KR920000308B1 - 안정한 파모티딘결정형 폴리모르프 및 그 제조방법 - Google Patents

안정한 파모티딘결정형 폴리모르프 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

안정한 파모티딘결정형 폴리모르프 및 그 제조방법
제1도는 실시예 2의 고밀도 폴리모르프의 적외선 스펙트럼 도면임.
제2도는 실시예 2의 고밀도 폴리모르프의 결정을 도시한 도면임.
제3도는 실시예 3의 저밀도 폴리모르프의 결정을 도시한 도면임.
파모티딘은 다음의 구조식으로 나타내는 N-술파모일-3-(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오프로피온아미딘 화합물을 지칭하는데 이용되는 일반명이다.
Figure kpo00001
이 화합물은 위장 및 십이지장등의 소화기관의 질병중 졸리거-엘리슨 증후군에서와 같이, 위궤양 및 십이지장 궤양 치료시 이용되는 것으로 산과 펩신의 분비를 억제하는데 유효하다.
파모티딘은 합성에 의해 제조되는 H2-섭수체 길항제이다. 특허 GB2055800 A에는 3[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오]프로피온이미데이트를 설파미드와 반응시키고 증류액으로부터 잔사를 생산하며 이 잔사를 실리카 겔 컬럼을 통과시켜 크로마토그래피로 정제하여 융점이 163°-164℃인 생성물을 분리시키는 방법이 기재되어 있다. 미국특허 제4,496,737호에는 N-술파밀아크릴아미딘과 원래의 위치에서 생산된 2-구아니디노티아졸-4-메틸티올과의 반응용액으로부터 용매(수성-메탄올)을 증발시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼을 통해 용액내로 통과시켜 융점이 160℃인 생성물을 생산하는 방법이 기재되어 있다. 두 경우 모두에 사용된 용출액은 메탄올-클로로포름의 혼합물이다.
유럽 특허제 0128736호에는, 수산화나트륨 용액을 사용하여 초산염과 같은 수용액에서 침전시켜 융점이 163°-164℃인 생성물을 얻어내는 파모티딘의 제조방법이 기재되어있다. 이 방법으로 얻은 조제의 반응 생성물을 정제하여 융점이 157.6℃인 파모티딘을 얻는다.
파모티딘은 메탄올에 낮은 용해도(0.5-1.0%)를 나타내며 클로로포름 존재시에도 마찬가지여서 정제 및 분리를 산업적으로 실행할 수 없다. 기타 유기 용매, 즉 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 이메틸설폭시드 또는 아세토니트릴로부터 물로 희석하거나 바람직하게는 디클로로메탄 또는 클로로포름으로 희석시켜 재결정시킴으로써 융점이 164°-176℃ 상이에서 변화하는 생성물을 얻는다. 이 생성물을 현미경을 통해 관찰한 결과 결석 모양의 집괴로 보였다.
파모티딘 히드로클로라이드는 물에 거의 녹지 않으며 pH 7.0 - 7.5로 조절한 수성 현탁액은 과립형 응고물의 형상을 갖는 파모티딘을 생성시키고 융점은 158 - 172℃가 된다.
동일한 화학구조를 가지면서도 이처럼 생성물의 열특성이 다양하고, 적외선 스펙트럼이 상이하다는 것은 결정 구조의 특성과 함께, 상이한 물리형태와 관련한 풀리모르프 형태의 존재를 나타내는 것으로 이것은 물질의 순도, 겉보기 밀도 및 활성에 영향을 미친다. 결국, 약리적 용도에 더욱 적합한 특성을 갖는 폴리모르프형태를 처리하는 것은 흥미로운 일이다.
그러므로 본 발명자들은 약리적 목적 및 의료 목적에 바람직한 특성을 가진 결정형 파모티딘을 발견하게 되었다. 한가지 폴리모르프가 높은 융점과 높은 겉보기 밀도를 갖는 응고물 형태로 제공된다(이하 CMI-AA). 융점이 낮은 또다른 폴리모르프는 제한된 형태에서 높은 겉보기 밀도 및 낮은 겉보기 밀도의 결정형 형태와 관련되어 있다(이하 각각 CMI-BA 및 CMI-BB). 이들은 파모티딘 히드로클로라이드로부터 제조한 메탄올 중의 파모티딘 용액을 석출시키거나 결정화시켜 얻으며 3급 유기염기를 사용하여 유리시킨다. 이 공정을 이용함으로써 모든 형태를 CMI-BB 폴리모르프로 전환시킬 수 있는데 이것은 상응하는 결정을 투입시킴으로써 더 잘 형성 될 수 있다. 이들은 물리화학적 특성 및 생물활성에서 차이가 난다.
파모티딘의 새로운 결정 형태를 이하에 기재하며 다음에 4kw 및 20ma, 방사능원으로서 Cu를 이용하고 지멘스 크리스탈로 플렉스 810 인터페이스 DACO-MP 장치를 사용하여 =1.5405A에서 독특한 X-선 회절 특성을 측정했을때의 값을 나타내었다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
이 폴리모르프 형태는 각각 커다란 침상각주 모양으로서 매우 조밀한 고밀도 결정 구조 및 짧고 가냘픈 침상 각주 모양으로서 매우 성긴 저밀도 결정구조등의 각 결정형태로 나타난다. “고밀도”란 겉보기 밀도가 0.55g/ml를 초과하는 것을 의미하며 바람직하게는 0.70-0.80g/ml를 의미하고 :“저밀도”란 0.20-0.30g/ml이 범위로 되는 것이 적합하다. 이 물질들은 정전하를 띄지 않으며 이들의 특성을 약리적 배합물의 몇가지 조작에 직접 이용될 수 있게 한다.
본 발명의 새로운 결정 조성물은 합성순서가 어떻든 파모티딘으로부터 얻어지면 융점 160-180℃이고 상이한 구조양식을 나타내는 적외선 스펙트럼을 갖는다. 파모티딘의 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 질산염 또는 인산염 등의 염을 포함하는 이 방법은 다음의 단계로 이루어진다.
(1) 메탄올중의 H2-섭수체 길항제 형태의 현탁액(2) 용액을 얻을 만큼의 양과 화학양론적 양만큼 강산을 첨가하고 (3) 0-25℃에서 그것과 강산과의 염이 메탄올에 가용성인 유기염기를 첨가하며 (4) 용액을 얻을때까지 온도를 증가시키고, (5) 디크로로메탄이나 클로로포름과 같이 섞일 수 있는 용매로 희석하고, (6) 고밀도 또는 저밀도의 결정을 적절히 투입시킨다음 0-10℃에서 냉각시키고, (7) 결정성 화합물을 여과, 가만히 옮겨 따르거나 유사한 방법에 의해 분리시킨다.
전술한 공정에서 유기 염기를 서서히, 그리고 점전적으로 첨가하면, 침전이 pH 2.0 근처에서 시작되고 심지어 pH 6.5-7.0에서 종결될때조차 융점이 186-188℃인 생성물이 분리된다는 것은 중요하다. pH 7.0-7.5에서 교반하에 물을 현탁시킨 이 생성물은 융점이 165-173℃인 폴리모르프의 혼합물을 생산한다. 결국, 저밀도 폴리모르프를 얻기 위해서는 유기염기를 신속히 첨가해야 한다.
고밀도 폴리모르프의 또다른 제조방법은 고밀도 결정을 투입시키고 용액을 10-15℃로 정치시키는 것으로 이루어진다.
융점이 172-174℃ 또는 169-172℃인 폴리모르프의 혼합물은 물을 약간 첨가하고 0-10℃사이에서 냉각시킴으로써 아세토니트릴이나 디메틸포름아미드로부터 분리해낸다. 메탄올중의 파모티딘 히드로클로라이드 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 유기 염기로 pH를 약염기로 조절하는 경우엔 혼합물도 융점이 150-168℃로 된다.
융점이 159-161℃인 폴리모르프(제1도)를 메탄올중의 파모티딘 히드로클로라이드 용액으로부터 얻으며 pH를 약염기조절하고 이렇게 형성된 침전물을 가열시켜 재용해시킨다. 얻어진 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 10-15℃에서 얼마간 방치한다.
본 발명의 목적에 적합한 유기염기로는 디에틸아민, 디프로필아민, 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-트리프로필아민 및 비시클릭 아민류 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-에(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 일반적인 유기염기(염산염이 메탄올, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물에 가용성인것)등이 있다.
히드로클로라이드 용액을 얻기위한 용매, 온도 및 염소화시킨 용매, 즉 디클로로메탄 또는 클로로포름의 선택에 따라 상이한 2가지 겉보기 밀도를 갖는 저융점 폴리모르파가 분리된다. 융점이 159-161℃인 고밀도 폴리모르프와 융점이 157-159℃인 저밀도 폴리모르프는 동일한 적외선 및 자외선 스펙트럼을 나타내고 X-선 회절 특성에서는 감지할 수 있을 정도의 차이를 나타낸다. 디클로로메탄, 클로로포름 및 트리클로로에틸렌은 각각 약 0.80 및 0.20에 상응하는 겉보기 밀도가 높거나 낮은 폴리모르프를 얻기 위하여 선택된 것이다.
근간, 어떠한 폴리모르프 또는 그의 혼합물이건 다른 형태에서 관찰되는 것보다 (a) 순도가 더 높고, (b) 물리화학적으로 더욱 안정하며 (c) 더욱 생물활성적인 폴리모르프 CMI-BB로 전환시키는 것의 중요성이 입증되어왔다.
시간에 따른 가능한 분해반응을 정지시키는 몇가지 방법에서는 고순도와 우수한 안정성이 중요하다. 그러나, CMI-BB 폴리모르프의 보다 높은 생물적 활성은 놀라운 것이다. 이 화합물(표 1,C)는 융점을 변화시키지 않고도 무정형의 모양으로 백색분말상에서 전이되어 5-10톤의 압력을 지탱한다. 한편, 융점 변화가 민감하고 (CMI-MB), 특히 고전적인 결정화 방법을 이용하며 비교적 낮은 겉보기 밀도를 가지면 결정화 반응을 조절하지 않고 164℃에 도달하는 간격을 제공한다.
생성물 CMI-BB의 제조 공정 조건을 개선시키려는 목적으로 결정핵을 투입시켜 파모티딘 용액으로부터 결정화 반응을 유도하고자 하는 것이 본 발명의 목적이다. 이를 위해서 용액을 요구되는 온도, 바람직하게는 50-30℃사이에서 결정핵을 투입시킨다. 매질의 희석이 미치는 영향은 목적하는 생성물 CMI-BB의 상대적인 겉보기 밀도에도 반영된다. 결정화 반응이 진행되기 전에 바람직하게는 염소화시킨 용매를 첨가하여 용액을 희석시키는 이유가 여기에 있다. 이들중, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 및 폴리클로로에탄류를 선택한다.
알코올-희석계의 선택은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 파모티딘 용액의 형성시 사용된 유기염기염의 최고 가용성에 관계 된다.
급속 결정화계를 이용하여 얻은 파모티딘 폴리모르프 CMI-BB는 기타 형태에 대해 생물학적활성 작용에 대한 비교 연구의 대상이 되어왔다.
폴리모르프의 항 궤양 활성 연구는 체중 202-230g의 수컷위스타쥐를 6군으로 나누어 표 1의 지침에 따라 행하였다.
[표 1]
Figure kpo00006
증류수중에 카르복시메틸셀롤로스(0.5%)용액에 처리물질을 현탁시켰다 : 이것을 100ml/kg의 분량으로 경구투여시켰다.
각 처리물질(30mg/10ml/kg, 경구투여)을 투여한지 30분후에 궤양유발 물질 인도메탄신을 투여하고 6시간 후 동물을 사살했다. 위장을 잘라내어 위장 병변을 길이 밀리미터(mm)로 평가하였다.
검사 약물의 항궤양 활성을 각 처리군의 평균길이와 대조군의 평균 길이로부터 산출된 저해 백분율로 평가하였다. 상이한 군으로부터 얻은 결과들을 상관 분석 및 던컨-크레머 검사를 이용하여 통계적으로 비교하였다. 결과를 표 2에 요약하였다.
상이한 폴리모르프사이에서는 중요한 활성의 차이가 있으며 극단적인 군 B와 F사이의 결과는 놀라운 것이다.(표 2).
저융점 폴리모르프(C)는 고융점 폴리모르프(F)보다 30%이상 더 큰 활성을 보였다. 다른한편, 이 결과들은 생성물의 상대 겉보기 밀도에 따른 커다란 차이점을 나타낸다(표 1 및 2).
따라서, 폴리모르프 CMI-BB는 의약품 및 특히 결정 구조를 변형시키지 않는 약리적 배합물에 바람직하다. 또한 이들의 다형성(polymorphism)을 변형시키지 않는 무기산 및 유기산 염과 아미노산의 조성물에도 바람직하다.
[표 2]
Figure kpo00007
[실시예 1]
[폴리모르프 혼합물]
A 물(15ml)중의 파모티딘(3.5g, 융점 : 173-176℃)현탁액에 진한 염산(1.86ml, 35.0%)을 첨가하여 진한 파모티딘 히드로클로라이드의 백색 덩어리를 얻는다. 물-빙욕으로 냉각시키고 트리에틸아민(2.5ml)으로 pH 7.0-7.5로 조정하여 60분동안 교반 시켰다. 백색 침전을 여과하고 물과 메탄올로 세척하였다. 1회 건조시켜 파모티딘 2.03g을 얻었는데 이것은 158℃에서 녹기 시작하고 이 온도에서 정체하였으며 166℃까지 계속 녹았으며, 172℃에서 종결하였다. 현미경 관찰은 많은 응고물이 형성 되었음을 나타낸다.
I.R(KBr)νcm-1: 3400, 3300, 3200(Sh)3100, 2880, 1685, 1650(m), 1600 및 1550
B 메탄올(15.0ml)중의 파모티딘(3.0g, 융점 : 155-161℃)현탁액중에 진한 염산(1.86ml,35%)를 첨가하자 33℃, pH=1.0에서 무색용액으로 되었다. 이를 0-5℃(약 10-15분동안)로 냉각시키고 트리에틸아민(2.5ml)을 서서히 첨가하고 pH를 1.8-2.0으로 조절하자 침전이 개시되었다. 약 30분이 지나자 pH는 2.0으로 남아있었고 종국에는 pH 6.5로 되었다. 침전물을 여과하여 메탄올, 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜 융점이 186-188℃인 생성물 2.59g을 생산하였다.
I.R(KBr)νcm-1; 3420(sh,s),3300,3220(m),3170(m),3100(m),2980,2890,1675,1650(w),1610 및 1560
이 생성물을 메탄올에 재현탁시키고 얼마간(15분) pH 7.5에서 트리메틸아민과 함께 교반시켜 융점이 165-175℃인 폴리모르프혼합물을 생산하였다. X-선 회절 특성은 고밀도 및 저밀도 프리즘에 있어서 상응하는 결정형태와 상이하였으며 구별할 수 있었다.
[실시예 2]
[고밀도 폴리모르프]
메탄올(1500ml)중의 파모티딘 현탁액(100.0g : IR(KBr) νcm-1: 3430 및 3300(이중, S), 3300(s),3220(s),1660 및 1635(이중, S), 1600(s) 및 1535(s)에 진한 염산(35%)밀도 1.18 : 60.0ml, 약 70.8(mol)을 교반하에 첨가시키고, 얻어진 용액에 트리에틸아민(100.0ml : 71.0cmol)을 첨가하여 용액의 덩어리 온도를 일시적으로 상승시켜(25-35℃)최종적으로 침전물을 얻었다. 혼합물을 끓기(63℃)시작할때 가열하였다. 이 용액(가열하지 않고)에 디클로로메탄(3000ml)을 서서히 첨가하여 10－15℃에서 3－4시간동안 정지시켰다.
침전물을 여과하여 분리시키고 메탄올과 디클로로메탄으로 세척하여 융점이 159-161℃, 겉보기 밀도가 0.55인 표제의 화합물 75.0g을 생산하였다. 적외선 스펙트럼 제1도, 결정 제2도.
줌(Zoom)이 구비된 Kiowa SDZ-PL 모델, 입체 현미경으로 관찰하자 균일한 혼합물내에 백색의 긴 침상 각주가 있는 것으로 나타났다. 융점은 보정하지 않고 주어졌으며 쌓인 현미경(Reichert Thermovar)으로 측정하였다.
통상적인 방법에 의해 모액으로부터 용매와 파모티딘 10-15.0g이상을 회수하였다.
[실시예 3]
[저밀도 폴리모르프]
메탄올(2000ml)중에서 파모티딘을 현탁시키고 (143.0g : IR(KBr)νcm-1: 3430 및 3380(이중, S), 3300(s), 3220(2), 1660 및 1635(이중, s), 1600(s) 및 1535(s)), 내부온도를 20-22℃로 조절하고 진한 염산(35.0%, 85.0ml)을 첨가한다. 얻어진 용액에 비시클릭 아미딘 DBU9147.5g)을 한번에 첨가하고 35℃에 도달시켰다. 얼마후 (약 10－15분)용액은 탁해졌다. 즉시 환류온도에서 가열시켜 약 50-55℃에서 무색의 용액을 얻었다. 클로로포름(5000ml)으로 희석 시키자 35-36℃에서 침전이 개시되었다. 10－15℃에서 3시간동안 냉각시킨후 여과하고 메탄올, 디클로로메탄으로 연속 세척하고 건조시켜 융점이 159－161℃, 겉보기 밀도가 0.20인 표제의 화합물 107.2g을 얻었다. 적외선 스펙트럼은 제1도와 같았고 결정은 제3도에 나타냈다.
줌이 구비된 Kiowa SDZ-PL 모델 입체 현미경으로 관찰하자 균일한 혼합물내에서 설백색의 짧은 각주가 나타났다.
용매는 상법에 따라 성능을 회복시킨다. 증류된 잔사로부터 25.0g이상의 화합물을 얻어 이를 전환 공정으로 재순환시킨다.
[실시예 4]
[고밀도 폴리모르프(CMI-BA)]
트리에틸아민을 DBN으로 대치한 것을 제외하고는 실시예 2의 방법을 따라 유사한 수율과 동일한 특성을 갖는 표제의 화합물을 얻는다.
[실시예 5]
[저밀도 폴리모르프(CMI-BB)]
DUB를 N-메틸모르폴린으로 대치한 것을 제외하고는 실시예 3의 방법을 따라 유사한 수율과 동일한 특성을 갖는 표제의 화합물을 얻는다.
[실시예 6]
[고밀도 폴리모르프(CMI-BA)]
실시예 2의 방법을 따르고 메탄올과 디클로로메탄의 양을 적절히 조절하며 트리에틸아민을 다음의 유기염기 N-에틸피페리딘, N-트리프로필아민, N-트리부틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민, N-프로필아민중의 하나로 대치시켜 유사한 수율과 동일한 이화학적 특성을 갖는 표제의 화합물을 얻는다.
[실시예 7]
[저밀도 폴리모로프(CMI-BB)]
메탄올(2250ml)중의 파모티딘(융점 : 167.5－169.5℃, 겉보기 밀도 : 0.78 : 150.0g)을 염산(35.0% : 90ml)에 의해 용해시키고, 트리에틸아민(155.0ml)을 첨가하여 가능한 침전물을 환류하에서 다시 가열시켜 용해시킨다. 이 용액에 고온에서 염화 메틸렌(2000ml)을 첨가하여 침전을 일으킨다. 4시간 후(5－10℃), 융점이 157－159℃이고 겉보기 밀도가 0.29인 표제의 화합물 113.6g을 분리하였다. 적외선 스펙트럼은 제1도와 동일하였고, 결정은 제3도와 유사하였다.
[실시예 8]
[고밀도 폴리모르프(CMI-BA)]
동일한 특성의 파모티딘을 이용하여 앞의 실시예에 따라 디클로로메탄 (1000ml)를 첨가하고 얻어진 용액을 0－5℃(10시간)에서 놓아두었다. 융점이 158－160.5℃이고 겉보기 밀도가 0.69인 표제의 화합물 117.0g을 얻었다. 적외선 스펙트럼은 제1도와 같았고 결정모양은 제2도와 같았다.
[실시예 9]
[저밀도 폴리모르프(CMI-BB)]
메탄올(300ml)중에 파모티딘을 현탁시켰다(7.5g : 융점 = 173－176℃, 물리적 형태 = 응고형) 진한 염산(4.65ml : 35.0%)을 첨가하자 즉시 무색의 용액이 얻어졌다. 물－빙욕(0.5℃)에서 냉각시키고 트리에틸아민(6.25ml)을 한꺼번 첨가하여 pH를 7.5로 조절하였다. 백색 생성물이 다량으로 그리고 신속히 침전되기 시작했다. 얼마후(30분) 교반하에서 이것을 여과시키고 메탄올과 나중에는 디클로로메탄으로 세척하였다. 한번 건조시켜 융점 155－161℃인 파모티딘 6.16g을 생산시켰다. 이 생성물을 메탄올에 현탁시키고 트리에틸아민으로 pH를 7.0－7.5로 조절하고 현탁액을 얼마간(15분) 교반시켰다. 세척 및 건조시켜 융점 159－161℃, 겉보기 밀도가 0.20－0.22g/ml인 생성물을 얻었으며 현미경으로 관찰하자 아주 작은 결정에 의해 집괴가 형성된 것이 나타났다. 적외선 및 자외선 스펙트럼은 고밀도 폴리모르프 형태의 것과 동일하였다.
[실시예 10]
[저밀도 폴리모르프(CMI-BB)]
파모티딘 대신 실시예 1A의 방법에 따라 생선된 침전물을 여과시켜 분리한 파모티딘 히드로클로라이드를 사용하였다. 앞의 실시예에 따라 동일한 결과로 파모티딘을 얻었다.
[실시예 11]
[고밀도 폴리모르프(CMI-BA,접종)]
메탄올(4500ml)중의 파모티딘 (300.0g)의 현탁액에 진한 염산(180ml,35%)을 첨가하여 완전한 용액을 얻었다. 다음 트리에틸아민(310.0ml)을 첨가하고 환류하에서 가열하여 무색의 용액을 얻었다. 고온에서 클로포름(2000ml)을 첨가하고 10－15℃에서 냉각시킨후 고밀도 파모티딘을 투입시켰다. 용액을 4－5℃에서 하룻밤 방치하였다. 여과시키고 메탄올과 디클로로메탄으로 세척한후 겉보기 밀도가 0.77－0.80g/ml, 융점이 158－161℃인 커다란 침상 각주 모양의 생성물을 분리하였다. 적외선 및 자외선 스펙트럼을 보정하고 X－선 회절 특정을 본 발명에 표시했다.
[실시예 12]
[저밀도 폴리모르프(CMI－BB,접종)]
실시예 3에 따라, DBU(144ml)를 첨가하고 환류 온도에서 가열시켜 얻은 용액을 클로로포름으로 희석하고 CMI－BB를 투입시켰다. 다음, 실시예 3에 언급된 것과 동일한 방법으로 표제의 화합물을 유사한 결과로 얻었다.
클로로포름을 동량의 1.2－디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌으로 대치하고 정확히 반응을 수행하여 수율 89.4%, 융점 151－154℃의 표제의 화합물을 얻었다. 적외선 스펙트럼은 제1도와 같고 겉보기 밀도는 약 0.21－0.22였다.
[실시예 13]
[저밀도 폴리모르프(CMI-BB 접종)]
실시예 2 또는 실시예 11에 따라, 염소화시킨 용매로 희석한 뜨거운 용액을 CMI－BB를 투입시키고 결정을 생성시켰다. 이것은 실제로 동일한 특성과 수율을 가지며 분리된 표제의 화합물에 상응한다.

Claims (8)

  1. 본질적으로 다음의 X－선 회절 데이터를 나타내는 안정한 결정형 파모티딘 폴리모르프(다음 데이터에서 d=간격, I/I1=상대강도)
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
  2. 제1항에 있어서, 파모티딘 폴리모르프가 CMI－BB인 것이 특징인 파모티딘 폴리모르프.
  3. 활성물질로서 제1항에 따른 파모티딘 CMI－BB를 유효성분으로 하고 이에 약리적으로 허용되는 담체를 첨가하여된 위궤양 및 십이지장궤양 또는 졸링거－엘리슨 증후군과 같은 소화기관의 질병을 치료하는데 유용한 의약 조성물.
  4. 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 황산염, 질산염 또는 인산염 중에서 선택한 파모티딘 염의 메탄올중의 용액을 트리에틸아민과 같은 유기염기 또는 1,8－디아자비시클로[5.4.0]운데크－7－엔 또는 디아자비시클로[4.3.0]논－5－엔과 같은 비시클릭아미딘과 반응시키고 ; 이 용액을 50－65℃의 온도에서 디클로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2－디클로로메탄 또는 트리클로로에틸렌으로부터 선택한 염소화시킨 탄화수소로 희석시키고, 이로부터 융점이 낮고 겉보기 밀도도작은 폴리모르프를 냉각 침전시키거나 결정화시켜 0－15℃에서 여과시켜 분리함을 특징으로 하는 파모티딘 폴리모르프의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 디클로로메탄으로 희석시켜 얻은 파모티딘용액을 고밀도 결정으로 접종시키고 냉각 및 방치시켜 고밀도 폴리모르프를 결정화시킴을 특징으로 하는 파모티딘 폴리모르프의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 산과 함께 파모티딘염을 생성시키고 메탄올중에서, 또는 염소화시켜 용매와의 혼합물중에서 또다른 가용성염을 형성하는 유기염기를 선택함을 특징으로 하는 파모티딘 폴리모르프의 새로운 제조방법.
  7. 제4항에 있어서, 고융점 또는 높은 겉보기 밀도를 갖는 폴리모르프 또는 그의 혼합물을 탄소원자수가 1－3개인 알코올중에서 염산과 반응시킨 다음 유기염기 1,8－디아자비시클로[5.4.0]운데크－7－엔을 염소화시킨 용매로 희석시켜 얻은 용액에 가열하면서 첨가시켜, 저융점이고 비교적 겉보기 밀도가 낮은 파모티딘 결정핵을 첨가하고 30－50℃의 온도에서 저융점이고 겉보기 밀도가 낮은 결정을 석출시킴을 특징으로 하는, 그의 결정 형태의 X－선 회절 스펙트럼이 제1항에서 주어진바와 같으며 융점이 낮고 비교적 겉보기 밀도가 낮은 파모티딘 폴리모르프의 제조방법.
  8. 제4항에 있어서, 제5항에 언급된 용도에 적합한 저밀도 폴리모르프를 위해 0.20－0.30g/ml 범위의 상대 겉보기밀도를 갖는 결정형의 저융점 폴리모르프를 제조함을 특징으로 하는 파모티딘 폴리모르프의 새로운 제조방법.
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