PT97746B

PT97746B - Processo de preparacao enantio-selectiva de derivados da fenil-iso-serina

Info

Publication number: PT97746B
Application number: PT97746A
Authority: PT
Inventors: Jean-Noel Denis; Andrew Elliot Greene; Arlene Correa; David Scott Grierson
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1990-05-22
Filing date: 1991-05-22
Publication date: 1998-10-30
Also published as: WO1991017976A1; HU9203650D0; NO179943B; FI924569A; JPH05506446A; PT97746A; FR2662441B1; ES2057898T3; ZA913827B; YU89791A; NZ238207A; NO179943C; HUT62259A; NO924489D0; DE69103413D1; EP0530285A1; IL98191A; ATE109768T1; RU2086538C1; CA2079314A1

Description

ί ι a qu al R e def ϊ n i cio como an to rio rmen fc©,, ou j a f u n ção h x d rox χ 1 o ©,, seguidamente.. protegida por um grupo R j ,, do forma a obter.....se um produ to de fo rmu1a ge ra1

na qual R o Rj são definidos como anteriormente,, o qual é oxida-’' do., obtendo-se um produto de formula gerai (i j..

Os produtos de fórmula geral (1) são utilizáveis ria sintese de derivados do taxano possuindo actividade antx-tumorai e antileucemxca.,

451 .••z

ST 90036

pRpPR.l P.....LA o í.-í cssii te in Vi?'; iit: o rerere.....se •l ...irt i.. io ':·;.·:.· ι. ν·ν· Ϊ. J. ···/,?.!. 4© ntv i ' VãCiOS ·' a um proc:cvso para a preparação f v-ii, .....·. ··.<.· -: ··< i · ι. η · os r o i mu .1 a ge ra J.

NH-CO-R r

c₆h₅

COOH

R

O-Ri (I) na aual R representa um radical fenilo ou um radicai tercputoxxio c Rj representa um grupo protector da função hidroxilo.

ila formula gerai ί X j R-, representa., mais parvicu xarmente., um radicai metoximefq lo . i......etoxieciio, Penai roximcta ίο,, i.~ti m· 11 1 s i i. i ι o fcox i ) met x i o,, tet ra-- ii i d rop x ran x 1 o ou a,. 2 „ 2-t r x c 1 oroew.·. carbon i i.e . Pe preferencia , o í rv o.cai. e , e o rsuiieai i-etoxs ·?i i e

Pe produtos de formula gerai (.f j sao úteis para preparar os derivados da toacatina iii β da i0-desaceti 1 --bacatina 111 de ιormuia gerai:

na dual R representa um radical fonilo ou um radical tercPutoxxio e R> represen ta um átomo de hidrogénio ou um radicai.

Pe produtos de fórmu ia gerai i 11 j na qual R represen La um radical fenilo correspondem ao taxox e ao xo·desacetxl-taxei e os produtos. dc rormui.a gerai iP. id na quai R represen ca um racixcai iitoxxio correspondem aos que se descreve na patente euro72 451

ST 90036 peia EP 253 732,

Os produtos de fórmula geral (II) e, em particular, o produto de fórmula geral (II) na qual P.₇ representa um a tomo de hidrogénio e que se apresenta sob a forma de z'R,,apresentam propriedades anti-tumorais e anti-leucomicas particularmente interessantes.

Os produtos de fórmula geral (II) podem ser obtidos por reacção de um produto de fórmula geral (I) com um derivado do taxano de fórmula geral.

(III) na qual F representa um radical acetilo ou um grupo protector da função hidroxilo o R._;;[ representa um grupo protector de função hidroxilo., seguida da substituição dos grupos protectores R, s R... <5 e,, eventualmente., por um átomo de hidrogénio,, nas condições descritas por J~N„ OENIS © al., J, Amerx 5917-5919 (1988)., ;hem,. Soc,,., lló (17)

De acordo com o presente invento, os produtos d© formula geral (I) são obtidos a partir da. fenilgIieina-S(+j de formula;:

NH₂ /s\

C₆H₅ 'COOH (IV) que é tratada com um agente redutor e com um reagente que permite introduzir um grupo benzoilo ou t-butoxícarbonilo para se obter o álcool de formula;:

NH-CO-R c₆h₅ ch₂oh (V)

45Í

ST 90036 na quai R representa oxidado e, depois, < v i n i1magnes i ο ρara so

submetido a reacção com um halogeneto de obter o produto de formular

(VI) na quai R representa um radicai fenilo ou fcerc.....butoxilo,, cuja função hidroxilo & em seguida protegida coro um grupo Rj de forma a obter-se um produto de fórmula gerais

(vn) na quai R representa um radical fenilo ou terc-butoxilo e Rj e definido como anteriormente,, que é oxidado obtendo-se um produto de f ormu la geral (1)..

De acordo com a invençãoo álcool de fórmula (v) pode ser obtidos

- quer por reacção de um agente que permite introduzir um grupo benzoilo ou t-butoxicarbonilo com o amino-álcool obtido por redução da feniIglicina~3(+)

- quer por reacção de um agente redutor com o ácido obtido por reacção de um agente que permite introduzir um grupo benzoilo ou t-butoxicarboni lo com a fonilgiIcina~3C+ .j „

Qualquer que seja a variante do processo utilizado, não e necessário isolar o amino-álcool ou o ácido formado intermodiarian iente „

Rara por em pratica o processo, o particuíarmente vantajoso reduzir a f©nílgixcina-3(+) e,, depois,, fazer reagir o agente que permite introduzir um grupo benzoilo ou f-butoxicarbonílo,,

Como aqente redutor utiliza-se, de preferência, o hidreto

451

ST 90036 fo duplo do lítio & de alumínio ou o borano (ΒΗ_Λ) sob a forma de complexo com o di metil enxofre.» na presença de eterato de trifiuoreto de boro., Geralmente,, a reacção efectua-se num solvente orgânico inerte tal como» por exemplo, um éter como o tetra-hidrofurano ou o dimetoxíetanoGeralmente., a redução efecLua so a uma temperatura compreendida entre 5ó e i.0pc.

Como agente que permite introduzir um grupo benzoilo ou t~ butoxicarbonilo, utiliza-se de preferencia:, conforme o caso, o cloreto de benzoilo ou o bicarbonato de di-t-butilo» Geralmente., opera-se num solvente orgânico, tal como o cloreto de metileno,, na presença de uma base mineral, tal como o hidroxido de sódio ou o bicarbonato ou o carbonato de sódio, ou de uma base orgânica tal como a trietilamina ou a 4-dimetiíaminopxridina,, Geralmente, a reaccáo efectua-se entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional»

Oe acordo com a invenção, o álcool de fórmula (VI) é obtido por reacção de um halogeneto de viniImagnésio com o aldeído obtido por oxidação selectiva do álcool de formula t V),.

Geralmente, a oxidação do álcool de formula (V) e realizada u san do u ma m í stu ra de cio reto de oxa 1i1 o -d í met i 1 su 1 f ox i do , a u ma temperatura inferior a O'^SC, operando num solvente orgânico. Lai como o cloreto de metileno ou o tetra-hidrofurano, na presença de uma base orgânica tal como a trietilamina ou a di-iaopropiIeti lamina..

álcool de fórmula (vi) é obtido adicionando o aldeído a uma solução de um halogeneto de vini Imagnésio., de preferência,, o brometo de vini imagnésio, num solvente orgânico inerte ta.i como o tetra-hidrofurano, eventualmente„ misturado com o cloreto de metileno., Não é necessário isolar o aldeído intermediário proveniente da oxidação do álcool de formula (V)„

Operando desta forma, obtém-se essencialmente o álcool de fórmula (VI) sob a forma sin com um excesso enantiornerico superior a 99t„

451 u produto do formula geral iVIij podo sei- obtido a partir ao

ST 90036 álcool do formula (VI) nas condi coes habituai o de preparaçao cie õteree e do acotais,, por exemp! o,. de acordo com oo. pí ocessor gescritos por 1 tf, PbNis e ao., 1.. org., Chem,, , 1 . e · o.ca, produto de formula geral (1) é obtido por oxidação ao álcool do fórmula geral (Vil). L particularmence vantajoso efectuar a oxidação usando um poriodato alcalino (porlodato de soqio^Jna presença de uma quantidade catalítica de um sa.t. cie nnxnio

1. RuCl~.i e de bicarbonato de sódio, operando em meio aquosoorgânico,. tal como., por exemplo., uma mistura de acctonitrilotetracloíete de carbono-água, ceraimente, a reacçao efectua--se a uma tempoi atu t a próxima do xó'^;'C„ c oxidação pode tampem ηοτ realizada usando permanganato de potássio., por exemplo, na presença de adogéneo numa mistura de pentano-aguaou na presença de aiiquat cu oe xê-dicicJ o--hexii,.çro:a em diclorometano ou numa mistura de piridina.....agua,, Pode-se também utilizar o permanganato ds hristiibenziiamonio, na presença de piridina em dicioi ometano ΰ processo ds acordo com a invenção permite obter diastcrco-sciectivatnente ·. enan cio-seicctivamenfe o produto oíe formula geral (l) directamente utilizável na sintese de produtos terapeu 11 ca meu te 1 n tes ressan tes

Os exempios segu intes,, ap resenfados a 11 tu Io não 11m1 ta11 vo„ mostram comc o presente invento pode ser posto em pto

.....X.....p.....ri.....P.....L.....o.....i

Num balão de 500 enf’, munido de um sistema de agitação magnética e de um sistema de arrefecimento., introduzem -se, sob atmosfera de argon,, 1,55 0.1 mmoles,1 de hidreto duplo de ixlxo e de alumínio,, em suspensão em 210 euf’ de Letra- hidrofurano anidro.. oqucce-se a suspensão ao refluxo c„ depois,, adicionam-se,, em pequenas fracções,, durante 15 minutos,, 9„07 g peo mmoles) de feri i !·.'( 3 cina- Lu 1 r, Lava-se o sistema de arrefecimento cotn to cup' de tetra-hidrof urano., equece-se ao refluxo durante c noras,,

451

ST 90036

Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20C„ adi......

cionam-se lentamente /„28 cm° de uma solução aquosa de hidroxido de sódio a 10% (p/v.) e 9,12 cm~' de água.. Deixa-se reagir durante 5 minutos e, depois, adicionam-se 14,40 g (.66 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo em solução em 80 cm'³ de cloreto de metileno e 200 mg (1,64 mmole) de 4-dimetilamino piridina,, Aquece-s® a mistura reaccional ao refluxo durante è horas,, Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 20⁰C, filtra-se a mistura reaccional heterogénea, sob pressão reduzida, sobre sulfato de sódio anidro,, Lavam-se os sólidos 4 vezes com 30 cm° de cloreto de meti leno,, biiminam-se os solventes,, sob pressão reduzida, no evapoi-ador rotativo,. Dissolve-se o residuo obtido (15,93 g) a quente, em 80 cm° de cloreto de metileno,, Adicionam-se 350 cm⁵ de ciclohexano e, depois, deixa-se cristalizar. Após filtração sob pressão reduzida, obtém-se 7,,503 g (31,,/ mmoles) de 2-fenil.....2-t-butoxícarbonilamino-etanol-S(+) sob a forma de cristais brancos,.

resíduo obtido após concentração das águas-mães cc cristalização e cromotografado numa coluna de gel de silica.. Por eluiçâo com uma mistura de étei.....hexano (1-1 em volume),, obtêm-se

2,986 g (a.2,6 mmoles) de 2-f en i 1-2-t-butoxicarbon I lamino......etanolS ( !- ,i, □ rendimento global é de /4%„

J

2-fen i1-2-t-butoxica rbon11ami no-etano1-3(*) ap resen ta as propriedades seguintes:

..... ponto de fusão;: ,i. ic -1.37 ”C (papos recristal izacão na mistura de cloreto de metileno-ciclo-hexano)

- poder rotatórios Cxl^⁴p - 439,,6“ (c - i,64sclorefórmio)

- es p e c t r o d e i n f r a - vermelhos (filme);: p r i n c i pais b a n d a s d e absorção a 3300, 3250, 305o, 2980, 2900, 1670,1380, 1355, 1490, t.aóu, 1365., 1340, 1318, 1290, 1230, 1.180, 1102, .t.O/0, 11

1040, 1030, 863, 840, 760 e 700 cm'¹ ~ espectro de ressonância magnética nuclear do protão (3oo rir!.· CDCi c; desvios químicos em ppm:; constantes de acoplamento à em Hz):: 1,43 (s, 9H) 1,99 fs largo, 1H) ; 3,83 (d, J ~ 4,3, 2H) ; 4,77 (s largo, lHju 3,20 (s largo, ÍH)í 7,26-/,38 un, 3H)

Ί2 451 ST 90036

⁹

- espectro de' ressonância magnética nuclear do ¹³C (CDC1₃): 28,24 (3 x CH₃); 56,70 (CH); 66,60 (CH₂); 79,91 (C); 126,47 (CH); 127,59 (CH); 128,64 (CH); 139,63 (C) e 156,08 (C)

- espectro de massa (c„í) (NH₃ + isobutano): 295 (M⁺+ isobuta.no);

255 (MH⁺ + NH₃); 238 (MH⁺) pie. de base; 220, 206, 199, 182,

168, 150, 138, 124 e 106

- análise elementar: calculada 865,80 H8,07 N5,9O encontrada C6S,89 H8,02 N5,76

E.....X.....E.....M.....P.....L.....0.....2.

Nutri balão de utna tubuladura de 100 cm^ó e munido de um sistema de agitação magnética, introduzem-se, sob atmosfera de árgon.

cm⁰ de cloreto de metileno anidro. Arrefece-se at« depois,adicionam-se 1,05 cm⁰ (12 mmole) de cloreto de oxalilo puro. Agita-se a solução durante 5 minutos a -78°C e, depois, adicionam-se, de uma única vez, 908 μΐ (12,8 mmole) de dímetilsulfóxido puro. A reacção é instantânea e ocorre uma libertação de gás. Deixa-se reagir a solução durante 5 minutos a -78*8 e, depois, deixa-se a temperatura subir até -60*8, durante 20 minutos. Adicionam-se, em 15 minutos, 1,896 g (8 mmoles) de 2-fenil-2~t~butoxicarboniIamino-etanol-3(+) em solução em 24 cm^ó de cloreto d® metileno anidro seco. Lava-se o balão, que conteve o álcool, com 2 cm³ de cloreto de metileno. Seguidamente, deixa-se a temperatura subir até -35*0 durante 20 minutos. Deixa-se reagir durante 5 minutos a esta temperatura e, depois, adicionam-se, durante 4 minutos, 8,36 cm⁵ (48 mmoles) de di-ísopropiletilamína pura. Deixa-se a temperatura subir até -5 -0°C_:, durante 10 minutos e, depois, transfere-se a solução homogénea, amarela, resultante, (contendo o aldeído), durante 4 minutos, para 104 cm^ de uma solução 0,5H de brometo de vinilmagnésío numa mistura de tetra-hídrofurano-cloreto de metileno (1-1 em volume). A reacção é exotérmíca e necessita da presença de um sistema de arrefecímento. Após a adição estar terminada, deixa-se reagir a solução homogénea resultante durante 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C e, depois, adicionam-se, sucessivamente, 8 cm⁰ de etanol e 12 cnZ de uma solução aquosa saturada em cloreto de amónio. A mistura heterogénea adícíonam-se 100 cm³ de cloreto de metileno e 100 cm^áde uma solução aquosa de ãcido clorídrico 2M para solubilizar os

451

ST 90026

sólidos presentes - Separam-se as duas fases obtidas.Extracta-se a fase aquosa 3 vezes com 50 om^ó de cloreto de metileno. Reúnem-se as fases orgânicas e lavam-se 2 vezes com 50 cm* de água e 1 vez com 50 cm'*’ de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. Reúnem-se as fases aquosas e,depois., extractam~se, ainda, 2 vezes com 50 cm° de cloreto de metileno. Reúnem-se as fases orgânicas resultantes e, depois, lavam-se 2 vezes com 20 cm° de água e 20 cm° de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio. Reúnem-se todas as fases orgânicas e, depois, secam-se sobre sulfato de sódio anidro. Seguidamente, filtram-se sob pressão reduzida sobre celite e eliminam-se os solventes no evaporador rotativo. 0 resíduo obtido (3,75 g) é purificado numa coluna contendo 500 cm'”' de gel de sílica. Eluí-se com uma mistura de éter-cloreto de metileno (5-95 ern volume). Obtêm-se 1,70 g (6,46 mmoles) de uma mistura de formas sín e anti. do 1-feni 1-1-t-butoxícarbonilamino--2-hídroxi-3-buteno numa proporção do 94/6. 0 rendimento é de

81%. Separam-se os dois diastereo-isómeros por cromatografia numa coluna de gel de sílica por eluição com uma mistura de éter-cloreto de metileno-hexano (5-45-50, em volume). Obtêm-se, com urn rendimento de 62%, 1,304 g (4,96 mmoles) de 1-fenil-l-t-butoxicarbonilamino-2-hídroxí-3~buteno (1S,2S) puro cujas característioas são as seguintes:

- ponto de fusão: 56-57”0

- poder rotatório: CcxT^q ~ t0,3° (o ~ 1,58, clorofórmio)

- espectro de infra-vermelhos (filme): principais bandas de absorção a 3400, 2975, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080, 1050, 1020, 995, 920, 755 e 700 οπΓ¹

- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (300 MHz; CDCI3S desvios químicos ern ppm; constantes de acoplamento 3 em

:):	1,40 (s, 9H);	1,9 (s, lar	go, 1H); 4,38	( pst	, 3 ~	4,6 e
8,	1H); 4,70 (s	largo, ÍH);	5,20 (dt, 3	~~ 1,4	e 10,	5, 1H) ;
26	(s largo, 1H);	5,0 4 ( d fc, 3	13 4 & X Z _y 2	1H) ;	5,86	(ddd, 3
5,	4, 10,5 e 17,2,	1H); 7,2.4 -	7,37 (m, 5H)

espectro de ressonância magnética nuclear do ¹³C (CDClg); 28,12 (3x CHg; 58,74 (CH); 75,33 (CH); 79,58 (C);116,36 (CH₂); 126,69 (CH); 127,26 (CH); 128,32 (CH); 137,17 (CH); 139,96 (C); 155,89 (C) espectro de massa (c.i.) (NHg t isobutano): 321 (íí⁺ + isobuta72 451 ST 90036 no); 281 (MH* + NH₃); .264 (MH⁺) pie. de base:; 190, 164,, 124 , 106 análise elementar:; calculada 068,41 148,04 N5,32 encontrada 068,15 147,98 N5,34

E.....X.....E.....M.....P.....L.....0.....3

Num balão d© uma tubuladura de 50 cm³, sob atmosfera de árgon e munido de um sistema de agitação magnética, íntroduzemse, sucessivamente, 1,045 g (3,97 mmoles) de l-fenil-l-t~ >JZ butocarbonílamino~2-hidroxí-3-buteno (18,23), 20 cm° de cloreto d© metileno anidro, 3,8 cm'’ (39,7 mmoles) de etilviniléter destilado © 99 mg (0,397 mmole) de p-toluenossulfonato de piridinio. Deixa-se reagir durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20°C» Após a reacção estar terminada, adiciona-se 1 gota de piridina e, depois, diluí-se a mistura reaccional em cloreto de metileno.. Lava-se a fase orgânica 2 vezes com água, 2 vezes com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e, depois, seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, eliminam-se cs solventes sob pressão reduzida no evaporador rotativo. Purifica-se o resíduo obtido (1,545 g) numa coluna de gel de sílica por eluição com uma mistura de hexano-éter (80-20 em volume)» Obtêm-se, com um rendimento de 90%, 1,191 g (3,56 mmoles) de 1- f eni1-1-t-butoxicarbonIlamíno-2-(1-etoxíetoxi)™3™buteno (13,28) sob a forma de dois epímeros na proporção de 55/45.

1-fen í1-1-t-butoxicarbon ilamíno-2-(1-etoxietoxi)-3-buteno (13,23) apresenta as características seguintes;:

- ponto de fusão.. 59-65 ^,aC

- poder rotatório: ~ +14,9° (c ~ 1,64,clorofórmio)

- espectro de infra-vermelhos (filme)^principais bandas de absoí— ção a 3370, 2970, 2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050, 1005, 955, 930, 890, 370, 755, e 705 cm”¹

- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (300 MHz; CDC1₃; desvios químicos em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 0,9 (min) e 1,07 (max) (2t, J = 7,0, 3H); 1,05 (min) e 1,22 (max) (2d, J ~ 5,3 (min) e 5,4 (max), 3H); 1,40 (s, 9H); 2,90 — 2,98 e 3,05 — 3,51 (m, 2H); 4,16 e 4,23 (2 psdd, J ~ 6,6

451 ST 90036

e 7, 1H); 4,31 (min) e 4,62 (max) (2q, J ~ 5,3 (min) e 5,4 (max), ÍH); 4,71 (max) e 4,73 (min) (2m, 1H); 5,22 e 5,23 (2dt, 3 -· 1,2 e 10,5, ÍH); 5,25 e 5,30 (2dt, 3 ~ 1,2 e 17,4, XH) “ 5,37 & 5,44 (2m, 1H); 5,77 (min) e 5,91 (max) (2ddd, 3 ~7, 10,5 e 17,4, 1H) ; 7,17 - 7,37 (m, SH)

- análise elementar: calculada 068,03 H8,71 N4,1Í3 encontrada 068,00 H8,78 N4,13

E.....X.....E.....M.....P.....L.....0.....4.

Num balão de uma tubuladura de 50 cm^, sob atmosfera de árgon e rnunido de um sistema de agitação magnética, colocam-se 1,09 g (3,25 mmoles) do produto obtido no exemplo 3 em solução em 6,5 cm'⁵ de acetonitrilo, Seguídamente, adicionam-se, sucessivamente, 6,5 cm* de tetracloreto de carbono, 9,8 cm* de ãgua destilada e, sob forte agitação, 1,774 g (21,125 mmoles) de bicarbonato de sódio„ Seguídamente, adicionam-se, em pequenas porções, 3,824 g (17,875 mmoles) de periodato de sódio. Deixa-se reagir sob agitação durante 5 minutos (libertação de gás) e, depois, adicionam-se, de uma única vez, 109 mg de cloreto de ruténío,. Deixa-se reagir sob forte agitação, durante 48 horas a uma temperatura próxima de 20 X»

Diluí-se a mistura reaccional com água de forma a obter urn volume total de 40 cm*- Extracta-se a fase aquosa básica e negra, 3 vezes com 40 em^s d© éter,. Seguídamente, arrefece-se a fase básica até O°C ©,, depois, na presença de 120 cm* de cloreto de metileno e sob forte agitação, trata-se, gota a gota, com 12,9 cm^ó de uma solução aquosa de ãcido clorídrico 2M„ Extracta-se a fase aquosa ácida resultante 8 vezes com 120 cm* de cloreto de metileno- Peunem-se as fases orgânicas e lavam-se com 3 vezes 40 cm* de ãgua e 1 vez com 40 cm^ de urna solução aquosa saturada em cloreto de sódio- Secam-se sobre uma mistura de sulfato de sódio-sulfato de magnésio (1-1) e filtram-se sob pressão reduzida sobre celite- Eliminam-se os solventes sob pressão reduzida até à obtenção de um volume de 5 a 8 cm*„ Seca-se sobre um peneiro molecular de 4A„ Separa-se a fase líquida do peneiro molecular e, depois, elimina-se o resto do solvente no evaporador rotativo,.

451 ST 90036

Obtêm-se 940 mg (2,663 mmole) de ácido 3~fenil-t-butoxicarbonilamino-2~(l-etoxi. etoxi)~propiónico (2R,2S) puro sob a forma de um óleo amarelo claro.. 0 rendimento é de 82%.

ácido 3-fenil-3~t~butoxíearbonilamíno~2~(l-etoxietoxi) propióníco (2R,3S) apresenta as caracteristicas seguintes:

- poder rotatório: ~+17,6° (C ~ 1,16, clorofórmio)

- espectro de infra-vermelhos (filme): principais bandas de absorção a 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890, 700 cm”¹

- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (300 MHz; CDCl^s desvios químicos em ppm; constantes de acoplamento J em

H. z)sQ„81 e 1,04 (2t, J ~ 7, 3H); 1,18 e 1,20 (2d, J ~ 5,4, 3H);

I, 42 (s, 9H) ; 2,60 - 2,88 e 3,15-3,52 (m, 2H); 4,35-4,50 e 4,65-4,80 (m, 2H); 5,29 (s largo, ÍH); 5,72 (s largo, ;1H); 7,13-7,38 (m, SH); 8,52 (s largo, ÍH).

E.....X.....E.....M.....P.....L.....0.....5.

Num balão de duas tubuladuras de 100 ern³, munido de um sistema de arrefecimento, de um termómetro e de um sistema de agitação magnética, introduzem-se sob atmosfera de árgon, 3,605 g (23,85 mmoles) de fenilglicina-S(+) e 22,5 cm'³ de dímetoxietano anidro. Aquece-se a suspensão obtida a 72-73^0 e, depois, adicionam-se, gota a gota, durante 15 minutos, 3,6 cir (29,7 mmoles) de eterato de trífluoreto de boro, destilado sobre hidreto de cálcio. Após a adição estar terminada, aquece-se a solução amarela homogénea resultante, a 68-70°C durante urna hora. Seguidamente, leva-se a mistura reaccional a 77~78°C e, depois, adicionamse lentamente, durante cerca de 5 minutos, 3,82. cm³ (38,2 mmoles.) de uma solução de «8¾ 10M em tetra-hídrofurano. Deixa-se reagir durante 4 horas ao refluxo e arrefece-se o meio reaccional final até uma temperatura próxima de 20°C„ Adicionam-se então, muito lentamente, 3,6 cm^ô (88,9 mmoles) de metanol seco de forma a que a temperatura do meio reaccional não ultrapasse 40°C„

Seguidamente, aquece-se este meio reaccional ao refluxo de modo a reduzir o volume a cerca de metade e, depois, adicionam-se

Ί2. 451

ST 90036 j7L

--muito lentamente,, 13 cm^ de uma solução aquosa cie hidróxido de sódio 6N (77,8 mmoles)., Aquece-se a 85°C durante 30 minutos.

Arrefece-se ern seguida, até O⁰C e, depois, adicionam-se 13 cm³ de cloreto de metileno. Adicionam-se então 24 cm'“’ de uma solução de 5,73 g (26,23 rnmoles) de di-carbonato de di-t-butilo em cloreto de metileno e deixa-se reagir a 0°C durante 18 horas.

Adiciona-se cloreto de metileno e água. Separarn-se as fases aquosas e orgânica» Extracta-se a fase aquosa 4 vezes com 30 a 40 cm^ó de cloreto de metileno» Reunem-se as fases orgânicas, lavamse 2 vezes com 10 cir de uma solução aquosa de ãcido clorídrico 2M, 2 vezes com 20 cm^ de água, 1 vez com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e, depois, secam-se sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, eliminam-se os solventes sob pressão reduzida» Dissolve-se o resíduo sólido (5,43 g) a quente num mínimo de cloreto de metileno (30 cm⁰) e, depois, à solução resultante, adicionam-se 76 cm^ó de ciclo-hexano» Deixa-se cristalizar» Após filtração sob pressão reduzida, obtém-se 2,686 g (11,3 mmoles) de 2-fenil-2-t-butoxicarbonilamíno-etanol-S(+) sob a forma de cristais brancos. A cristalização do resíduo das águas-mães, no mesmo sistema de solventes (mínimo de Cb^Cl^-cíclo-hexano), permite obter ainda 1,1 g (4,6 mmoles) de álcool sob a forma de cristais brancos» 0 resíduo das águas-mães é então purificado numa coluna de gel de sílica por eluição com uma mistura de eter/hexario (30/70 em volume),. Obtêm-se assim 0,315 g (1,33 mmole) de álcool» rendimento global é de 72%.

produto obtido é idêntico ao obtido no exemplo 1»

E.....X.....E.....M.....P.....L.....0.....6

Num balão de uma tubuladura de 500 cm^, munido de um sistema, de agitação magnética e de urn sistema de arref ecimento, introduzem-se, sob árgon, 2,52 g (66 mmoles) de hidreto duplo de lítio e alumínio, e .120 cm³ de tetra-hidrof urano anidro» Aquece-se a suspensão resultante ao refluxo (temperatura exterior 80°C) e, depois,adicionam-se em 15 minutos, em pequenas porções, 5,0 g (33 rnmoles) de fenilglÍcina-S(f)„ Seguidamente deixa-se a mistura reΊ2 45Í ST 90036

-*

7//. c; - -y·*' 7 f/-h ~~ /'vjr·*··’?''··'.'**' accíonal ao refluxo durante 6 horas. Deixa-se arrefecer até uma temperatura próxima de 2O⁰C e, depois, adicionam-se, lentamente, 4 cm^ de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (p/v) e, depois, 5 cm° de água. Deixa-se reagir durante 5 minutos e,, depois, adicionam-se ainda 53 cm^ó da solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (p/v) e, depois, introduzem-se, a 0*0, 3,3 cm'³ (28 mmoles) de cloreto de benzoilo. Deíxa-se reagir durante 30 minutos a urna temperatura próxima de 20 ⁰C. Após a reacção estar terminada, diluí-se a mistura reaccional em 200 crn^ de cloreto de metileno e adicionam-se 100 cm·³ de uma solução aquosa saturada em tartarato de potássio e de sódio (sal de Rochele). Após agitação, separam-se as duas fases. Lava-se a fase aquosa 2 vezes com 50 cm³ de cloreto de metileno. Lavam-se as fases orgânicas reunidas 3 vezes com 20 cm'³ de ãgua, 1 vez com uma solução aquosa de ãcido clorídrico a 5% e 2 vezes com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e, depois, secam-se sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, eliminam-se os solventes sob pressão reduzida. Coloca-se o resíduo obtido em solução a quente, em 400 cm³ de cloreto de metileno e 15 cm·³ de metanol e, depois, deixa-se cristalizar. Após filtração, obtêm-se, com um rendimento de 62%, 4,9 g (20,3 mmoles) de 2-fenil-2-benzcilamino-etanol-S(-) sob a forma de cristais brancos. .0 resíduo obtido, após concentração das águas-mães (2,5 g), é cromatografado em coluna de gel de silica. Por eluição com uma mistura de cloreto de metileno-acetato de etilo (8-2 em volume), obtém-se 1,418 g (5,88 mmoles) de 2-fení.l2-benzoílaminc-etancl-S(-). 0 rendimento global a partir da fenílglicína-S(+) é de 79%.

2-fenil-2-benzcílamino-etanol-S(-) apresenta as características seguintes;

- ponto de fusão; 179-180^WC (após recristalização na mistura de cloreto de metileno-ciclo-hexano)

- poder rotatório: ~ -17,8⁰ (c ~ 1,48, metanol)

- espectro de ínfra-vermelhos (filme):príncipaís bandas de absorção caracteristicas a 3300, 1630, 1600, 1580, 1520, 1310, 1290, 1265, 1120, 1075, 1040, 1030, 880, 840, 800, 750 e 700 cm¹

- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (300 MHz; CDC1₃3 desvios químicos em ppm; constantes de acoplamento J em

451

ST 90036

Hz): 2 „40 (t„ J ~ 5„5„ ÍH); 3 „93 (dd„ J ~ 4 „8 ô 5„5„ 2H); 5„18 (dt„ J 4„8 e 6„5„ 1H); 6 „71 (s largo „ 1H) s 7 „16-7 „42 (m„ 8H) ; 7,70-7,73 (m„ 2H)

- espectro de ressonância magnética nuclear do ¹³C (CDCl^+CD^OD) : 53,78 (CH) ; 65,29 (CH^); 126,59 (CH) ; 127,01 (CH) ; 127,48 (CH) ; 128,40 (CH); 128,53 (CH); 131,58 (CH); 134,01 (C); 139,22 (C); 166,17 (C)

- espectro de massa (c.i,) (NH₃ + isobutano): 242 (MH⁺); 224 (M⁺~ OH); 210 (M^Jr-CH₂0H) ; 122; 105 (C_&H_SCO⁺) »

- análise elementar: calculada C74„66 116,27 N5„S1 encontrada C74„45 H6„10 N5„91

E.....X.....E.....M.....P.....L.....0.....7.

Num balão de duas tubuladuras de 100 cm^Js sob atmosfera de árgon e munido de um sistema de agitação magnética, introduzem-se 16 cm³ d© cloreto de metileno seco» Arrefece-se até ~78°C e, depois, adicionam-se 1,05 cm³ (12 mmoles) de cloreto de oxalilo puro» Deixa-se a solução a agitar durante 5 minutos •78 ^WC e.

depois, adicionam-se, de uma só vez, 0,908 cm⁰ (12,8 mmoles) de dimetílsulf óxido puro» A reacção é instantânea e verífica-se uma libertação gasosa» Deixa-se reagir durante 5 minutos a -78 °C e, depois, deixa-se subir a temperatura até -60”C em 20 minutos» Adicionam-se, em 15 minutos, 1,881 g (7,8 mmoles) de 2-fenil-2benzoilamino-etariol-S(-) em suspensão em 25 cm³ de uma mistura de cloreto de metilerio-dimetilsulf óxido (24-1 em volume)» Lava-se o balão, que conteve esta suspensão, com 5 cm³ de cloreto de metileno e, depois, deixa-se subir a temperatura da mistura reaccíon.al resultante até -35 °C em 20 minutos» Deixa-se reagir a esta temperatura durante 5 minutos ©, depois, adicionam-se, em 4 minutos, 8,36 cm³ (48 mmoles) de di-ísopropíletilamina pura» Deíxase a temperatura subir durante 5 minutos e, depois, arrefece-se até -78^0,. Agita-se a mistura reaccional homogénea (contendo o aldeído) durante 5 minutos a esta temperatura e, depois, transfere-se, para 104 cm³ de uma solução (G,5M) de brometo de vinilmagnésio, numa mistura de tetra-hidrofurano-cloreto de metíleno (1-1 em volume)» A reacção é exotérmica e necessita da presença de um sistema de arrefecimento» Após a adição estar terminada, deixa-se reagir a solução homogénea resultante, durante 1

451

ST 90036

4/- 17 hora a urna temperatura próxima de 20°C» e, depois» adicionam-se» sucessivamente» 8 cm^ú de etanol e 12 cm³ de uma solução aquosa saturada em cloreto de amónio„ A mistura heterogénea adicionam-se 100 cm³ de cloreto de metileno e 100 ern³ de ácido clorídrico 2M para solubílizar os sólidos- Separam-se as duas fases obtidas» Extracta-se a fase aquosa 3 vezes com 50 cm³ de cloreto de metileno.. Reunem-se as fases orgânicas e» depois» lavam-se 2 vezes com 20 cm³ de água e 1 vez com 20 cm³ de uma solução aquosa saturada. em cloreto de sódio.. Secam-se sobre sulfato de sódio anidro,. Após filtração eliminam-se os solventes sob pressão reduzida no evaporador rotativo- Cromatografa-se o resíduo obtido (2,85 g) numa coluna de gel de sílica., Por eluição com uma mistura de cloreto de metileno-acetato de etilo (95-5 em volume)» obtém-se» com um rendimento de 56%» o 1-ftenil-l-benzoilamino-2-hidroxi-3-buteno» forma sin. ¢1,,168 g, 4.,37 mmoles) e» com um rendimento de 13% „ o 1-fenil~l~benzoilamíno~2-hidroxi-3-buteno» forma anti. (0»28 g» 1,,05 mmole)- Recuperam-se 169 mg (0»7 mmole» 9%) do produto de partida» o 2-fenil™2™benzoilamino™etanol-S(-)„

1-f en ί 1 -1-ben zoi1ami n ο-2-hi d rox í -3-bu ten o»f o rma sin.» ap resenta as características seguintes;

- ponto de fusão; 135-136°C (após recristalização na mistura de cloreto de metileno-ciclo-hexario)

- poder rotatório; ~ -49»9° (c ~ l»035» clorofórmio) espectro de infra-vermelhos (filme); principais bandas de absorção características a 3300» 1620» 1525» 1510» 1335» .1.295» 1120» 1080» 995» 920 e 700 cm¹ espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz;

CDCl^; desvios químicos em ppm; constantes de acoplamento em

Hz);	2 »40	(d»	3 c	3»9» 1H); 4»55 (ddd» J ~	3»5» ó»5 e 5» 1H);
5»23	(dt»	J -	1»5	e 10,5» 1H); 5»26 (dd» J	- 3»5 e 7»6» 1H) ;
5., 40	(dt»		1»5	e 17»1» 1H); 5»94 (ddd» J	-· 5» 10 »5 e 17 »1»
1H) ;	6»98	CÓ»	J -	7»6 1H) ; 7»24-7»54 (m» 8H)	; 7»80-7»83 (m» 2H)

*1 '155 , espectro de ressonância magnética nuclear do -‘•'^C (COCI3); 57,,71 (CH); 75»31 (CH); 116»58 (CH₂);12ó»89 (CH)5 127»04 (CH) ; 127»68 (CH); 128»56 (CH); 128»72 (CH); 131»60 (CH); 134»31 (C); 137»41 (CH); 139»60 (C); 167»54 (C) espectro de massa (c-í„) (NH* + isobutano): 268 (MH⁺); 250 (MH⁺

451

ST 90036 €

. - ----18

-OH)? 210? 105 (C₆K₅C0⁺)

1-f eni 1-1-benzoí lamino-2-hidroxi--3-buteno, forma anti, apresenta as características seguintes

- ponto de fusão: 176-177*0 (após recristalização na mistura de cloreto de metileno-cíclo-hexano)

- poder rotatório: ~ 16,8” (c - 1,1, clorofórmio)

- espectro de infra-vermelhos (em óleo de vaselina): principais bandas de absorção características a 3300, .1620, .1580, .1520, 1450, 1300, 1115, 1080, 1060, 1035, 985, 920, 870, 820, 800, 750 e 700 cnf¹

- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz)? CDClg? desvios químicos em ppm? constantes de acoplamento 1 em Hz): 2,43 (s largo,ÍH) ? 4,60 (m, 1H) ? 5,23 (dt, 1' ~ 1,5 e 10,4, ÍH); 5,33 (dd, 1 = 4 e 8, 1H) ? 5,34 (dt, J ~ 1,5 e 17, 1H) ? 5,79 (ddd, J x= 5, 10,4 e 17, 1H)? 6,88 (d, J ~ 8, 1H)? 7,3-7,54 (m, SH)? 7,78-7,82 ( m , 2H)

- espectro de ressonância magnética nuclear do ¹³C (CDClg): 58,23 (CH)? 75,28 (CH); 117,29 (CH₂); 126,94 (CH); 127,52 (CH)?

127,80 (CH)? 128,53 (CH)? 128,58 (CH)? 131,64 (CH)? 134,14 (C)? 136,30 (CH)? 137,56 (C)? 167,23 (C)

- espectro de massa (c.i.) (NHg + isobutano): 268 (MH⁺)? 250 (M⁺OH) ? 210? 105 (C₆H₅C0⁺) „

E.....X.....E.....M.....P.....L.....0.....8

Num balão de uma tubuladura de 50 cm³, sob atmosfera de árgon e munido de um sistema de agitação magnética, introduzem-se, sucessivamente, 708 mg (2,65 mmoles) de 1-fenil-l-benzoilamino-2-hidroxi-3-buteno, forma sin„ 13,5 cm° de cloreto de metileno se_m3 co, 2,53 cm (1,911 g, 26,5 mmoles) d© etílviníleter e, 66,5 mg (0,265 mmole) de p-toluenossulfonato de piridino (PTSP)- Deixa-se reagir a mistura reaccional homogénea resultante, durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20C. Após a reacção estar terminada, adiciona-se 1 gota de piridina e, depois, dilui-se a mistura reaccional em 20 cm³ de cloreto de metileno- Lava-se a fase orgânica 1 vez com 20 cm'~' de água- Extracta-se a fase aquosa 2 vezes com 20 cm° de cloreto d© metileno- Lavam-se as fases orgânicas reunidas 2 vezes com 20 cm³ de ãgua e 1 vez com 10 cm³ de uma

451

ST 90036 fY/ 'íi solução aquosa saturada em cloreto de sódio e, depois,, sêcam-se sobre sulfato de sódio anidro» Após filtração, eliminam-se os solventes sob pressão reduzida no evaporador rotativo» Cromatografa-se o resíduo obtido (992 mg) numa coluna de gel de sílica» Por eluição com uma mistura de hexano-éter (6-4 em volume),obtém™ -se o 1-feníl-l-benzoilamino-2-(l-etoxietoxí)-3~buteno, forma sin. (SIS mg, 2,41 mmoles) oom um rendimento de 91%» 0 produto obtido está sob a forma de uma mistura equimolar dos dois epímeros (determinação pelo espectro de ressonância magnética nuclear do protão)„

1-f en í1-1-benzoilamíno~2~(l~etoxietoxi)-3-buteno, forma sin. apresenta as características seguintes:

- ponto de fusão: 85,5 - 87^8

- poder rotatório: ~ -34,4° (c ~ 1,6, clorofórmio)

- espectro de infra-vermelhos (filme): principais bandas de absorção características a 3300, 2975, 2920, 2870, 1630, .1600, 1580, 1520, 1485, 1320, 1125, 1080, 1030, 990, 920 e 700 cm¹

- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (200 MHz;

CDCl-^; desvios químicos em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,00 e 1,08 (2t, J ” 7, 3H)5 1,09 e 1,29 (2d, J “ 5,3,

3H); 2,98-3,56 (m, 2H) ; 4,36 e 4,66 (2q, J ~ 5,3, ÍH) ;

4,29-4,43 (m, lH)s 5,12-5,46 (m, 3H) ; 5,81 e 5,99 (2ddd,

Jf = 6,5, 10,4 e 17,1, ÍH) ; 7,05 (d, J ~ 8, 1H); 7,15-7,55 (m, SH); 7,74-7,92 (m, 2H)

- espectro de massa (c»i») (NHg + isobutano):340 (MH*); 294, 268, 250, 211, 105 (C₆H₅CQ*) ,,

E.....X.....E.....M.....P.....L.....0.....9

Num balão de uma tubuladura de 15 cm³, sob atmosfera de ãrgon e munido de um sistema de agitação magnética, colocam-se 254 mg (0,75 mmole) de 1-fenil-l-benzoílamino~2-(l~etoxietoxi)-3-buteno, forma sin., em solução em 1,5 cm³ de acetonitrilo» Em seguida, adicionam-se sucessívamente 1,5 cm³ de tetracloreto .de carbono, 2,25 cm³ de água destilada e, sob boa agitação, 409,5 mg (4,875 mmoles) de bicarbonato de sódio sólido» Seguidamente, adicionam-se, em pequenas porções, 882 mg (4,12.5 mmoles) de períodato de sódio» Deixa-se reagir o meio reaccional heterogéneo du72 451

ST 90036

rante 5 minutos (libertação de gás) e, depois, adfE^namde uma única vez, 25,4 mg (10% em peso) de RuCI^ (Aldrích)» Sob forte agitação, deixa-se reagir a mistura reaccional heterogénea, que. se tornou negra, durante 48 horas, a uma temperatura próxima de 20 X»

Após a reacção estar terminada, diluí-se a mistura reaccíonal com água de forma a obter um volume total de 12 cm³» Extracta-se a fase aquosa básica e negra 3 vezes com 20 om* de éter» Seguídamente, arrefece-se a fase básica até OX e, depois, na presença de 30 cm* de cloreto de metileno e sob forte agitação, trata-se, gota a gota, com 3 cm* de uma solução aquosa de ãcido clorídrico 2M» Extracta-se a fase aquosa, ácida, resultante, 8 vezes com 35 cm' de cloreto de metileno» Reúnem-se as fases orgânicas e lavam-se com 3 vezes 8 cm³ de água e 1 vez com 10 cm³ de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio» Secam-se sobre uma mistura de sulfato de sódio-sulfato de magnésio (1-1 em peso) e filtram-se sob pressão reduzida solventes sob pressão reduzida até 5 a 10 cm³» Seca-se sob um peneiro

sobre celite» Elimínam-se os à concentração de um volume dc molecular de 4A»

Separa-se a fase líquida do peneiro molecular e„ depois, elimina-se o resto do solvente no evaporador rotativo» Obtêm-se 183 mg (0,512 mmole) de ãcido 3-fenil“3-benzoilamino™2-(l-etoxíetoxi) propiónico puro, sob a forma de um sólido branco. 0 rendimento é de 68%» produto obtido estã sob a forma de um mistura equimolar dos dois epímeros (determinação pelo espectro de ressonância magnética nuclear do protão) ác ido 3-f en i1-3-ben zo i1am i no-2-(1-etoxi etοχ ί)p ropi ón ico apresenta as caracteristicas seguintes:

- ponto de fusão: 93-94X

- poder rotatório: Ca]^Q ~ - 21,2° (c 0,69, metanol)

- espectro de infra-vermelhos (filme): principais bandas de absorção caracteristicas a 3425, 3600-2100, 3060, 3025, 2975, 2925, 1740, 1640, 1600, 1580, 1520, 1480, 1440, 1300, 1140,

Ί2. 451

ST 90036

1075, 1020, 950, 920, 865, 800, 765 e 700 cm-¹- espectro de ressonância magnética nuclear do protão (300

C0Cl₃; desvios químicos em ppm; constantes de acoplamento Hz); 0,90 e 1,07 (2t, J - 7, 3H); 1,24 (d, J x 5,3, 3H); : 2,99 e 3,24-3,45 (2171, 2H) ; 4,50 e 4,63 (2d, J - 2,4, 1H) ;

e 4,81 (2q, d 7,78-7,83 (m, ~ 5,3, 1H); 5,74-5,80 (m, 1H); 2H); 7,0-7.,8 (s largo, 1H)

7,26-7,52 (m.

Claims

R.....E.....I.....V.....1.....N.....D.....I.....C.....A.....£.....Õ.....E.....S

1 - Processo de preparação enantío-selectiva de derivados da f©η í1-i so-se r in a de f ó r mu 1a ge ral:

NH-CO-R

S>

COOH

R (I) c₆h₅

O-R, ou terc-butoxilo e Rj, rena qual R representa um radical fenil presenta um grupo protector da função álcool, caracterizado por se tratar a fenilglícina-S(+) com um agente redutor e com um agente que permite introduzir um grupo benzoilo ou terc-butoxicarbonilo, para se obter um álcool de fórmula:

NH-CO-R c₆h₅ ch₂oh na qual R é definido como anteriormente, que é oxidado e, depois, submetido à acção de um halogeneto de vínilmagnésio para se obter um produto de fórmula:

-t c₆h₅ ,

ÕH na qual R é definido como anteriormente, cuja função hidroxilo é, seguidamente, protegida por um grupo R^, de forma a obter-se um produto de fórmula geral:

NH-CO-R na qual R e são definidos do, obtendo-se um produto de c o rη o a n teri o rmente, fórmula geral (I) qual é oxídacaracterizado Rj representar entre os radi(b-trimetiIsi
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, por, no composto de fórmula geral (I) preparado, um grupo protector da função álcool escolhido de cais metoxímetilo, .1.-etoxi et ilo, benziloximetilo,

72 451

ST 90036 liletoxi)inetilo, tetra-hidropiranilo e 2,2,2-trícloroetoxícarbonilo.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1₉ caracterizado por se reduzir a fenílglicina-S(+) usando um agente redutor escolhido de entre o hidreto duplo de lítio e alumínio e o borano (BH₃), eventualmente sob a forma de complexo com dímetilsulfureto, e, depois, se fazer reagir um reagente que permite introduzir um grupo benzoilo ou terc-butoxicarbonilo, com o amino-ãlcool obtido.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se tratar a fenilglicina-S(+) com um reagente que permite introduzir um grupo benzoilo ou terc-butoxicarbonilo, e, depois, se reduzir o ãcido obtido usando um agente redutor escolhido de entre o hidreto duplo de lítio e alumínio e o borano (BH₃), eventualmente sob a. forma de complexo com dímetilsulfureto.
5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado por o reagente que permite introduzir um grupo terc-butoxicarbonilo ser o dicarbonato de terc-butilo.
6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4 caracterizado por o reagente que permite introduzir um grupo benzoilo ser o cloreto de benzoilo.
7 - Processo de acordo com a reivindicação í_s caracterizado por se oxidar o 2-feni1-2-terc-butoxicarbonílaminoetanol ou o 2-f eni 1-2-benzoí. laminoetanol usando uma mistura de cloreto de oxalilo-dimetilsulfóxido, e, depois, se fazer reagir o aldeído obtido íntermediariamente com um halogeneto de vinilmagnésío para se obte r o 1-f en ΐ1-1-te rc-butoxi ca rbon ί1am ί no-2-h í d rox í-3· ou o 1-fen i1-l-benzo i1am ino-2-hi d rox i-3-bu ten o p rotegen do buteno se a função hidroxilo
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se oxidar o 1-fenil-l-terc-butoxicarbonílamino-2-hidroxí-3™ -buteno ou o 1-fenÍl~l~benzoilamino-2-hídroxi~3-buteno, cuja

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ST 90036 função hidroxilo está protegida, usando um periodato alcalino, na presença de uma quantidade catalítica de um sal de ruténio ou usando permariganato de potássio e, depois, se isolar o derivado da fenil-iso-serina de fórmula geral (I).,