JP4621429B2 - 乳酸誘導体 - Google Patents
乳酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4621429B2 JP4621429B2 JP2003569602A JP2003569602A JP4621429B2 JP 4621429 B2 JP4621429 B2 JP 4621429B2 JP 2003569602 A JP2003569602 A JP 2003569602A JP 2003569602 A JP2003569602 A JP 2003569602A JP 4621429 B2 JP4621429 B2 JP 4621429B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound represented
- hydrogen atom
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
技術分野
本発明は、乳酸誘導体およびその製造方法に関する。より詳細には、本発明は、末端にアミノエチル基を有する乳酸誘導体およびその製造方法に関する。
背景技術
縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特願平１１−３９８９４号明細書；日本癌治療学会誌第３３巻第３号第４９３頁）有用であることが報告されている。また、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療のための医薬として有用であることも判明しており（特願平１１−２２４８８３号）、さらに過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改善及び／又は予防のために有用であることも判明している。
上記したように縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発されることが期待されている。オリゴ乳酸を医薬品として開発していくためには、その構成単位として乳酸だけを使用するのではなく、各種の乳酸誘導体を使用することも有用であると考えられる。
発明の開示
本発明は、末端にアミノエチル基を有する乳酸誘導体およびその製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、末端にアミノエチル基を有する乳酸を出発材料として使用し、これをチオエステル化またはエステル化することにより新規な乳酸誘導体を合成することに成功した。本発明はこの知見に基づいて完成したものである。なお、本発明の乳酸誘導体を用いて乳酸オリゴマーを製造することができる。このような乳酸オリゴマーは、多様な生理作用を発揮することが予測され、各種の医薬品の開発の際に有用である。
即ち、本発明によれば、式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。
（式中、Ｒは水素原子またはアミノ基の保護基を示し；Ｘは水素原子または水酸基の保護基を示し；Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−を示し；Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）
好ましくは、Ｚはピリジル基であるか、Ｚは置換基を有していてもよいフェナシル基である。
本発明の別の側面によれば、式（２）で表される化合物；
（式中、Ｒは水素原子またはアミノ基の保護基を示し；Ｘは水素原子または水酸基の保護基を示す）
と式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚ（式中、Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）で表される化合物とを反応させることを含む、式（１）：
（式中、Ｒは水素原子またはアミノ基の保護基を示し；Ｘは水素原子または水酸基の保護基を示し；Ｙは−Ｓ−を示し；Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）で表される化合物の製造方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、式（２）で表される化合物；
（式中、Ｒは水素原子またはアミノ基の保護基を示し；Ｘは水素原子または水酸基の保護基を示す）
と式Ｂｒ−Ｚ（式中、Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）で表される化合物とを反応させることを含む、式（１）：
（式中、Ｒは水素原子またはアミノ基の保護基を示し；Ｘは水素原子または水酸基の保護基を示し；Ｙは−Ｏ−を示し；Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）で表される化合物の製造方法が提供される。
発明の実施の形態
以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、式（１）で表される化合物又はその塩に関する。
（式中、Ｒは水素原子またはアミノ基の保護基を示し；Ｘは水素原子または水酸基の保護基を示し；Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−を示し；Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）
Ｒで表されるアミノ基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。アミノ基の保護基の具体例としては、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えばアセチル、エチルカルボニル等）、Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（以下、Ｂｏｃとも称する）、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリールカルボニル基（例えばフェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等）、アリールスルホニル基（例えばフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等）、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えばベンジルカルボニル等）、メチル基、アラルキル基（例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリチル基等）、等が用いられる。これらの基は１ないし３個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、ニトロ基等で置換されていてもよく、その具体例としては、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｍ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。特に好ましいアミノ基の保護基の具体例としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。
Ｘで表される水酸基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。水酸基の保護基の具体例としては、以下のものが挙げられる。
（エーテル型）
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基；
１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−（イソプロポキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−（フェニルセレニル）エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、シンナミル基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ハロベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド基、ジフェニルメチル基、５−ジベンゾスベリル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ｐ−（ｐ’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル基、９−アントリル基、９−（９−フェニル）キサンテニル基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル基、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド基、；
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ基）、（トリフェニルメチル）ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基；
（エステル型）
ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、３−ベンゾイルプロピオネート、イソブチレート、モノスクシノエート、４−オキソペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ベンゾエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート；
（カーボネート型）
メチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート；
（その他）
Ｎ−フェニルカルバメート、Ｎ−イミダゾリルカルバメート、ボレート、ニトレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート：
なお、上記したようなアミノ基や水酸基の保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Ｔｅｏｄｏｒａ，Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ ＆ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９８１）などに記載されている。
本発明において、Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい。
Ｚで表される脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基の種類は特に限定されない。
本発明における脂肪族基としては、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基などが挙げられる。脂肪族基の炭素数は特に限定されないが、一般的には１〜１０であり、好ましくは１から６であり、より好ましくは１から４である。脂肪族基の鎖型は特に限定されず、直鎖、分岐鎖、環状鎖又はこれらの組み合わせの何れでもよい。
本発明における脂肪族基としては、低級アルキル基が特に好ましい。低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。
本発明におけるアリール基としては、炭素数６〜２４、好ましくは６〜１２のアリール基であり、このアリール基は１個以上の置換基を有していてもよい。アリール基の具体例としては、例えば、フェニル、ナフチル、ｐ−メトキシフェニルなどが挙げられる。
本発明におけるヘテロ環基としては、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を１個以上含む５〜１０員環の飽和または不飽和の単環または縮合環である。ヘテロ環基の具体例としては、例えば、ピリジル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フタラジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジノ、モルホリノなどが挙げられる。また、これらのヘテロ環は１個以上の置換基を有していてもよい。
アリール基またはヘテロ環基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、アルキル基、アリール基、カルボンアミド基、アルキルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびアシル基などを挙げることができる。
本発明において、Ｚは特に好ましくは、ピリジル基、または置換基を有していてもよいフェナシル基（例えば、ｐ−ブロモフェナシル基など）である。
一般式（１）においてＸが水素原子である場合、本発明の化合物は金属塩としても存在することができ、このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられる。
一般式（１）においてＲが水素原子である場合、本発明の化合物は酸付加塩として存在することができる。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、又はクエン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。
本発明の化合物の立体配置は、原料として使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存する。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位としてＬ体、Ｄ体またはその混合物を使用するかにより、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使用することが好ましい。
本発明の化合物の好ましい立体配置を以下の式（３）に示す。なお式（３）中のＲ、Ｘ、Ｙ及びＺは式（１）における定義と同義である。
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。
式（１）においてＹが−Ｓ−である化合物は、式（２）で表される化合物；
（式中、Ｒは水素原子またはアミノ基の保護基を示し；Ｘは水素原子または水酸基の保護基を示す）
と式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚ（式中、Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
式（２）で表される化合物と式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚで表される化合物とを反応させる場合は、式（２）で表される化合物を含む溶液、トリフェニルホスフィン溶液、並びに式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚで表される化合物を含む溶液を一緒に混合し、一定時間攪拌して反応させることができる。
式（２）で表される化合物と式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚで表される化合物の使用量は適宜選択できるが、好ましくは、１：０．７〜１：２、より好ましくは１：１〜１：１．７である。
反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−１００℃〜室温である。
反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、トルエン、ベンゼン、キシレン、アルキルベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
また、反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を使用することができる。
上記反応の好ましい実施態様の一例を以下に具体的に説明する。
アルゴン置換したフラスコに式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚで表される化合物（例えば、２，２’−ジピリジルジスルフィドなど）のトルエン溶液、トリフェニルホスフィンのトルエン溶液、及び式（２）で表される化合物（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸など）のＴＨＦ溶液を加える。これを数時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下除去し、水を加え反応を停止する。以下、常法により精製、単離することにより、式（１）においてＹが−Ｓ−である化合物を得ることができる。
式（１）においてＹが−Ｏ−である化合物は、式（２）で表される化合物；
（式中、Ｒは水素原子またはアミノ基の保護基を示し；Ｘは水素原子または水酸基の保護基を示す）
と式Ｂｒ−Ｚ（式中、Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
式（２）で表される化合物と式Ｂｒ−Ｚで表される化合物とを反応させる場合は、式（２）で表される化合物と式Ｂｒ−Ｚで表される化合物とを炭酸水素ナトリウムの存在下で適当な溶媒中において混合し、一定時間攪拌して反応させることができる。
式（２）で表される化合物と式Ｂｒ−Ｚで表される化合物の使用量は適宜選択できるが、好ましくは、１：０．７〜１：２、より好ましくは１：１〜１：１．７である。
反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−１００℃〜室温である。
反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、エタノール／アセトン等を用いることができる。
また、反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を使用することができる。
上記反応の好ましい実施態様の一例を以下に具体的に説明する。
アルゴン置換したフラスコに炭酸水素ナトリウム、エタノール、式（２）で表される化合物（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸など）のアセトン溶液を加える。これを攪拌した後、式Ｂｒ−Ｚで表される化合物（例えば、ｐ−ブロモフェナシルブロマイドなど）のアセトン溶液を加え、さらに所定時間をかけて攪拌する。反応後は、常法により精製、単離することにより、式（１）においてＹが−Ｏ−である化合物を得ることができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
実施例
実施例１：Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸２−ピリジルチオールエステルの製造（ピリジンチオールエステル化）
アルゴン置換した二口ナスフラスコに２，２−ジピリジルジスルフィド２．５７７７ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の１０ｍｌトルエン溶液、トリフェニルホスフィン３．０６８８ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の２０ｍｌトルエン溶液及びＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸１．７１０３ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４ｍｌ溶液を加えた。これを１．５時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下除去し、水を加え反応を停止し、クロロホルムで３回抽出、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した（７．６１８ｇ）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでエーテル−クロロホルム１：１溶液を使い、分離した。その結果、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸２−ピリジルチオールエステルを収量０．９７９３ｇ（３．１３ｍｍｏｌ，４０％）で得た。
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）＝１．３８（９Ｈ，ｓ）
１．８５−２．０３（１Ｈ，ｍ）
２．２１−２．３４（１Ｈ，ｍ）
２．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．４Ｈｚ）
４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
４．８９（１Ｈ，ｂｓ）
７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．１，７．８Ｈｚ）
６．８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ）
８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
実施例２：Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸ｐ−ブロモフェナシルの製造およびその保護化
（１）ｐ−ブロモフェナシルエステル化
アルゴン置換した１００ｍｌ二口ナスフラスコに炭酸水素ナトリウム０．４２２１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、エタノール１５ｍｌ、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸１．１０５４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の６ｍｌアセトン溶液を加えた。これを１０分間攪拌した後、ｐ−ブロモフェナシルブロマイド（２，４’−ジブロモアセトフェノン）の２５ｍｌアセトン溶液を加え、さらに１１時間攪拌した。これに２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、５０ｍｌのクロロホルムで３回抽出したものを硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した（１．９０７５ｇ）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでエーテル−ヘキサン１：１溶液を使い、分離した。その結果、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸ｐ−ブロモフェナシルを収量１．５８３１ｇ（３．８ｍｍｏｌ，７５％）で得た。
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）＝１．４３（９Ｈ，ｓ）
１．９６−２．０７（１Ｈ，ｍ）
２．１１−２．２２（１Ｈ，ｍ）
３．３４−３．４７（２Ｈ，ｍ）
３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
４．４４−４．５０（１Ｈ，ｍ）
５．００（１Ｈ，ｂｓ）
５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（２）ＴＨＰエーテル化
アルゴン置換した１００ｍｌ二口ナスフラスコにＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸ｐ−ブロモフェナシル０．８２４５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の７ｍｌ ＴＨＦ溶液、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸、ジヒドロピラン０．３３４９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の３ｍｌ ＴＨＦ溶液を加え、２．５時間攪拌した。２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、５０ｍｌのクロロホルムで３回抽出し硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した（１．４８４９ｇ）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでエーテル−ヘキサン４：１溶液を使い、分離した。その結果、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸ｐ−ブロモフェナシルを収量０．８９１０ｇ（１．７ｍｍｏｌ，９０％）で得た。
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）＝０．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
１．４１（９Ｈ，ｓ）
１．１５−２．１９（７Ｈ，ｍ）
３．２０−３．４８（２Ｈ，ｍ）
３．５２−３．５６（１Ｈ，ｍ）
３．８０−３．９８（１Ｈ，ｍ）
４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，６．９Ｈｚ）
４．６８−４．７３（１Ｈ，ｍ）
５．２１−５．４３（２Ｈ，ｍ）
７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（３）脱ｐ−ブロモフェナシルエステル化
アルゴン置換した１００ｍｌ二口ナスフラスコに酢酸２．４７６０ｇ（４１．２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末２．６８８７ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。これにＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ＴＨＰ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸ｐ−ブロモフェナシルエステル０．６８７６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、４８ｍｌのエーテルで洗浄した。３時間攪拌した後、亜鉛粉末を乾燥させないように濾過し、３０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え５０ｍｌのエーテルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した（０．１１５２ｇ）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでエーテル溶液を使い、分離した。その結果、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸を収量０．３５４４ｇ（１．２ｍｍｏｌ，８５％）で得た。
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）＝１．３８（９Ｈ，ｓ）
１．５０−１．９４（８Ｈ，ｍ）
３．０９−３．５０（３Ｈ，ｍ）
３．７６−３．８３（１Ｈ，ｍ）
３．９３−４．００（１Ｈ，ｍ）
４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ）
産業上の利用の可能性
本発明により、末端にアミノエチル基を有する乳酸誘導体を提供することが可能になった。本発明の乳酸誘導体は新規化合物である。本発明の乳酸誘導体を用いてオリゴ乳酸誘導体を製造することにより、医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物として開発していくことが可能になる。
本発明は、乳酸誘導体およびその製造方法に関する。より詳細には、本発明は、末端にアミノエチル基を有する乳酸誘導体およびその製造方法に関する。
背景技術
縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特願平１１−３９８９４号明細書；日本癌治療学会誌第３３巻第３号第４９３頁）有用であることが報告されている。また、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療のための医薬として有用であることも判明しており（特願平１１−２２４８８３号）、さらに過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改善及び／又は予防のために有用であることも判明している。
上記したように縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発されることが期待されている。オリゴ乳酸を医薬品として開発していくためには、その構成単位として乳酸だけを使用するのではなく、各種の乳酸誘導体を使用することも有用であると考えられる。
発明の開示
本発明は、末端にアミノエチル基を有する乳酸誘導体およびその製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、末端にアミノエチル基を有する乳酸を出発材料として使用し、これをチオエステル化またはエステル化することにより新規な乳酸誘導体を合成することに成功した。本発明はこの知見に基づいて完成したものである。なお、本発明の乳酸誘導体を用いて乳酸オリゴマーを製造することができる。このような乳酸オリゴマーは、多様な生理作用を発揮することが予測され、各種の医薬品の開発の際に有用である。
即ち、本発明によれば、式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。
好ましくは、Ｚはピリジル基であるか、Ｚは置換基を有していてもよいフェナシル基である。
本発明の別の側面によれば、式（２）で表される化合物；
と式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚ（式中、Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）で表される化合物とを反応させることを含む、式（１）：
本発明のさらに別の側面によれば、式（２）で表される化合物；
と式Ｂｒ−Ｚ（式中、Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）で表される化合物とを反応させることを含む、式（１）：
発明の実施の形態
以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、式（１）で表される化合物又はその塩に関する。
Ｒで表されるアミノ基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。アミノ基の保護基の具体例としては、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えばアセチル、エチルカルボニル等）、Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（以下、Ｂｏｃとも称する）、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリールカルボニル基（例えばフェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等）、アリールスルホニル基（例えばフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等）、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えばベンジルカルボニル等）、メチル基、アラルキル基（例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリチル基等）、等が用いられる。これらの基は１ないし３個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、ニトロ基等で置換されていてもよく、その具体例としては、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｍ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。特に好ましいアミノ基の保護基の具体例としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。
Ｘで表される水酸基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。水酸基の保護基の具体例としては、以下のものが挙げられる。
（エーテル型）
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基；
１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−（イソプロポキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−（フェニルセレニル）エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、シンナミル基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ハロベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド基、ジフェニルメチル基、５−ジベンゾスベリル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ｐ−（ｐ’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル基、９−アントリル基、９−（９−フェニル）キサンテニル基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル基、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド基、；
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ基）、（トリフェニルメチル）ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基；
（エステル型）
ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、３−ベンゾイルプロピオネート、イソブチレート、モノスクシノエート、４−オキソペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ベンゾエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート；
（カーボネート型）
メチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート；
（その他）
Ｎ−フェニルカルバメート、Ｎ−イミダゾリルカルバメート、ボレート、ニトレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート：
なお、上記したようなアミノ基や水酸基の保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Ｔｅｏｄｏｒａ，Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ ＆ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９８１）などに記載されている。
本発明において、Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい。
Ｚで表される脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基の種類は特に限定されない。
本発明における脂肪族基としては、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基などが挙げられる。脂肪族基の炭素数は特に限定されないが、一般的には１〜１０であり、好ましくは１から６であり、より好ましくは１から４である。脂肪族基の鎖型は特に限定されず、直鎖、分岐鎖、環状鎖又はこれらの組み合わせの何れでもよい。
本発明における脂肪族基としては、低級アルキル基が特に好ましい。低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを挙げることができる。
本発明におけるアリール基としては、炭素数６〜２４、好ましくは６〜１２のアリール基であり、このアリール基は１個以上の置換基を有していてもよい。アリール基の具体例としては、例えば、フェニル、ナフチル、ｐ−メトキシフェニルなどが挙げられる。
本発明におけるヘテロ環基としては、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を１個以上含む５〜１０員環の飽和または不飽和の単環または縮合環である。ヘテロ環基の具体例としては、例えば、ピリジル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フタラジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジノ、モルホリノなどが挙げられる。また、これらのヘテロ環は１個以上の置換基を有していてもよい。
アリール基またはヘテロ環基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、アルキル基、アリール基、カルボンアミド基、アルキルスルホンアミド基、アリールスルホンアミド基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびアシル基などを挙げることができる。
本発明において、Ｚは特に好ましくは、ピリジル基、または置換基を有していてもよいフェナシル基（例えば、ｐ−ブロモフェナシル基など）である。
一般式（１）においてＸが水素原子である場合、本発明の化合物は金属塩としても存在することができ、このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられる。
一般式（１）においてＲが水素原子である場合、本発明の化合物は酸付加塩として存在することができる。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、又はクエン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。
本発明の化合物の立体配置は、原料として使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存する。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位としてＬ体、Ｄ体またはその混合物を使用するかにより、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使用することが好ましい。
本発明の化合物の好ましい立体配置を以下の式（３）に示す。なお式（３）中のＲ、Ｘ、Ｙ及びＺは式（１）における定義と同義である。
式（１）においてＹが−Ｓ−である化合物は、式（２）で表される化合物；
と式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚ（式中、Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
式（２）で表される化合物と式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚで表される化合物とを反応させる場合は、式（２）で表される化合物を含む溶液、トリフェニルホスフィン溶液、並びに式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚで表される化合物を含む溶液を一緒に混合し、一定時間攪拌して反応させることができる。
式（２）で表される化合物と式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚで表される化合物の使用量は適宜選択できるが、好ましくは、１：０．７〜１：２、より好ましくは１：１〜１：１．７である。
反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−１００℃〜室温である。
反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、トルエン、ベンゼン、キシレン、アルキルベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等を用いることができる。
また、反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を使用することができる。
上記反応の好ましい実施態様の一例を以下に具体的に説明する。
アルゴン置換したフラスコに式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚで表される化合物（例えば、２，２’−ジピリジルジスルフィドなど）のトルエン溶液、トリフェニルホスフィンのトルエン溶液、及び式（２）で表される化合物（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸など）のＴＨＦ溶液を加える。これを数時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下除去し、水を加え反応を停止する。以下、常法により精製、単離することにより、式（１）においてＹが−Ｓ−である化合物を得ることができる。
式（１）においてＹが−Ｏ−である化合物は、式（２）で表される化合物；
と式Ｂｒ−Ｚ（式中、Ｚは脂肪族基、アリール基、ヘテロ環基、−ＣＯ−基、又はその組み合わせを示し、これらは置換基を有していてもよい）で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
式（２）で表される化合物と式Ｂｒ−Ｚで表される化合物とを反応させる場合は、式（２）で表される化合物と式Ｂｒ−Ｚで表される化合物とを炭酸水素ナトリウムの存在下で適当な溶媒中において混合し、一定時間攪拌して反応させることができる。
式（２）で表される化合物と式Ｂｒ−Ｚで表される化合物の使用量は適宜選択できるが、好ましくは、１：０．７〜１：２、より好ましくは１：１〜１：１．７である。
反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−１００℃〜室温である。
反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、エタノール／アセトン等を用いることができる。
また、反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を使用することができる。
上記反応の好ましい実施態様の一例を以下に具体的に説明する。
アルゴン置換したフラスコに炭酸水素ナトリウム、エタノール、式（２）で表される化合物（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸など）のアセトン溶液を加える。これを攪拌した後、式Ｂｒ−Ｚで表される化合物（例えば、ｐ−ブロモフェナシルブロマイドなど）のアセトン溶液を加え、さらに所定時間をかけて攪拌する。反応後は、常法により精製、単離することにより、式（１）においてＹが−Ｏ−である化合物を得ることができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
実施例
実施例１：Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸２−ピリジルチオールエステルの製造（ピリジンチオールエステル化）
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）＝１．３８（９Ｈ，ｓ）
１．８５−２．０３（１Ｈ，ｍ）
２．２１−２．３４（１Ｈ，ｍ）
２．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．４Ｈｚ）
４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
４．８９（１Ｈ，ｂｓ）
７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，５．１，７．８Ｈｚ）
６．８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ）
８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
実施例２：Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸ｐ−ブロモフェナシルの製造およびその保護化
アルゴン置換した１００ｍｌ二口ナスフラスコに炭酸水素ナトリウム０．４２２１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、エタノール１５ｍｌ、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸１．１０５４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の６ｍｌアセトン溶液を加えた。これを１０分間攪拌した後、ｐ−ブロモフェナシルブロマイド（２，４’−ジブロモアセトフェノン）の２５ｍｌアセトン溶液を加え、さらに１１時間攪拌した。これに２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、５０ｍｌのクロロホルムで３回抽出したものを硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した（１．９０７５ｇ）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでエーテル−ヘキサン１：１溶液を使い、分離した。その結果、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸ｐ−ブロモフェナシルを収量１．５８３１ｇ（３．８ｍｍｏｌ，７５％）で得た。
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）＝１．４３（９Ｈ，ｓ）
１．９６−２．０７（１Ｈ，ｍ）
２．１１−２．２２（１Ｈ，ｍ）
３．３４−３．４７（２Ｈ，ｍ）
３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
４．４４−４．５０（１Ｈ，ｍ）
５．００（１Ｈ，ｂｓ）
５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（２）ＴＨＰエーテル化
アルゴン置換した１００ｍｌ二口ナスフラスコにＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸ｐ−ブロモフェナシル０．８２４５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の７ｍｌ ＴＨＦ溶液、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸、ジヒドロピラン０．３３４９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の３ｍｌ ＴＨＦ溶液を加え、２．５時間攪拌した。２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、５０ｍｌのクロロホルムで３回抽出し硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した（１．４８４９ｇ）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでエーテル−ヘキサン４：１溶液を使い、分離した。その結果、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸ｐ−ブロモフェナシルを収量０．８９１０ｇ（１．７ｍｍｏｌ，９０％）で得た。
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）＝０．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
１．４１（９Ｈ，ｓ）
１．１５−２．１９（７Ｈ，ｍ）
３．２０−３．４８（２Ｈ，ｍ）
３．５２−３．５６（１Ｈ，ｍ）
３．８０−３．９８（１Ｈ，ｍ）
４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，６．９Ｈｚ）
４．６８−４．７３（１Ｈ，ｍ）
５．２１−５．４３（２Ｈ，ｍ）
７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（３）脱ｐ−ブロモフェナシルエステル化
アルゴン置換した１００ｍｌ二口ナスフラスコに酢酸２．４７６０ｇ（４１．２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末２．６８８７ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。これにＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−ＴＨＰ−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸ｐ−ブロモフェナシルエステル０．６８７６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、４８ｍｌのエーテルで洗浄した。３時間攪拌した後、亜鉛粉末を乾燥させないように濾過し、３０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え５０ｍｌのエーテルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した（０．１１５２ｇ）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでエーテル溶液を使い、分離した。その結果、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）−（Ｓ）−（−）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸を収量０．３５４４ｇ（１．２ｍｍｏｌ，８５％）で得た。
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ（ｐｐｍ）＝１．３８（９Ｈ，ｓ）
１．５０−１．９４（８Ｈ，ｍ）
３．０９−３．５０（３Ｈ，ｍ）
３．７６−３．８３（１Ｈ，ｍ）
３．９３−４．００（１Ｈ，ｍ）
４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ）
産業上の利用の可能性
本発明により、末端にアミノエチル基を有する乳酸誘導体を提供することが可能になった。本発明の乳酸誘導体は新規化合物である。本発明の乳酸誘導体を用いてオリゴ乳酸誘導体を製造することにより、医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物として開発していくことが可能になる。
Claims (2)
- 式（１）で表される化合物又はその塩。
- 式（２）で表される化合物；
と式Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚ（式中、Ｚはヘテロ環基、又はフェナシル基を示し、これらは置換基を有していてもよい）で表される化合物とを反応させることを含む、式（１）：
で表される化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002042010 | 2002-02-19 | ||
| JP2002042010 | 2002-02-19 | ||
| PCT/JP2003/001698 WO2003070693A1 (fr) | 2002-02-19 | 2003-02-18 | Derive de l'acide lactique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2003070693A1 JPWO2003070693A1 (ja) | 2005-06-09 |
| JP4621429B2 true JP4621429B2 (ja) | 2011-01-26 |
Family
ID=27750480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003569602A Expired - Fee Related JP4621429B2 (ja) | 2002-02-19 | 2003-02-18 | 乳酸誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1484317A4 (ja) |
| JP (1) | JP4621429B2 (ja) |
| KR (1) | KR20040085203A (ja) |
| CN (1) | CN1646484A (ja) |
| AU (1) | AU2003211403A1 (ja) |
| CA (1) | CA2480002A1 (ja) |
| RU (1) | RU2004127917A (ja) |
| TW (1) | TW200303209A (ja) |
| WO (1) | WO2003070693A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4560304B2 (ja) * | 2004-02-18 | 2010-10-13 | 学校法人東海大学 | 側鎖にアミノエチル基を有するオリゴ乳酸エステル |
| WO2005077882A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2005-08-25 | Tokai Education Instruments Co., Ltd. | 側鎖に置換基を有するオリゴ乳酸エステル |
| US20110004011A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Declan Costello | Novel process |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50117717A (ja) * | 1974-03-04 | 1975-09-16 | ||
| JPS53149951A (en) * | 1977-04-28 | 1978-12-27 | Bristol Myers Co | Method for production of 11nn*omegaaaminooalphaa hydroxyalkanoyl*kanamycin |
| JPH0959218A (ja) * | 1995-08-25 | 1997-03-04 | Shimadzu Corp | Ｌ−乳酸オリゴマー誘導体 |
-
2003
- 2003-02-18 RU RU2004127917/04A patent/RU2004127917A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-02-18 WO PCT/JP2003/001698 patent/WO2003070693A1/ja not_active Application Discontinuation
- 2003-02-18 KR KR10-2004-7012863A patent/KR20040085203A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-18 AU AU2003211403A patent/AU2003211403A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-18 TW TW092103324A patent/TW200303209A/zh unknown
- 2003-02-18 CN CNA038088010A patent/CN1646484A/zh active Pending
- 2003-02-18 JP JP2003569602A patent/JP4621429B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-18 CA CA002480002A patent/CA2480002A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-18 EP EP03705269A patent/EP1484317A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50117717A (ja) * | 1974-03-04 | 1975-09-16 | ||
| JPS53149951A (en) * | 1977-04-28 | 1978-12-27 | Bristol Myers Co | Method for production of 11nn*omegaaaminooalphaa hydroxyalkanoyl*kanamycin |
| JPH0959218A (ja) * | 1995-08-25 | 1997-03-04 | Shimadzu Corp | Ｌ−乳酸オリゴマー誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1646484A (zh) | 2005-07-27 |
| AU2003211403A1 (en) | 2003-09-09 |
| TW200303209A (en) | 2003-09-01 |
| WO2003070693A1 (fr) | 2003-08-28 |
| CA2480002A1 (en) | 2003-08-28 |
| EP1484317A4 (en) | 2006-08-30 |
| RU2004127917A (ru) | 2006-01-27 |
| EP1484317A1 (en) | 2004-12-08 |
| JPWO2003070693A1 (ja) | 2005-06-09 |
| KR20040085203A (ko) | 2004-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6025516A (en) | Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes | |
| PL180708B1 (pl) | Nowe pochodne taksanu i sposób wytwarzania nowych pochodnych taksanu PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP4800205B2 (ja) | 五環性タキサンの製造方法 | |
| JP4621429B2 (ja) | 乳酸誘導体 | |
| JP2002265420A (ja) | 鎖状オリゴ乳酸エステル | |
| JPWO2003070684A1 (ja) | 鎖状オリゴ乳酸エステルの製造方法 | |
| JPWO2003076404A1 (ja) | 鎖状オリゴ乳酸チオエステル | |
| JP4445769B2 (ja) | 側鎖にヒドロキシルエチル基を有するオリゴ乳酸エステル | |
| CA1238632A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyloxyethyl esters of penicillins and novel intermediates | |
| JP4560304B2 (ja) | 側鎖にアミノエチル基を有するオリゴ乳酸エステル | |
| RU2320652C2 (ru) | Производные таксана, функционализированные по 14-положению, и способ их получения | |
| JPH06220001A (ja) | ３−イミノ−３−アルコキシ−プロピオン酸ラクテート類およびそれらの互変異性アクリル酸ラクテート類 | |
| JP4445770B2 (ja) | 側鎖にカルボキシルメチル基を有するオリゴ乳酸エステル | |
| JP3074665B2 (ja) | 新規ヒドラゾン化合物、及びトリアゾール化合物の製造法 | |
| KR101014438B1 (ko) | 탁산 유도체의 제조방법 | |
| KR101003820B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
| KR0182192B1 (ko) | 광학활성형 (3r,4s)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논의 선택적 제조방법 | |
| KR100535836B1 (ko) | 엘도스테인의 제조 방법 | |
| JPH04264082A (ja) | 新規なオキセタノシルマレイミド誘導体及びその製造法 | |
| JPS61204189A (ja) | 新規なペナム環を有する化合物の製造法 | |
| JPS59148773A (ja) | γ−ラクトン化合物及びその用途 | |
| FR2745809A1 (fr) | Procede de preparation d'isoserines utiles dans la synthese de taxoides therapeutiquement actifs | |
| JPS61200977A (ja) | 新規なチアゾリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20060214 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060216 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091215 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100212 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100525 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100818 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100909 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101012 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101101 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131105 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4621429 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |