
| NZ (1) | NZ238207A (hu) |
| PT (1) | PT97746B (hu) |
| RU (1) | RU2086538C1 (hu) |
| SK (1) | SK277926B6 (hu) |
| WO (1) | WO1991017976A1 (hu) |
| YU (1) | YU89791A (hu) |
| ZA (1) | ZA913827B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658510B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
| FR2680506B1 (fr) * | 1991-08-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la beta-phenylisoserine et leur utilisation. |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2696454B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane. |
| MX9307777A (es) | 1992-12-15 | 1994-07-29 | Upjohn Co | 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN. |
| IT1261667B (it) * | 1993-05-20 | 1996-05-29 | Tassano ad attivita' antitumorale. | |
| ATE249448T1 (de) * | 1993-06-11 | 2003-09-15 | Upjohn Co | Delta 6,7-taxol derivate antineoplastische verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US6005120A (en) | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
| US5767304A (en) * | 1996-05-21 | 1998-06-16 | The Scripps Research Institute | Catalytic asymmetric aminohydroxylation of olefins with carbamates |
| US6638502B1 (en) * | 1997-04-28 | 2003-10-28 | Gencell Sas | Adenovirus-mediated intratumoral delivery of an angiogenesis antagonist for the treatment of tumors |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| FR2794771B1 (fr) | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
| WO2006055837A2 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing oxazolidine derivatives |
| HUE041799T2 (hu) | 2011-09-08 | 2019-05-28 | Univ New York | Onkolitikus Herpes simplex vírus és terápiás alkalmazásai |
| US9745631B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-08-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
| WO2013177426A2 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic kras-associated cancer |
| WO2014014518A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer |
| WO2014149871A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer |
| WO2015050844A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds |
| WO2015149006A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating ncoa4-mediated autophagic targeting of ferritin |
| MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
| US10967015B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-04-06 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
| CN106748856A (zh) * | 2016-12-15 | 2017-05-31 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种马尿酸乌洛托品中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3019069A1 (de) * | 1979-05-24 | 1980-12-04 | Lepetit Spa | Verfahren zur herstellung eines serinderivats |
| JPS5829749A (ja) * | 1981-08-14 | 1983-02-22 | Hiroyuki Nohira | （±）−フエニルグリシノ−ルの光学分割法 |
| CA1228075A (en) * | 1983-08-01 | 1987-10-13 | Ryuichi Mita | PROCESS FOR PRODUCTION OF .beta.-PHENYLSERINE |
| JPS60132935A (ja) * | 1983-12-20 | 1985-07-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | フエニルセリン誘導体及びその製造方法 |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1211805B (it) * | 1987-09-25 | 1989-11-03 | Sefind Srl | Dispositivo agevolatore di carico a funzionamento automatico per stive di aeromobili |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
-
1990
- 1990-05-22 FR FR9006369A patent/FR2662441B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-16 CZ CS911452A patent/CZ280087B6/cs unknown
- 1991-05-16 SK SK1452-91A patent/SK277926B6/sk unknown
- 1991-05-20 IL IL9819191A patent/IL98191A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 WO PCT/FR1991/000405 patent/WO1991017976A1/fr active IP Right Grant
- 1991-05-21 DE DE69103413T patent/DE69103413T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-21 HU HU9203650A patent/HU210187B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 AT AT91910265T patent/ATE109768T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 ZA ZA913827A patent/ZA913827B/xx unknown
- 1991-05-21 CA CA002079314A patent/CA2079314A1/fr not_active Abandoned
- 1991-05-21 ES ES91910265T patent/ES2057898T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 RU RU9192016321A patent/RU2086538C1/ru active
- 1991-05-21 DK DK91910265.7T patent/DK0530285T3/da active
- 1991-05-21 EP EP91910265A patent/EP0530285B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 JP JP91509579A patent/JPH05506446A/ja active Pending
- 1991-05-21 US US07/946,448 patent/US5292921A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-21 YU YU89791A patent/YU89791A/sh unknown
- 1991-05-21 AU AU79722/91A patent/AU647490B2/en not_active Ceased
- 1991-05-21 NZ NZ238207A patent/NZ238207A/xx unknown
- 1991-05-21 IE IE173891A patent/IE64687B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-22 PT PT97746A patent/PT97746B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-09 FI FI924569A patent/FI924569A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-11-20 NO NO924489A patent/NO179943C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU210187B (en) | Process for the enantioselective preparation of phenyl isoserin derivatives | |
| JP3394284B2 (ja) | 金属アルコキシド及びオキサジノンを用いたタキサン誘導体の半合成 | |
| JP2507830B2 (ja) | オキサジノンを使用するタキソ―ルの製造方法 | |
| RU2091368C1 (ru) | Способ стереоселективного получения производных син-фенилизосерина | |
| HU225914B1 (en) | Process for producing of new metal alkoxides | |
| SK52398A3 (en) | Intermediary compounds for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor | |
| HU207288B (en) | Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives | |
| HUT68255A (en) | Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof | |
| EP0663901B1 (fr) | Procede de preparation stereoselective d'un derive de la beta-phenylisoserine et son utilisation pour la preparation de derives du taxane | |
| JP2010513472A (ja) | タキサン誘導体の製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
| US5637753A (en) | Process for the preparation of N-carbonylarylimines useful in the synthesis of therapeutically active taxoids | |
| EP0669915B1 (fr) | Procede de preparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5 | |
| KR0136706B1 (ko) | 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR100225534B1 (ko) | (2R,3S)-베타-페닐이소세린 유도체의 입체선택적 제조방법[Storcospecific process for preparing(2R,3S)-β0phenylisoserine] |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |