JPS63297367A

JPS63297367A - ９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの製造方法

Info

Publication number: JPS63297367A
Application number: JP13481887A
Authority: JP
Inventors: 健一鈴木; 岡田　一男; 稲田　治明; 陽一井上; アレクサンドラ、ウラジミロブナ、ウパデイシエワ; エリオノラ、フイシエレムナ、ラブレトスカヤ; ナタリヤ、ダニロブナ、グリゴリエワ; アンナ、パブロブナ、ズナメンスカヤ; スベトラーナ、アレクセーエフナ、スハノワ; イルマル、ハリエウィッチ、ペンケ; アルラ、コンスタンティノフナ、テイモフェエワ; ルュボブイ、イワノブナ、ウストユコワ
Original assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1987-05-29
Filing date: 1987-05-29
Publication date: 1988-12-05
Anticipated expiration: 2011-06-26
Also published as: JP2510586B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は下式（１）で表される９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキ
サヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの製造方
法に関する。

〔従来の技術〕

式（１）で表される化合物は、その１水和物塩酸塩が末
梢および中枢神経系統における神経−筋肉伝達および興
奮伝導の刺激剤として用いられている。また、この化合
物の１水和物塩酸塩はコリンエステラーゼ阻害作用を有
することが知られており、動物の学習促進・記憶増強作
用を有し、老人の痴呆、特にアルツハイマー型痴呆の治
療薬としての利用が期待されている有用な化合物である
。

式（１）で表される化合物の製造方法としては、ソ連邦
特許第５５２３２８号に、下式（ＩＩ）で表される１−
アミノ−２−シアノ−シクロペンテン−１とシクロヘキ
サノンをポリリン酸の存在下に反応させる方法が記載さ
れている。また、ソ連邦発明者証付属明細書第６１５６
５３号には、下式（ＩＩＩ）で表される５、５−ペンタメチレン−７−オキソ−１，
２，３，４，６，７−ヘキサヒトロシクロペンタ（ｄ）
ピリミジンをオキシ塩化リンの存在下に加熱することに
より製造する方法が記載されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、これらの方法はいずれも反応の収率が非
常に低いという欠点がある。四に前者の反応では式（Ｉ
ＩＩ）の化合物が多緻に副生される他、分離が実質的に
不可能な構造未知の化合物も少瓜ではあるが生成される
ため、目的物の分離・精製が非常に田無であり、また、
後者の反応では前者の反応の副生物を利用する形になる
ため、反応が１王程増えることとなり操作が複雑化して
製造コストが著しく高くなるという欠点がある。

このように、従来から知られている式（１）の化合物の
製造方法はいずれも収率が低く、かつ目的物の精製が困
難であることから、当該化合物は非常に高価で供給も十
分に行なわれない等の不都合があるため、更に改良され
た製造方法の開発が待たれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、式（１）の化合物の有用性を考慮し、上
記のような製造方法の欠点を改良するべく、その反応に
ついて詳細に検討を行なった。その結果、それらの反応
では縮合剤として使用しているポリリン酸が肴機溶媒に
不溶で反応が不均一系反応となるために、反応のスムー
ズな進行が妨−げられていることが判明した。

本発明者等はかかる知見に基づき、上記ポリリン酸に代
えてを機溶媒に溶は易いポリリン酸エチルの使用を試み
たところ上記反応が極めてスムーズに進行し、目的物が
高い収率で生成することを見出し、本発明に到達したも
のである。

本発明は、式（ｎ）で表される１−アミノ−２−ジアツ
ーシクロペンテン−１とシクロヘキサノンとをポリリン
酸エチルの存在下に反応させることを包含する、式（１
）・で表される９−アミノ−２，３，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ＜ｂ）キノリンの製
造方法を提供するものである。

本発明において原料として用いられる式（ＩＩ）の１−
アミノ−２−シアノ−シクロペンテン−１は公知の物質
であり、メタル化したｔ−ブチルアルコールを使用して
アジポニトリル環化反応させることにより調製すること
ができる。

また、ポリリン酸エチルは、五酸化ニリン（Ｐ２Ｏ３）
を無水エーテル、無水クロロホルムと共に加温すること
により調製することかできる。

本発明の反応は通常ａ機溶媒中で行なわれるか、場合に
より無溶媒で実施することも可能である。

また、本発明の反応は室温（２０℃）ないし１００℃、
好ましくは室温ないし５５℃の温度で行なわれ、通常４
８時間以下で終了する。

反応終了後、生成物を反応液から分離するには、かかる
場合に通常用いられる周知の分離・精製手段、例えば溶
媒抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の方法を
適宜選択し、場合により組合わせて使用することにより
容易に精製物を得ることができる。

従来、１−アミノ−２−シアノ−シクロペンテン−１と
シクロヘキサノンとの反応生成物中には、第１図に示す
ように、少量ではあるが分離困難な構造未知の副生物が
含まれていることが判明している。尚、第１図について
説明すると、第１図は、ソ連邦特許第５５２３２８号に
開示の公知方法により１−アミノ−２−シアノ−シクロ
ペンテン−１とシクロヘキサノンとをポリリン酸の存在
下に反応させて得られた反応生成物の結晶粉末を液体ク
ロマトグラフィーにかけて得られたチャート（測定条件
は後記実施例１と同じ）であり、図中のピーク１は９−
アミノ−２，３，５，６，７゜８−ヘキサヒドロ−ＩＨ
−シクロペンタ（ｂ）キノリンを示し、ピーク２は構造
未知の副生物を示している。

これに対して、本発明の方法に於いては、第１表および
第２図に示すようにその反応生成物中にそのような副生
物が全く含まれていないので、その精製が極めて容易で
あるという特徴がある。

第　　１　　表〔発明の効果〕本発明によれば、一段階の反応で目的物を得ることがで
きるだけでなく、反応の収率も公知の方法に比較して格
段に高く、副生物もほとんど生成しないので精製も容易
であり、工業的に極めて有利である。

〔実施例〕

次に、実施例を示し、本発明を更に詳細かつ具体的に説
明する。

実施例１（イ）ポリリン酸エチルの合成五酸化ニリン（Ｐ２Ｏ３）１０．０ｇ（０，０７０ｍｏｌ）、無水エーテル２０ｍ１．無水ク
ロロホルム１０ｍ１を３日間還流して反応させたのち、
少量の不溶物をろ過して除き、ポリリン酸エチルを得る
。

（ロ）ｌ−アミノ−２−シアノ−シクロペンテン−１の
合成窒素雰囲気下、無水トルエン３００ｍ１に金属ナトリウ
ム小片１１．５ｇを分散させ、撹拌下に温度を６０−７
０℃に保ち、ｔ−ブチルアルコール４３．５ｇを滴下す
る。水素の発生が終了したのち、１０分間還流する。次
いで、アジポニトリル５４、を（０，５モル）を１時間
かてけ滴下し、更に１時間還流する。終了後、反応物を
冷却し、−夜室温に放置する。このものに水２００ｍ１
を加え、析出した有機物をろ去し、トルエン相を水１０
０ｍ１で洗浄する。この液を硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去し、得られた粗結晶を風乾し、クロロホル
ム２５０　ｍｌから再結晶させ、１−アミノ−２−シア
ノ−シクロペンテン−１の白色針状結晶４１．６ｇ　（
収率７７％）を得た。

ｍ、　　ｐ、１４４−１４７℃ （ハ）９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの合成上記（イ）で得られたポリリン酸エチルをクロロホルム
１０ｍ１に溶かし、シクロへキサノン１．０ｇ　（０，
０１０２ａ＋ｏｌ）と１−アミノ−２−シアノ−シクロ
ペンテン−１１，１０ｒ（０，０１０２ｍｏｌ）とを加
え、４５℃の水浴上で１６時間撹拌して反応させる。

終了後、反応液に氷水２０重量を加え、イソプロピルエ
ーテル１０ｍ１で洗浄した後、水相に濃アンモニア水を
加えアルカリ性にして結晶を析出させる。この結晶をろ
過し、水洗・乾燥して、目的物の９−アミノ−２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ（
ｂ）キノリンの結晶粉末１．　７０ｇ　（収率８０，８
％）を得た。この結晶を更に酢酸エチルより再結晶させ
て得た結晶の融点は、２０２．０−２０３．５℃であっ
た。

ＩＲ（日本分光　Ａ−１０２）Ｂｒ ν　　ＣｌＴｌ−’：３Ｂ８０．３３３０　　　（ＮＨ
）ｆｌａＸ１６４０　　　　　　　　（Ｃ−Ｃ）１５８０　　　　　　　（ＮＨ２）ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３、ＴＭＳ、ＰＰＭ）（目立
　Ｒ−９０Ｈ）１、７〜１．９　（４Ｈ，ｍ、　６．７位ＣＨ２）１、
９〜２．３　（２Ｈ，ｍ、　２位ＣＨ２）２、３９　　
　　（２Ｈ，ｂｒ、　８位ＣＨ２）２、５〜２．８　（
２Ｈ，ｍ、　１位ＣＨ２）２、８２　　　　（２Ｈ，ｂ
ｒ、　５位ＣＨ２）２、７〜３．１　（２Ｈ，ｍ、　３
位ＣＨ２）３、９２　　　　（２Ｈ，ｂ　ｒ、　ＮＨ２
）ＰＬＣ検出器：紫外吸光光度計（波長：２５４ｎｍ）カラム：
内径４龍×長さ３０ｃＩ１１７μｍのフェニル化シリカゲル充填移動層：酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４，０）；
アセトニトリル混液（７：　３）チャートを第２図に示す。尚、第２図に於いて、ビーク
１は９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリンを示す。その他
には不純物のピークは認められない。

実施例２実施例１（イ）の方法に準じて、五酸化ニリン１００ｇ
、無水エーテル２００ｍ１、無水クロロホルム１００ｍ
１を使用してポリリン酸エチルを調製する。このポリリ
ン酸エチルをクロロホルム１００ｍ１に溶かし、シクロ
へキサノン１０．０ｇと１−アミノ−２−シアノ−シク
ロペンテン−１１２、Ｏｇとを加え、６０℃で５時間撹
拌しながら反応させる。

終了後、反応液に氷水２００ｍ１を加え、イソプロピル
エーテル１００ｍ１で洗浄した後、水相に濃アンモニア
水を加え、アルカリ性にして結晶を析出させる。この結
晶をろ過し、水洗・乾燥して目的物の９−アミノ−２，
３，５，６，７，８−へキサヒドロ−ＩＨ−シクロペン
タ（ｂ）キノリンの結晶粉末１６．０ｇ（収率８３．３
％）を得た。

実施例３実施例１（イ）と同様にして調製したポリリン酸エチル
１５ｇをベンゼン１０ｍ１に溶かし、シクロへキサノン
１．０ｇと１−アミノ−２−シアノ−シクロペンテン−
１１，２１ｇとを加え、６０℃で２時間撹拌して反応さ
せる。

終了後、反応液に氷水２０ｍ１を加え、イソプロピルエ
ーテル１０ｍ１で洗浄した後、水相に濃アンモニア水を
加えてアルカリ性にし、結晶を析出させる。この結晶を
ろ過し、水洗・乾燥して９−アミノ−２，３，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノ
リンの結晶粉末１、５６ｇ　（収率７４．５％）を得た
。

実施例４実施例１（イ）と同様にして調製したポリリン酸エチル
１５ｇ１シクロへキサノン１．０ｇ、および１−アミノ
−２−シアノ−シクロペンテン−１１，２１ｇを混合し
、室温で４８時間撹拌して反応を行なう。

終了後、反応液に氷水２０ｍ１を加え、イソプロピルエ
ーテル１０ｍ１で洗浄したのち、水相に濃アンモニア水
を加えてアルカリ性にして結晶を析出させる。この結晶
をろ過し、水洗・乾燥して、９−アミノ−２，３，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）
キノリンの結晶粉末１．５１Ｋ（収率７１．９％）を得
た。

実施例５実施例１（イ）に準じて五酸化ニリン２０．Ｏｇ１無水
エーテル２０ｍ１、無水クロロホルム６０ｍ１から調製
したポリリン酸エチルをクロロホルム１０ｍ１に溶解す
る。次いで、この液にシクロへキサノン１、Ｏｇと１−
アミノ−２−シアノ−シクロペンテン−１１，１ｇとを
加え、４１°Ｃの水浴上で２２時間撹拌して反応させる
。

終了後、反応液に氷水２０ｍ１を加え、イソプロピルエ
ーテル１０ｍ１で洗浄したのち、水相に濃アンモニア水
を加えアルカリ性にして結晶を析出させる。この結晶を
ろ過し、水洗・乾燥して、目的物の９−アミノ−２，３
，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ
（ｂ）キノリンの結晶粉末１．　９６ｇ　（収率９３．
１％）を得た。

実施例６−８実施例１（ハ）の方法に準じてポリリン酸エチル、シク
ロヘキサノン、１−アミノ−２−シアノ−シクロペンテ
ン−１およびクロロホルムを使用し、反応温度および反
応時間を種々に変えて、反応を実施し、９−アミノ−２
，３，５，６，７゜８−へキサヒドロ−ＩＨ−シクロペ
ンタ（ｂ）キノリンを得た。反応温度、反応時間、目的
物の収量および収率を第２表に示す。

第２表実施例９（参考例）実施例２で得たり一アミノー２．　３．　５．６゜７．
８−ヘキサヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリン
の結晶を水−メタノール（２：１）溶液で再結晶させ、
ついでエタノールに溶解し、塩化水素ガスを吹込むこと
により、９−アミノ−２゜３．５，６．７．８−へキサ
ヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリン塩酸塩・１
水和物８．８ｇを得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は公知方法による反応生成物から得られたり一ア
ミノー２．３．５．６．７．８−ヘキサヒドロ−ＩＨ−
シクロペンタ（ｂ）キノリンの結晶の液体クロマトグラ
ムを示し、第２図は本発明の方法により得られた９−ア
ミノ−２，３，５゜６．７．８−ヘキサヒドロ−ＩＨ−
シクロペンタ（ｂ）キノリンの結晶の液体クロマトグラ
ムを示す。出願人代理人　　佐　　藤　　−雄溶出時間（分）０．００　　　　　５．００　　　　１０．００溶出時
間（分）＠発明者　　　イルマル、ハリエウイ　　ソビエッチ、
ペンダ　　　　　　リッツ・０発　明　者　　アルラ、コンスタンテ　　ソビエイノ
フナ、テイモフエ　　ネ、つ・エワ０発　　明　者　　ルユボブイ、イワノブ　　ソビエナ
、ウストユコワ　　　　カーベ′ ■出　願　人　　ナウチノーイスレドワ　　ソビエーチ
ェルスキー、イン　　プラス・スチツート、チェツノロギー、イ、ベゾパスノスチ、レカルストベンヌイフ、スレドストフにイレクスレドストワ）ト連邦うトビイスカヤ、ニスニスエル　リカ、ウーｒ、
　Ｌ／−、＝−す、３１３．カーベー、６７ト連邦ライ
トビイスカヤ、ニスニスエル　オライーリッツア、レー
ニナ、３０　　カーベー、１８ト連邦モスクワ、ウーリ
ツツア　レンスカヤ、１２、ト連邦スタラヤ、クパフナ
、モスコフスコイ、オー升、ウーリツツア、キーロワ、
２３１　事件の表示昭和６２年　特許願　第１３４８１８号２　発明の名称９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの製造方法３　補正をする者事件との関係　　特許出願人コスダルストベンヌイ、インスチツート、アゾトノイ、
プロムイシュレンノスチ（ギアブ）（ばか２名）４代理人８　補正の内容明細書の第４頁第７行〜第５頁第１行までの「しかしな
がら、・・・待たれていた。」とあるを以下の通りに補
正する。「しかしながら、これらの方法はいずれも以下に示すよ
うな欠点が認められ、よって好ましい方法であるとは言
い難い。上記の第一の方法では反応の収率が非常に低い
という欠点の他、下式（ＩＶ）で表わされる、最終生成
物（式（Ｉ））に類似する化合物が副生されるため、目
的物の分離・精製が非常に困難であり、また、第二の方
法では収率は高いものの、反応が２段階であるため操作
が複雑化し、その上精製にも煩雑な操作が要求されるな
どの欠点が認められている。このように、従来から知られている式（Ｉ）の化合物の
製造方法はいずれも収率が低いか、あるいは目的物の精
製が困難であるなど操作手順が複雑で、しかもコストも
高く、よって、当該化合物は非常に高価で供給も十分に
行なわれない等の不都合があるため、更に改良された製
造方法の開発が待たれていた。」

Claims

【特許請求の範囲】１、下式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表される１−アミノ−２−シアノ−シクロペンテン−
１とシクロヘキサノンとをポリリン酸エチルの存在下２
０〜１００℃で反応させることを特徴とする下式（ I
） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表される９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの製造方
法。２、反応を２０〜５５℃で行なう、特許請求の範囲第１
項記載の製造方法。