JPS60109588A - マンニツヒ塩基の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、マンニッヒ塩基の製法、さらに詳しくは、ヒ
スタミンＨ２−拮抗剤としての活性を有し、他のヒスタ
ミンＨ２−拮抗剤製造用の中間体でもあるマンニッヒ塩
基の製法に関する。

発明の背景 ヨーロッパ特許第０００３６７７号には、とりわけ− 式：　０ 〔式中、ｋ　およびＲ２は低級アルキルまたはＲ１およ
びに２はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロ
リジノまたはピペリジノを形成する。

１３はピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−
イル、５．６−シメチルピリジンー３−イル、６−メド
キンピリジンー３−イル、２−メトキシピリジン−４−
イル、６−ヒドロキゾピリジンー３−イルまたは２−ヒ
ドロキシピリジン−４−イルを意味する〕 で示される化合物の製法が開示されており、この製法は
式： 〔式中、Ｂは式ＣＨＩにおけると同じ〕で示される化合
物をマンニッヒ試薬と反応させることからなる。

本発明者らは、Ｂか６−メチルピリジン−３−イルであ
る式［ＩＩ、］の化合物をマンニッヒ試薬であるビス（
ジメチルアミノ）メタンと反応させる場合、その生成物
の純度は反応が行なわれる条件に敏感であることを見出
した。酸性条件下での所望の生成物、すなわち、ｋｌお
よびＲ２が共にメチルで、Ｂが６−メチルピリジン−３
−イルである式［ＩＪの化合物の形成には、２〜３％の
式：で示される副生成物が伴ないうる。

所望の生成物および式（ＩＩＩＪの化合物は、通常の商
業的に可能な技術による分離を困難にさせる化学構造お
よび性質を有している。例えは、生成物混合物を標準的
な水−有機溶媒２相系に溶解し、水層のｐＨを６〜７の
範囲に調整すると、良好に精製を行なうことができるが
、この精製は、該精製操作中、所望の生成物を約中性の
ｐＨで模索化有機溶媒、例えばジクロロメタンに溶解す
るので、容易には除去できない実質的な量の式：で示さ
れる第四級塩を生成しうる問題をもたらす。

加えて、低ｐＨ値では、主な不純物は式二〇 で示されるチオールで、これはそのジスルフィドに酸化
される。さらに、フランは低ｐＨ値で分解することが知
られている。

非常に重要なヒスタミンＨ２−拮抗剤として、２−（２
−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメチル
チオ）エチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシピリジン
−４−イルメチル）ピリミジン−４−オン並びにその医
薬上許容される塩かある。この化合物は、前記したヨー
ロッパ特許に記載されており、ヒドロキシ基が所直によ
り保設された２−（２−フラン−２−イルメチルチオ）
工“チルアミノ）−５−（２−ヒドロキシピリジン−４
−イルメチル）ピリミジン−４−オンをマンニッヒ試薬
と反応させ、ついで要すれば脱保護することにより製造
することができる。

Ｂが６−メチルピリジン−３−イルである化合物の合成
に関し前記した問題は１３が２−（非保護または保護）
ヒドロキシピリジン−４−イルである化合物の合成にお
いても存在する。したがって、この所望のヒドロキシピ
リジルｌ−１２−拮抗剤の合成も、反応条件に敏感であ
るという同様な問題を生じ、容易には除去することがで
きない不純物か望ましくない高いレベルで生成する数多
くの副反応を伴なう。

発明の概説 本発明の１つの目的は、何ら有急な不純物なしに所望の
保護ヒドロキジピリジル化合物を高収率で製造し、実用
的規模での合成における脱保護反応の取扱いを容易に、
かつ、効率的にする方法を提供することである。

すなわち、本発明は、式： で示される化合物をビス（ジメチルアミノ）メタンの有
機溶媒溶液と、ｐＨ約１．３〜約２．５で反応させるこ
とからなる式： ［） で示される化合物の製法を提供するものである。

発明の詳説 好ましくは、ｐＨの範囲は１．７〜２．３である。

本明細書において用いる反応溶液のｐＨ値はその一部（
０，５ｒｎｌ）を水（５ｒｎｌ）に加え、振とうし、そ
の水層のｐＨを測定することにより測定したものである
。

好ましくは、本発明の方法は、塩素化有機溶媒、例えば
、ジクロロエタン、ジクロロエタン、ジクロロエタン、
クロロホルムマタハシクＯＯ／＜　７　セン中で行なわ
れる。好ましくは、該方法はジクロロメタン中で行なわ
れる。好ましくは、該方法は実質的に無水条件下で行な
われる。

使用前に、ビス（ジメチルアミノ）メタンを蒸留するこ
とが有利である。

反応混合物の所望のｐＨは、塩化水素ガスを、適当な溶
媒中の式〔■］の化合物およびビス（ジメチルアミノン
メタンの混合物に調節して添加することにより都合よく
達成され、かくして固化合物は塩酸と造塩した形となる
。

また、他の酸性化法を用いることができ、例えば、臭化
水素またはメタンスルホン酸を加えることができる。酸
性化試薬はビス（ジメチルアミン）メタンまたは式〔■
〕の化合物のいずれの塩にも実質的な沈殿を生じさせな
いような対イオンを与えるものとすべきである。

反応は、０〜約８０℃の温度で都合よく行なわれるが、
最も都合よくは、例えば、室温またはジクロロメタンの
還流下で行なわれる。例えば、高速液体クロマトグラフ
ィーまたは薄層クロマトグラフィーのような通常の分析
技術により判定されるように、式〔■Ｊの化合物が実質
的に全て反応すると、所望の生成物はインプロパツール
のような有機溶媒からの析出により都合よく単離される
。

本発明の方法は、関連した方法よりも非常に有利な点を
有し、例えば、メトキシをヒドロキシまたはベンジルオ
キシに代えた式〔■〕に対応する化合物について対応す
る反応を行なうと、低純度の油または吸湿性の固体を低
収率で生じる。

式（Ｖｌ、］の化合物は、Ｈ２−拮抗剤として活性であ
る。ヨーロッパ特許第３６７７号は、この化合物、それ
を含有する医薬組成物およびヒスタミンＨ２−拮抗剤と
してのその用途を一般的に開示している。加えて、前記
のように、この化合物の主たる価値は２−（２−（５−
ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エ
チルアミノ）−５−（２−ヒドロキシピリジン−４−イ
ルメチル）ピリミジン−４−オン製造における中間体と
なることである。メトキシ基のヒドロキシ基への変換は
、通常の方法、例えば、酸性条件下での加水分解により
行なうことができる。本発明の方法の間に、メトキシ基
は少なくとも部分的に脱保護して対応するヒドロキシ化
合物を形成しうる。かかる脱保護には、該マンニッヒ反
応よりも長い反応時間および／または高い温度を必要と
しうる。

たとえ脱保護が部分的であったとしても、得られる生成
物混合物は、所望により単離し、さらに脱保護してヒド
ロキシ化合物を形成することかできるので有用である。

実施例 つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１ ２−４：２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−
イルメチルチオ）エチルアミノＪ−５−（−２−メトキ
シピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−オン三
塩酸塩 ！＋１２−　（２−（フラン−２−イルメチルチオ）エ
チルアミノ］−５−（２−メトキシピリジン−４−イル
メチル）ピリミジン−４−オン２−ニトロアミ／−５−
（２−メトキンピリジン−４−イルメチル）ピリミジン
−４−オン３６゜ｏｏｙおよび２−（フラン−２−イル
メチルチオ）エチルアミン２０．２’ｌをピリジン２０
０−中で１６時間還流する。反応混合物を室温に、つい
で水浴温度に冷却する。冷却混合物を水８ｏｏｍｌで処
理し、急速に攪拌すると、結晶化が起る（種結晶および
／またはトリチュレートにより誘発してもよい）。６０
分後、反応混合物を沖過し、残渣を水１００ｒｎｌで洗
浄し、乾燥して２−［２−（フラン−２−イルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（２−メトキシピリジン−４
−イルメチル）ピリミジン−４−オン４３．４１Ｎを得
る。融点１１３〜１１５℃（未補正）。

ｔｉｌｌ　２−　［２−（５−ジメチルアミンメチルフ
ラン−２−イルメチルチオ）エチルアミノ］−５−（２
−メトキシピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４
−オン三塩酸塩 ２−（２−（フラン−２−イルメチルチオ）エチルアミ
ノ、］−５−（２−メトキシピリジン−４−イルメチル
）ピリミジン−４−オン８．０ｇをジクロロメタン８０
ｍＡ！に懸濁する。得られた混合物をビス（ジメチルア
ミノ）メタン６．５２　！　（０，０６４モル）で処理
し、該混合物を攪拌し、水浴で冷却しながら反応混合物
に塩化水素ガスを通気する。塩化水素の添加速度は、反
応混合物の内部温度が２０℃以下になるように調整する
。塩化水素ガスの添加は、水５ｒｎｌと共に振とうした
反応混合物の試料ｏ、５−がメルクアシリット（Ｍｅｒ
ｋＡｃｉｌｉｔ　）　ｐＨ試験紙（Ａｃｉｌｉｔは商標
）によりＰＬＩ　２を示すまで続ける。ついで、反応混
合物を室温に加温し、薄層クロマトグラフィー分析（シ
リカゲル、酢酸エチル：メタノール：ｏ、ｓｓｏアンモ
ニア＝５　：　１　：　１で展開）が出発物質を全く示
さなくなるまで攪拌する。出発物質：Ｒｆ＝０゜５６、
所望の生成物Ｒｆ＝０．４９゜ この時点で攪拌を止め、反応混合物を沈降させる。下層
を除去し、黄色の上層をインプロパツール１６０ｒｎｌ
で処理する。得られた混合物を攪拌し、水浴中で３０分
間冷却し、析出した固体を距過し、真空丁、５０℃で乾
燥する。これにより、淡黄色固体の表記化合物１０．８
ｇが得られる。融点１５２〜１５５℃（分解）。

２−［２−（５−ジメチルアミンメチルフラン−２−イ
ルメチルチオ）エチルアミノ］−５−（２−メトキシピ
リジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−オン三塩酸
塩をエタノール中、塩酸で処理し、２０時間還流して２
−［２−（５−ジメチルアミンメチルフラン−２−イル
メチルチオ）エチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシピ
リジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−オン三塩酸
塩に変え、冷却し、蒸発乾固して残渣を得る。こノ残渣
をメタノール／エタノールから結晶化サセて該二塩酸塩
生成物を得る。

特肝出Ｄｆ４人　スミス・クライン・アンド・フレンチ
・ラボラドリース・ リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： で示される化合物をビス（ジメチルアミノ）メタンの有
   機溶媒溶液とｐ）ｌ約１．３〜約２．５で反応させるこ
   とを特徴とする式： で示される化合物の製法。 法。 （３）ジクロロメタン中で行なう前記第（１）または第
   （２）項の製法。 （４）所望のｐＨを塩化水素ガスの添加によって達成す
   る前記第（１）〜（３）項のいずれか１つの製法。 （５１式（ＶＩ〕の化合物を脱保護して２−（２（５−
   ジメチルアミノメチルフラン−２−イルメチルチオ）エ
   チルアミ／）−５−（２−ヒドロキシピリジン−４−イ
   ルメチル）ピリミジン−４−オンまたはその医薬上許容
   される塩を形成する前記第ｆｌ）項の製法。