KR100535836B1 - 엘도스테인의 제조 방법 - Google Patents

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KR100535836B1 KR10-2003-0002430A KR20030002430A KR100535836B1 KR 100535836 B1 KR100535836 B1 KR 100535836B1 KR 20030002430 A KR20030002430 A KR 20030002430A KR 100535836 B1 KR100535836 B1 KR 100535836B1
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Abstract

제조 공정이 온화하고, 단순할 뿐 만 아니라, 부산물의 생성을 억제하여, 고순도, 고수율로 엘도스테인을 제조할 수 있는 방법이 개시된다. 상기 방법은 유기염기의 존재 하에, D,L-호모시스테인티오락톤 염산염을 브로모아세틸브로마이드와 반응시켜, 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜을 얻는 과정; 및 별도의 정제과정을 거치지 않고, 유기염기의 존재 하에, 상기 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜을 머캅토아세트산과 반응시키는 과정을 포함한다.

Description

엘도스테인의 제조 방법{Process for Preparation of Erdosteine}
본 발명은 엘도스테인(Erdosteine)의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 제조 공정이 온화하고, 단순할 뿐 만 아니라, 부산물의 생성을 억제하여, 고순도, 고수율로 엘도스테인을 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
엘도스테인은 프리 라디칼 제거활성을 갖는 약제로서, 급성 및 만성 기관지염의 치료제로 널리 사용되고 있으며, 흡연으로 유발된 α1-안티트립신(antitrypsin)의 산화를 억제하여 기관지 폐포의 파괴를 방지하고, 호흡기 면역물질인 면역글루블린(immunoglobulin) A, 리소자임 등 인체 내 생리적 항균물질을 증가시켜, 세균에 대한 저항력을 강화시키는 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 엘도스테인은 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 이와 같은 엘도스테인을 합성하기 위한 몇 가지 제조방법이 공지되어 있다.
대표적으로, 미국특허 제4,411,909호는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염(D,L-homocysteine thiolactone hydrochloric acid)과 할로겐아세틸할라이드를 반응시켜, 3-할로아세트아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜(3-haloacetamido-2-oxo-tetrahydrothiophene)을 합성한 다음, 염기성 조건에서 머캅토아세트산과 반응시켜, 목적화합물인 [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산 ([(2-oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-methylthio] acetic acid, 엘도스테인)을 얻는 방법을 개시하고 있다.
상기 미국특허 제4,411,909호에서는 할로겐 X로서 Cl을 사용하므로, 중간체로서 3-클로로아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜이 생성된다. 그러나 상기 중간체는 머캅토아세트산과의 반응성이 약하므로, 최종 목적물인 엘도스테인을 얻기 위해서는 상기 중간체와 머캅토아세트산을 강염기성 수용액 중에서 약 5분간 가열, 환류하여야 한다. 이와 같이 미국특허 제4,411,909호에 개시된 방법은 반응조건이 매우 격렬하므로, 티오락톤(thiolactone)링의 분해가 일어나 다량의 부산물이 생성되어, 수율이 약 48%에 불과하며, 두 단계 모두의 수율도 약 38%에 불과하다.
이와 같은 단점을 개선한 엘도스테인의 제조방법이 이탈리아 특허 제1,264,888호(EDMOND PHARMA SRL사) 및 대한민국 특허출원 제2001-8408호(경동제약주식회사)에 개시되어 있다. 상기 발명들은 모두 상기 미국특허에 개시된 방법의 격렬한 반응조건을 피하기 위하여 고안된 것으로서, 이탈리아 특허 제1,264,888호는 티오디글리콜릭산을 에틸클로로포르메이트와 반응시켜, 혼합무수물을 형성하고, 이를 D,L-호모시스테인티오락톤 염산염과 반응시켜 엘도스테인을 얻으며, 대한민국 특허출원 제2001-8408호는 티오디글리콜릭산 무수물(thiodiglycolic anhydride)을 D,L-호모시스테인티오락톤 염산염과 반응시켜 엘도스테인을 얻는 방법을 개시하고 있다. 그러나 상기 방법들은 반응 물질을 별도로 합성하여 사용하므로, 합성단계가 복잡하고, 제조비용이 상승하는 단점이 있다.
따라서 본 발명의 목적은 반응조건이 온화하며, 부산물의 생성을 억제하여, 고순도, 고수율로 목적화합물을 제조할 수 있는 엘도스테인의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 합성단계가 단순하고, 제조비용이 저렴한 엘도스테인의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유기염기의 존재 하에, D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염을 브로모아세틸브로마이드와 반응시켜, 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜을 얻는 과정; 및 별도의 정제과정을 거치지 않고, 유기염기의 존재 하에, 상기 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜을 머캅토아세트산과 반응시키는 과정을 포함하는 엘도스테인의 제조 방법을 제공한다.
여기서, 상기 반응의 용매로서, 물과 섞이지 않는 유기용매를 출발물질인 D,L-호모시스테인티오락톤 염산염에 대하여 15 내지 20배(w/v) 사용하며, 상기 염기의 사용량은 (D,L-호모시스테인티오락톤 염산염의 당량 x 2) ≤ (염기의 당량) ≤ (D,L-호모시스테인티오락톤 염산염의 당량 + 브로모아세틸브로마이드의 당량)인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명자들은 미국특허 제4,11,909호에 개시된 엘도스테인 제조 방법의 단점을 보완하고자 연구하는 중, D,L-호모시스테인티오락톤·염산염과 할로아세틸할라이드의 반응에서, 클로로아세틸클로라이드 대신 브로모아세틸브로마이드를 사용하여 중간체로서 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜을 얻으면, 트리에틸아민과 같은 약한 유기염기를 사용하고, 저온의 온도조건을 채용하는 매우 온화한 반응조건에서도 반응이 신속히 진행한다는 사실을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 반응 조건은 머캅토아세트산과 티오락톤 고리의 가수분해 등을 유발하지 않으며, 전체 반응을 원-폿(one-pot) 반응으로 진행할 수 있도록 한다.
본 발명에 따라 엘도스테인을 제조하기 위해서는, 먼저, 하기 반응식 2와 같이 D,L-호모시스테인티오락톤 염산염을 브로모아세틸브로마이드 등의 브로모아세틸할라이드와 반응시켜, 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜을 합성한다.
상기 반응은 트리에틸아민 등의 약한 유기염기의 존재 하에, 디클로로메탄 등의 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 일반적으로 아실할라이드와 아민과의 반응에서는 총 생성되는 산의 양보다 0.1 내지 0.5당량 정도, 소량 과량의 염기를 사용한다. 그러나 본 발명의 반응에서는 이와 같이 염기를 과량 사용하면, 용액의 색깔이 심하게 변색되고 다량의 부생성물이 생성되므로, 전체 발생할 수 있는 산의 양(D,L-호모시스테인티오락톤염산염의 당량 + 브로모아세틸브로마이드의 당량)보다 트리에틸아민을 소량 적게 사용하여, 부반응이 전혀 없도록 반응 상태를 조정하는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명에 있어서, 바람직한 염기의 사용량은 (D,L-호모시스테인티오락톤 염산염의 당량 x 2) ≤ (염기의 당량) ≤ (D,L-호모시스테인티오락톤염산염의 당량 + 브로모아세틸브로마이드의 당량)이며, 만일 염기의 사용량이 상기 범위 미만인 경우에는 미반응의 우려가 있으며, 상기 범위를 초과하면, 변색 및 부반응의 우려가 있다. 상기 반응에서 용매로 사용되는, 디클로로메탄 등의 물과 섞이지 않는 유기 용매는 출발물질인 D,L-호모시스테인 티오락톤 염산염에 대하여 약 15 내지 20배(w/v)를 사용하는 것이 바람직하며, 상기 반응의 반응 온도는 약 -30 내지 -40℃인 것이 바람직하다. 상기 용매의 사용량 및 반응 온도가 상기 범위 미만이거나 상기 범위를 초과하면, 반응 속도의 저하 등 반응이 효율적으로 진행되지 못할 우려가 있다. 이와 같은 조건에서, D,L-호모시스테인티오락톤 염산염 1당량에 대하여, 1.0 내지 1.1당량의 브로모아세틸브로마이드를 반응시켜, 정량적으로 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜을 얻을 수 있다.
이와 같이 생성된 중간체인 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜은 저온에서도 머캅토아세트산과 반응할 정도로, 반응성이 매우 우수하므로, 상기 중간체를 분리하지 않고, 반응혼합물에 바로 1 내지 1.2당량의 머캅토아세트산 및 2 내지 2.2당량의 트리에틸아민 등의 유기 염기를 첨가하여, 부반응 없이 거의 정량적으로 목적화합물인 엘도스테인을 얻을 수 있다. 상기 반응은 0 내지 5℃의 낮은 온도에서도 진행되므로, 부반응은 거의 발생하지 않는다. 최종적으로 생성된 엘도스테인을 분리하기 위하여, 반응 혼합물에 물과 수산화나트륨 등의 무기염기를 바람직하게는 약 4당량 첨가하여 추출하면, 수층으로 엘도스테인이 모두 추출된다. 여기서 무기염기를 첨가량이 적은 경우에는, 유기층에 엘도스테인이 다량 존재하게 되므로, 수산화나트륨 등 강염기의 첨가는 필수적이며, 무기염기의 첨가량이 많은 경우에는 티오락톤링의 분해를 유발할 우려가 있다. 이와 같이 엘도스테인을 추출한 수층을 분리하고, 진한 염산을 가하여 용액의 pH를 1 내지 2정도로 조정하면, 순수한 엘도스테인을 결정으로 석출시킬 수 있다.
본 발명에 따라 브로모아세틸브로마이드를 사용하여 생성되는 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜은 클로로아세틸클로라이드를 사용하여 생성되는 3-클로로아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜과 비교하여 반응성이 현저히 우수하므로, 중간체로서 3-클로로아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜을 형성하는 경우와는 달리, 중간체 및 엘도스테인을 합성하는 두 단계 반응을 별도의 정제 과정없이, 원-폿(one-pot) 반응으로 진행할 수 있으며, 고순도, 고수율로 최종 목적 생성물을 얻을 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예] 엘도스테인의 제조
스텐레스 스틸 반응기에 디클로로메탄 3000ml을 넣고, D,L-호모시스테인티오락톤 염산염 154g을 투입한 다음, 트리에틸아민 202.4g을 넣고 상온에서 30분간 교반한다. 반응액의 온도를 -30℃로 낮춘 후, 브로모아세틸브로마이드 211.6g을 넣은 다음, 반응이 완결되면 반응혼합물에 머캅토아세트산 110.5g 및 트리에틸아민 222.6g을 넣는다. 반응액을 동 온도에서 60분간 교반한 후, 수산화나트륨 160g을 물 1500ml에 녹인 용액을 가하여 추출한다. 다음으로, 유기층을 제거한 후, 수층에 진한 염산 208.8g을 가하면 결정이 석출된다. 반응액을 5oC로 냉각하고 1시간 교반한 후, 생성된 결정을 여과하고, 70℃에서 열풍, 건조하여 목적화합물 206.9g을 얻을 수 있으며, 얻어진 화합물의 물성은 다음과 같다.
융점: 156℃ (ref: 156oC ~ 158oC)
IR: λmax(cm-1) : 3303, 3112, 1745, 1680, 1617
이상 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 엘도스테인의 제조방법은 D,L-호모시스테인티오락톤 염산염과 브로모아세틸브로마이드의 반응에서 트리에틸아민과 같은 유기염기의 사용량을 조절함으로써, 매우 우수한 반응성을 가지는 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜을 부반응없이 정량적으로 얻을 수 있으며, 여기에 머캅토아세트산을 첨가하여, 목적화합물을 원-폿 반응으로 수득할 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 반응조건이 온화하며, 부산물의 생성을 억제하여, 고순도, 고수율로 목적화합물을 제조할 수 있을 뿐 만 아니라, 목적화합물의 합성단계가 단순하고, 제조비용이 저렴한 장점이 있다.

Claims (5)

  1. 물과 섞이지 않는 유기용매로서 디클로로메탄 및 (D,L-호모시스테인티오락톤염산염의 당량 x 2) 내지 (D,L-호모시스테인티오락톤 염산염의 당량 + 브로모아세틸브로마이드의 당량)의 트리에틸아민의 존재 하에, D,L-호모시스테인티오락톤 염산염을 브로모아세틸브로마이드와 반응시켜, 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜을 얻는 과정; 및
    별도의 정제과정을 거치지 않고, 트리에틸아민의 존재 하에, 상기 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜을 머캅토아세트산과 반응시키는 과정을 포함하는 엘도스테인의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 디클로로메탄을 출발물질인 D,L-호모시스테인티오락톤 염산염에 대하여 15 내지 20배(w/v) 사용하는 것을 특징으로 하는 엘도스테인의 제조 방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 3-브로모아세틸아미도-2-옥소-테트라히드로티오펜과 머캅토아세트산의 반응액에 물과 4당량의 수산화나트륨을 첨가하여 엘도스테인을 수층으로 추출하는 과정을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 엘도스테인의 제조 방법.
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