JPH01132566A - ４−アミノピリジン誘導体 - Google Patents

４−アミノピリジン誘導体

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JPH01132566A
JPH01132566A JP63251742A JP25174288A JPH01132566A JP H01132566 A JPH01132566 A JP H01132566A JP 63251742 A JP63251742 A JP 63251742A JP 25174288 A JP25174288 A JP 25174288A JP H01132566 A JPH01132566 A JP H01132566A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−アミノピリジン誘導体に関する。本発明化
合物は脳アセチルコリンエステラーゼを阻害し、アルツ
ハイマー氏病の治療に有用である。
テトラヒドロアミノアクリジンは抗コリンエステラーゼ
活性を有し、アルツノ１イマ一氏病に苦しむ患者の心理
学的テストで改善された挙動を与えることが報告されて
いる［ダブリウ・ケイ・サマーズ（Ｗ、に、　Ｓ　ｕｍ
ｍｅｒｓ）ら、ザ・ニュー・イン３１５．１２４１−１
２４５（１９８Ｂ）］。抗抗コリンニステラーであるヒ
ソステイグミンもまたアルツハイマー氏病の臨床試験に
使用されたと報告されている　［エイ ス・デｇ−ブリンクマン（Ｓ　、　Ｄ　、Ｂ　ｒｉｎｋ
ｍａｎ　）次の４文献に記載の化合物は抗コリンエステ
ラーゼ活性を有すると主張されている： 米国特許第４．８５２．５８７号はアルツハイマー氏病
を治療するためのベンゾ（Ｃ）−１，５−ナフチリジン
類に言及している。
米国特許第４．６３１．２８８号はアルツハイマー氏病
を治療するための９−アミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロアクリＩジンー１−オールおよび関連化合物を開
示する。
米国特許第４．５５０．１１３号は神経炎、末梢神経系
を の損傷、遺伝性神経筋病および伝染性硬化症差治療する
ための９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロ−ＩＨ−シクロペンタ（ｂ）キノリン・モノヒトレ
ート・塩酸塩に言及している。
米国特許第４．５７８．３９４号はアルツハイマー氏病
を治療するためのジヒドロピリジン類を開示している。
米国特許第４．５４０．５６４号は薬物を脳に運搬する
ら、ジャーナル・オブ・ザ・メディシナル・ケミス　ト
　リ　−　（Ｊ　　、　　Ｍｅｄ、　　Ｃｈｃｖ、）　
　、　　　９．　４８３　−４８８（１９８Ｂ）は鎮痛
作用、局所麻酔作用、興奮作用および呼吸刺激作用を有
する４−置換２，３−ポリメチレンキノリン類に言及す
る。
英国特許第１．１８８，０６１号、第１．１８８．０８
２号および第１．１８８．ＯＨ号はベンゾナフチリジン
誘導体を開示する。
本発明は式 （式中、Ａは または （ただし、式１のａ’、ｂ、ｃおよびｄの各位置のＣＨ
部分の１個を窒素原子でおきかえていてもよく、またａ
とｄ、ａとＣまたはｂとｄの各組合せの位置のＣＨ部分
を窒素原子でおきかえていてもよい。）； Ｂは （ただし、破線はそれぞれ二重結合であってもよい。）
； Ｒは水素またはＣ−Ｃアルキル； Ｒは水素、Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ−Ｃア ルコキシ、ｃｌ−ｃ６アルカノイル、ジ（０１−Ｃ）ア
ルキルアミノ＞−Ｃ−Ｃアルキル、６！６ Ｃ−Ｃアルコキシ−〇　−Ｃアルキル、ハ１　　　　　
６　　　　　　　　　　　　　　　　　工　　　　　　
６０ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、置換フェニ
ル、フェニル−Ｃ−〇　アルキル、置換フ工□ニルＣ−
Ｃアルキル、ジフェニル−Ｃ−Ｃアルキル（ただし、フ
ェニル基の一方または両方は置換フェニルでおきかえて
もよい。）、フリール−Ｃ，−Ｃアルキル、チエニル−
Ｃ−Ｃアルキル、フェニルオキシ、置換フェニルオキシ
、ＮＨＣＯＲまたはＮＲＲ（ただし、置換フェニルおよ
び置換フェニルアルキル基におけるフェニル部分はハロ
ゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード
）、Ｃ−Ｃアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ−Ｃアル
コキロ シーＣ−Ｃアルキル、ヒドロキシおよびニト口から選ば
れた１個または２個以上の置換基（好ましくは１個また
は２個の置換基）で置換されており、またＲ　　１、Ｒ
２およびＲはそれぞれＣ１−ＣアルキルまたはＣ−Ｃア
ルカノイルである。）； Ｒは１．４−ジヒドロビリジルーＣ−Ｃアルカノイル、
Ｃ−Ｃアルキル−１，４−ジヒドロピリジル−Ｃ−Ｃア
ルカノイル、その他Ｒにっいて上に述べた定義から選ば
れたもの（ただし、Ｒがヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ−Ｃ
アルコキシ、フェニルオキシまたは置換フェニルオキシ
である場合を除く。）； ＲはＲについて上で述べた全ての定義から選ばれたもの
（ただし、Ｒがハロゲン、ニトロ、ＮＨＣＯＲまたはＮ
ＲＲである場合を除く。
）； ｎは１，２または３； ！ Ｚ　はＮＨＳＯ，ＳまたはＮＨＲ（ただし、ＲはＣ−Ｃ
アルキルまたはＣ−Ｃアル カノイルである。）； Ｚ　はＯまたはＳ； またはＳｏ　　（ただし、Ｚ　とＺ　の少くとも一方は
（ＣＨ）　　である。）； ｐ Ｚ　はＣＨ，０，５ＳＳ−０またはＳＯ。
Ｚ　は０、Ｓ、、Ｓ−ＯまたはＳＯ； ｐは１．２または３； ｑは１または２； Ｙ　はＣＨ、ＣＨＯＨ，０１Ｃ−Ｏｌｓ、ｓ−０または
ＳＯ； Ｙ　はＣＨ，ＣＨ，ＯｌＳ、Ｓ−ＯまたはＳｏ　； Ｙ　はＣＨＯＨ，ＣＨＳＣＨまたはＣ−０（ただし、Ｙ
　とＹ　がともにＣＨである場合のみ成品の基は二重結
合を有してもよく；またＡが式１の基であり、Ｒが水素
であって、かつａ、ｂ。
Ｃまたはｄの位置に窒素がいない場合またはＡが式旦ま
たは丘の基である場合、Ｙ　とＹ　のいず式１の基、Ｒ
が水素であって、かつａ、ｂ、ｃまたはｄの位置に窒素
がいない場合、Ｚ　と２４をそれぞれ表わす。）で示さ
れる化合物およびその製薬上許容される塩に関する。
本発明はまた式Ｉの化合物を含むアルツハイマー氏病の
治療用医薬組成物およびアルツハイマー氏病の治療に式
Ｉの化合物の使用に関する。本発明はまた式Ｉの化合物
を製造する方法に関する。
本発明の一態様は、ＲＳＲ、ＡおよびＢは式Ｉについて
の定義と同意義を有する（ただし、Ａが式１の基であっ
て、かつａ、ｂ、ｃまたはｄの位置に窒素がいない場合
、Ｙ　とＹ　のいずれおよびその製薬上許容される塩に
関する。上記態様の一局面は、Ｙ　がＣＨであって、Ｚ
　とＺ　の少くとも一方はＣＨである（ただし、Ａが式
１の基であり、Ｒが水素であって、かっａ。
ｂ、ｃまたはｄの位置に窒素がいない場合、Ｚ３よい。
）化合物に関する。
本発明の好ましい態様は、ＡＳＢ、Ｚ　　、Ｚ　　。
Ｚ　、、Ｚ　１Ｚ　ＳＺ　およびＹ　は式Ｉの場合の定
義と同意義を有し、Ｒ、ＲおよびＲは水素であって、Ｒ
は水素またはハロゲンである（ただし、Ａが式１の基で
あって、がっａ、ｂ。
Ｃまたはｄの位置に窒素がいない場合またはＡが式旦ま
たは丘の基である場合、Ｙ　とＹ　のいずチ叱 れか−ＣＨ２であってもよい。）式Ｉの化合λ物および
その製薬上許容される塩に関する。Ｒ３がハロゲンのと
き、ハロゲンとしてはフッ素が好ましい。
本発明の他の好ましい態様は、Ａが式１の基であって、
かつ式１のａとｂの位置のＣＨ部分の一方を窒素原子で
おきかえていてもよく、またＡは弐３の基であり、ＢＳ
ＲＳＲ、Ｒ、Ｒ。
ｚ　　、ｚ　　、ｚ　　Ｓｙ　　およびｑは式Ｉの場合
の定義と同意義を有し；ｎは１または２であり；Ｚ　は
Ｓであり；ｐは１または２であり；ただし、（ａ）　Ａ
が式１の基であって、かつａまたはｂの位置に窒素原子
がいない場合、Ｚ　は０、ＳまたはＣＨであり；Ｒは水
素またはＣ−Ｃア２　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１　　　　　Ｇルキルであり；
２　は（ＣＨ）（ただし、ｐｐ は１または２゜）またはＳであり；Ｙ　はＣＨ。
ＣＨであってもよい。）である； （ｂ）　Ａが式１の基であって、かつａまたはｂの位置
に窒素がいる場合、Ｙ　はＯｌＳまたはＣＨであり、Ｙ
　はＣＨである； （ｃ）　Ａが式二の基である場合、Ｙ　はＯまたはＳで
あり、Ｙ　はＣＨである； 式Ｉの化合物およびその製薬上許容される塩に関する。
さらに好ましい態様として、Ｒ、ＲおよびＲ゛　は水素
であって、Ｒが水素またはノーロゲンの場合が挙げられ
る。Ｒが／ＸＸロジン場合、ハロゲンとしてはフッ素が
好ましい。
本発明の他の好ましい態様は、Ｂが式ヱまたは８の基で
あって、ＡＳＲｓ　ＲＳＲ’　ｓ　Ｚ　　ｓ１３゜ Ｚ２、ｑ、Ｙ　　、Ｙ　　およびＹ　は式Ｉの場合の定
義と同意義を有する（ただし、Ａが式１の基であって、
かつａ、ｂ、ｃまたはｄの位置に窒素がいない場合また
はＡが式ユまたは生である場合、い。）、式ｌの化合物
およびその製薬上許容される塩に関する。Ｒがハロゲン
の場合、ハロゲンとしてはフッ素が好ましい。
本発明のとくに好ましい態様は、Ａが式１の基であって
、式１のａとｂの位置のＣＨ部分の一方を窒素原子でお
きかえていてもよく、またはＡが式二の基であり−Ｂが
酸二または旦の基であり；！ Ｒ’、Ｒ、Ｒ、ｑ、Ｙ　　ｓＹ　　およびＹ　は式Ｉの
場合の定義と同意義を有し；ｎは１または２であり；た
だし、 （ａ）　Ａが式１の基であって、かつａとｂの位置には
いずれも窒素がいない場合、Ｙ　はＣＨ２、Ｃ−０１０
またはＳであって、Ｙ　はＣＨ，０またはＳである（た
だし、Ｙ　とＹ　のいずれか一方のみがＣＨであっても
よい。）；。
（ｂ）　Ａが式よの基であって、かつａまたはｂの位置
に窒素がいる場合、Ｙ　はＯ％ＳまたはＣＨであり、Ｙ
　はＣＨであり： （ｃ）　Ａが式二の基である場合、Ｙ　はＯまたはＳで
あって、Ｙ　はＣＨである； 式Ｉの化合物およびその製薬上許容される塩に関する。
−層好ましい態様として、Ｒ、ＲおよびＲが水素であっ
゛て、Ｒが水素またはハロゲンである場合が挙げられる
。Ｒがハロゲンである場合、ハロゲンとしてフッ素が好
ましい。
本発明の他の好ましい態様は、Ａが式１の基であり、Ｒ
は式Ｉの場合の定義と同意義を有しくただし、Ｒは式１
のｄの位置にのみ存在する。
）、Ｒ、ＲおよびＢは式Ｉの場合の定義と同意義を有す
る、式■の化合物およびその製薬上許容される塩に関す
る。さらに好ましい態様として、Ｒがハロゲン、とくに
好ましくはフッ素である場合が挙げられる。
本発明の他の好ましい態様は、Ａが式１の基であって、
ＲはＣ−Ｃアルキル、Ｃ−Ｃ ｌ　　Ｓ　　　　　　１　６ アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨＣＯ
Ｒ、ＮＲＲまたはトリフルオロメチルであり；Ｂは式　
０）ｒ、　　の基であって、ｊは２．３または４であり
、ＲＳＲ、Ｒ、／−ＲおよびＲは式Ｉの場合の定義と同
意義を有する、式Ｉの化合物およびその製薬上許容され
る塩に関する。これらの化合物の中で、Ｒが式１のｄの
位置に存在する場合またはＲがハロゲンである場合の化
合物がさらに好ましい。Ｒがｄの位置にあって、ハロゲ
ンである場合の化合物がとくに好ましい。Ｒがハロゲン
である場合、ハロンとしてフッ素が好ましい。
本発明の好ましい化合物を以下に具体的に示す：９−ア
ミノー４−オキサー１．２．３．４−テトラヒドロアク
リジン； ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−
メタノアクリジン； ９−アミノ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，４−メタノアクリジン； ９−アミノ−２−オキサ−１，２，３，４−テトラヒド
ロアクリジン； ９−アミノ−２−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン： ９−アミノ−８−フルオロ−４−オキサ−１，２，３，
４−テトラヒドロアクリジン； ９−アミノ−４−オキサ−１，２，３，４，５，８，７
，８−オクタヒドロアクリジン； ２．３−ジヒドロチエノ　［３，２−ｂコキノリン−９
−アミ　ン　； ９−アミノ−５−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン； ２．３−ジヒドロ−８−フルオロ−チェノ　［３，２−
ｂｌキノリン−９−アミン； ９−アミノ−１，２−ジヒドロアクリジン−４（３Ｈ）
−オン； １．３−ジヒドロ−８−フルオロチェノ［３，４−ｂコ
キノリン−９−アミン； ９−アミノ−４−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン； ８−フルオロ−９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロアクリジンおよび ９−アミノ−８−フルオロ−２−チア−１，２，３，４
−テトラヒドロアクリジン。
本発明の他の化合物を以下に示す： ９−アミノー４．５−チアザー１．２，３．４−テトラ
ヒドロアクリジン； ９−アミノ−４−チア−１，２，３，４，５，８，７，
８−オクタヒドロアクリジン； ９−アミノ−２−チア−１，２，３，４，５，６，７，
８−オクタヒドロアクリジン； ９−アミノ−２−オキサ−１，２，３，４，５，８，７
，８−オクタヒドロアクリジン； ９−アミノ−５，７−ジアザ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロアクリジン； ９−アミノ−３−メチル−７−フェニル−４−オキサ−
１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン；９−アミノ
−６−トリフルオロメチル−１，４−メタノ−１，２，
３，４−テトラヒドロアクリジン；９−アミノ−５，８
−ジアザ−１，４−メタノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロアクリジン； ９−アミノ−１−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン； ９−アミノ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン； ４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ＩＨ−イ
ミダゾ［４，５−ｂコキノリン； ４−アミノ−５，８，７，８−テトラヒドロ−オキサゾ
ロ［４，５−ｂ　］キノリン； ４−アミノ−５，８，７，８−テトラヒドロ−チアゾロ
［４，５−ｂ　］キノリン； ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン
−４−オール； ノＶ ９−アミノ−６−トリフ神オロメチルー４−オキサ−１
，２，３，４−テトラヒドロアクリジン；ノＶ ９−アミノ−６−トリフ戸オロメチルーｌ−ヒドロキシ
−４−オキサ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジ
ンおよび ９−アミノ−１−ヒドロキシ−４−オキサ−１，２，３
，４−テトラヒドロアクリジン。
本発明の好ましい組成物は前記好ましい化合物を含む。
本発明のさらに好ましい組成物は前記さらに好ましい化
合物および具体的に示した好ましい化合物を含む。
本発明の化合物の製造法を以下に示す。
製造工法Ｉ ■ 製造工法Ｉに示すように、式ｎ　（Ａは前記と同意義を
有する。）のアミノニトリルに式ＩＩＩ（Ｂは前記と同
意義を有する。）のケトンを反応させて、式■のケチミ
ンを導く。本反応は酸、好ましくは強酸（例えば、ｐ−
トルエンスルホン酸）の存在下不活性溶蝉、好ましくは
芳香族溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中で実
施される。温度〆 温度で、例えば、ゾーン・スターク装置中で好ましくは
約６〜約１６時間反応混合物を還流させ、水を周期的に
除いて実施される。反応圧力は重大でない。一般に、反
応は約０．５〜約２気圧、好ましくは室内圧（一般には
約１気圧）で行われる。
溶媒を除去したのちに得られた粗ケチミン■に、次に、
不活性溶媒、好ましくは無水エーテル（例えば、テトラ
ヒドロフラン）中で約０”Ｃ〜約２５℃の温度で塩基（
例えば、リチウムジイソプロピルアミド）を反応させる
。反応圧力は重大ではない。
一般に、反応は約０．５〜約２気圧、好ましくは室内圧
（一般には約１気圧）で行われる。
最初の方法は、全て炭素のケトンを原料に使用するとき
、とくにうまく行く。ノルカンファーニトリルのベンゼ
ン溶液から水を共沸的に除去する（８０℃、ＰＴＳＡ、
１５時間）と、対応するケチミンを与え、これをテトラ
ヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドで処理す
る（０℃、４時間）と、収率２５％で実施例１の化合物
を与えた。
この操作の使用は、また実施例２，３，４．３０および
３Ｂの化合物の製造により例示されている。
最初の反応の一般的適用における限界は窒素原子または
酸素を含むカルボニル化合物からケミチンを製造するこ
との困難さにある。酸素に対するチ、ワインガーテン（
Ｈ、Ｗ　ｅｉｎｇａｒｔｅｎ）ら、ジャーナル・オブ・
ジ・オーガニック・ケミストリイー　（Ｊ　、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｌｌ、）　、　３２．３２４８（１９６７）
］　、この知見は適当な０−アミノニトリル類と種々の
カルボニル成分との縮合により１工程で９−アミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロアクリジン誘導体の合成に
適用された。
すなわち、本発明化合物を製造する第２方法で、式Ｕ　
（Ａは前記と同意義。）の化合物に式ｍ（Ｂは前記と同
意義。）のカルボニル化合物を反応させる。カルボニル
化合物としてはケトン、ラクト媒としては、芳香族溶媒
（例えば、ベンゼンまたはトルエン）および塩素化溶媒
（例えば、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタン
）が挙げられる。
反応温度は少くとも約０℃であって、好ましくは約２５
〜約１２０℃である。反応圧力は重大ではない。
一般に、反応は約０６５〜約２気圧、好ましくは室内圧
（一般には、約１気圧）で行われる。
例えば、デルタバレロラクトンにトリエチルアミン（２
当量）の存在下２５℃で塩化チタニウム（ＩＶ）により
塩化メチレン中アンスラニロニトリルを縮合させると、
実施例７の化合物を与えた（２８％）。この方法は実施
例７〜１９．２６〜２９．３１〜３３．３５．３７〜４
Ｂの化合物の合成に適用された。
で適当なケトン類を縮合させて得られた。
本発明化合物のアミノ基のモノ置換化は、それに式ＲＸ
（式中、ＲはＲと同一であるが、水素を除き、Ｘはクロ
ロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲンである。）の適当な
ハライドを加熱反応実施例２０〜２５および３４の化合
物の合成で例示されている。
式Ｉの化合物は製薬上許容される酸との酸付加塩を生成
することができる。酸付加塩は塩基型の式Ｉの適当な化
合物に有機溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはエタ
ノール−ジエチルエーテル混合物中１当量またはそれ以
上の、好ましくは過剰の適当な酸を反応させて得られる
。これらの塩を生成させる適当な酸としては、通常の鉱
酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸；有機
酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、乳酸、アスパラ
ギン酸、酒石酸またはｐＨ５，５またはそれ以下に調製
されたそれらの水溶液；および体液に僅かに溶ける酸で
あって、それぞれの塩に徐放性を与えるもの、例えばバ
モイツク酸、タンニン酸またはカルボキシメチルセルロ
ースが例示される。
好ましい塩は塩酸塩である。
式Ｉの化合物およびその製薬上許容される塩は、アルツ
ハイマー氏病などの低゛下したコリン性機能に関連した
種々の記憶障害の治療に有用である。
さらに、この化合物は、筋神経伝達の刺激、興奮可能組
織（神経、平滑筋および横紋筋）の興奮の上昇ならびに
神経や筋神経シナプシスの損傷の場つ抗うつ作用を示す
。本発明の化合物は一般にタフリンやフイソチグミンな
どの既知物質よりも毒性が低く、かつより広い治療窓を
有し、これを治療的に好ましいものとさせている。
アルツハイマー氏病の治療にあたって、本発明化合物の
投与量は投与方法や選択した特定の化合物によって変わ
る。さらに、投与量は特定の患者、治療中の患者の年齢
、体重、状況ならびに症状の性質や程度に応じて変化す
る。しかしながら、−般に、約１〜約３００１ｇ　／日
の投与量で単回または複数回に分けて投与される。好ま
しい投与量は単回または分割して約１〜約１５０ａ＋ｇ
　／日である。
一般に、治療は化合物の最適投与量よりも実質的に低い
、少量から開始される。その後、その事情のもとて最適
の効果が得られるまで、投与量を少しずつ増加させる。
本発明の化合物は単独で、または薬理学的に許容される
担体とともに使用されるが、その割合は化合物の溶解度
や化学的性質、選択した投与方法および標準的医学実務
によって決定される。例えば、それはカプセル、錠剤、
懸濁液または溶液として経口的に投与されるか、あるい
は非経口的に注射してもよい。カプセルと錠剤は好まし
い投与形態である。非経口投与のためには、他の溶質、
例えば、溶液を等張にする十分な量の食塩またはグルコ
ースを含む滅菌溶液として本発明化合物を使用してもよ
い。
カプセルおよび錠剤組成物はカプセルおよび錠剤の製造
に適した１または２以上の製剤用賦型剤とともに活性成
分を含むことができる。適当な製”、ｔｌ 被覆していなくてもよく、また胃腸管における崩゛′壊
と吸収を遅延させ、それにより長期間持続作用を与える
ように既知方法で被覆してもよい。
式Ｉの化合物の水性懸濁液は活性成分の他に、水性懸濁
液の製造に適した１または２以上の製剤上の賦型剤を含
んでもよい。適当な賦型剤としては、例えば、メチルセ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、レシ
チンなどが挙げられる。水性懸濁液はまた１または２以
上の保存剤、１または２以上の着色剤、１または２以上
の香味剤および１または２以上の甘味剤を含んでもよい
。
非水懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オ
リーブ油、ゴマ油またはココナツ油あるいは鉱油、例え
ば液体パラフィンに懸濁させて得られ、この懸濁液は増
粘剤、例えばみつろう、固形パラフィンまたはセチルア
ルコールを含んでもよい。これらの組成物もまた甘味剤
、香味剤および抗酸化剤を含んでもよい。
下記の実施例は本発明化合物の製造と性質を例示する。
全ての融点は未補正である。薄膜クロマトグラフィー（
ＴＬＣ）はシリカゲルについて実施した。
実施例１ ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−
メタノアクリジン アンスラニロニトリル（３，６ｇ、　３０．０ミリモル
）、ノルカンファー（３，３ｇ、　３０．０ミリモル）
およびｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）をベンゼン
（５０ｍｌ）にとかし、その溶液をゾーン・スターク装
置を用いて加熱還流させた。１８時間加熱後、反応液を
冷却（２５℃）し、分離した水（約１．５ｍ１）を取り
出した。次いで、過剰のベンゼンを減圧下（１ｍｍＨｇ
。
１５分間）に留去した。かくして得られる油状残渣をテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ、　１０ｍ１）に溶かし、０
℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶
液（Ｉ　Ｍ、　３６ｍ１．３８ミリモル）を加えた。
次いで、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。撹拌終了
後、反応混合物に水４０ｍ１を混合し、塩化メ神 チレン（２００ｍｌ）でメ出した。得られる有機層を水
（２Ｘ５０ｍｌ）テ洗浄し、乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ）した
。塩化メチレンを減圧留去し、得られる残渣をシリカゲ
ル流出型クロマトグラフィーカラムに充填した。５％メ
タノール−１％トリエチルアミン−塩化メチレンで溶出
し、゛標題化合物１．８　ｇ（２５％）を油状物として
得るが、これは放置すると固化した。融点１＆５〜１８
８℃。
実施例２ アンスラニロニトリルの代りに２−アミノ−６−フルオ
ロベンゾニトリルを使用し、実施例１の操作を行うと、
標題化合物を得た。２３％、融点１７３℃。
実施例３ アンスラニロニトリルの代りに２−アミノ−５クロロベ
ンゾニトリルを使用して、実施例１の操作を行うと、標
題化合物を得た。１４％、融点１８３〜１８４℃。
実施例４ ９−アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−メタノアクリ
ジ乞 ノルカンファーの代りに５−ノルボルネン−２−オンを
使用し、実施例１の操作を行うと、標題化合物を得た。
収率２６％、融点１２３℃。
実施例５ ９−アミノ−２−オキサ−１，２，３，４−テトラヒド
ロアクリジン アンスラニロニトリル（２５ミリモル、　２．９５ｇ）
、塩化亜鉛（３，１ｇ、　２５ミリモル）およびテトラ
ヒン トロー４Ｈ−ピメンー４−オンをトルエン（４０ｍｌ）
に溶かし、２．５日間加熱還流した。還流終了後、反応
液を冷却（２５℃）し、水酸化ナトリウム水溶液（７０
ｍｌ）を加え、塩化メチレン（４ｘ６０ｍｌ）で抽出し
た。合せた有機層を水（２Ｘ　１００　ｍｌ）で洗浄し
、乾燥した（無水硫酸マグネシウム）。有機溶媒を減圧
濃縮し、黄色残渣を得たのち、これをシリカゲル流出型
クロマトグラフィーに付した。５％メタノール−塩化メ
チレンで溶出すると、黄色結晶として標題化合物１５５
Ｂ　、　３１％を得た。融点１９５　〜１９６　℃。
実施例６ ９−アミノ−２−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン アンスラニロニトリル（２，８に、　２１．５ミリモル
）、テトラヒドロビラン−４−オン（５，Ｏｆ、　４３
ミリモル）および塩化亜鉛（２，５４ｇ、　２１．５ミ
リモル）をオ 濾過した。得られるメレンジ色固体（５，２ｇ）をＥＤ
ＴＡ　（エチレンジアミンテトラ酢酸）を水（１２５ｍ
ｌ）に溶かした飽和溶液を含むビーカーに移し、１２％
ＮａＯＨを用いてｐＨ１３に調整した。
次いで、水層を塩化メチレン（４Ｘ５０ｍｌ）で抽出し
、有機層を水（２Ｘ７０ｍｌ）で洗浄したのち、乾ｆｉ
（ＭｇＳＯ）した。塩化メチレンを減圧留去し、黄色ペ
ースト（２，０ｇ）を得たのち、これをエーテルで粉砕
し、濾過して淡黄色固体１．３１３［。
実施例７ ９−アミノ−４−オキサ−１，２，３，４−テトラヒド
ロアクリジン デルタ−バレロラクトン（１，Ｏｆ＋　ｔｏ、ｏミリモ
ル）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に撹拌
下−２０℃で塩化チタニウム（ＩＶ）と塩化メチレン（
２０ｍｌ）からなる１Ｍ溶液を加えた。反応混合１； 液は暗黄色を呈し、これ！トリエチルアミン（２，０ｇ
、２０ミリモル）、アンスラニロニトリル（１，２ｇ。
１０．０ミリモル）および塩化メチレン（３０ｍｌ）か
らなる混合液を加えた。反応混合液は直ちに暗色を呈し
、室温（約２５℃）に加温させ、さらに１５時間撹拌し
た。撹拌終了後、反応混合物を２５％Ｎ　ａ　ＯＨ（４
０ｍｌ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）で処理し、
２インチのケイソウ土パッド（セライト（商標））に濾
取し、塩化メチレン（５０ｍｌ）および水１００ｍ１）
で洗浄した。有機層を分離し、水（３０ｍｌ）で−Ｊ≦
浄し、乾燥した（無水Ｍｇ５Ｏ４）。塩化メチレンを減
圧留去し、油状物を得たのち、これをエーテルで粉砕し
、無色固体として標題化合物５８５ａ＋ｇ　、　２８％
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１！　　、　３００ＭＨ
ｚ、　　δ）　　：　２Ｈ，ｏ＋、２．０２−７．７２
（Ｊ−８，０Ｈｚ）　　。
実施例８ アンスラニロニトリルの代りに２−アミノ−６−フルオ
ロベンゾニトリルを使用し、実施例７と同様の操作を行
い、標題化合物、８％を得た。融点１９５〜１９８℃。
実施例９ アンスラニロニトリルの代りに２−アミノ−５−クロロ
ベンゾニトリルを使用し、実施例７と同様の操作を行い
、標題化合物、２％を得た。融点２７８〜２７９℃。
実施例１０ アンスラニロニトリルの代りに２−アミノ−１−シアノ
−１−シクロヘキセンを使用し、実施例７と同様の操作
を行い、標題化合物、８％を得た。融点１４５℃。
実施例１１ アンスラニロニトリルの代りに２−アミノ−１−シアノ
−１−シクロペンテンを使用し、実施例７と同様の操作
を行い、標題化合物、２２％を得た。融点１６４℃。
実施例１２ ２．３−ジヒドロチエノ［３、２−ｂ］　キノリン−９
−アミ乞 テトラヒドロチオフェン−３−オン（１，１ｇ、　１１
ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かした溶液
に撹拌下−７８℃で塩化チタニウム（ＩＶ）および塩化
メチレン（１１ｍｌ）とからなる１Ｍ溶液を加え混合物
を徐々に室温まで加温し、２時間撹拌した。
反応混合物にテトラヒドロチオフェン−３−オン（１ｍ
ｌ　）および塩化チタニウム（ＩＶ）　　（１，０ｍｌ
）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後
、反応混合物を１２％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）で
失活させたのち、塩化メチレン（３００ｍｌ）を加えて
激しく撹拌した。次いで、反応混合物をケイソウで゛ 土（セライト（商標））ｆ濾過し、有機層を分離した。
有機溶媒を減圧留去し、残渣を得たのち、これを流出型
クロマトグラフィーカラムに充填した。５％メタノール
−１％トリエチルアミン−塩化メチレンで溶出し、標題
化合物（１，４ｇ、　８４％）を得たのち、これをクロ
ロホルムで結晶化し、５６０Ｂ　、　３２％を得た。融
点２０８〜２１０℃。
実施例１３ ノルカンファー（０，９ｇ、８．２ミリモル）を塩化メ
チレン（８，０ｍ１）に溶かした溶液に撹拌下−２゜℃
でトリエチルアミン（１，７ｇ、　　１８．４ミリモル
）、２−アミノ−１−シアノ−１−シクロヘキセン（１
，０ｇ。
８．２ミリモル）および塩化メチレン（２４ｍｌ）から
なる混合物を加え、得られる混合物を２５℃で１５時間
撹拌した。次いで、反応混合物を１２％ＮａＯＨ水溶液
（６０ｍｌ）で失活させ、塩化メチレン（８０ｍｌ）を
加えて、激しく撹拌した。次いで、反応混合物をケイソ
ウ土（セライト（商標））で濾過した。
有機層を分離し、水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄したのち、
乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ）Ｌ、た。次いで、塩化メチレンを
減圧留去し、得られる油状物をペンタンで粉砕して、わ
ずかに灰色がかった白色固体として標題化合物２２５＋
ｇｇ　、　１３％を得た。融点１３１〜１３３℃。
実施例１４ ９−アミノ−６−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン ３−アミノ−４−シアノピリジン（５００鳳ｇ、４．２
　ミリモル）およびシクロヘキサノン（０，５ｍｌ）を
１．２−混合物を９０℃で１２時間加熱した。加熱終了
後、反応混合物にシクロヘキサノン（２，０ｍ１）およ
び１．２−ジクロロエタン（５，０ｍ１）を加え、さら
に１２時間９０℃で６時間加熱した。次いで、反応混合
物を冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍｌ）で失活
させ、塩化メチレン（２００ｍｌ、　２５分間）を加え
て激しく撹拌した。次いで、反応混合物を実施例８と同
様に処理し、シリカゲル流出型クロマトグラフィーに付
しく溶出剤：塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモ
ニウム、９５：５：１）で、標題化合物（１７０ｍｇ　
、純度９５％、２０％）を得た。水晶をさらにクロマト
グラフィーにて精製し、標題化合物７５１ｇを得た。融
点１８０〜１８１　”Ｃ０実施例１５ ９−アミノ−５−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン ３−アミノ−４−シアノピリジンの代りに２−アミノ−
３−シアノピリジンを使用し、実施例１４と同様のｄｄ
　、　７．２ｐｐｍ＋（Ｊ−８，０，４，０Ｈｚ）　；
　ＩＨ，ｄｄ、　８．１８ｐｐｍ　（Ｊ−８，０、１−
２Ｈｚ）　；１８．ｄｄ、８．７７ｐｐｍ＋（Ｊ−４，
０，１−２Ｈｚ）。
実施例１Ｂ ２−アミノ−３−シアノピリジン（３８０ｍｇ　、　　
３．０　　ミリモル）およびデルタ−バレロラクトン（
８８０ｍｇ　。
３．６　ミリモル）を１．２−ジクロロエタン（７，０
ｍｌ）に溶かした溶液に撹拌下に塩化チタニウム（ＩＶ
）（０，９ｍ１）を加え、次いで反応混合物を９０’Ｃ
で１８間）を加えて、激しく撹拌した。次いで、反応混
実施例１７ ２−アミノ−３−シアノピリジンの代りに３−アミノ−
４−シアノピリジンを使用し、実施例１６と同様の操作
を行い、標題化合物、１６％を得た。融点２３７〜２３
８℃。
実施例１８ ９−アミノ−５−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，４デルタ−バレロラクトンの代りにノルカンファ
ーを使用し、実施例１６と同様の操作を行い、標題化合
物（２９％、融点２４３〜２４４℃）を得た。
実施例１９ デルタ−バレロラクトンの代りにノルカンファーを使用
し、２−アミノ−３−シアノピリジンの代りに３−アミ
ノ−４−シアノピリジンを使用し、実施例１６と同様の
操作を行い、標題化合物、１８％を得た。
融点２３６〜２３７℃。
実施例２０ 水素化ナトリウム（６０％油状、　１１０−ｇ　、　２
．７５ミリモル）、実施例６の標題化合物（８００ｍｇ
　、　２．７５ミリモル）、シクロヘキシルメチルプロ
ミド（４８７■ｇ、　２．７５ミリモル）およびジメチ
ルホルムアミド（３，０ｍ１）からなる混合物を撹拌下
２５℃で１２時間、次いで６５℃で１２時間加熱した。
加熱終了後、反応混合物を水（４５ｍｌ）に注いで失活
させたのち、得られる混合物を酢酸エチル（３Ｘ８５ｍ
ｌ）で抽出した。合せた有機層を水（２Ｘ４０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ）した。酢酸エチルを減圧
留エチルで溶出すると、油状物を与え、これは放置する
と固化した。この固体をペンタンで粉砕すると、黄褐色
結晶性固体として標題化合物（ｌＬＯｍｇ　。
１３％）を得た。融点１００℃。
実施例２１ ９−シクロヘキシルエチルアミノ−８−フルオロ−４−
オキサ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンシク
ロヘキシルメチルプロミドの代りにシクロヘキシルエチ
ルプロミドを使用し、実施例２０と同様の操作を行い、
標題化合物（３４％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　、　　３００ＭＨｚ、　　
δ）　　：　２Ｈ，ｓ。
０．８−１．０２ｐ９ｍ　；　４Ｈ、ｍ　、　１．０２
−１．４ｐｐｍ　；２Ｈ、ｍ　、　１．４４−１．５８
ｐｐｓ、５）１．ｂｄ、１．５８−１．８ｐｐ■；２Ｈ
，ｑ、１．９２−２．０４ｐｐＩＩ（Ｊ−８，０Ｈｚ）
　；２Ｈ，ｔ　、　２．８ｐｐｍ（Ｊ−８Ｈｚ）　：２
Ｈ，ｂｔ　、　３　、Ｈｐｐａ＋　：２Ｈ，ｔ。
ｔｓｅｐｐｓ（ｊ−ａｎ）：ｔｎ、ｂａ、ｓ、ｅｐｐｓ
（Ｊ−２ｏｕｚ）；ＩＨ，ｄｄ。
６４８ｐｐｍ　（Ｊ−１４，０、７，５Ｈｚ）　；ＩＨ
，ｄｄ　、　７　、２４−７．３８ｐｐｓ　；　ＩＨ。
ｄ、７．４８ｐｐｍ（Ｊ−８，２Ｈｚ）。
実施例２２ シクロヘキシルメチルプロミドの代りにベンジルプロミ
ドを使用し、実施例２０と同様の操作を行い、標題化合
物、３８％を得た。融点１３４〜１３５℃。
実施例２３ シクロヘキシルメチルプロミドの代りに（２−ブロモエ
チル）ベンゼンを使用し、実施例２０と同様の操作を行
い、標題化合物、２０％を得た。融点１２５〜１２８　
　℃。
実施例２４ シクロヘキシルメチルプロミドの代りに１−ブロモー３
−フェニルプロパンを使用し、実施例２０と同様の操作
を行い、標題化合物（５３％、油状物）を■ 得た。　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　、　３００ＭＨｚ、
　　δ）：４Ｈ，＋ｓ、１．８２−２．０２ｐｐ會、４
Ｈ，ｓ、２．８２−２．７８ｐｐｗ；２Ｈ，ｂｓ。
２．３４ｐｐｍ、２Ｈ，ｔ　、４Ｊ５ｐｐ−（Ｊ−８，
０Ｈｚ）：ｌＨ，ｂｄ、５．７ｐｐｍ（Ｊ−２０Ｈｚ）
　；　ｌＨ，ｄｄ、　６．８８ｐｐｍ（Ｊ−１４，７，
５Ｈｚ）　；ＯＨ，ｓ、　７．０４−７．４ｐｐｍ；Ｉ
Ｈ，ｄ、７．５１ｐｐｍ（Ｊ−８，２Ｈｚ）。
実施例２５ ヱ シクロヘキシルメチルプロミドの代りに１−ブロモ−３
，３−ジフェニルプロパンを使用し、実施例２０と同様
の操作を行い、標題化合物３２％を得た。融点１３４〜
１３５℃。
実施例２Ｂ ９−アミノ−４−チア−１，２，３，４−テトラヒドロ
アクリジン デルタ−バレロラクトンの代りに、デルタ−チオバレロ
ラクトンを使用し、実施例７と同様の操作を行い、標題
化合物４％を得た。融点１９０℃。
実施例２７ ラヒドロアクリジン デルタ−バレロラクトンの代りに６−メチル−テトラヒ
ドロピラン−２−オンを使用し、実施例７と同様の操作
を行い、標題化合物２３％を得た。融点２０２〜２０３
℃。
実施例２８ ９−アミノ−３−メチル−８−フルオロ−４−オキサ−
１゜ニトリルの代りに２−アミノ−６−フロオロペンゾ
ニトリルを使用し、実施例７と同様の操作を行い、標題
化合物１３％を得た。融点２１７〜２１８℃。
実施例２９ デルタ−バレロラクトンの代りにテトラヒドロルの代り
に２−アミノ−６−フロオロベンゾニトリルを使用し、
実施例７と同様の操作を行い、標題化合物１９％を得た
。融点１７５〜１７６　”Ｃ０実施例３０ ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−
エタノアクリジン ノルカンファーの代りにビシクロ［２，２，２］オクタ
ン−２−オンを使用し、実施例１と同様の操作を行い、
標題化合物、２０％を得た。融点１９７〜１９９℃。
実施例３１ ２．３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−ア
ミンデルタ−バレロラクトンの代りにガンマ−ブチＮＭ
ＲＣＣＤＣｌ　　、　３００ＭＨｚ、　　δ）　　：　
２Ｈ，ｔ、３．１７ｐｐｍ　（Ｊ−８Ｈｚ）：　２Ｈ，
ｂｓ　、４．６ｐｐｍ＋；２Ｈ，ｔ　、４．８９ｐｐｍ
　（Ｊ−８Ｈｚ）：ＩＨ，ｔ、７．２８ｐｐｍ（Ｊ−８
Ｈｚ）：ＬＨ，ｔ、７．５３ｐｐｍ（Ｊ−８Ｈｚ）：ｌ
Ｈ，ｄ。
７．８２ｐｐｍ（Ｊ＝８Ｈｚ）；ＩＨ，ｄ、７．７７ｐ
ｐｍ（Ｊ−１１Ｈｚ）。
実施例３２ ６Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｂ］キノリン−７
−アミン デルタ−バレロラクトンの代りに４−クロマノン（Ｄ　
Ｍ　Ｓ　０　、３００ＭＨｚ、　　δ）　　：　２Ｈ，
ｓ、５．３１）ｐｓ；ＩＨ，ｄ。
６．９７ｐｐｍ　（Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、　ＬＨ，ｔ　
、　７．０８ｐｌ）ｍ　（Ｊ−７、０Ｈｚ）　：２Ｈ，
ｍ　。
７、１５−７．４ｐｐａ；ＩＨ，ｔ　、７　、５７ｐｐ
ｍ　（Ｊ−７，０Ｈｚ）　、　ＬＨ，ｄ　、７．７８ｐ
ｐｍ（Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＩＨ，ｄ、８．１６ｐｐｍ（
Ｊ−８，０）１ｚ）；ｌＨ，ｄｄ。
８．２４ｐｐｍ（Ｊ−７，０，２，０）１ｚ）。
実施例３３ ６Ｈ−［１１ベンゾチオピラノ［４，３−ｂｌキノリン
−７一アミン デルタ−バレロラクトンの代りにチオクロマン−４−オ
ンを使用し、実施例７と同様の操作を行い、標題化合物
１３％を得た。融点２１１〜２１２℃。
実施例３４ シクロヘキシルメチルプロミドの代りにヨードメタンを
使用し、実施例２０と同様の操作を行い、標題化合物（
塩酸塩：融点２４０℃）を得た。１Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ
　Ｍ　Ｓ　０．３００ＭＨｚ、　　δ）　　：　２Ｈ，
ａ、２．０ｐｐｓ：２Ｈ，ｔ、２．９５ｐｐｍ（Ｊ−８
，５Ｈｚ）　；ｌＨ，ｄｄ、７．３４ｐｐｍ（Ｊ−８，
１４Ｈｚ）：ＩＢ、ｄｄ、７．４４１）Ｉ）ｌ（Ｊ−８
，０Ｈ２）：ＩＨ，ｓ、７．７−７．８ｐｐ■；ｌＨ，
ｂｍ、７．９４−８．０８ｐｐ霞。
実施例３５ −８−フルオロ−チェノ［３，４−ｂ］キノリン−９−
アミン（化合物Ｂ） アンスラニロニトリルの代りに２−アミノ−Ｂ−フルオ
ロベンゾニトリルを使用し、実施例１２と同様の操作を
行い、両標題化合物１：１の混合物を得：　２Ｈ，ｓ、
４．０９ｐｐｍ；２Ｈ，ｓ、４．３８ｐｐｍ；２Ｈ，ｂ
ｓ、５．３ｐｐｍ；ＩＨ。
ｄｄ、７．０ｐｐｍ（Ｊ−７，３，１４，５Ｈｚ）；　
ｌＨ，ｄｄ、７．４７ｐｐＩＩ（Ｊ−７４。
１０．５Ｈｚ）　：ｌＨ，ｄ、７．６８ｐｐｍ（Ｊ＝ｌ
Ｇ、５Ｈｚ）。
実施例３６ ９−アミノ−１，２−ジヒドロアクリジン−４−（３Ｈ
）−オン ノルカンファーの代りに１．２−シクロヘキサノンＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｆｆ　　、　３００ＭＨｚ、　　δ）　　：
　２）１．ｑｕｉｎ。
ｚ、ａｉｐｐ園；４Ｈ，ｓｔ、２．８−２．９５ｐｐａ
＋；２Ｈ，ｂｓ、４．９５ｐｐｍ；ｌＨ，ｔ。
７　、’２９ｐｐｍ　（Ｊ−８，５Ｈｚ）；　ＩＨ，ｔ
　、７．６４ｐｐｓ＋（Ｊ−８，５Ｈｚ）；　ｌＨ，ｄ
　。
７．７４ｐｐｍ（Ｊ＝８．５Ｈｚ）　；ＩＨ，ｄ、８．
２ｐｐｍ（Ｊ−８，５１Ｈｚ）。
実施例３７ ８−フルオロ−９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロアクリジン シクロヘキサノン（１，０ｇ、　ｔｏ、ｏミリモル）を
塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に撹拌下−２
０℃で塩化チタニウム（ＩＶ）および塩化メチレン（２
０ｍｌ）からなる１Ｍ溶液を加えた。反応混合物は黄色
を呈し、これにトリエチルアミン（２，０ｇ、２０ミリ
モル）、２−アミノ−８−フルオロベンゾニトリル（１
，３８ｇ　、　１０．０ミリモル）および塩化メチレン
（３０ｍｌ）からなる混合物を加えた。反応混合物は直
ちに暗色を呈し、室温（２５℃）まで加温し、さらに１
５時間撹拌した。撹拌終了後、反応混合物を１２％Ｎａ
ＯＨ水溶液（ｌｏｏｍｌ）および塩化メチレン（ｌｏＯ
ｍｌ）で処理した。次いで、反応混ｔテ 合物を２インチのケイソウ土パッド（手者イト（商標）
）で濾取し、これを塩化メチレン（５０ｍｌ）と水（１
００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水（ＩＸ３０
ｍｌ）で洗い、乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ）Ｌた。塩化メチレ
ンを減圧留去し、得られる油状物をエーテルで粉砕し、
無色固体として標題化合物２１８麿ｇ、１０％を得た。
融点１７５℃。
実施例３８ デ ９−アミノ−８−メチル−１，２，３，４−／　）ラヒ
ドロア　／クリジン ２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルの代りに２−
アミノ−Ｂ−メチルベンゾニトリルを使用し、実施例３
７と同様の操作を行い、標題化合物１１％を得た。融点
１４３〜１４５℃。
実施例３９ ９−アミノ−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロアクリジン ２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルの代りに２−
アミノ−６−クロロベンゾニトリルを使用し、実施例３
７と同様の操作を行い、標題化合物２３％を得た。融点
１４４〜１４５℃。
実施例４０ ４−アミノ−５−フルオロ−２，３−ペンタメチレンキ
ノリン シクロヘキサノンの代りにシクロヘプタノンを使用し、
実施例３７と同様の操作を行い、標題化合物２２％を得
た。融点２０３℃。
実施例４１ ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ペンタメチレンキノ
リ　　ン 使用し、実施例３７と同様の操作を行い、標題化合物１
１％を得た。融点１９４〜１９５℃。
実施例４２ ４−アミノ−５−フルオロ−２，３−トリメチレンキノ
リン 使用し、実施例３７と同様の操作を行い、標題化合物６
％を得た。融点１７９〜１８１　”Ｃ０実施例４３ アンスラニロニトリルの代りに２−アミノ−６−クロロ
ベンゾニトリルを使用し、実施例７と同様の操作を行い
、標題化合物１５％を得た。融点２０５℃。
実施例４４　　　・ ■ 得た。融点１７７〜１７９℃。　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
）　　　、　　３００ＭＨｚ、　　δ）　　：　　ＩＨ
，ｄ、７．５８ｐｐｍ（Ｊ−７Ｈｚ）；　ＩＨ、ｔ　、
７．３１ｐｐｍ（Ｊ−７Ｈｚ）；　ＩＨ，ｄ　、６．９
５ｐｐｍ　（Ｊ−７Ｈｚ）；２Ｈ，ｂｓ、４．９３ｐｐ
Ｉｌ；２Ｈ，ｔ、４．２９ｐｐａ＋（Ｊ−ＧＨｚ）；３
Ｈ，ｓ、２．８９１）ｐｌ；２Ｈ，ｔ、２．５２ｐＩ）
ｌ（Ｊ−６Ｈ２）、２Ｈ，１，２，０８−２，ＬＬＩ）
ｐｍ　　。
実施例４５ ９−アミノ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロアクリジン ２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルの代りに２−
アミノ−６−メドキシベンゾニトリルを使用し、実施例
３７と同様の操作を行い、標題化合物１４％を得た。融
点１８７〜１８８℃。
実施例４Ｂ アンスラニロニトリルの代りに２−アミノ−６−メドキ
シベンゾニトリルを使用し、実施例７と同様の方法を行
い、標題化合物１１％を得た。融点２０５〜２０７℃。
　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　、　３００ＭＨｚ。
δ）　　：　２Ｈ，、Ｊ、７．３３ｐｐｍ；ＩＨ，ｄｄ
、８．５７ｐｐｍ（Ｊ−３，６Ｈｚ）、２Ｈ。
ｂｓ、５．９２ｐｐＩＩ；２Ｈ，ｔ、４．２９ｐｐａ＋
（Ｊ−２，ＧＨｚ）　；３Ｈ，ｓ、３．９５ｐｐｍ；２
Ｈ，ｔ、２．５ｐｐｍ（Ｊ−２，８Ｈｚ）；２Ｈ，１１
，２，１３−２，Ｏ７ｐｐｍ　　。
実施例４７ 実施例１〜１８．１８．２８〜２９および３５〜４６の
標題化合物の脳アセチルコリンエステラーゼを阻害する
活性は、ジー・エル・エルマン（Ｇ、Ｌ。
Ｅ　Ｉｌｍａｎ　）ら、［バイオケミカル・ファーマコ
ロジー（Ｂｌｏｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ　）　、　　７．８８（１９８１）］の分光光
度法によって測定された。全ての化合物はＩＣ５ｏ（モ
ル）５〜０．１ＨＭを示した。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥▲数式、化学
    式、表等があります▼￥２￥▲数式、化学式、表等があ
    ります▼￥３￥▲数式、化学式、表等があります▼￥４
    ￥または ▲数式、化学式、表等があります▼￥５￥ （ただし、式１のａ、ｂ、ｃおよびｄの各位置のＣＨ部
    分の１個を窒素原子でおきかえていてもよく、またａと
    ｄ、ａとｃまたはｂとｄの各組合せの位置のＣＨ部分を
    窒素原子でおきかえていてもよい。）； Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼￥６￥▲数式、化学
    式、表等があります▼￥７￥▲数式、化学式、表等があ
    ります▼￥８￥ ▲数式、化学式、表等があります▼￥９￥または▲数式
    、化学式、表等があります▼￥１０￥ （ただし、破線はそれぞれ二重結合であってもよい。）
    ； Ｒ＾１は水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキル；Ｒ＾３は
    水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコ
    キシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルカノイル、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿
    ６）アルキルアミノ）−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
    １−Ｃ＿６アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、置換フェニル、
    フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、置換フェニルＣ＿
    １−Ｃ＿６アルキル、ジフェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿６アル
    キル（ただし、フェニル基の一方または両方は置換フェ
    ニルでおきかえてもよい。）、フリール−Ｃ＿１−Ｃ＿
    ６アルキル、チエニル−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、フェ
    ニルオキシ、置換フェニルオキシ、ＮＨＣＯＲ＾５また
    はＮＲ＾６Ｒ＾７（ただし、置換フェニルおよび置換フ
    ェニルアルキル基におけるフェニル部分はハロゲン、Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−
    Ｃ＿６アルコキシ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ヒドロキ
    シ、ニトロから選ばれた１種または２種以上の置換基で
    置換されており、またＲ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７はそ
    れぞれＣ＿１−Ｃ＿６アルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿６ア
    ルカノイルである。）； Ｒ＾２は１，４−ジヒドロピリジル−Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
    ルカノイル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル−１，４−ジヒド
    ロピリジル−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルカノイル、その他Ｒ＾
    ３について上で述べた全ての定義から選ばれたもの（た
    だし、Ｒ＾２がヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６
    アルコキシ、フェニルオキシまたは置換フェニルオキシ
    である場合を除く。）； Ｒ＾４はＲ＾３について上で述べた全ての定義から選ば
    れたもの（ただし、Ｒ＾４がハロゲン、ニトロ、ＮＨＣ
    ＯＲ＾５またはＮＲ＾６Ｒ＾７である場合を除く。 ｎは１、２または３； Ｚ＾１はＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＨＲ＾８（ただし、Ｒ＾
    ８はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿６アル
    カノイルである。）； Ｚ＾２はＯまたはＳ； Ｚ＾３およびＺ＾４は（ＣＨ＿２）＿ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝
    ＯまたはＳＯ＿２（ただし、Ｚ＾３とＺ＾４の少くとも
    一方は（ＣＨ＿２）＿ｐである。）； Ｚ＾５はＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ＿２；Ｚ
    ＾６はＯ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ＿２； ｐは１、２または３； ｑは１または２； Ｙ＾１はＣＨ＿２、ＣＨＯＨ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ
    またはＳＯ＿２； Ｙ＾２はＣＨ＿２ＣＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ＿２
    ； Ｙ＾３はＣＨＯＨ、ＣＨ＿２、ＣＨまたはＣ＝Ｏ（ただ
    し、Ｙ＾２とＹ＾３がともにＣＨである場合のみ式￥８
    ￥の基は二重結合を有してもよく；またＡが式￥１￥の
    基であり、Ｒ＾３が水素であって、かつａ、ｂ、ｃまた
    はｄの位置に窒素がいない場合またはＡが式￥３￥また
    は￥４￥の基である場合、Ｙ＾１とＹ＾２のいずれか一
    方のみがＣＨ＿２であってもよく；さらに、Ａが式１の
    基、Ｒ＾３が水素であって、かつａ、ｂ、ｃまたはｄの
    位置に窒素がいない場合、Ｚ＾３とＺ＾４のいずれか一
    方のみが（ＣＨ＿２）＿ｐであってもよい。）をそれぞ
    れ表わす。）で示される化合物およびその製薬上許容さ
    れる塩。
  2. （２）Ａが式￥１￥の基であって、かつａ、ｂ、ｃまた
    はｄの位置に窒素がいない場合、またはＡが式￥３￥ま
    たは￥４￥の基である場合、Ｙ＾１とＹ＾２のいずれか
    一方のみがＣＨ＿２であるとの条件に該当することを特
    徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. （３）Ａが式￥１￥の基であって、かつ式￥１￥のａと
    ｂの位置のＣＨ基の一方を窒素原子におきかえることが
    でき、またはＡが式￥３￥の基であり；Ｂ、Ｒ＾１、Ｒ
    ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｚ＾３、Ｚ＾４、Ｚ＾５、Ｙ＾
    ３およびｑは請求項１の場合と同意義を有し；ｎは１ま
    た２であり；Ｚ＾６はＳであり；ｐは１または２であり
    ；ただし、 （ａ）Ａが式￥１￥の基であって、かつａまたはｂの位
    置に窒素原子がいない場合、Ｚ＾３はＯ、ＳまたはＣＨ
    ＿２であり；Ｒ＾４は水素またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
    ルであり；Ｚ＾４は（ＣＨ＿２）＿ｐ（ただし、ｐは１
    または２０）またはＳであり；Ｙ＾１はＣＨ＿２、Ｃ＝
    Ｏ、ＯまたはＳであって、Ｙ＾２はＣＨ＿２、Ｏまたは
    Ｓ（ただし、Ｙ＾１とＹ＾２のいずれか一方のみはＣＨ
    ＿２であってもよい。）である； （ｂ）Ａが式￥１￥の基であって、かつａまたはｂの位
    置に窒素がいる場合、Ｙ＾１はＯ、ＳまたはＣＨ＿２で
    あり、Ｙ＾２はＣＨ＿２である；（ｃ）Ａが式￥３￥の
    基である場合、Ｙ＾１はＯまたはＳであり、Ｙ＾２はＣ
    Ｈ＿２である； 式 I の化合物およびその製薬上許容される塩から選ば
    れたものが上記化合物であることを特徴とする、請求項
    １または２に記載の化合物。
  4. （４）Ｂが式￥７￥または￥８￥の基であることを特徴
    とする、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４が水素であって、Ｒ
    ＾３が水素またはハロゲンである、請求項４に記載の化
    合物。
  6. （６）Ａが式￥１￥の基であって、かつＲ＾３は式 I
    の場合と同意義（ただし、Ｒ＾３は式￥１￥のＣ位置の
    みに存在してもよい。）を有し、Ｒ＾１、Ｒ＾２および
    Ｂは請求項１の場合と同意義を有する、請求項１に記載
    の化合物。
  7. （７）Ａが式￥１￥の基であって、かつＲ＾３がＣ＿１
    −Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ＾５、ＮＲ＾６Ｒ
    ＾７またはトリフルオロメチルであり、Ｒ＾５、Ｒ＾６
    およびＲ＾７は請求項１の場合と同意義を有し、Ｂが式
    ▲数式、化学式、表等があります▼（ただし、ｒは２、
    ３または４。）である、請求項１に記載の化合物。
  8. （８）上記化合物が８−フルオロ−９−アミノ−１，２
    ，３，４−テトラヒドロアクリジンまたはその製薬上許
    容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の
    化合物。
  9. （９）請求項１に記載の化合物を含有することを特徴と
    する医薬製剤。
  10. （１０）アルツハイマー氏病治療用の請求項１に記載の
    化合物。
JP63251742A 1987-10-05 1988-10-05 ４−アミノピリジン誘導体 Expired - Lifetime JPH0692372B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

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PCT/US1987/002546 WO1989002739A1 (en) 1987-10-05 1987-10-05 4-aminopyridine derivatives
WO87/02546 1988-03-30
WO88/01070 1988-03-30
PCT/US1988/001070 WO1989002740A1 (en) 1987-10-05 1988-03-30 4-aminopyridine derivatives

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