CZ280087B6

CZ280087B6 - Způsob přípravy enantioselektivních derivátů fenylisoserinu

Info

Publication number: CZ280087B6
Application number: CS911452A
Authority: CZ
Inventors: Arléne Correa; Jean-Nöel Denis; Andrew-Elliot Greene; David Scott Grierson
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date: 1990-05-22
Filing date: 1991-05-16
Publication date: 1995-10-18
Also published as: WO1991017976A1; HU9203650D0; NO179943B; FI924569A; JPH05506446A; PT97746A; PT97746B; FR2662441B1; ES2057898T3; ZA913827B; YU89791A; NZ238207A; NO179943C; HUT62259A; NO924489D0; DE69103413D1; EP0530285A1; IL98191A; ATE109768T1; RU2086538C1

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy enantioselektivních derivátů fenylisoserinu obecného vzorce I z S-/+/- fenylglycinu. V obecném vzorce I R znamená fenylový radikál nebo terc. butoxy-radikál a R.sub.1 .n.znamená ochrannou skupinu alkoholové funkce. Produkty obecného vzorce I jsou použitelné při syntéze derivátu taxanu, který má protinádorovou a antileukemickou účinnost.ŕ

Description

Způsob přípravy enantioselektivních derivátů fenylizoserinu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy enantioselektivních derivátů fenylizoserinu obecného vzorce I

NH-CO-R COOH

ve kterém R znamená fenylovou skupinu nebo terč.butoxy-skupinu a Rj znamená ochrannou skupinu hydroxylové funkce.

Produkty obecného vzorce I jsou použitelné pro přípravu derivátů baccatinu III a 10-desacetylbaccatinu III obecného vzorce II

CO—O-—

2' CH—OH

(II) ^βΗ₅—ČH—NHCO—R

3'

ve kterém R znamená fenylovou skupinu nebo terč.butoxy-skupinu a R₂ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.

Produkty obecného vzorce II, ve kterém R znamená fenylovou skupinu, odpovídají taxolu a 10-desacetyltaxolu a produkty obecného vzorce II, ve kterém R znamená terč.butoxy-skupinu, odpovídají produktům, popsaným v evropském patentu EP 253738.

Produkty obecného vzorce II a zejména produkt obecného vzorce II, ve kterém R₂ znamená atom vodíku, které se nachází ve formě 2'R, 3'S, mají obzvláště zajímavou protinádorovou a antileukemickou účinnost.

Produkty obecného vzorce II mohou být získány působením produktu obecného vzorce I na derivát taxanu obecného vzorce III

-1dli)

ve kterém R₃ znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a R₄ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, a následným nahrazením ochranných skupin R-^ a R₄ a případně skupiny R₃ atomem vodíku za podmínek, popsaných J-N. Denis-em a kol. v J. Amer. Chem. Soc., 110(17) 5917-5919(1988).

Dosavadní stav techniky

V J.Org.Chem., (51, 46-50(1986)) je popsán způsob přípravy produktu obecného vzorce I z kyseliny beta-fenylglycidové postupem, který není enantioselektivní a při kterém je třeba použít nebezpečné chemické sloučeniny, jakou je azid sodný. Vzhledem k tomu existuje v současné době potřeba získat enantioselektivní deriváty sloučeniny obecného vzorce I postupem, který by byl méně rizikový, než výše uvedený známý způsob. Tohoto cíle je dosaženo způsobem podle vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy enantioselektivních derivátů fenylizoserinu obecného vzorce I

NH-CO-R

Γ c₆h₅

COOH

O— R, (I) ve kterém R znamená fenylovou skupinu nebo terc.butoxy-skupinu a R₄ znamená ochrannou skupinu alkoholové funkce, jehož podstata spočívá v tom, že se na S-(+)-fenylglycin působí nejprve jedním činidlem, zvoleným z množiny, zahrnující redukční činidlo, které je zvoleno z množiny, zahrnující lithiumaluminium-hydrid a BH₃,

-2CZ 280087 B6 případně ve formě komplexu s dimetylsulfidem, a acylační činidlo, které je zvoleno z množiny, zahrnující benzoylchlorid a di-terc.butylkarbonát, načež se na získaný produkt působí druhým činidlem z uvedené množiny za vzniku alkoholu obecného vzorce V

NH—CO—R

(V) ve kterém R má výše uvedený význam, který se oxiduje a potom uvede v reakci s vinylmagnesiumhalogenidem za vzniku produktu obecného vzorce VI

NH—CO—R

OH (VI) má výše uvedený význam, jehož hydroxy-funkce se potom ve kterém R chrání skupinou R^ za vzniku produktu obecného vzorce VII

NH—CO—R

C₆H₅

Ó—R₁ ve kterém R a R^ mají výše uvedené významy, který se oxiduje na produkt obecného vzorce I.

Alkohol obecného vzorce V může být podle vynálezu získán:

- bud působením činidla, umožňujícího zavést benzoylovou skupinu nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu na aminoalkohol, získaný redukcí S-/+/-fenylglycinu,

- nebo působením redukčního činidla na kyselinu, získanou působením činidla, umožňujícího zavést benzoylovou skupinu nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu na S-/+/-fenylglycin.

Ať se použije první či druhá z uvedených variant, není zapotřebí izolovat vytvořený meziprodukt, tj. uvedený aminoalkohol nebo uvedenou kyselinu.

Při provádění způsobu podle vynálezu je obzvláště výhodné redukovat S-/+/-fenylglycin a potom působit činidlem, umožňujícím zavést benzoylovou skupinu nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu.

-3CZ 280087 B6

Jako redukční činidlo se s výhodou používá lithiumaluminiumhydrid nebo boran /BH₃/, s výhodou ve formě komplexu s dimetylsulfidem, v přítomnosti eterátu fluoridu boritého. Obecné se tato reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například éter, jako tetrahydrofuran nebo dimetoxyetan. Obecně se redukce provádí při teplotě 50 až 100 ’C.

Jakožto činidlo, umožňující zavedení benzoylové skupiny nebo terc.butoxykarbonylové skupiny, se s výhodou používá podle daného případu bud benzoylchlorid nebo diterc.butyldikarbonát. Obecně se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je metylenchlorid, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydroxid sodný nebo hydrogenuhličitan nebo uhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je trietylamin nebo 4-dimetylaminopyridin. Obecně se reakce provádí v teplotním rozmezí, vymezeném teplotou 0 °C a refluxní teplotou reakční směsi.

Alkohol obecného vzorce VI se podle vynálezu získá působením vinylmagnesiumhalogenidu na aldehyd, získaný selektivní oxidací alkoholu obecného vzorce V.

Obecné se oxidace alkoholu obecného vzorce V provádí pomocí směsi oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu při teplotě nižší než 0 °C, přičemž se tato oxidace provádí v organickém rozpouštědle, jakým je metylenchlorid nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti organické báze, jakou je trietylamin nebo diizopropyletylamin.

Alkohol obecného vzorce VI se získá přidáním aldehydu k roztoku vinylmagnesiumhalogenidu, s výhodou k roztoku vinylmagnesiumbromidu v inertní organickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrof uran, případné ve směsi s metylenchloridem. Není nezbytné izolovat aldehydový meziprodukt, pocházející z oxidace alkoholu obecného vzorce V.

Postupuje-li se tímto způsobem, získá se v podstatě alkohol obecného vzorce VI ve formě syn s enantiomerním přebytkem vyšším než 99 %.

Produkt obecného vzorce VII může být získán z alkoholu obecného vzorce VI za obvyklých podmínek pro přípravu éterů a acetalů, například postupem, popsaným J-N.Denis-em a kol. v J. Org. Chem. 51, 46-50/1986/.

Produkt obecného vzorce I se získá oxidací alkoholu obecného vzorce VII. Je obzvláště výhodné provádět oxidaci pomocí jodistanu alkalického kovu (jodistanu sodného) v přítomnosti katalytického množství ruthenité soli /RuC1₃/ a hydrogenuhličitanu sodného, přičemž se pracuje ve vodné-organickém prostředí, jakým je například směs acetonitrilu-tetrachlormetanu a vody. Obecně se tato reakce provádí při teplotě blízké teplotě 20 ’C.

Uvedená oxidace může být rovněž provedena pomocí manganistanu draselného, například v přítomnosti adogenu ve směsi pentanu a vody, nebo v přítomnosti aliquatu nebo 18-dicyklohexyl-6-crownu v dichlormetanu nebo ve směsi pyridinu a vody. Rovněž může být použit trietylbenzylamoniumpermanganát v přítomnosti pyridinu v dichlormetanu.

-4CZ 280087 B6

Způsob podle vynálezu umožňuje získat diastereoselektivně a enantioselektivné produkt obecného vzorce I, který může být přímo použit pro syntézu terapeuticky zajímavých produktů.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu, vymezený formulací patentových nároků, nikterak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do baňky o objemu 500 cm , vybavené magnetickým míchadlem a chladičem, se pod atmosférou argonu zavede 4,55 g /120 milimol/ lithiumaluminiumhydridu ve formě suspenze ve 210 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu. Suspenze se zahřeje na teplotu zpětného toku, načež se k ní po malých porcích během 15 minut přidá 9,07 g /60 milimol/ S-/+/-fenylglycinu. Chladič se opláchne 10 cm³tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin.

Po ochlazení na teplotu blízkou 20 ’C se k reakční směsi pomalu přidá 7,28 cm³ 10% vodného roztoku hydroxidu sodného /hmotn./obj./ a 9,12 cm³ vody. Směs se nechá reagovat po dobu 5 minut, načež se k ní přidá 14,40 g /66 milimol/ diterc.butyldikarbonátu ve formě roztoku v 80 cm³ metylénchloridu a 200 mg /1,64 milimol/ 4-dimetylaminopyridinu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 ’C se heterogenní reakční směs zfiltruje za sníženého tlaku nad bezvodým síranem sodným. Pevný podíl se čtyřikrát promyje 30 cm³ metylénchloridu. Rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku v rotační odparce. Získaný zbytek /15,95 g/ se

-i o za tepla rozpustí v 80 cm metylénchloridu. Přidá se 350 cm cyklohexanu a roztok se potom nechá vykrystalizovat. Po filtraci za sníženého tlaku se získá 7,503 g /31,7 milimol/ S-/+/-2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanolu ve formě bílých krystalů.

Zbytek, získaný po zahuštěni krystalizačního matečného louhu, se chromatografuje na sloupci silikagelu. Jako eluční soustava se použije směs éteru a hexanu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá 2,986 g /12,6 milimol/ S-/+/-2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanolu .

Celkový výtěžek uvedeného produktu činí 74 %.

Získaný S-/+/-2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylétáno1 má následující charakterizující vlastnosti:

- teplota tání: 136-137 °C /po rekrystalizaci ze směsi metylen- chloridu a cyklohexanu/;

- stáčivost: [a]²⁴Q = + 39,6° /c = 1,64; chloroform/;

infračervené spektrum /film/:
hlavní absorpční pásy	při : 3300,.	3250,	3050,	2980,
	2900,	1670,	1580,	1555,
	1490,	1365,	1340,	1315,
	1290,	1230,	1180,	1102,
	1070,	1060,	1040,	1030,

865, 840, 760 a 700 cm“^x;

- ¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz; CDC1₃; chemické posuny v ppm, vazbová konstanta J v Hz/ 1,43 /s, 9H/; 1,99 /šir. s, 1H/;

3,85 /d, J=4,3, 2H/;

4,77 /s šir., 1H/;

5,20 /s šir. 1H/;

7,16-7,38 /m, 5H/;

¹³C-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/cdci₃/

28,24 /3 x CH₃; 56,70 /CH/; 66,60 /CH₂/; 79,91 /C/; 126,47 /CH/; 127,59 /CH/; 128,64 /CH/; 139,63 /C/ a 156,08 /C/;

- hmotové spektrum /i.c./ /NH₃ + izobutan/ : 295 /M⁺ + izobutan/; 255 /MH⁺ + NH₃/; 238 /MH⁺/ základní pík;

220, 206, 199, 182, 168, 150, 138, 124 a 106;

- elementární analýza: vypočteno nalezeno

C/%/

65,80

65,89

H/%/ N/%/

8,07 5,90

8,02 5,76.

Příklad 2

Do jednohrdlé baňky, vybavené magnetickým míchadlem /objem baňky 100 cm³/, se pod atmosférou argonu zavede 24 cm³ metylenchloridu /bezvodého/. Obsah baňky se ochladí na teplotu -78 °C,

O načež se přidá 1,05 cm^J /12 milimol/ čistého oxalylchloridu. Roztok se míchá po dobu 5 minut při teplotě -78 °C, načež se v jedné dávce najednou přidá 908 μΐ /12,8 milimol/ čistého dimetylsulfoxidu. Reakce je okamžitá, přičemž dochází k uvolňování plynu. Roztok se potom nechá reagovat po dobu 5 minut při teplotě - 78 “C, načež se v průběhu 20 minut nechá teplota vystoupit na -60 ’C. Během 15 minut se potom přidá 1,896 g /8 milimol/ S-/+/-2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanolu ve formě roztoku ve cm suchého bezvodeho metylenchloridu. Baňka, která obsahovala alkohol, se propláchne 2 cm³ metylenchloridu. Během dalších minut se nechá teplota vystoupit na - 35 °C. Směs se nechá reagovat při této teplotě po dobu 5 minut, načež se během 4 minut přidá 8,36 cm³ /48 milimol/ čistého diizopropyletylaminu. Teplota se pak nechá během 10 minut vystoupit až na - 5 až 10 °C, načež

-6CZ 280087 B6 se rezultující žlutý homogenní roztok /obsahující aldehyd/ převeO de během 4 minut do 104 cit 0,5 M roztoku vinylmagnesiumbromidu ve směsi tetrahydrofuranu a metylenchloridu v objemovém poměru 1:1. Reakce je exotermní a vyžaduje chladič. Když je přídavek ukončen, nechá se rezultující homogenní roztok reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 ’C, načež se postupně přidá 8 cm³ etanolu a 12 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného .

K rezultující heterogenní směsi se potom přidá 100 cm³ metylenchloridu a 100 cm³ 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové za účelem rozpuštění přítomných pevných podílů. Rezultující fáze se rozdělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje 50 cm³ metylenchloridu. Organické fáze se sloučí a promyjí dvakrát 50 cm³ vody a jednou 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodné fáze se sloučí a potom dvakrát extrahují 50 cm³ metylenchloridu. Rezultující organické fáze se sloučí a potom dvakrát promyjí 20 cm³ vody a 20 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Všechny organické fáze se sloučí a potom vysuší nad bezvodým síranem sodným. Potom se zfiltrují přes celit za sníženého tlaku a rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku v rotační odparce. Získaný zbytek /3,75 g/ se vyčistí na sloupci, obsahujícím 500 cm³ silikagelu. Jako eluční soustava se použije směs éteru a metylenchloridu v objemovém poměru 5:95. Získá se 1,70 g /6,46 milimol/ směsi konfigurace syn a anti 1-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-butenu v poměru 94:6. Výtěžek činí 81 %. Oba diastereoizomery se rozdělí chromatografíčky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs éteru, metylenchloridu a hexanu v objemovém poměru 5:45:50. Při výtěžku 62 % se získá 1,304 g /4,96 milimol/ čistého /lS,2S/-l-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamimo-2-hydroxy-3-butenu, který má následující fyzikální charakteristiky :

- teplota tání : 56-57 ’C;

- stáčivost : [a]²⁵ _D = + 0,3’ /c = 1,58; chloroform/;

- infračervené spektrum /film/:

hlavní absorpční pásy při: 3400, 2975, 2920,1690,

1500, 1450, 1390,1365,

1250, 1175, 1080,1050,

1020, 995, 920, 755 a 700 cm“¹;

- ^XH-nukleární magnetickorezonanční spektrum: /300 MHz; CDC1₃; chemické posuny v ppm;

vazbová konstanta J v Hz / 1,40 /s, 9H/; 1,9 /s šir., 1H/;

4,38 /pst, J = 4,6 a 4,8, 1H/;

4,70 /s šir., 1H/;

5,20 /dt, J = 1,4 a 10,5, 1H/;

5,26 /s šir., 1H/;

5,34 /dt, J = 1,4 a 17,2, 1H/;

5,86 /ddd, J = 5,4, 10,5 a 17,2, 1H/;

7,24-7,37 /m, 5H/;

-^J-^JC-nuklearni magnetickorezonanční spektrum:

/CDC1₃/ 28,12 /3 X CH₃/; 58,74 /CH/;

75,33 /CH/; 79,58 /C/;

116,36 /CH₂/; 126,69 /CH/;

127,26 /CH/; 128,32 /CH/;

137,17 /CH/; 139,96 /C/;

155,89 /C/;

- hmotové spektrum /i.c./ /NH₃ + izobutan/ : 321 /M⁺ + izobutan/; 281 /MH⁺ + NH₃/; 264 /MH⁺/ základní pík; 246, 225, 208, 190,

164, 124, 106;

- elementární analýza:

	c/%/	H/%/	N/%/
vypočteno	68,41	8,04	5,32
nalezeno	68,15	7,98	5,34.

Příklad 3

O

Do jednohrdlé baňky o objemu 50 cm , která je pod atmosférou argonu a která je vybavena magnetickým míchadlem, se postupně zavede 1,045 g /3,97 milimol/ /lS,2S/-l-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-butenu, 20 cm³ bezvodého metylenchloridu, o

3,8 cm /39,7 milimol/ čerstvě destilovaného etylvinyléteru a 99 mg /0,397 milimol/ pyridinium-p-toluensulfonátu. Směs se nechá reagovat po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C. Jakmile je reakce ukončena, přidá se jedna kapka pyridinu, načež se reakční směs zředí metylenchloridem.

Organická fáze se dvakrát promyje vodou a dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědla odeženou za sníženého tlaku v rotační odparce. Získaný zbytek /1,545 g/ se přečistí na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs hexanu a éteru v objemovém poměru 80:20. Při výtěžku 90 % se získá 1,191 g /3,56 milimol/ /1S,2S/-l-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamino-2-/l-etoxyetoxy/-3-butenu ve formě dvou epimerů v poměru 55:45.

/1S,2S/-l-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamino-2-/l-etoxyetoxy/-3-buten má následující charakteristiky:

- teplota tání : 59-65 °C;

- stáčivost : [a]²⁵ _D = + 14,9’ /c = 1,64, chloroform/;

infračervené spektrum /film: hlavní absorpční pásy při : 3370, 1680, 1285,

2970, 2925, 2875,

1520, 1495, 1365,

1250, 1170, 1080,

-8CZ 280087 B6

1050, 1005, 995, 930, 890,

870, 755 a 705 cm¹;

-^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum: /300 MHz; CDC1₃; chemické posuny v ppm, vazbová konstanta J v Hz/

0,9/min./ a 1,07/maj.//2t J = 7,0, 3H/; 1,05/min./ a 1,22/maj,//2d,

J = 5,3/min./ a 5,4/maj./, 3H/;

1,40 /s, 9H/; 2,90-2,98 a 3,05-3,51 /m, 2H/; 4,16 a 4,23 /2psdd,

J=6,6 a 7,1H/;

4,31/min/ a 4,62 /maj./ /2q, J = 5,3/min./ a 5,4/maj./, 1H/;

4,71/maj./ a 4,73/min./ /2m, 1H/; 5,22 a 5,23 /2dt, J = 1,2 a 10,5, 1H/; 5,25 a 5,30 /2dt, J = 1,2 a 17,4, 1H/;

5,37 a 5,44/2m, 1H/; 5,77/min./ a 5,91/maj.//2ddd, J=7, 10,5 a 17,4, 1H/ 7,17-7,37/m, 5H/;

- elementární analýza: vypočteno nalezeno

C/%/

68,03

68,00

H/%/

8,71

8,78

N/%/

4,18 4,13.

Příklad 4

De jednohrdlé baňky o objemu 50 cm³, která se nachází pod atmosférou argonu a která je vybavena magnetickým míchadlem, se zavede 1,09 g /3,25 milimol/ produktu, získaného v příkladu 3, ve formě roztoku v 6,5 cm³ acetonitrilu. Potom se postupně přidá

5,5 m^J tetrachlormetanu, 9,8 cm destilované vody a za silného míchání 1,774 g /21,125 milimol/ hydrogenuhličitanu sodného. Potom se přidá v malých dávkách 3,824 g /17,875 milimol/ jodistanu sodného. Směs se nechá reagovat za míchání po dobu 5 minut /uvolňování plynu/, načež se v jedné dávce najednou přidá 109 mg chloridu ruthenitého. Směs se nechá reagovat za silného míchání po dobu 48 hodin při teplotě blízké 20 ’C.

Reakční směs se potom zředí vodou tak, aby se získal celkový objem 40 cm³. Černá alkalická vodná fáze se třikrát extrahuje 40 cm³ éteru. Tato alkalická fáze se potom ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní v přítomnosti 120 cm³ metylenchloridu a za silného míchání po kapkách přidá 12,9 cm³ 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Rezultující kyselá vodná fáze se osmkrát extrahuje 120 cm³ metylenchloridu. Organické fáze se sloučí a třikrát promyjí 40 cm³ vody a jednou 40 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vysuší se nad směsí síranu sodného a síranu horečnatého v poměru 1:1, načež se zfiltrují přes celit za sníženého tlaku. Rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku

-9CZ 280087 B6 až k získání objemu 5 až 8 cm³. Tento podíl se potom vysuší na molekulárním sítu 4A. Kapalná fáze se od síta oddělí, načež se zbytek rozpouštědla odežene za sníženého tlaku v rotační odparce.

Získá se 940 mg /2,663 milimol/ kyseliny /2R,3S/-3-fenyl-3terc.butoxykarbonylamino-2-/l-etoxyetoxy/propionové v čistém stavu a ve formě slabé žlutého oleje.

Výtěžek činí 82 %.

Získaná kyselina /2R,3S/-3-fenyl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-/l-etoxyetoxy/propionová má následující charakteristiky:

- stáčivost: [a]²⁵Q= + 17,6° /c=l,16, chloroform/;

infračervené spektrum /film/ :

hlavní absorpční pásy při : 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 2850, 1720, 1660

1602, 1590,

1400, 1370,

1170, 1080,

1500, 1450

1280, 1250

1050, 1030

955, 930, 890, 700 cm ^χ;

-¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz; CDC1₃; chemické posuny v ppm;

vazbové konstanty J v Hz/ 0,81 a 1,04 /2t, J = 7,3H/: 1,18 a 1,20 /2d, J = 5,4,3H/; 1,42 /S, 9H/;

2,60-2,88 a 3,15-3,52/m, 2H/; 4,35-4,50 a 4,65-4,80/m,2H/;

5,29 /s šir., 1H/;

5,72 /s šir., 1H/;

7,13-7,38 /m, 5H/;

8,52 /s šir. 1H/.

Příklad 5

Do dvouhrdlé baňky o objemu 100 cm³, vybavené chladičem, teploměrem a magnetickým míchadlem, se pod atmosférou argonu zavede 3,605 g /23,85 milimol/ S-/+/-fenylglycinu a 22,5 cm³ bezvodého dimetoxyetanu. Získaná suspenze se zahřeje na teplotu 72 až 73 ’C, načež se k ní po kapkách přidá během 15 minut 3,6 cm³/29,07 milimol/ eterátu fluoridu boritého, destilovaného nad hydridem vápenatým. Po ukončení přídavku se rezultujicí žlutý homogenní roztok zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 68 až 70 °C. Reakční směs se potom zahřeje na teplotu 77 až 78 °C, načež se k ní pomalu v průběhu asi 5 minut přidá 3,82 cm³ /38,2 milimol/ 10M roztoku Me₂S . BH₃ v tetrahydrofuranu. Směs se nechá reagovat po dobu 4 hodin při teplotě zpětného toku, načež se finální reakční směs ochladí na teplotu blízkou 20 ”C. Tehdy se velmi pomalu přidá 3,6 cm³ /88,9 milimol/ bezvodého metanolu tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 40 °C.

-10CZ 280087 B6

Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku tak, aby se zmenšil její objem asi o polovinu, načež se k ní velmi pomalu přidá 13 cm³ 6N vodného roztoku hydroxidu sodného /77,8 milimol/. Směs se potom zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 85 ’C.

Směs se potom ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní přidá 13 cm³ metylenchloridu. Potom se ještě přidá 24 cm³ roztoku

5,73 g /26,23 milimol/ di-terc.butyldikarbonátu v metylenchloridu a směs se nechá reagovat při teplotě 0 C po dobu 18 hodin.

Přidá se metylénchlorid a voda. Vodná a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se čtyřikrát extrahuje 30 až 40 cm³ metylenchloridu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 10 cm³ 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 20 cm³ vody a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným, po filtraci se rozpouštědla odeženou za sníženého tlaku. Pevný zbytek /5,43 g/ se za tepla rozpustí v minimálním množství metylenchloridu /30 cm³/ a k rezultujícímu roztoku se přidá 76 cm³ cyklohexanu. Roztok se potom nechá vykrystalizovat. Po filtraci za sníženého tlaku se získá 2,686 g /11,3 milimol/ S-/+/-2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanolu ve formě bílých krystalů. Krystalizace zbytku matečného louhu za použití stejného systému rozpouštědel /minimum CH₂Cl₂cyklohexan/ vede ještě k získání 1,1 g /4,6 milimol/ alkoholu ve formě bílých krystalů. Zbytek matečného louhu se potom čistí na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs éteru a hexanu v objemovém poměru 30:70. Takto se získá 0,315 g /1,33 milimol/ alkoholu.

Celkový výtěžek činí 72 %.

Získaný produkt je totožný s produktem, získaným v příkladu 1.

Příklad 6

Do jednohrdlé baňky o objemu 500 cm³, vybavené magnetickým míchadlem a chladičem, se pod atmosférou argonu zavede 2,52 g /66 milimol/ lithiumaluminiumhydridu a 120 cm³ bezvodého tetrahydrof uranu. Rezultující suspenze se zahřeje na teplotu zpětného toku /vnější teplota 80 ’C/, načež se k ní v průběhu 15 minut po malých dávkách přidá 5,0 g /33 milimol/ S-/+/-fenylglycinu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin. Potom se nechá vychladnout na teplotu blízkou 20 ’C, načež se k ní pomalu přidají 4 cm³ 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 5 cm³ vody. Směs se nechá reagovat po dobu 5 minut, načež se k ní přidá ještě 53 cm³ 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se do ni zavede při teplotě 0 ’C 3,3 cm^J /28 milimol/ benzoylchloridu. Směs se nechá reagovat při teplotě blízké 20 “C. Když je reakce ukončena, reakční směs se zředí 200 cm

-11CZ 280087 B6 metylenchloridu, načež se k ní přidá 100 cm³ nasyceného vodného roztoku vínanu sodno-draselného /Rochellova sůl/. Po promíchání se fáze rozdělí.

Vodná fáze se dvakrát promyje 50 cm³ metylenchloridu. Sloučené organické fáze se třikrát promyjí 20 cm³ vody, jednou 5% vodných roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědla odeženou za sníženého tlaku. Získaný pevný zbytek se za tepla rozpustí ve 400 cm³ metylenchloridu a 15 cm³ metanolu, načež se získaný roztok nechá vykrystalizovat. Po filtraci se při výtěžku 62 % získá 4,9 g /20,3 milimol/ S-/-/-2-fenyl-2-benzoylaminoetanolu ve formě bílých krystalů.

Pevný zbytek, získaný po zahuštění matečného louhu /2,5 g/, se chromatografuje na sloupci silikagelu. Jako eluční soustava se použije směs metylenchloridu a octanu etylnatého v objemovém poměru 8:2, přičemž se získá 1,418 /5,88 milimol/ S-/-/-2-fenyl-2-benzoylaminoetanolu. Celkový výtěžek, vztažený na výchozí

S-/+/-fenylglycin, činí 79 %.

Získaný S-/-/-2-fenyl-2-benzoylaminoetanol má následující charakteristiky:

- teplota tání : 179-180 ’C /po rekrystalizaci ze směsi metylen- chloridu a cyklohexanu/;

- stáčivost :[a]²⁵ _D= -17,8°/c = 1,48, metanol/;

- infračervené spektrum /film/:

hlavní absorpční pásy při : 3300, 1630, 1600, 1580,

1520, 1310, 1290, 1265, 1120, 1075, 1040, 1030, 880, 840, 800, 750 a 700 cm“¹

-^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz; CDC1₃; chemické posuny v ppm, vazbové konstanty J v Hz/ 2,40 /t,J = 5,5, 1H/;

3,93 /dd, J = 4,8 a 5,5, 2H/;

5,18 /dt, J = 4,8 a 6,5, 1H/;

6,71 /s šir., 1H/; 7,16-7,42 /m, 8H/; 7,70-7,73 /m, 2H/;

-¹³C-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/CDC1-J + CD₃OD/ 55,78 /CH/; 65,29 /CH₂/;

126,59 /CH/; 127,01 /CH/;

127,48 /CH/; 128,40 /CH/;

128,53 /CH/; 131,58 /CH/; 134,01 /C/; 139,22 /C/; 166,17 /C/;

- hmotové spektrum /i.c./ /NH₃ + izobutan/ : 242 /MH⁺/;

224 /M⁺-OH/; 210 /M⁺-CH₂OH/; 122; 105 /CgH₅CO⁺/;

-elementární analýza:

	c/%/	H/%/	N/%/
vypočteno	74,66	6,27	5,81
nalezeno	74,45	6,10	5,91.

Příklad 7 o

Do dvouhrdlé baňky o obsahu 100 cm , nacházející se pod atmosférou dusíku a vybavené magnetickým mícháním, se zavede 16 cm³ bezvodého metylenchloridu. Obsah baňky se ochladí na teplotu -78 ’C, načež se přidá 1,05 cm^J /12 milimol/ čistého oxalylchloridu. Roztok se míchá při uvedené teplotě -78 ’C po dobu pěti minut, načež se k roztoku najednou přidá 0,908 cm³ /12,8 milimol/ čistého dimetylsulfoxidu. Ihned dochází k reakci za uvolňování plynu. Reakční směs se nechá reagovat po dobu 5 minut při teplotě -78 ’C, načež se teplota nechá vystoupit na -60 ’C v průběhu 20 minut. Potom se během 15 minut přidá 1,881 g /7,8 milimol/

S-/-/-2-fenyl-2-benzoylaminoetanolu ve formě suspenze ve 25 cm³směsi metylenchloridu a demitylsulfoxidu v objemovém poměru 24:1. Baňka, ve které byla tato suspenze obsažena, se propláchne 5 cm³ metylenchloridu, načež se teplota reakční směsi nechá v průběhu 20 minut vystoupit na -35 ’C. Reakční směs se nechá reagovat při této teplotě po dobu 5 minut, načež se k ní v průběhu 4 minut přidá 8,36 cm³ /48 milimol/ čistého dizopropyletylaminu. Teplota se nechá vystoupit v průběhu 5 minut, načež se reakční směs ochladí na -78 ’C. Homogenní reakční směs /obsahující aldehyd/ se míchá po dobu 5 minut při této teplotě, načež se přeO vede do 104 cm 0,5M roztoku vinylmagnesiumbromidu ve směsi tetrahydrofuranu a metylenchloridu v objemovém poměru 1:1. Reakce je exotermní a vyžaduje chladič. Jakmile je přídavek ukončen, rezultující homogenní roztok se nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 “C, načež se k němu postupně přidá 8 cm³etanolu a 12 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného.

K heterogenní reakční směsi se přidá 100 cm³ metylenchloridu a 100 cm³ 2M kyseliny chlorovodíkové za účelem rozpuštění pevných podílů. Získané dvě fáze se rozdělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje 50 cm³ metylenchloridu. Organická fáze se sloučí a dvakrát promyjí 20 cm³ vody a jednou 20 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci se rozpouštědla odeženou za sníženého tlaku v rotační odparce. Získaný zbytek /2,85 g/ se chromatografuje na sloupci silikagelu. Jako eluční soustava se použije směs metylenchloridu a octanu etylnatého v objemovém poměru 95:5. Při výtěžku 56 % se získá 1,168 g /4,37 milimol/ konfigurace syn 1-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroxy-3-butenu. Ve výtěžku 13 % se získá 0,28 g /1,05 milimol/ konfigurace anti l-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroxy-13CZ 280087 B6

-3-butenu. Rekuperuje se 169 mg /0,7 milimol, 9 %/ výchozího S/-/-2-fenyl-2-benzoylaminoetanolu.

Získaná konfigurace syn 1-fenyl-l-benzoxylamino-2-hydroxy-3-butenu má následující charakteristiky:

- teplota tání: 135-136 ’C /po rekrystalizaci ze směsi metylen- chloridu a cyklohexanu/;

- stáčivost: [a]²³ _D = -49,9° /c = 1,035, chloroform/;

- infračervené spektrum /film/ : hlavní absorpční pásy při: 3300

1335

995,

Ί

- H-nuklearni magnetickorezonančni /200 MHz; CDC1₃; chemické posuny vazbové kontakty J v Hz/ 2,40

4,55

5,23

5,26 5,40 5,94 6,98 7,24· 7,80

1620, 1525, 1510,

1295, 1120, 1080,

920 a 700 cm“¹;

spektrum:

v ppm;

/d, J = 3,9, 1H/;

/ddd, J » 3,5, 3,5 a 5,1H/;

/dt, J = 1,5 a 10,5, 1H/;

/dd, J = 3,5 a 7,6, 1H/;

/dt, J = 1,5 a 17,1, 1H/;

/ddd, J = 5, 10,5 a 17,1, 1H/; /d, J = 7,6, 1H/;

7,54 /m, 8H/;

7,83 /m, 2H/;

Ί

-^XJC-nuklearm magnetickorezonancni spektrum:

/CDC1₃/

57,71 /CH/, 75,31 /CH/; 116,58 /CH,/; 126,89 /CH/; 127,04 /CH/; 127,68 /CH/; 128,56 /CH/; 128,72 /CH/; 131,60 /CH/; 134,31 /C/; 137,41 /CH/; 139,60 /C/;

- hmotové spektrum /i.c./ /NH₃ + izobutan/: 268 /MH⁺/; 250 /M⁺-0H/; 210; 105 /C₆H₅CO⁺/.

Konfigurace anti 1-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroxy-3-butenu má následující charakteristiky:

- teplota tání: 176-177 °C /po rekrystalizaci ze směsi metylen- chloridu a cyklohexanu/;

- stáčivost : [a]²³ _D = -16,8’ /c = 1,1, chloroform/;

- infračervené spektrum /v parafinovém oleji/:

hlavní absorpční pásy: 3300, 1620, 1580, 1520,

1450, 1300, 1115, 1080, 1060, 1035, 985, 920, 870, 820, 800, 750 a 700 cm“¹;

-¹H nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/200 MHz, CDC1₃; chemické posuny v ppm;

-14CZ 280087 B6 vazbové konstanty J v Hz/ 2,43 /s šir., 1H/;

4,60 /m, 1H/;

5.23 /dt, J = 1,5 a 10,4, 1H/;

5.33 /dd, J - 4 a 8, 1H/;

5.34 /dt, J = 1,5 a 17, 1H/;

5,79 /ddd, J = 5, 10,4 a 17, 1H/;

6,88 /d, J = 8, 1H/;

7,3-7,54 /m, 8H/; 7,78-7,82 /m,2H/;

^-13C-nukleární magnetickorezonanční spektrum: /CDC1₃/ 58,23 /CH/; 75,28 /CH/;

117.29 /CH,/; 126,94 /CH/;

127.52 /CH/; 127,80 /CH/;

128.53 /CH/; 128,58 /CH/; 131,64 /CH/; 134,14 /C/;

136.30 /CH/; 137,56 /C/;

167.23 /C/;

- hmotové spektrum /i.c./ /NH₃ + izobutan/: 268 /MH⁺/;

250 /MH⁺/; 210; 105 /C₆HgCO⁺/.

Příklad 8

Do jednohrďlé baňky o obsahu 50 cm³, nacházející se pod atmosférou argonu a vybavené magnetickým míchadlem, se postupně zavede 708 mg /2,65 milimol/ konfigurace syn 1-fenyl-l-benzoylO , amino-2-hydroxy-3-butenu, 13,5 cnr bezvodeho metylenchloridu,

2,53 cm³ /1,911 g, 26,5 milimol/ etylvinyléteru a 66,5 mg /0,265 milimol/ pyridinium-p-toluensulfonátu. Rezultující homogenní reakčni směs se nechá reagovat po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 “C. Jakmile je reakce ukončena přidá se jedna kapka pyridinu, načež se reakční směs zředí 20 cm³ metylenchloridu. Organická fáze se jednou promyje vodou. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 20 cm³ metylenchloridu. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí 20 cm³ vody a jednou 10 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci se odeženou rozpouštědla za sníženého tlaku v rotační odparce.

Získaný zbytek /992 mg/ se chromatografuje na sloupci silikagelu. Jako eluční soustava se použije směs hexanu a éteru v objemovém poměru 6:4, přičemž se získá konfigurace syn 1-fenyl-l-benzoylamino-2-/l-etoxyetoxy/-3-butenu /818 mg, 2,41 milimol/ ve výtěžku 91 %. Získaný produkt má formu ekvimolární směsi obou epimerů /stanoveno ¹H-nukleárním magnetickorezonančním spektrem/.

Získaná konfigurace syn 1-fenyl-l-benzoylamino-2-/l-etoxyetoxy/-3-butenu má následující charakteristiky:

- teplota tání : 85,5-87 °C

- stáčivost : [a]²² _D = -34,4° /c = 1,6, chloroform/;

- infračervené spektrum /film/:

hlavní absorpční pásy při

3300, 2975, 2920, 2870,
1630,	1600, 1580, 1520,
1485,	1320, 1125, 1080,
1030,	990, 920 a 700 cm“¹;

-¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/200 MHz; CDC1₃/ chemické posuny v ppm;

vazbové konstanty J v Hz / 1,00 a 1,08 /2t, J = 7,3H/;

1,09 a 1,29 /2d, J = 5,3,3H/; 2,98-3,56 /m, 2H/;

4,36 a 4,66 /2q, J = 5,3, 1H/; 4,29-4,43 /m, 1H/;

5,12-5,46 /m, 3H/;

5,81 a 5,99 /2ddd, J = 6,5, 10,4 a 17,1, 1H/; 7,05 /d, J = 8,1/; 7,15-7,55 /m, 8H/; 7,74-7,92 /m, 2H/;

-hmotové spektrum /i.c./ /NH₃ + izobutan/ : 340 /MH⁺/; 294, 268, 250, 211, 105 /C₆H₅CO⁺/·

Příklad 9

Do jednohrdlé baňky o obsahu 15 cm³, nacházející se pod atmosférou argonu a vybavené magnetickým míchadlem, se zavede 254 mg /0,75 milimol/ konfigurace syn l-fenyl-l-benzoylamino-2-/l-etoxyetoxy/-3-butenu ve formě roztoku v 1,5 cm³ acetonitrilu. Potom se postupně přidá 1,5 cm³ tetrachlormetanu, 2,25 cm³ destilované vody a za dobrého míchání 409,5 mg /4,875 milimol/ pevného hydrogenuhličitanu sodného. Potom se po malých dávkách přidá 882 mg /4,125 milimol/ jodistanu sodného. Heterogenní reakční směs se nechá reagovat po dobu 5 minut /vývoj plynu/, načež se k ní v jediné dávce najednou přidá 25,4 mg /10 % hmotn./ chloridu rutheničitého /Aldrich/. Za silného míchání se zčernalá heterogenní reakční směs nechá reagovat po dobu 48 hodin při teplotě blízké 20 °C.

Jakmile je reakce ukončena, reakční směs se zředí vodou tak, aby se získal celkový objem 12 cm³. Černá bázická vodná fáze se třikrát extrahuje 20 cm³ éteru. Bázická fáze se potom ochladí na teplotu 0 °C, načež se k ní přidá v přítomnosti 30 cm³ metylenchloridu a za silného míchání po kapkách 2M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové v množství 3 cm . Rezultujici kyselá vodná fáze se osmkrát extrahuje 35 cm⁵ metylenchloridu. Organické fáze se sloučí a třikrát promyjí 8 cm³ vody a jednou 10 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organické fáze se vysuší nad směsí síranu sodného a síranu hořečnatého ve hmotnostním poměru 1:1 a zfiltrují přes celit za sníženého tlaku. Rozpouštědla se odeženou za sníženého tlaku za účelem zmenšení objemu o 5 až 10 cm³. Zbytek se vysuší na molekulárním sítu 4A’.

-16CZ 280087 B6

Kapalná fáze se od molekulárního síta oddělí a zbytek rozpouštědla se odežene za sníženého tlaku v rotační odparce. Získá se 183 mg /0,512 milimol/ kyseliny 3-fenyl-3-benzoylamino-2-/l-etoxyetoxy/propionové ve formě bílého pevného produktu.

Výtěžek činí 68 %.

Získaný produkt se nachází v ekvimolekulámí směsi obou epimerů /stanoveno ¹H-nukleární magnetickorezonančním spektrem/.

Získaná kyselina 3-fenyl-3-benzoylamino-2-/l-etoxyetoxy/propionová má následující charakteristiky:

- teplota tání : 93 - 94 ’C;

- stáčivost : [a]²⁵ _D = -21,2’ /c = 0,69, metanol/;

- infračervené spektrum /film/:

hlavní absorpční pásy: 3425, 3600-2100, 3060,

3025, 1740, 1640, 1600, 1580, 1520, 1480, 1440, 1300, 1140, 1075, 1020, 950, 920, 865, 800, 765 a 700 cm“¹.

-^•H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

/300 MHz; CDC1₃; chemické posuny v ppm;

vazbové konstanty J v Hz/ 0,90 a 1,07 /2t, J = 7,3H/;

1,24 /d, J = 5,3, 3H/;

2,88-2,99 a 3,24-3,45 /2m, 2H/;

4,50 a 4,63 /2d, J = 2,4, IH/;

4,60 a 4,81 /2q, J = 5,3, IH/; 7,26-7,52 /m, 8H/;

7,78-7,83 /m, 2H/; 7,0-7,8 /s šir. , IH/.

Claims

1. Způsob přípravy enantioselektivních derivátů fenylizoserinu obecného vzorce I

NH-CO-R

COOH (I)

O—R.

ve kterém R znamená fenylovou skupinu nebo terč.butoxy-skupinu a znamená ochrannou skupinu alkoholové funkce, vyznačený tím, že se na S-(+)-fenylglycin působí jedním činidlem, zvoleným z množiny, zahrnující redukční činidlo, které je zvoleno z množiny, zahrnující lithiumaluminiumhydrid a BH-j, případné ve formě komplexu s dimetylsulfidem, a acylační činidlo, které je zvoleno z množiny, zahrnující benzoylchlorid a di-terc.butyldikarbonát, načež se na získaný produkt působí druhým činidlem z uvedené množiny za vzniku alkoholu obecného vzorce V

NH—CO—R (V)

ΟβΗ₅ ch₂oh ve kterém R má výše uvedený význam, který se oxiduje a potom uvede v reakci s vinylmagnesiumhalogenidem za vzniku produktu obecného vzorce VI

NH—CO—R (VI)

OH ve kterém R má výše uvedený význam, jehož hydroxy-funkce se potom chrání skupinou R]_ za vzniku produktu obecného vzorce

VII

-18(VII) ve kterém R a Rf mají výše uvedené významy, který se oxiduje na produkt obecného vzorce I.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se hydroxy-skupina produktu obecného vzorce VI chrání ochrannou skupinou alkoholové funkce, zvolenou £ množiny, zahrnující metoxymetylovou skupinu, 1-etoxyetylovou skupinu, benzyloxymetylovou skupinu, (beta-trimetylsilyletoxy)metylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu a 2,2,2-trichlor-etoxykarbonylovou skupinu.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se 2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanol vzorce V nebo 2-fenyl-2-benzoylaminoetanol vzorce V oxiduje směsí oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu, načež se získaný aldehydový meziprodukt uvede v reakci s vinylmagnesiumhalogenidem za vzniku 1-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-butenu vzorce VI nebo l-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroxy-3-butenu vzorce VI, jehož hydroxylová funkce se chrání skupinou Rf.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se 1-fenyl-l-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-buten, jehož hydroxy-funkce je chráněna, vzorce VII nebo 1-fenyl-l-benzoylamino-2-hydroxy-3-buten, jehož hydroxy-funkce je chráněna, vzorce VII, oxiduje jodistanem alkalického kovu v přítomnosti katalytického množství soli ruthenia, nebo manganistanem draselným, načež se izoluje derivát fenylizoserinu obecného vzorce I.