SK277926B6 - Method of enantioselective preparation of phenylisosterine derivatives - Google Patents
Method of enantioselective preparation of phenylisosterine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK277926B6 SK277926B6 SK1452-91A SK145291A SK277926B6 SK 277926 B6 SK277926 B6 SK 277926B6 SK 145291 A SK145291 A SK 145291A SK 277926 B6 SK277926 B6 SK 277926B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tert
- group
- radical
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Control Of Transmission Device (AREA)
- Measuring Fluid Pressure (AREA)
- Devices For Conveying Motion By Means Of Endless Flexible Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu enantioselektívnej prípravy derivátov fenylizoserínu všeobecného vzorca I:
NH-CO-R \ COOH
S---(f Λ © čä ©a1 v ktorom R znamená fenylový radikál alebo terc.butoxyradikál a R1 znamená ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny.
Vo všeobecnom vzorci I R1 znamená najmä metoxymetylový radikál, 1-etoxyetylový radikál, benzyloxymetylový radikál, /b-trimetylsilyletoxy/metylový radikál, tetrahydropyranylový radikál alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylový radikál. Výhodne radikál R1 znamená 1-etoxyetylový radikál.
Doterajší stav techniky
Produkty všeobecného vzorca I sú použiteľné na prípravu derivátov baccatinu m a 10-deacetylbaccatinu m všeobecného vzorca Π:
3’ v ktorom R znamená fenylový radikál alebo terc.butoxyradikál a R2 znamená atóm vodíka alebo acetylový radikál.
Produkty všeobecného vzorca Π, v ktorom R znamená fenylový radikál, zodpovedajú taxolu a 10-deacetyltaxolu a produkty všeobecného vzorca Π, v ktorom R znamená terc.butoxy-radikál, zodpovedajú produktom popísaným v európskom patente EP 253738.
Produkty všeobecného vzorca Π a najmä produkt všeobecného vzorca Π, v ktorom R2 znamená atóm vodíka, ktoré sa nachádzajú vo forme 2'R,3 S, majú obzvlášť zaujímavé protinádorové a antileukemické vlastnosti.
Produkty všeobecného vzorca Π sa môžu získať pôsobením produktu všeobecného vzorca I na derivát taxánu všeobecného vzorca ΠΙ:
v ktorom R3 znamená acetylový radikál alebo ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny a R4 znamená ochrannú skupinu hydroxylovej skupiny, a následným nahradením ochranných skupín R' a R4 a prípadne skupiny R3 atómom vodíka pri podmienkach, ktoré opísal J-N. Danis a kol. v J. Amer. Chem. Soc., 110 /17/ 5917-5919/1988/.
Podstata vynálezu
Produkty všeobecného vzorca I sa podľa vynálezu získajú z S-/+/-fenylgylcínu všeobecného vzorca IV:
NH2 na ktorý sa pôsobí redukčným činidlom a činidlom umožňujúcim zavedenie benzoylovej skupiny alebo terc.butoxykarbonylovej skupiny pri vzniku alkoholu
| všeobecného vzorca V: | |
| NH-CO-R f | |
| 1 CeHj CH2OH | (V) |
| v ktorom R znamená fenylový | radikál alebo |
terc.butoxy-radikál, ktorý sa oxiduje, potom vystaví pôsobeniu vinylmagnéziumhalogenidu pri vzniku produktu všeobecného vzorca VI:
v ktorom R znamená fenylový radikál alebo terc.butoxy-radikál a ktorého hydroxylová skupina je potom chránená skupinou R1 pri vzniku produktu všeobecného vzorca VR:
v ktorom R znamená fenylový radikál alebo terc.butoxy-radikál a R1 má vyššie uvedený význam, ktorý sa oxiduje na produkt všeobecného vzorca I.
Alkohol všeobecného vzorca V sa môže podľa vynálezu získať:
- buď pôsobením činidla umožňujúceho zaviesť benzoylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu na amino- alkohol získaný redukciou S-/+/fenylglycinu, - alebo pôsobením redukčného činidla na kyselinu získanú pôsobením činidla umožňujúceho za viesť benzoylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu na S-/+/fenylglycín.
Či sa použije prvý alebo druhý variant, nie je potrebné izolovať vytvorený medziprodukt, t.j. uvedený aminoalkohol alebo uvedenú kyselinu.
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu je obzvlášť výhodné redukovať S-/+/-fenylglycin a potom pôsobiť činidlom umožňujúcim zaviesť benzoylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu.
Ako redukčné činidlo sa výhodne používa lítiumalumíniumhydrid alebo bóran /BHj/, výhodne vo forme komplexu s dimetylsulfidom, v prítomnosti eterátu fluoridu boritého. Všeobecne sa táto reakcia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad éter ako tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán. Všeobecne sa redukcia uskutočňuje pri teplote 50 až 100 ’C.
Ako činidlo umožňujúce zavedenie benzoylovej skupiny alebo terc.butoxykarbonylovej skupiny sa výhodne používa podľa daného prípadu buď benzoylchlorid, alebo di-terc.butyldikarbonát. Všeobecne sa pracuje v organickom rozpúšťadle, akým je metylénchlorid, v prítomnosti anorganickej zásady, akou je hydroxid sodný alebo hydrogénuhličitan sodný alebo organickej zásady, akou je trietylamín alebo 4-dimetylaminopyridín. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje v teplotnom rozmedzí vymedzenom teplotou 0 ’C a refluxnou teplotou reakčnej zmesi.
Alkohol všeobecného vzorca VI sa podľa vynálezu získa pôsobením vinylmagnéziutnhalogenidu na aldehyd získaný selektívnou oxidáciou alkoholu všeobecného vzorca V.
Vo všeobecnosti sa oxidácia alkoholu všeobecného vzorca V uskutočňuje pomocou zmesi oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu pri teplote nižšej ako 0 ’C, pričom sa táto oxidácia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, akým je metylénchlorid alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti organickej zásady, akou je trietylamín alebo diizopropyletylamln.
Alkohol všeobecného vzorca VI sa získa pridaním aldehydu k roztoku vinylmagnéziumhalogenidu, výhodne k roztoku vinylmagnéziumbrotnidu, v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, prípadne v zmesi s metylénchloridom. Nie je nevyhnutné izolovať aldehydový medziprodukt, pochádzajúci z oxidácie alkoholu všeobecného vzorca V.
Ak sa postupuje týmto spôsobom, získa sa v podstate alkohol všeobecného vzorca VI vo forme E s enantiomérnym prebytkom vyšším ako 99 %.
Produkt všeobecného vzorca VO sa môže získať z alkoholu všeobecného vzorca VI pri obvyklých podmienkach na prípravu éterov a acetálov, napríklad postupom, ktorý opísal J-N.Denis a kol. v J. Org. Chem. 51, 4650/1986/.
Produkt všeobecného vzorca I sa získa oxidáciou alkoholu všeobecného vzorca VIL Je obzvlášť výhodné uskutočňovať oxidáciu pomocou jodistanu alkalického kovu (jodistanu sodného/ v prítomnosti katalytického množstva rutenitej soli /RuClj/ a hydrogénuhličitanu sodného, pričom sa pracuje vo vodno-organickom prostredí, akým je napríklad zmes acetonitrilutetrachlórmetánu a vody. Všeobecne sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote blízkej teplote 20 ’C.
Uvedená oxidácia sa tiež môže uskutočniť pomocou manganistanu draselného, napríklad v prítomnosti adogénu v zmesi pentánu a vody alebo v prítomnosti aliquatu alebo 18-dicyklohexyl-6-crownu v dichlórmetáne alebo v zmesi pyridínu a vody. Môže sa tiež použiť trietyl benzylamóníumpermanganát v prítomnosti pyridínu v dichlórmetáne.
Spôsob podľa vynálezu umožňuje získať diastereoselektívne a enantioselektívne produkt všeobecného vzorca 1, ktorý sa môže priamo použiť na syntézu terapeuticky zaujímavých produktov.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie vysvetlený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú iba ilustračný charakter a vlastný rozsah vynálezu, vymedzený formuláciou patentových nárokov, nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do banky s objemom 500 cm3, vybavenej magnetickým miešadlom a chladičom sa pod atmosférou argónu zavedie 4,55 g /120 mmol/ lítiumalumíniumhydridu vo forme suspenzie v 120 cm3 bezvodého tetrahydrofuránu. Suspenzia sa zahreje na teplotu refluxu, potom sa k nej v malých dávkach pridá v priebehu 15 minút 9,07 g (60 mmol) S-/+/-fenylglycínu. Chladič sa opláchne 10 cm3 tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa potom zahrieva 6 hodín na teplotu refluxu.
Po ochladení na teplotu blízku 20 ’C sa k reakčnej zmesi pomaly pridá 7,28 cm3 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného /hmot/obj./ a 9,12 cm3 vody. Zmes sa nechá reagovať 5 minúť, potom sa k nej pridá 14,40 g /66 mmol/ diterc.butyldikarbonátu vo forme roztoku v 80 cm3 metylénchloridu a 200 mg /1,64 mmol/ 4-dimetylaminopyridinu. Reakčná zmes sa potom zahrieva 6 hodín na teplotu refluxu. Po ochladení na teplotu blízku 20 ’C sa heterogénna reakčná zmes prefiltruje pri zníženom tlaku nad bezvodým síranom sodným. Pevný podiel sa 4-krát premyje 30 cm3 metylénchloridu. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku v rotačnej odparke. Získaný zvyšok /15,95 g/ sa za tepla rozpustí v 80 cm3 metylénchloridu. Pridá sa 350 cm3 cyklohexánu a roztok sa potom nechá vykryštalizovať. Po filtrácii pri zníženom tlaku sa získa 7,503 g /31,7 mmol/ S-/+/-2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanolu vo forme bielych kryštálov.
Zvyšok získaný po zahustení kryštalizačného materského lúhu sa chromatografiije na stĺpci silikagélu. Ako elučná sústava sa použije zmes éteru a hexánu v objemovom pomere 1:1, pričom sa získa 2,986 g /12,6 mmol/ S-/+/-2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanolu.
Celkový výťažok uvedeného produktu je 74 %.
Získaný S-/+/-2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanol má nasledujúce charakteristické vlastnosti:
- teplota topenia: 136 -137 ’C /po rekryštalizácii zo zmesi metylénchloridu a cyklohexánu/,
- otáčavosť: fa = + 39,6 ’ /c = 1,64; chloroform/,
- infračervené spektrum /film/:
hlavné absorpčné pásy pri: 3300, 3250, 3050, 2980, 2900, 1670, 1580, 1555, 1490, 1365, 1340, 1315, 1290, 1230, 1180, 1102, 1070, 1060, 1040, 1030, 865, 840,760 a 700 cm1;
- 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
/300 MHz; CDClj; chemické posuny v ppm, väzbová konštanta J v Hz/ 1,43 /s, 9H/, 1,99 /šir.s.lH/, 3,85 /dj=4,3,2H/, 4,77 /s, šir., 1H/, 5,20 /s šir.,lH/, 7,16 7,38 Λη, 5H/,
- l3C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
/CDC1? 28,24 β x CHj, 56,70 /CHA, 66,60 /CH?, 79,91 /C A 126,47 /CHA 127,59 /CHA 128,64 /CHA 139,63 /C/a 156,08 /CA
- hmotnostné spektrum ó.c.//NHjA 238 /MH4/ základný pík; 220,206,199,182,168,150,138,124 a 106;
- elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) vypočítané 65,80 8,07 5,90 získané 65,89 8,02 5,76
Príklad 2
Do jednohrdlovej banky vybavenej magnetickým miešadlom /objem banky 100 cm3/ sa pod atmosférou argónu zavedie 24 cm3 metylénchloridu /bezvodého/. Obsah banky sa ochladí na teplotu -78 C, potom sa pridá 1,05 cm3 /12 mmol/ čistého oxalylchloridu. Roztok sa mieša 5 minút pri teplote -78 ’C, potom sa v jednej dávke naraz pridá 908 μΐ /12,8 mmol/ čistého dimetylsulfoxidu. Reakcia je okamžitá, pričom dochádza k uvoľňovaniu plynu. Roztok sa potom nechá reagovať 5 minút pri teplote -78 “C, potom sa v priebehu 20 minút nechá teplota vystúpiť na -60 ’C. V priebehu 1$ minút sa potom pridá 1,896 g /8 mmol/ S-M- 2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanolu vo forme roztoku v 24 cm3 suchého bezvodého metylénchloridu. Banka, ktorá obsahovala alkohol, sa prepláchne 2 cm3 metylénchloridu. V priebehu ďalších 20 minút sa nechá teplota vystúpiť na -35 ’C. Zmes sa nechá reagovať pri tejto teplote 5 minút, potom sa v priebehu 4 minút pridá 8,36 cm3 /48 mmol/ čistého diizopropyletylaminu. Teplota sa potom nechá v priebehu 10 minút vystúpiť až na -5 až 0 ’C, potom sa získaný žltý homogénny roztok /obsahujúci aldehyd/ prevedie za 4 minúty do 1(M cm3 0,5 M roztoku vinylmagnéziumbromidu v zmesi tetrahydrofuránu a metylénchloridu v objemovom pomere 1:1. Reakcia je exotermná a vyžaduje chladič. Keď sa prídavok skonči, nechá sa získaný homogénny roztok reagovať jednu hodinu pri teplote blízkej 20 ’C, potom sa postupne pridá 8 cnr etanolu a 12 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho.
K získanej heterogénnej zmesi sa potom pridá 100 cm3 metylénchloridu a 100 cm3 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej za účelom rozpustenia prítomných pevných podielov. Výsledná fáza sa rozdelí. Vodná fáza sa trikrát extrahuje 50 cm3 metylénchloridu. Organické fázy sa zlúčia a premyjú dvakrát 50 cm3 vody a raz 50 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Vodné fázy sa zlúčia a potom dvakrát extrahujú 50 cm3 metylénchloridu. Získané vodné fázy sa zlúčia a potom dvakrát premyjú 20 cm3 vody a 20 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Všetky organické fázy sa zlúčia a potom vysušia nad bezvodým síranom sodným. Potom sa prefiltrujú cez celit pri zníženom tlaku a rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku v rotačnej odparke. Získaný zvyšok /3,75 g/ sa vyčistí na stĺpci silikagélu. Ako elučná sústava sa použije zmes éteni a metylénchloridu v objemovom pomere 5 : 95. Získa sa 1,70 g 16,46 mmol/ zmesi konfigurácie E a Z 1-fenyl-1-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-buténu v pomere 94 : 6. Výťažok je 81%. Oba diastereoizoméry sa rozdelia chromatograficky na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes éteru, metylénchloridu a hexánu v objemovom pomere 5 : 45 : 50. Pri výťažku 62% sa získa 1,304 g /4,96 mmol/ čistého /lS,2S/-l-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-buténu, ktorý má nasledujúce fyzikálne charakteristiky:
- teplota topenia: 56-57 ’C;
- otáčavosť: í a 1» = + 0,3’ /c = 1,58; chloroform/;
- infračervené spektrum /film/:
hlavné absorpčné pásy pri: 3400, 2975, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080, 1050, 1020,995,920,755 a 700 οη';
- 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
/300 MHz; CDC1; chemické posuny v ppm; väzbová konštanta J v HZ/1,40 /s, 9HA, 1,9 /s šir., ÍHA 4,38 4>st,J = 4,6 a4,8,ÍHA 4,70 h šir., IHA, 5,20 /dt,J = 1,4 a 10,5,ÍHA 5,26 /s šir.,ÍHA 5,34 /dt,J = 1,4 a 17,2, ÍHA 5,86 Zddd, J=5,4,10,5 a 17,2,ÍHA 7,24-7,37 /m, 5HA
- *3C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
ZCDC1? 28,12 β x CH?, /CHA 75,33 /CHA, 79,58 /CA, 116,36 /CH?, 126,69 /CHA, 127,26 /CHA, 128,32 /CHA, 137,17 /CHA, 139,96 /CA, 155,89 /CA,
- hmotnostné spektrum /i.c./ZNHj + izobután/: 321 /M4 + izobután/, 281 /ΜΗ4 + NH?, 264 /MH4/ základný pík; 246,225, 208, 190, 164,124,106;
- elementárna analýza:
C (%) H(%) N(%) vypočítané 68,41 8,04 5,32 získané 68,15 7,98 5,34
Príklad 3
Do jednohrdlovej banky s objemom 50 cm3, ktorá je pod atmosférou argónu a ktorá je vybavená magnetickým miešadlom, sa postupne zavedie 1,045 g /3,97 mmol/ 1 S.2S/-1 -fenyl-1 -terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-buténu, 20 cm3 metylénchloridu, 3,8 cm3 /39,7 mmol/ čerstvo destilovaného etylvinyléteru a 99 mg /0,397 mmol/ pyridínium-p-toluénsulfonátu. Zmes sa nechá reagovať 4 hodiny pri teplote blízkej 20 ’C. Akonáhle sa reakcia skonči, pridá sa jedna kvapka pyridínu, potom sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom.
Organická fáza sa dvakrát premyje vodou a dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlá odstránia pri zníženom tlaku v rotačnej odparke. Získaný zvyšok /1,545 g/ sa prečistí na silikagéle, pričom sa ako elučná sústava použije zmes hexánu a éteru v objemovom pomere 80 : 20, Pri výťažku 90 % sa získa 1,19i g /3,56 mmol/ /lS,2S/-l-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamino-2-/l-etoxyetoxy/-3-buténu vo forme dvoch epimérov v pomere 55 :45.
/1S,2S/-1 -fenyl-1 -terc.butoxykarbonylamino-2-/l -etoxyetoxy/-3-butén má nasledujúce charakteristiky:
- teplota topenia: 59-65 ’C;
Γ Ί«
- otáčavosť: laJD = +14,9° /c = 1,64; chloroform/,
- infračervené spektrum /film/:
hlavné absorpčné pásy pri: 3370, 2970, 2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050,1005, 995,890,870,755,705 cm·';
- 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
/300 MHz; CDCb; chemické posuny v ppm, väzbová konštanta J v HZ/ 0,9/min./ a l,07/maj.//2t, J=7,0, 3HA 1,05/min./ a l,22Anaj.//2d, J=5,3/min./ a
5,4/maj./, 3HA 1,40 /s,9H/; 2,90-2,98 a 3,05-3,51 /m, 2HA, 4,16 a 4,23 /2psdd, J=6,6 a 7,ÍHA, 4,31únin./ a 4,62/maj./ 4,31/min./ a 4,62/maj./ Ziq, J = 5,3/min./ a5,4/maj./, ÍHA 4,71/maj./a4,73/min/ /2m, ÍHA 5,22 a 5«23Z2dt,J=l,2 a 10,5, ÍHA 525 a 5,30 Z2dt, J =12 a 17,4, ÍHA 5,37 a 5,44/2m,lH/; 5,77/min./ a 5,91/maj.//2ddd, J=7, 10,5 a 17,4, IHA 7,177,37/m,5HA
- elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) vypočítané 68,03 8,71 4,18 získané 68,00 8,78 4,13
Príklad 4
Do jednohrdlovej banky s objemom 50 cm1, ktorá sa nachádza pod atmosférou argónu a ktorá je vybavená magnetickým miešadlom, sa zavedie 1,09 g /3,25 mmol/ produktu získaného z príkladu 3 vo forme roztoku 6,5 cm1 acetonitrilu. Potom sa postupne pridá 5,5 cm1 tetrachlórmetánu, 9,8 cm1 destilovanej vody a pri silnom miešaní 1,774 g /21,125 mmol/ hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa pridá v malých dávkach 3,824 g /17, 875 mmol/ jodistanu sodného. Zmes sa nechá reagovať pri miešaní 5 minút Arvoľfiovanie plynu/, potom sa v jednej dávke naraz pridá 109 mg chloridu rutenitého. Zmes sa nechá reagovať pri silnom miešaní 48 hodín pri teplote blízkej 20 ’C.
Reakčná zmes sa potom zriedi vodou tak, aby sa získal celkový objem 40 cm1. Čierna alkalická vodná fáza sa trikrát extrahuje 40 cm1 éteru. Táto alkalická fáza sa potom ochladí na teplotu 0 ’C, potom sa k nej v prítomnosti 120 cm1 metylénchloridu a pri silnom miešaní po kvapkách pridá 12,9 cm1 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Rezultujúca kyslá vodná fáza sa osemkrát extrahuje 120 cm1 metylénchloridu. Organická fáza sa zlúči a trikrát premyje 40 cm1 vody a raz 40 cm1 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Vysuší sa nad zmesou síranu sodného a síranu horečnatého v pomere 1 : 1, potom sa prefiltruje cez celit pri zníženom tlaku. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku až po získanie objemu 5 až 8 cm1. Tento podiel sa potom vysuší na molekulárnom site 4A. Kvapalná fáza sa od sita oddelí, potom sa zvyšok rozpúšťadla odstráni pri zníženom tlaku v rotačnej odparke.
Získa sa 940 mg /2,663 mmol/ kyseliny Z2R,3S/-3-fenyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-/l-etoxyetoxy/propiónovej v čistom stave a vo forme žltkastého oleja. Výťažok je 82%.
Získaná kyselina /2R,3S/-3-fenyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-/l-etoxyetoxy/propiónovej má nasledujúce charakteristiky:
- otáčavosť: ta]e = +17,6° lc = 1,16; chloroform/,
- infračervené spektrum /film/:
hlavné absorpčné pásy pri: 3700-2200, 3060, 2980, 2930,2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890,700 cm'1
- 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: /300 MHz; CDClj; chemické posuny v ppm, väzbové konštanty J v Hz/ 0,81 a 1,04 (2t,J = 7,3H/; 1,18 a 1,20 Z2d,J = 5,4,3HA 1,42 /s, 9HA 2,60-2,88 a 3,15-3,52/^HA 4,35-4,50 a 4.65-4,80/m,2HA 5,29 /s šir.,lH/; 5,72 la šir.,lHA, 7,13-7,38 Zm,5HA 8,52 la šir., 1H/.
Príklad 5
Do dvojhrdlovej banky s objemom 100 cm1, vybavenej chladičom, teplomerom a magnetickým miešadlom, sa pod atmosférou argónu zavedie 3,605 g /23,85 mmol/ S-/+/-fenylglycínu a 22,5 cm1 bezvodého dimetoxyetánu. Získaná suspenzia sa zahreje na teplotu 72 až 73 ’C, potom sa k nej po kvapkách pridá v priebehu 15 minút 3,6 cm1 /29,07 mmol/ éterátu fluoridu bóritého destilovaného nad hydridom vápenatým. Po skončení prídavku sa získaný homogénny roztok zahrieva jednu hodinu na teplotu 68 až 70 ’C. Reakčná zmes sa potom zahreje na teplotu 77 až 78 ’C, potom sa k nej v priebehu asi 5 minút pomaly pridá 3,82 cm1 /38,2 mmol/ 10M roztoku MejS.BHj v tetrahydrofuráne. Zmes sa nechá reagovať 4 hodiny pri teplote refluxu, potom sa finálna reakčná zmes ochladí na teplotu blíďcu 20 ’C. Vtedy sa veľmi pomaly pridá 3,6 cm1 /88,9 mmol/ bezvodého metanolu tak, aby teplota reakčnej zmesi neprekročila 40'C.
Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu refluxu tak, aby sa zmenšil jej objem asi o polovicu, a nato sa k nej veľmi pomaly pridá 13 cm1 6N vodného roztoku hydroxidu sodného /77,8 mmol/. Zmes sa potom zahrieva 30 minút na teplotu 85 ’C.
Zmes sa potom ochladí na teplotu 0 ’C, pridá sa k nej 13 cm1 metylénchloridu. Potom sa ešte pridá 24 cm1 roztoku 5,73 g /26,23 mmol/ di-terc.butyldikarbonátu v metylénchlonde a zmes sa nechá 18 hodín reagovať pri teplote 0 ’C.
Pridá sa metylénchlorid a voda. Vodná a organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa štyrikrát extrahuje 30 až 40 cm1 metylénchloridu. Organická fáza sa zlúči, dvakrát premyje 10 cm1 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 20 cm1 vody a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlá odstránia pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok /5,43 g/ sa za tepla rozpustí v minimálnom množstve metylénchloridu /30 cm1/ a k výslednému roztoku sa pridá 76 cm1 cyklohexánu. Roztok sa potom nechá vykryštalizovať. Po filtrácii pri zníženom tlaku sa získa 2,686 g /11,3 mmol/ S-/+/-2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanolu vo forme bielych kryštálov. Kryštalizácia zvyšku materského lúhu pri použití rovnakého systému rozpúšťadiel /minimum CHĺCh-cyklohexán/ vedie ešte k získaniu 1,1 g /4,6 mmol/ alkoholu vo forme bielych kryštálov. Zvyšok materského lúhu sa potom čistí na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes éteru a hexánu v objemovom pomere 30 : 70. Takto sa získa 0,315 g /1,33 mmol/ alkoholu. Celkový výťažok je 72 %. Získaný produkt je totožný s produktom získaným v príklade 1.
Príklad 6
Do jednohrdlovej banky s objemom 500 cm1, vybavenej magnetickým miešadlom a chladičom, sa pod atmosférou argónu zavedie 2,52 g /66 mmol/ lítiumalumíniumhydridu a 120 cm1 bezvodého tetrahydrofuránu. Získaná suspenzia sa zahreje na teplotu refluxu /vonkajšia teplota 80 ’C/, potom sa k nej v priebehu 15 minút po malých dávkach pridá 5,0 g /33 mmol/ S-/+/- fenylglycínu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu refluxu v priebehu 6 hodín. Potom sa nechá vychladnúť na teplotu blízku 20 ’C, potom sa k nej pomaly pridajú 4 cm1 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa do nej zavedie pri teplote 0 ’C 3,3 cm1 /28 mmol/ benzoylchloridu. Zmes sa nechá reagovať pri teplote blízkej 20 ’C. Keď sa reakcia skončí, reakčná zmes sa zriedi 200 cm1 metylénchloridu, potom sa k nej pridá 100 cm1 nasýteného vodného roztoku vínanu sodno-draselného /Rochellova soľ/. Po premiešaní sa fázy rozdelia.
Vodná fáza sa dvakrát premyje 50 cm1 dimetylénchloridu. Zlúčené organické fázy sa trikrát premyjú 20 cm1 vody, raz 5 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia nad bezvodým sí ranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlá odstránia pri zníženom tlaku. Získaný pevný zvyšok sa za tepla rozpustí v 400 cm3 metylénchloridu a 15 cm3 metanolu, potom sa získaný roztok nechá vykryštalizovať. Po filtrácii sa pri výťažku 62 % získa 4,9 g /20,3 mmol/ 3-1-1-2 fenyl-2-benzoylaminoetanolu vo forme bielych kryštálov.
Pevný zvyšok získaný po zahustení materského lúhu /2,5 g/ sa chromatografuje na stĺpci silikagélu. Ako elučná sústava sa použije zmes metylénchloridu a octanu etylnatého v objemovom pomere 8 : 2, pričom sa získa 1,418 /5,88 mmol/ S-/-/-2 fenyl-2- benzoylaminoetanolu. Celkový výťažok vztiahnutý na východiskový S-/+/-fenylglycín je 79 %.
Získaný S-/-/-2 fenyl-2-benzoylaminoetanol má nasledujúce charakteristiky:
- teplota topenia: 179-180 ’C /po rekryštalizácii zo zmesi metylénchloridu a cyklohexánuA,
- otáčavosť: í31d = -17,8° /c = 1,48, metanol/,
- infračervené spektrum /film/:
hlavné absorpčné pásy pri: 3300, 1630, 1600, 1580, 1520, 1310, 1290, 1265, 1120, 1075, 1040, 1030, 880, 840,800,750 a 700 cm';
- 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: /300 MHz; CDC1; chemické posuny v ppm, väzbové konštanty J v Hz7 2,40 /t,J = 5,5,1ΗΛ, 3,93 /dd,J = 4,8 a 5,5, 2HA 5,18 /dt,J = 4,8 a 6,5, 1 HZ; 6,71 Is šír., ÍHA 7,167,42 /m, 8HA 7,70-7,73 Λη, 2H/;
- l3C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: /CDCh + CDjOD/ 55,78 /CHA, 65,29 /CH2; 126,59 /CHA, 127,01 /CH/, 127,48 /CHA 128,40 /CH/, 128,53 /CH/, 131,58 /CH/, 134,01 /CA 139,22 /CA 166,17 /C/,
- hmotnostné spektrum /Í.C.//NH3 + izobután/: 242 /MH7, 224 A/f-OHA 210; ftf-CHjOH/, 122; 105 /CoHsCOV,
- elementárna analýza:
C(%) H(%) N(%) vypočítané 74,66 6,27 5,81 získané 74,45 6,10 5,91
Príklad 7
Do dvojhrdlovej banky s obsahom 100 cm3, nachádzajúcej sa pod atmosférou dusíka a vybavenej magnetickým miešaním, sa zavedie 16 cm3 bezvodého metylénchloridu. Obsah banky sa ochladí na teplotu -78 ’C, potom sa pridá 1,05 cm3 /12 mmol/ čistého oxalylchloridu. Roztok sa mieša pri uvedenej teplote -78 ’C päť minút, potom sa k roztoku naraz pridá 0,908 cm3 /12,8 mmol/ čistého dimetylsulfoxidu. Ihneď dochádza k reakcii pri uvoľňovaní plynu. Reakčná zmes sa nechá reagovať 5 minút pri teplote -78 ’C, potom sa teplota nechá vystúpiť na -60 ’C v priebehu 20 minút Potom sa počas 15 minút pridá 1,881 g /7,8 mmol/ S-/-/-2 fenyl-2-benzoylaminoetanolu vo forme suspenzie v 25 cm3 zmesi metylénchloridu a dimetylsulfoxidu v objemovom pomere 24 : 1. Banka, v ktorej bola táto suspenzia, sa prepláchne 5 cm3 metylénchloridu, potom sa teplota reakčnej zmesi nechá v priebehu 20 minút vystúpiť na -35 ’C. Reakčná zmes sa nechá reagovať pri tejto teplote 5 minút, potom sa k nej 4 minúty pridáva 8,36 cm3 /48 mmol/ čistého diizopropyletylaminu. Teplota sa nechá vystúpiť v priebehu 5 minút, potom sa reakčná zmes ochladí na -78 ’C. Homogénna reakčná zmes /obsahujúca aldehyd/ sa mieša pri tejto teplote 5 minút, potom sa prevedie do 104 cm3 0,5M roztoku vinylmagnéziumbromidu v zmesi tetrahydrofuránu a metylénchloridu v objemovom pomere 1:1. Reakcia je exoter mná a vyžaduje chladič. Ihneď potom ako sa skončí pridávanie, získaný homogénny roztok sa nechá reagovať jednu hodinu pri teplote blízkej 20 ’C, potom sa k nemu postupne pridá 8 cm3 etanolu a 12 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho.
K heterogénnej reakčnej zmesi sa pridá 100 cm3 metylénchloridu a 100 cm3 2M kyseliny chlorovodíkovej za účelom rozpustenia pevných podielov. Získané dve fázy sa rozdelia. Vodná fáza sa trikrát extrahuje 50 cm3 metylénchloridu. Organická fáza sa zlúči a dvakrát premyje 20 cm3 vody a raz 20 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Potom sa vysušia nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlá odstránia pri zníženom tlaku v rotačnej odparke. Získaný zvyšok /2,85 g/ sa chromatografuje na stĺpci silikagélu. Ako elučná sústava sa použije zmes metylénchloridu a octanu etylnatého v objemovom pomere 95 :
5. Pri výťažku 56 % sa získa 1,168 g /4,37 mmol/ konfigurácie Έ l-feny]-l-benzoylamino-2-hydroxy-3-buténu. Vo výťažku 13 % sa získa 0,28 g /1,05 mmol/ konfigurácie Z l-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroxy-3-buténu. Rekuperuje sa 169 mg /0,7 mmol, 9% / východiskového Š-/-/-2 fenyl-2-benzoylaminoetanolu.
Získaná konfigurácia E 1 -fény 1-1 -benzoylamino-2-hydroxy-3-buténu má nasledujúce charakteristiky:
- teplota topenia: 135-136 ’C /po rekryštalizácii zo zmesi metylénchloridu a cyklohexánu/;
- otáčavosť: Wd = -49,9 ’ /c = 1,035, chloroform/;
- infračervené spektrum /film/:
hlavné absotpčné pásy pri: 3300, 1620, 1525, 1510, 1335,1295,1120,1080,995, 920,700 cm ';
- 'H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: /200 MHz; CDClj; chemické posuny v ppm, väzbové konštanty J v Hz/ 2,40 Á,J = 3,9, ÍHA 4,55 /ddd,J = 3,5 a
3,5 a 5,1H7, 5,23 IdtJ = 1,5 a 10,5, 1H/; 5,26 /dd J =
3.5 a 7,6, ÍHA 5,40 láij = 1,5 a 17,1,1H/; 5,94 /ddd.I = 5, 10,5 a 17,1,ÍHA 6,98 /d, J = 7,6, ÍHA 7,24-7,54 /m, 8H/; 7,80-7,83 /m,2H/,
- l3C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: /CDClj/ 57,71 /CHA 75,31 /CH/; 116,58 /CH2A 126,89 /CHA 127,04 /CH/; 127,68 /CHA 128,56 /CHA 128,72 /CHA 131,60 /CHA 134,31 /C/; 137,41 /CH/; 139,60 /C/;
- hmotnostné spektrum /i.c.//NHj -t- izobután/: 268 /MH+A 250 /M*-OHA 210; 105 £ίΗ£Ο+/.
Konfigurácia Z l-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroxy-3-buténu má nasledujúce charakteristiky:
- teplota topenia: 176-177 ’C /po rekryštalizácii zo zmesi metylénchloridu a cyklohexánuA r Ί23
- otáčavosť: L 8 J d = -16,8 ’ /c = 1,1, chloroform/;
- infračervené spektrum /v parafínovom oleji/: hlavné absorpčné pásy. 3300, 1620, 1580, 1520, 1450, 1300, 1115, 1080, 1060, 1035, 985, 920, 870, 820, 800, 750 a 700 cm'1;
- 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: /200 MHz; CDCI3; chemické posuny v ppm, väzbové konštanty J v Hz/2,43 /s šir, ÍHA 4,60 /m, ÍHA 5,23 /dt,J = 1,5 a 10,4, ÍHA 5,33 /dd,J = 4 a 8, ÍHA 5,34 /dt,J =
1.5 a 17, ÍHA 5,79 /ddd,J = 5,10,4 a 17, ÍHA 6,88 /d, J = 8, ÍHA 7,3-7,54 Λη, 8HA 7,78-7,82 /m, 2HA
- ,3C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: /CDClj/ 58,23 /CHA 75,28 /CHA 117,29 /CH2/; 126,94 /CHA 127,51 /CHA 127,80 /CHA 128,53 /CH/; 128,58 /CHA 131,64 /CHA 134,14 /CA 136,30 /CHA 137,56 /CA 167,23 /CA
- hmotnostné spektrum /1.C.//NH3 + izobután/: 268
SK 277926 BÉ /ΜΗ*A, 250 ΛνΓ-ΟΗΑ, 210; 105 /CíHjCO*/.
Príklad 8
Do jednohrdlovej banky s obsahom 50 cm3, nachádzajúcou sa pod atmosférou argónu a vybavenej magnetickým miešadlom, sa postupne zavedie 708 mg Q,65 mmol/ konfigurácie E 1 -fény 1-1 -benzoylamino-2-hydroxy-3-buténu, 13,5 cm3 bezvodého metylénchloridu, 2,53 cm3 /1,911 g, 26,5mmol/ etylvinyléteru a 66,5 mg /0,265 mmol/ pyridínium-p-toluénsulfonátu. Získaná homogénna reakčná zmes sa nechá reagovať 4 hodiny pri teplote blízkej 20 ’C. Akonáhle sa reakcia skonči, pridá sa jedna kvapka pyridínu, potom sa reakčná zmes zriedi 10 cm3 metylénchloridu. Zlúčené organické fázy sa dvakrát premyjú 20 cm3 vody a raz 10 cnr nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa vysušia nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii sa odstránia rozpúšťadla pri zníženom tlaku v rotačnej odparke.
Získaný zvyšok /992 mg/ sa chromatografuje na stĺpci silikagélu. Ako elučná sústava sa použije zmes hexánu a éteru v objemovom pomere 6 : 4, pričom sa získa konfigurácia Έ l-fenyl-l-benzoylamino-2-/l-etoxyetoxy/-3-buténu /818 mg, 2,41 mmol/ vo výťažku 91 %. Získaný produkt má formu ekvimolámej zmesi oboch epimérov /stanovené 'H-nukleámym magnetickorezonančným spektrom/.
Získaná konfigurácia E l-fenyl-l-benzoylamino-2-/l-etoxyetoxy/-3-buténu má nasledujúce charakteristiky:
- teplota topenia: 85,5-87 ’C
- otáčavosť: [aJc = -34,4 0 /c = 1,6, chloroform/;
- infračervené spektrum /film/: hlavné absorpčné pásy: 3300,1975,2920,2780,1630, 1600, 1580, 1520, 1485, 1320, 1125,1080,1030,990, 920,700 cm1;
- 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: /200 MHz; CDClj; chemické posuny v ppm, väzbové konštanty J v Hz/ 1,00 a 1,08 l2t,J = 7.3HA, 1,09 a 1,29 Z2d,J = 5.3HA, 2,98-3,56 /m, 2H/, 4,36 a 4,66 /2q,J = 5,3, 1H/; 4,29-4,43 fai, 1H/, 5,12-5,46 /m, 3H/; 5,81 a 5,99 Z2ddd,J = 6,5, 10,4 a 17,1,ÍHA, 7,05 /d,J = 8,ÍHA, 7,15-7,55 /m, 8H/; 7,74-7,92 /m, 2H/;
- hmotnostné spektrum /i.c.//NHj + izobután/: 340 /MH4/; 294, 268,250; 211, 105 /CJÍsCO4/.
Príklad 9
Do jednohrdlovej banky s obsahom 15 cm3, nachádzajúcej sa pod atmosférou argónu a vybavenej magnetickým miešadlom, sa zavedie 254 mg 10,75 mmol/ konfigurácie Έ l-fenyl-l-benzoylamino-2-/l-etoxyetoxy/-3-buténu vo forme roztoku v 1,5 cm3 acetonitrilu. Potom sa postupne pridá 1,5 cm3 tetrachlórmetánu, 2,25 cm3 destilovanej vody a za dobrého miešania 409,5 mg /4,875 mmol/ pevného hydrogéniihličitanu sodného. Potom sa po malých dávkach pridá 882 mg /4,125 mmol/ jodistanu sodného. Heterogénna reakčná zmes sa nechá reagovať 5 minút /vývoj plynu/, potom sa k nej v jednej dávke naraz pridá 25,4 mg /10 % hmotn. / chloridu ruteničitého /Aldrích/. Za silného miešania sa čierna heterogénna reakčná zmes nechá reagovať 48 hodín pri teplote blízkej 20 ’C.
Akonáhle sa reakcia skonči, reakčná zmes sa zriedi vodou tak, aby sa získal celkový objem 12 cm3. Čierna zásaditá vodná fáza sa trikrát extrahuje 20 cm3 éteru. Zásaditá fáza sa potom ochladí na teplotu 0 ’C, potom sa k nej pridá v prítomnosti 30 cm3 metylénchloridu a za silného miešania po kvapkách 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej v množstve 3 cm3. Výsledná kyslá vod ná fáza sa osemkrát extrahuje 35 cm3 metylénchloridu. Organické fázy sa zlúčia a trikrát premyjú 8 cm3 vody a raz 10 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organické fázy sa vysušia nad zmesou síranu sodného a síranu horečnatého v hmotnostnom pomere 1:1a prefiltrujú cez celit pri zníženom tlaku. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku za účelom zmenšenia objemu o 5 až 10 cm3. Zvyšok sa vysuš! na molekulárnom site 4Ä.
Kvapalná fáza sa od molekulárneho sita oddelí a zvyšok rozpúšťadla sa odstráni pri zníženom tlaku v rotačnej odparke. Získa sa 183 mg 10,512 mmol/ kyseliny 3-fenyl-3-benzoylamino-2-/l-etoxyetoxy/propiónovej vo forme pevného bieleho produktu. Výťažok je 68 %.
Získaný produkt sa nachádza v ekvimolámej zmesi oboch epimérov /stanovené 'H-nukleámym magnetickorezonančným spektrom/.
Získaná kyselina 3-fenyl-3-benzoylamino-2-/l-etoxy/propionová má nasledujúce charakteristiky:
- teplota topenia: 93-94 ’C;
- otáčavosť: Wd = -21,2 ’ /c = 0,69, metanol/,
- infračervené spektrum /film/: hlavné absorpčné pásy: 3425, 3600, 2100, 3060, 3025, 1740, 1640, 1600, 1580,1520,1480, 1440, 1300,1140, 1075, 1020, 950, 920, 865, 800,765 a 700 cm·'
- 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: /300 MHz; CDClj; chemické posuny v ppm, väzbové konštanty J v Hz/ 0,90 a 1,07 Z2t,J = 7,3H/; 1,24 /d,J = 5,3, 3H/; 2,88-2,99 a 3,24-3,45 /2m,2HA, 4,50 a 4,63 /2d,J = 2,4, ÍHA, 4,60 a 4,81 Z2q,J = 5,3, 1H/; 7,787,52 /m, 8HA, 7,78-7,83 /m, 2HA, 7,0-7,8 /s šir.,lH/.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob enantioselektívnej prípravy derivátov fenylizoserínu všeobecného vzorca 1:NH-CO-R \ COOHS^—CDCjHj O-R1 v ktorom R znamená fenylový radikál alebo terc.butoxy-radikál a R1 znamená ochrannú skupinu alkoholovej skupiny, vyznačujúci sa t ý m , že sa na S-/+/-fenylglycín pôsobí redukčným činidlom umožňujúcim zaviesť benzoylovú skupinu alebo tere.butoxykarbonylovú skupinu pri vzniku alkoholu všeobecného vzorca:NH-CO-R v ktorom R má vyššie uvedený význam, ktorý sa oxiduje a potom vystaví účinku vinylmagnéziumhalogenidu pri vzniku produktu všeobecného vzorca:SK 277926 Β6 ná, oxiduje jodistanom alkalického kovu v prítomnosti katalytického množstva rutenitej soli alebo manganistanom draselným, potom sa izoluje derivát fenylizoserínu všeobecného vzorca I.Koniec dokumentu v ktorom R má vyššie uvedený význam, ktorého hydroxylová skupina sa potom chráni skupinou R* tak, aby sa získal produkt všeobecného vzorca:v ktorom R a R1 majú vyššie uvedený význam, ktorý sa oxiduje na produkt všeobecného vzorca I.
- 2. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu produktu všeobecného vzorca I, v ktorom R* znamená ochrannú skupinu alkoholovej skupiny, zvolenú zo skupiny zahrňujúcej metoxymetylový radikál, 1-etoxyetylový radikál, benzyloxymetylový radikál, /b-trimetylsilyletoxyňnetylový radikál, tetrahydropyranylový radikál a 222- trichlóretoxykarbonylový radikál.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa S/+/-fenylglycín redukuje pomocou redukčného činidla zvoleného zo skupiny zahrňujúcej lítiumaluminiumhydrid a bóran /BHj/, prípadne vo forme komplexu s dimetylsulfidom, a potom sa pôsobí činidlom umožňujúcim zaviesť benzoylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonyiovú skupinu na získaný aminoalkohol.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým.žesana S/+/-fenylglycín pôsobí činidlom schopným zaviesť benzoylovú alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu, potom sa získaná kyselina redukuje redukčným činidlom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej lítiumalummiumhydrid a bóran /BH3/, prípadne vo forme komplexu s dimetylsulfidom.
- 5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým,že činidlom umožňujúcim zaviesť terc.butoxykarbonyiovú skupinu je di-terc.butyldikarbonát.
- 6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým,že činidlom umožňujúcim zaviesť benzoylovú skupinu je benzoylchloríd.
- 7. Spôsob podľa nároku I, vyznačujúci sa t ý m , že sa 2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanol alebo 2-fenyl-2-benzoylaminoetanol oxiduje pomocou zmesi oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu, potom sa na získaný aldehyd-medziprodukt pôsobí vinylmagnéziumhalogenidom pri vzniku 1-fenyl-1-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-buténu alebo 1-fenyl-1-benzoylamino-2-hydroxy-3-buténu, ktorého hydroxylová skupina sa chráni.
- 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa 1 -fenyl-1 -terc, butoxykarbonylamino-2-hydróxy-3-butén alebo 1-fenyl-1-benz»ylamino-2-hydroxy-3-butén, ktorého hydroxylová skupina je chráne-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9006369A FR2662441B1 (fr) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK277926B6 true SK277926B6 (en) | 1995-08-09 |
Family
ID=9396839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1452-91A SK277926B6 (en) | 1990-05-22 | 1991-05-16 | Method of enantioselective preparation of phenylisosterine derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5292921A (sk) |
| EP (1) | EP0530285B1 (sk) |
| JP (1) | JPH05506446A (sk) |
| AT (1) | ATE109768T1 (sk) |
| AU (1) | AU647490B2 (sk) |
| CA (1) | CA2079314A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ280087B6 (sk) |
| DE (1) | DE69103413T2 (sk) |
| DK (1) | DK0530285T3 (sk) |
| ES (1) | ES2057898T3 (sk) |
| FI (1) | FI924569A (sk) |
| FR (1) | FR2662441B1 (sk) |
| HU (1) | HU210187B (sk) |
| IE (1) | IE64687B1 (sk) |
| IL (1) | IL98191A (sk) |
| NO (1) | NO179943C (sk) |
| NZ (1) | NZ238207A (sk) |
| PT (1) | PT97746B (sk) |
| RU (1) | RU2086538C1 (sk) |
| SK (1) | SK277926B6 (sk) |
| WO (1) | WO1991017976A1 (sk) |
| YU (1) | YU89791A (sk) |
| ZA (1) | ZA913827B (sk) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658510B1 (fr) * | 1990-02-21 | 1992-04-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveau derive de la beta-phenylisoserine, sa preparation et son emploi. |
| FR2680506B1 (fr) * | 1991-08-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la beta-phenylisoserine et leur utilisation. |
| US5739362A (en) * | 1991-09-23 | 1998-04-14 | Florida State University | Taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US6018073A (en) * | 1991-09-23 | 2000-01-25 | Florida State University | Tricyclic taxanes having an alkoxy, alkenoxy or aryloxy substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2696454B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la beta-phénylisosérine et son utilisation pour la préparation de dérivés du Taxane. |
| IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
| IT1261667B (it) * | 1993-05-20 | 1996-05-29 | Tassano ad attivita' antitumorale. | |
| DE69433146T2 (de) * | 1993-06-11 | 2004-06-09 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Delta 6,7-Taxol Derivate antineoplastische Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen |
| US5405972A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-11 | Florida State University | Synthetic process for the preparation of taxol and other tricyclic and tetracyclic taxanes |
| US6005120A (en) * | 1993-07-20 | 1999-12-21 | Florida State University | Tricyclic and tetracyclic taxanes |
| IL112412A (en) * | 1994-01-28 | 2000-02-29 | Upjohn Co | Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them |
| US5767304A (en) * | 1996-05-21 | 1998-06-16 | The Scripps Research Institute | Catalytic asymmetric aminohydroxylation of olefins with carbamates |
| WO1998049321A2 (en) * | 1997-04-28 | 1998-11-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Adenovirus-mediated intratumoral delivery of an angiogenesis antagonist for the treatment of tumors |
| US6025516A (en) * | 1998-10-14 | 2000-02-15 | Chiragene, Inc. | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes |
| FR2794771B1 (fr) | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
| WO2006055837A2 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing oxazolidine derivatives |
| PL2753355T3 (pl) | 2011-09-08 | 2019-04-30 | Benevir Biopharm Inc | Onkolityczny wirus opryszczki pospolitej i jego zastosowania lecznicze |
| US9745631B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-08-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
| EP2855698A4 (en) | 2012-05-24 | 2016-03-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | TARGETING THE PATHWAY FROM GLUTAMINE TO PYRUVATE TO TREAT CANCER ASSOCIATED WITH ONCOGEN KRAS |
| WO2014014518A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer |
| WO2014149871A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer |
| US10130590B2 (en) | 2013-10-01 | 2018-11-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds |
| US10350264B2 (en) | 2014-03-27 | 2019-07-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating NCOA4-mediated autophagic targeting of ferritin |
| MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
| EP3307330B1 (en) | 2015-06-15 | 2021-03-10 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
| CN106748856A (zh) * | 2016-12-15 | 2017-05-31 | 河南豫辰药业股份有限公司 | 一种马尿酸乌洛托品中间体的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196409B (it) * | 1979-05-24 | 1988-11-16 | Lepetit Spa | Procedimento per la produzione dei derivati della serina |
| JPS5829749A (ja) * | 1981-08-14 | 1983-02-22 | Hiroyuki Nohira | （±）−フエニルグリシノ−ルの光学分割法 |
| CA1228075A (en) * | 1983-08-01 | 1987-10-13 | Ryuichi Mita | PROCESS FOR PRODUCTION OF .beta.-PHENYLSERINE |
| JPS60132935A (ja) * | 1983-12-20 | 1985-07-16 | Sumitomo Chem Co Ltd | フエニルセリン誘導体及びその製造方法 |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1211805B (it) * | 1987-09-25 | 1989-11-03 | Sefind Srl | Dispositivo agevolatore di carico a funzionamento automatico per stive di aeromobili |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
-
1990
- 1990-05-22 FR FR9006369A patent/FR2662441B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-16 SK SK1452-91A patent/SK277926B6/sk unknown
- 1991-05-16 CZ CS911452A patent/CZ280087B6/cs unknown
- 1991-05-20 IL IL9819191A patent/IL98191A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 EP EP91910265A patent/EP0530285B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 US US07/946,448 patent/US5292921A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-21 WO PCT/FR1991/000405 patent/WO1991017976A1/fr active IP Right Grant
- 1991-05-21 CA CA002079314A patent/CA2079314A1/fr not_active Abandoned
- 1991-05-21 AU AU79722/91A patent/AU647490B2/en not_active Ceased
- 1991-05-21 RU RU9192016321A patent/RU2086538C1/ru active
- 1991-05-21 YU YU89791A patent/YU89791A/sh unknown
- 1991-05-21 IE IE173891A patent/IE64687B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 NZ NZ238207A patent/NZ238207A/xx unknown
- 1991-05-21 ES ES91910265T patent/ES2057898T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 DK DK91910265.7T patent/DK0530285T3/da active
- 1991-05-21 JP JP91509579A patent/JPH05506446A/ja active Pending
- 1991-05-21 DE DE69103413T patent/DE69103413T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-21 AT AT91910265T patent/ATE109768T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 HU HU9203650A patent/HU210187B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 ZA ZA913827A patent/ZA913827B/xx unknown
- 1991-05-22 PT PT97746A patent/PT97746B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-09 FI FI924569A patent/FI924569A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-11-20 NO NO924489A patent/NO179943C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK277926B6 (en) | Method of enantioselective preparation of phenylisosterine derivatives | |
| JP2507830B2 (ja) | オキサジノンを使用するタキソ―ルの製造方法 | |
| HU215839B (hu) | Új, furil- és tienil-csoporttal szubsztituált taxánszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra | |
| RU2091368C1 (ru) | Способ стереоселективного получения производных син-фенилизосерина | |
| JPH0770057A (ja) | 新規β−ラクタム | |
| JPH0383956A (ja) | フエニルイソセリン誘導体のエナンチオ選択的製造方法 | |
| WO1998007691A1 (en) | Process for stereoselective preparation of trans-azetidinones | |
| HUT68255A (en) | Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof | |
| JPH08503219A (ja) | アルキル置換側鎖を有するタキサンおよびそれを含有する薬剤組成物 | |
| KR20020031405A (ko) | 파클리탁셀 ｃ-4 메틸 카르보네이트 동족체의 제조 방법 | |
| JP2010513472A (ja) | タキサン誘導体の製造方法及びそれに用いられる中間体 | |
| JP4621429B2 (ja) | 乳酸誘導体 | |
| CN110551170B (zh) | 一种c-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法 | |
| CN115322106B (zh) | 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法 | |
| CN115850070A (zh) | 一种环己烷二羧酸单酯类化合物的合成方法 | |
| JPS5913761A (ja) | 新規の５−フエニル−２−ベンザゼピン誘導体及びその製法 | |
| KR20100018294A (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
| KR0182192B1 (ko) | 광학활성형 (3r,4s)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논의 선택적 제조방법 | |
| KR100503022B1 (ko) | 심바스타틴의 신규 제조방법 및 그에 사용되는 합성 중간체 | |
| JP2831549B2 (ja) | ２４―オキソコレステロール類の製造法 | |
| KR101003820B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
| JPS61257977A (ja) | 含フツ素複素環化合物 | |
| JPS59170080A (ja) | 環状カルバメ−ト化合物の製造方法 | |
| PL168497B1 (pl) | Sposób wytwarzania taksolu |