JPS6327479A - 複素環の融合三環式化合物、その製造方法および該化合物を含有する配合剤医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、複素環の融合三環式化合物、Ａ塊およびＣ塊
に）８択ちれた側他鳳換基七五する１ベンゾジアゼピン
受容器に結合する薬剤として有用な諷索塊の一合三環式
化合物に関する。δらに本発明は、かかる化合物の製造
方法およびし化０物を含有する配合剤医薬にも関する。 従来の技術 この極の選択ちれた三環式化合物は、シュッケ（３ｈｕ
ｔ、ｅｋｅ　）および協力者の欧州待針出願公開＠ｕｉ
７９ｓｓａ−ｑ明細す、にｋ　脇Ｇれている。 選択δｔまた三環式ピラゾールピリジンは、ベール（Ｂ
ａｒｅ　）および協力者の米国物計第４５１１５６８号
明ａＩ曹寂よひキャンベル（ｃａｍｐｂｅｌｌ　）　オ
！ひ協力者の米１特計第４５４６１０４号明細畳にＩＣ
駈されている。°キノリン化合物は、キーン（Ｋｅａｎ
ｅ　）および協力者の欧州待針出願公翻第０２０！ｂ３
６２号１細畳およびル・マルトレ（Ｌｅ　　ｙａｒｔｒ
ａｔ　）の欧州鉤針出社公開ｍ００７０７６７号明細曹
およびル・マルトレおよび協力者の米国物ｒ’を第４４
５Ｌ１１６７号ｃＪＡ励薔に記載δれている。 発明を達成するための手段 本発明の化合ｖＩＪは式ｌ： 〔式中環人を工人１！Ｌ−１８： Ｒａ かうなる群から選択ちれた５員または６員の芳香族環で
あり、 ｎ　＝１ま−ｆｃは２であジ； Ｘ−Ｃ−ＨまたはＮであり； Ｙ−０、Ｓｌまたは；Ｎ　−Ｒｄでろす；〉は２つの結
合価与を表わし； Ｒａは（１〜１［ＩＣ）アルキル、（３〜１０Ｃ）アル
ケニル、（６〜１０Ｃ）アルキニル、（３〜７Ｃ）シク
ロアルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルケニル、（４〜１
０Ｃ）シクロアルキルアルキル、（５〜９Ｃ）アルキリ
デンシクロアルキルアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、（２−１０Ｃ）ヒドロキ
シアルキル、（４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキル
アルキル、（２〜１０Ｃ）ケトアルキル、少なくとも１
１固のハロゲン（ハロゲンはフッ素および＠累からなる
許から独立に１８択ちれる）ｔ−！する（１〜１０ｃ）
ハロアルキルおよび（３〜１０Ｃ）ハロアルケニル、（
６〜１０Ｃ）アリール、（７〜１２Ｃ）アリールアルキ
ルからなる群から選択されたものであり、ここで該アリ
ールまたはアリールアルキルのアリール部分は場合によ
り、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
ハロゲンおまひ場合により　１　（１ｋまたに２個の（
１〜４Ｃ）アルキルによって独立にｍ俟δれたアミノか
らなる群から選択されたものである、特許請求のによっ
て駄洪δれていてもよく、アリールアルキルのアルキル
部分は場合によりヒドロキシ、５負筐７′ｃは６負塊ｔ
■するヘテロアリール（該堤は懺買、酸素および窒素か
らなる杯から独立に選択ちれた１個または２１しのヘテ
ロ原子？含有する）によってｉ＊ｇれていてもよく、ρ
）つヘテロアリールは場合によ！１１（１〜３Ｃ）アル
キル、５負ま几は６員環ｋ　＊　１〜．６ヘテロアリー
ル（１〜６Ｃ）アルキル（順環は硫黄、Ｐｈ３素および
窒素からなる群から独立に選択ちれた１〜６個のヘテロ
原子を含有する）によって置換ちれていてもまくがつ彩
ヘテロアリールを工場合により（１〜３Ｃ）アルキルに
よってｆ＆換−ｇれていてもよく；Ｒｂ＆了ハロゲン、
（ＩＳｌｏＣ）アルキル（場合により（１〜３Ｃ）アル
コキシによって置換てれている）、（６〜７Ｃ）シクロ
アルキル、（４〜１［ＩＣ）ジクロフルキルアルキル、
（３〜８Ｃ）アルケニル、（６−８Ｃ）アルキニル、フ
ッ素および塩素から独立に選択ぢれた１〜３個のハロケ
ゞンを七する（２〜８Ｃ）ハロアルキル、フッ素および
塩素から独立に選択芒れた１〜３個のハロゲンｋＷする
（２〜８Ｃ）ハロアルケニル、（２〜８Ｃ）ヒドロキシ
アルキル、フェニル、フェニル（ＩＳ３Ｃ）アルキル（
ここでフェニルまたはフェニルアルキルのフェニル部分
は、場合によりハロゲン、（１〜ろＣ）アルキルおよび
（１〜３Ｃ）アルコキシからなる群から選択されたもの
によって置換てれていてもよい）、硫黄、！Ｍ索および
窒素からなる群から独立に選択されたもの１〜３個を■
する５員または６員のヘテロアリールまたはヘテロアリ
ール（１〜３Ｃ）アルキル（ここでアリールまたはアリ
ールアルキルのアリール部分は場合Ｒｅ　）？水素、（
１〜１０Ｃ）アルキルおよび（２〜１０Ｃ）アルカノイ
ルからなる群から選択賂れたものであり； Ｒｄは’Ｒｃにつき定義嘔れ念群から独立に遺択された
ものである〕 で示δれる三環式化合物およびその腐、殊に薬学的に許
容しうる鳴である。 ’Ｒａの許細な例は、（１〜６Ｃ）アルキル、（６〜７
Ｃ）シクロアルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルケニル、
（４〜８Ｃ）シクロアルキルアルキル、（１〜４Ｃ）ア
ルコキシ、（１〜４０）アルキルチオ、（３〜６Ｃ）ア
ルケニル、（３〜６Ｃ）アルキニル、（６〜１０Ｃ）ア
リール、（７〜１２Ｃ）アリールアルキル（ここでアリ
ールまたはアリールアルキルのアリール部分は場合によ
り（１〜５Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ハ
ロゲン、場合にヨｖ１〜２個の（１〜３Ｃ）アルキルに
よって独立に置換ちれたアミノによって置換ちれていて
もよくかつアリールアルキルのアルキル部分はヒドロキ
シによってｇＬ換さｆていてもよい）；少なくとも１個
のフッ素１ｍは塩素を刊する（１〜６Ｃ）ハロアルキル
、（３〜６Ｃ）ヒドロキシアルキル、（４〜８Ｃ）ヒド
ロキシシクロアルキルアルキル、１個１７ｃは２１固の
ヘテロ原子七五する５麺ｆ′１′ｃは６負のアリールま
たは置換アリール（置換基は（１〜３Ｃ）アルキルでろ
る）、場合により（１へ３０）アルキルによって負挨芒
れた、１個ヱ７’Ｃは２個のヘテロ原子を■する５負ま
たは６員環のヘテロアリールアルキル全包含する。 Ｒｂの評細な例は、場合により（１〜３Ｃ）アルコキシ
によって瓢換された（２〜５Ｃ）アルキル、（３〜５Ｃ
）アルケニル、（３〜５Ｃ）アルキニル、（，４−６Ｃ
）シクロアルキルアルキル、１〜３僻のハロゲンを百す
る（６〜５Ｃ）ハロアルケニル、フェニル、フェニル（
１〜６Ｃ）アルキル（ここでフェニル！７１）フェニル
アルキルのフェニル部分は地合によりハロゲン、（１〜
３Ｃ）アルキルおよび（１〜３Ｃ）アルコキシからなる
群から選択されたものによって置換されている）、硫黄
、醇累および窒素からなる群から独立に信択嘔れｆＣも
の１個または２個を含有する５員または６負のヘテロア
リールまたはヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル（こ
こでアリールｔｉはアリールアルキルのアリール部分は
場合により（１〜３Ｃ）アルキルによって置換嘔れてい
てもよい）を包含する。 Ｒｅの旺級な例は、水））、（１〜６Ｃ）ブルキルおよ
び（２〜６Ｃ）アルカノイルを包含する。 ’Ｒｄの評細な例は水氷である。 式ｌの化合物の評細な例は、Ａが式Ｉ、　　ｌｂ。 ｌｃおよびＩａから運近され、好プしくは式Ｉであるも
のを包含する。 Ｒ，のとくにＩＩＰ細な例は、（１へ６Ｃ）アルキル、
（４〜８Ｃ’）シクロアルキルアルキル、（３〜６Ｃ）
アルケニル、（３〜６Ｃ）アルキニル、フェニル、フェ
ニル（１〜２Ｃ）アルキル（ここでフェニルまりはフェ
ニルアルキルのフェニル部分は場合によりフッ糸、塩素
、臭素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、および場合により１個または２個の（
１〜３Ｃ）アルキルにより独立に置換ちれたアミノから
なる群から選択されたものである、特許請求のによって
置換されていてもよくかつフェニルアルキルのアルキル
部分は場合によりヒドロキシによって置換賂れていても
よい）、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、Ｎ
−メチル−２−ビロリルーメデル、２−チアデリルメナ
ル、２″″オキサ・ｔリルエチル、６−ビリシルメナル
および４−ぎりゾルメチルからなる群から選択ちれたヘ
テロアリールアルキルを包含するＯＲｂのとくに評細な
例は、賜金により（１〜３Ｃ）アルコキシによって置換
ちれた（２〜５Ｃ）アルキル、（３〜５Ｃ）アルケニル
、（３〜５Ｃ）アルキニル、（４〜６Ｃ）シクロアルキ
ルアルキル、場合によりフェニルに、フッ糸、塩素、臭
素、（１〜３Ｃ）アルキルおよび（１〜３Ｃ）アルコキ
シからなる群から選択ちれた置候基ｔＷするベンジル；
および２−フリルメチルから選択されたヘテロアルキル
アルキルケ包含する。 Ｕｃのとくに評細な例は、水系、プロぎル、ブチル、ア
セチル、ブチリルおよびバレリルを包含する〇 上述した基のなお−そう評細な９１ｊはＴ−把のもので
ある： Ｒａ：エチル、エテル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、３
−メチルブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２
．２−ジメチルプロピル、２−メチルプロビル、３−）
リフルオロメチルブチル、４，４．４−トリフルオロブ
チル、１〜ヒドロキシ−６−メチルブチル、１〜ヒドロ
キシゾロビル、３−ブテニル、１〜７’ロペニル、２−
プロペニル、２−メチル−１〜７’ロペニル、６−ペン
チニル、シクロゾロぎルエチル、シクロペンナルメナル
、シクロアキルメナル、２−テエニルメテル、３−チエ
ニルメチル、ベンジル、フェネテル、４−フルオロベン
ジル、１〜　ヒドロ＊シー１〜フェニルメチル、フェニ
ル、４−クロルフェニル、４−フルオロフェニル、４−
メトキシフェニル、４−メチルフェニル、３−メ）キシ
フェニル、２−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノ
フェニル； Ｒｂ：エテル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メトキ
シエチル、６−メドキシプｒ：Ｊキル、２−．７’ロペ
ニル、２−ニア°ロビニル、２−ブチニル、シクロプロ
ｔルメナル、ベンシル、２．４−ジメトキシベンジル、
６−クロルベンジル、４−フルオロベンジル、４−メト
キシベンシル、４−クロルベンジル、６−メトキシベン
シル、２−フルオロベンジルおよび２−フリルメチル；
Ｒｃ：水系。 嘔らに、これらの化合物は不安解消剤として有用である
。 式ｌの好ましい化合９Ａは、Ｘ−窒素でｎ−ｅ　１であ
るように選択もれる。’Ｒｂは好１しくけプロピル、ブ
チルｆｆｃは２−プロペニルであるように選択ちれる。 本発明のη利な化合ｖＩは次のような式ｌの化合物″′
Ｃある：　（ａ）　Ａが式Ｉと選択ぢれ、ｎａ−１、Ｘ
−窒素、Ｒａ　＝　３−メチルブチル、Ｒ１）−プロピ
ルおよびＲｃ−水系である；（ｂ）Ａが式Ｉと選択嘔れ
、ｎｌ−１、Ｘ　−’Ｊ　ＩＱ、’Ｒａｘ２−７＋チル
プロピル、Ｒ１）−プロピル２よびＲｃ−水素であ４　
ｓ　（ｃ）　Ａ　ｉ）”式Ｉと速シ＜され、ｎ＝１、ｘ
＝ｍ素、Ｒａ−シクロプロビルメナル、Ｒｏ−プロピル
、只Ｃ＝丞糸である；鰍も肚ｌしくは（ａ）　Ａが式Ｉ
＆と選択嘔れ、ｎｍ１、Ｘ−窒素、Ｒ，−プロぎル、Ｒ
ｔ）−プロピル、および’Ｒｅ−水索で６る。 る。 本発明の若干の化合物が非対称にｔｉ換された炭素原子
全含有していてもよくかつ光学活性形およびラセミ形で
存在していても単離されていてもよいことは明らかであ
る。嘔らに、本発明の特定の化合物は「基にぴ１し、別
個の立体異性形（′Ｅ′および′Ｚ′）で存在していて
もよく、単離妊れていてもよい。若干の化合物は１より
も大きい互変異性形で存在しうる。若干の化合物は多形
を表わしてもよい。本発明が、ベンゾジアゼピン結合特
性を有する任意のラセミ形、光学活性形、互変異性形、
多形または立体異性形もしくはそれらの混合物を仮置す
ることは明らかであり、どのようにして光学活性形（７
’（とえはラセミ形の分割によるかまたは元学活性員発
物質からの合成による）および個々の′Ｅ′およびＩｒ
ｚ、Ｉ立体異性体（たとえはその混合物のクロマトグラ
フィー分離による）全製造するか、およびどのようにし
てペンゾジアゼｔン粕合特性を下肥の標準試験によって
測定するかは公知技術である。 本明細誉において、Ｒａ　＋　　Ｒｂ　’４９々は一般
的基を表わし、他の意味ヶ有しない。一般的月給′（１
〜６Ｃ）アルキル”は、＠鎖および分枝釦の両アルキル
基勿装置するが、°プロピル”のような偕々のアルキル
基に関しては＠知（“ノルマル”〕のみｔ包含し、“イ
ソプロピル”のような分枝鎖異性体は特に指示ちれるこ
とは明らかである。類似の慣習は、他の一般的基、たと
えは１アルキレン”お１よび１アルケニレン”等々にも
あてはまる。ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素また
は臭糸である。 式ｌの化合物の賜は、好１しくは薬学的に許容しうる塩
であるが、他の塩はたとえは式ｌの化合物およびその系
学的に許容し５る聰の製造に便用することかでさる。 ルホン酸で形成ちれるものである。 式ｌの化合物は、化学的に類似化合物の製造に部分的に
公知の方法を便用することによって製造することができ
る。こうして、次の方法は、本発明の他の対象を形成す
る： （’Ｌ）　　Ｒｅが水素である式ｌの化合物は、式Ｉｌ
：で示もれる化合物を、たとえは米国％計重４５１１５
６８号および第４５４６１０４号明細隻に記載ちれたと
類似の方法で、（ｃＨ３）３Ａ１、Ｃｕ０２ＣＣＨ３，
２，ｎｃｌ□、ＺｎＢｒ２　、Ｎ’Ｈ／　ＣｄＣｌ２　
ｆ包宮し５る塊化触媒を便用しかつ外界−曳ないし１２
０℃の温良で塊化することによって製造することができ
る。 （１））　　Ａが式Ｉ、ｌｂおよびｌｃから選択されか
つＲｃが水系であり、Ｒａが式ＣＨ２Ｒθ（Ｒｅは下肥
に定義されたものである、特許請求のｔ衣わ丁）の基で
ある式ｌの化合物は、式ｎａ： 〔式中Ａ′ハ人と同じものに＆わ丁が、Ｒａ−ＣＨ２Ｃ
１である〕で示ちれる化＠物とアルキル化剤（Ｒｅ）ｐ
Ｍとの反応により、たとえは単ポット連続アルキル化お
よび塩化で、アルキル化および塊化によって製造するご
とができる。好ましくはアルキル化工程にはＦＪＯ℃か
ら外界温良で、引続き好ましくは塊化を行な５７’ｃめ
に杓４０〜７０℃に加熱することによって行なわれる。 Ｒ８は、−につきｉＥ銭ちれた蚕であって、Ａ塊への結
合イ昨所で　−ＣＨ２−が除去δれたものから選択ちれ
、ただしＲｅは　−〇）１２−１！を除去することが可
能であるように選択逼れていなけれはならす；こうして
Ｒ，はＲａにつき定義されたものである、特許請求のが
らたとえはアリール、ヘテ゛ロアリール、シクロアリー
ル、多電結合がＡ塊に結合した炭素原子に存在するアル
ケニル１１エアルキニルであるように選択することはで
きす、Ｍは亜鉛、カドミクムおよびナタ〆／／からなる
群から選択され；ｐはＭｓｍＺｎ筐たはＣｄである場合
２の偽七有し、Ｍ−Ｔｉの場合には４の値を有する；（
ｃ）　　Ａ−式Ｉ　（Ｒａはたとえはアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル
、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール
）アルキル、！ｆｃは置換アリール（ｋｍ＆はアルキル
、ハロゲン、アルコキシまたはジアルキルアミンである
））である式ｌの化合物については、これらの化合物は
、Ｘがハロゲンである化合物ＲａＸの有機金属誘導体（
たとえは有機亜鉛試薬）を、Ａ−式Ｉ（Ｒａははじめは
Ｊ４：索またはヨウ素である）式ｌの化合物と、好まし
くを工過当なＳ移金属触媒（ｆｃトえはジクロル−（１
，１〜ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンツーパ
ラジウム（…））の存在でほぼ外界温風ないし７０９Ｃ
で反応場セることによって製造することが′１？きる。 たとえは特定の場合には保護赫を便用することもでさ、
Ａ−式Ｉ　（ＲａははじめＩｔ工拠累もしくはヨウ素に である）でめる式ｌの化合物勿Ｇ】じｙ二水系化ナトリ
ウムのような１４＆の存在でトリフルオロ酢酸無水物と
反応場セ、次いで得られるＮ−トリフルオロアセチル化
化合物ｒ、上す己したような過当な邂１４ｆＬＷ４触媒
の存在で外界温度で化合？！ｌ　ＲａＸ　（Ｘ　ｆエハ
ロゲンである）の有機金属誘導体と反応嘔せることによ
り温和な反応条件を便用することができる◇僧られる化
合物（アルコール中塩基での処理後）（７’Ｃとえはメ
タノール中ＫＯＨ）、Ａ−式Ｉ″′Ｃある式ｌの置換化
合物を生じる。 Ｃ−１）　　ｌｆｃ、Ｒ，が水系であり、Ａが式１＆”
Ｔ”あり、Ｒａがアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、
アリールまたは＆侠アリールでめる式Ｉの化合？２１會
製造するため、式ｌの化合物に相当するが、ＮＨＲｃが
ＮＨＰ　（Ｐはアミン保護基保ａ基は好ましくはトリフ
ルオロアセチル基であり、該基は次とえは上述したよう
な塩基の使用によって除去することができる。 （ｄ）　　Ａが式ＩであＩｓ　ＲａｄＥｌ−ヒトｔ）キ
シアルキルまたは１〜ヒドロキシアリールである式ｌの
ごれらの化合物については、これらの化合物は式ＲｅＸ
　（Ｘはハロゲンである）の有機金属誘導体（７′ｃと
えはオルガノリチウムまたはグＩＪ　二ヤール試薬）ｔ
ｓ　Ａが式Ｉ″″Ｃあり、Ｒａがホルミルである式ｌの
化合物と反応場セることによってつくることができる。 人が式Ｉ″′Ｃあり、Ｒａがホルミルである式ｌの化合
物は、Ｒａが１〜アルケニルである化合物のオゾン分解
によってつくることができる。 （８１Ａが弐１ｍ）であるように選択ぢれ、ＹがＳであ
り、Ｒａが水系でめる式ｌの化合物は、式Ｕｔ： Ｒａ 〔式中Ｚは塩素またはエトキシである］で示ちれる化合
物をアンモニアと反応ぢセることによってつくることが
でき： （ｆ）　　Ｒｃがアルカノイルである式ｌの化合物は、
Ｒｃが水系である式ｌの化＠物のアシル化によってつく
ることかｔ″き；かつ （ｇ）　　Ｈａがアルキルである式ｌの化合物は、Ｒｅ
か水系である式ｌの化合物のアルキル化によってつくる
ことかでさる。 方法（ａ）は、式１の化＠物の合成に好ましい方法であ
る。方法（！Ｌ）の式ｎの出発物質は、式ｌｖ：で足場
れる過当なアミノニトリルを式：ｎｂ で示てれる化合物と縮合ちせることによってつくること
ができる。 ＸがＮでめる式■の化合物は、木国峙行第４５１１５６
８号明細簀に記！！逼れたようにしてつくることができ
る（化合？ｊ　ＸＩＶの記載参照）。 Ｘが、Ｃ−Ｈである式■の化合物は、米国時計重４５４
６１　Ｄａ号明細會に記載ちれたようにしてつくること
かでさる（化＠＠ｍのＴｉｃ＆参照）。 Ａが式Ｉ″′Ｃあるように選択ちれた式１ｖの化合′＠
は、マーベル（ｙａｒｖｅｘ　）および協力者により“
オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ。 ３ｙｎｔｈｅａｉｓ　、　　Ｃｏ１１ｅｃｔ　）　＝　
＠　１巻、第３５７ｇ（１９５１年）におよびベトフォ
ード（Ｂｅｄｆｏｒｄ　）および動力者により１ジヤー
ナル・オプ・ず・ケミカル・ソサイテイ（Ｊ、　Ｃｈｉ
ｍ、　３ｏａ、）第１６３６負〜第１６６４負（１９５
９年）に記載された力欣によってつくることができる。 Ａが式Ｉであるように選択された式ＩＶの化合物は、ベ
トフォード（Ｂｅｃｉｆｏｒｄ　）および協力者により
記載逼れ次合凧の改良ちれた別法（８ｕｐｒａ　）によ
ってつくることができる。こうして、ベトフォードによ
り記＊’ａれたイサチンオキシムをヒンタートアミン塩
基、たとえは２．６−ルチジンの存在でトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物で処理し、引き！７ｃき二環式ア
ミシン１基、たとえば１，８−ジアザビシクロ（５，４
，０１ウンデセ−７−エンを加え、次いで希水仕塩基（
′ｆｃとえは重炭酸ナトリウム）中で加水分解する（″
ｆべて外界温度で）ことによって、Ａが式Ｉであるよう
に選択ちれた式ＩＶの化合物が得られる。 Ａが式Ｉ″ｅあるように選択され、Ｒａがたとえはアル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、アリール
、（アリール）アルキル、１を侠アリール（ここで置換
基はアルキル、ハロゲン、アルコキシ１九はシアルキル
アミノである）である弐■の化合物は、Ｘがハロゲンで
ある式−Ｘの有氷金耘誘尋体（たとえは五機亜鉛試薬）
と、Ｒａがはじめヨウ素である人品の化合物とを適当な
遷移全脂触媒（たとえはジクロル［１１１’−ビス（ジ
フェニルホスホノ）フェロセン］パラジウム（ｎ））の
存在で反応嘔セることによってつくるごとができる。 Ａが式ｔａＴ：あるように選択ちれ、’Ｒａがメチルで
ある式ＩＶの化合物１工、市場で入手しうる６−メチル
−２−ニトロ安息香酸から、これ１ｔマーｆ７ミドに変
え、次いでアミドを脱水してニトリルにし、引続きニト
ロＴｈｋ還元１゛ることによってつくることができる。 Ａがｌｃであるように選択ちれ、Ｙが；Ｎ　−’Ｒｄで
ある弐■の化＠物は、クライン（ＫＩＪｉｎ　）および
動力者（゛テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　　１
ｅｔｔｅｒｓ　　）　　”　　　第　２２　巻＞２５　
〜に２８貝（１９８１年）によりｂ已載芒れたす段會片
Ｊいてつくることができる。 入が式１（ｌであるように選択てれた式１ｖの化合ｖＩ
Ｊは、ヤマヤキ（Ｙａｍａｙａｋｉ　）および協力者（
″ケミストリイ・アンド・ファーマシイ・ブｈｆン（ｃ
ｈｅｗ、　ａｎａ　ＰＭｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）　’　
第３　［］巻第　２　３　５　７ｊｔ〜第　２６６６　
頁　（１９８２年　ン）により記載毛れたチＷ’を用い
てつくることができるＯ Ａが式Ｉ″Ｔ：あるように選択ちれた式Ｕの出発？！Ｉ
質をつくるための第２の方法は、新規方法を包含する。 それで、６−メテルー２−ニトロベンゾニトリルをメチ
ル基の酸化によりアルデヒドに変える。次いで、６−（
ヒドロキシメチル）−２−７ミノベンゾニトリルに還元
してＲａがヒドロキシメチルであり、Ａが式Ｉであるよ
うに選択された式ｌ）の中間体が得られる。式■の化合
物と縮合芒セ、次いでヒドロキシ忙クロルに変えること
により、式ｌｌａの中間体か生じる。式Ｉの化合物のア
ルキル化は、騙化メナレンのような不活性む剤中で外界
漉挟またはそれよりも低い温度で式（Ｒｅ）ｐＭのジ有
斂亜鉛試＋１＊はジ有恢カドミウム臥系ケ用いて行なわ
れ、Ｒａがアルキル基である式ｎの化合物が祷られる。 ジ有機亜鉛試薬は、文献１じ載の手段により、グリニヤ
ール試薬または頁＝　ＩＪナウム試楽および無水ハロゲ
ン化亜鉛、たとえを工兵化亜鉛ｒ用いてつくることかで
さる（ツーベン・ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅ７１　
）　”メトーデｙ−デル・オーガニック・ヒエミー（）
、（ｅｔｈｏａｅｎ　ａｅｒ　Ｑｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
（：ｈｅｍｉｅ″、□ｅｏｒｇｅ　　’ｒｈｉｅｍｅ発
行、ｋ１３／２＋！Ｌ巻（１９７６年）〕。 式ｌｖ： で示ちれる４−アミノ−５−アルキルチオフェン−６−
カルボン酸メチル七、式■の塊状１゜３−ジカルボニル
化合物と縮合εセ、次いで塩基接触閉塊すると、式Ｖｌ
ｌ（Ｗ−ＯＨ）：ａ のナエノ三環式化合物が得られる。これらナエノ三環式
化合物は、５ＯＣ１２／ジメチルホルムアミドで、２が
クロルである弐ｍの化合物に変えるか、Ｅ１工塩基およ
びヨウ化エテルまたは美化エテルで、２がエトキシであ
る弐ｍの化合物に変えることができる。 方法（ｅ）において便用するための弐Ｉｌｌの化合物は
、次のようにしてつくることができる二式■の４−アミ
ノ−５−アルキルナオフエンカルボン酸メチルは、木国
特ＰＦｒ第ａ　３１７９１５号にｗｃ載ちれたようにし
てつくることができる。 こうして、Ｒａがプロぎル（収率６９％〕、メチル（収
４−６８％）およびペンナル（収率４７％）である式■
の化合物が製造された。 薬学的に許容しうる酸付加塩は、式ｌの化合物を過当な
酸と反応嘔セることにより、たとえは式ｌの化合物？適
当な浴剤に俗かし、浴泡に選据された絃を加え、虫を回
収することによつ保護基を便用するのが望ましく；次い
で保護基を過当な時に除去することが′″Ｃ：きる。た
とえは方法（ｃ）における基−ＮＨＲｃは、たとえはト
リフルオロｌ！ｒ！：噌無水物を用いて保護するのが過
当でめる。 上記に運べたように、本発明の化合物は、ベンゾジアゼ
ピン受容器への結＠弛としてη用である。これは、トリ
ナウム化フルニトラゼパム粕合検定（ＦＮＢテスト〕を
用いて衣わ丁ことかできる（米国性ぽ「第４５１１５６
８号および第４５４６１０４号参照）。 ベンゾジアゼピン受容器に結合しうる化＠物は、不安解
消作用Ｊから中枢神独糸仇におり−るベンゾジアゼピン
の作ハ］の迎転作ハｊにわたる作用スペクトル’ｋＷす
ることは公知である。一般に、本発明の化合物は、不安
解消作用を有するものと化じられる。しかし、化合物は
化字桐童によりその活性が変化することは銘められて２
す、こうして本発明の化合物は上述した作用の変化割合
４４することができる。不安解消作用は、１フアーマコ
ロゾイ・バイオケミストリイ・アンド・ビヘビア（ｐｈ
ｌ！ＬｒｍａＯＯＩＯｇ７　Ｂｉｏｏｈｅｍｉ８ｔｒ７
ａｎｃＬ　Ｂｅｈａｖｌｏｒ　）”ｔ４１２巻第８１９
〜第８２１貝（１９８０年）に記載ちれた地気ショック
で誘発ちれる飲＊欲Ｑｉｉｌ　（５ｕｐｐｒｅｓｓｔｏ
ｎ　Ｏｆｌ）ｒｌｎｋｉｎｇ）　（ラット）ｉｔｉｌ（
ＳＳＤ）で衣わ丁ことができる。このｉｔ験は、次のよ
うに実施することがでさる： 体−に２００９〜２２０９の塩ラット１１、するぼり４
８時間水ｔ＃ち、２４時間剖科ｒ断つ。 富態で、ラットは住口的に官ｔくわえ、ヒドロキシプロ
ぎルメナルセルロース（ＨＰＭＣ）　（０，５％Ｗ／Ｖ
）、ポリオキシエテレン（２０）ンルビタンモノオレエ
ート（Ｔｗｅｅｎ　８０　）　０．１％ｗ／ｖおよび蒸
留水の賦形剤中に試験化合物の適当な一度（体重１　ｋ
ｇあたりのダ数基準）を含有する５１１＋４　／　ｋｇ
の量を摂取する。また、ラットの賦形剤対照群も、口で
管をくわえる。ラットのプラス対照群には、クロルジア
ゼポキシド１８〜／匈の対照ｉｔ経口投与する。虻、■
においては、ラットのランダム選択を便用する、ラット
を１時間ケージに庚子。投与ｋｋ飲ませてから６Ｃ分後
、ラットヲクージから静かに追出し、後脚ｒニュージャ
ーシイ州オレンジのパーカー　ラボラトリーズ（ｐａｒ
ｋｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅａ　）の製造したシグ
マ電極デルで拭く。 Ｍ膜内投与（ｉ、ｐ、　）全便用する場合、成績表は、
薬剤を処置の６Ｃ分前Ｋ　５　ｒｎｌ　／　ｋｇの量で
、食塩水中の濃度を変えて投与する点を除き同一である
。Ｉｌ！Ｊ度は０．４〜５０！ｎ９／幻にわ友る。ラッ
）ｋなめ管に面している室の床に糎く。動物は５分間２
０回の葛藤行動（ｌｉｃｋｉｎｇ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）
を行なわせ、最初の電気ショック（０，５ｍＡ　）を受
けさせる。この行動が起きない場合には、与え、該時間
中それぞれ２０回目のなめ行動（ｌｉｃｋｉｎｇ　）　
ｋ　０．５　ｍＡの電気ショックと組合せる。この周期
は自動的に１始され、計数ちれかつ終結芒セる。なめ行
動および電気ショックの回数Ｗ　＝を録する。試験化合
物の活性は、配量しｆｃ群の平均見覚ショック回数と賦
形剤およびプラス対照群双方の平均に、気ショック（ｉ
ｉ！数と欠字 ４生のｔ−テストにより比較することによって評価する
。一般に、対照と比較して父けた電気ショック回数の増
加は、化合物のｆＪ、藤対抗または不安解消作用を指示
する。 本発明の代表的化合ｌｆ＋は、不安解消作用の存在上指
示するＳＳＤ臥験の結果を示す。 手段 また、不発明の化合物は、生化学的４４として便用する
こともでさる。 本発明のもう１つの特徴によれは、本づヒ明の三環式誘
導体を薬学的に許容しうるろ軟剤ま次にキャリヤと組合
セて含Ｍする配合剤医薬が提供嘔れる。 配 配合剤医薬は、たとえは経口的、百腸的、または腸肯外
投与に適当な形でおってもよく、この目的のためには公
知技術の手段により、友とえは錠剤、カプセル、水性’
！！ｆｃ、は油性の浴ｇまたは懸濁液、エマルジョン、
分散可能な粉末、生薬あるいは滅閉セる注射可能な水性
またを１油性の溶液または懸濁液の形に鯛紋することが
できる。 不発明の好ましい配合剤医薬は、単位配に形で、経口投
与に過当なもの、九とえは三環式誘導体０．１　ｔｓｔ
ｉ〜５００＃９に貧有する錠剤１尺はカプセル”Ｊ　ｆ
ｃは静脈内、筋内内または皮下注射に過当なものでめす
；几とえは三環式ａ導悴０，１％〜１０％Ｗ／Ｗ金ち有
する戚Ａ注射液である。 不発明の配合剤医薬は通ｎ１タロルジアゼボキシドに使
用ちれたと同じ方法で不安および緊恨軽減のために、ク
ロルジアゼポキシドに比して本発明の三環式誘導体の作
用の強さおよび持続に関する用Ｓ（レベルの面がら保健
りがっくられるので、ヒトのような哺乳動物に投与嘔れ
る。 こうして各個体は、三環式誘導体０．５η〜５００呼、
好ましくは０．５〜〜２０Ｉｎ９の経口蓋あるいは三環
式誘導体０．５〜〜１００ｍ９．１＃ましくに０．５〜
〜２０ダの静脈内、皮下または面内内用１１を摂取し、
配合剤医薬は１日に１〜４回投与ちれる。直腸用量は経
口用愈とほぼ同じである。 本発明は下配実九例により評述するが、ごれに限定逼れ
るものではなく、物中の温度は００であり、外界温＆は
２３°±６°である。化学記号は、加配しない限りその
通常用いられるもの七表わし、次の略語が使用ちれる：
　Ｎ　（ミ１７１Ｊツトル）１．９（グラム）、Ｉダ（
ミリグラム）、ｍ、ｐ、（納戸）、ｔＩＣ（薄層クロマ
トグラフィー　）、Ｒｔ　（ｔｌｃにおける相対饋ｊ移
動度）、大気圧（１，０１３Ｘ１０’パスカル／　ａｔ
ｍ　）、ｈｒ（時間）、ｔｎｉｎ　（分）、Ｒ４＋　Ｒ
ｂ％は一般的基であって、別記しない限り上述したもの
ｔ表ゎ丁。別記しない限り、浴剤の比は容ｆｉｋ／容ｔ
１Ｖ／”Ｉによる。 一般に、本発明の化合物では、少なくともその最小■効
用童の込倍の用社で、ＳＳＤ試験において明白な慰性の
徴候は観祭嘔れなかった。 実施例 例　　１ ａ、９−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−
ブロールピロロ［３，１ｉ−ｂ］キノリン−１〜オン（
式１．Ａ−式Ｉ、）（−Ｎ　、　ｎｙ　１、Ｒａ−メチ
ル、Ｒｂ−プロピル、ＲｅにＨ） 例１θに記載されたベンゾニトリル（０，６Ｌｌｇ）を
アルコ９ン雰囲気下に氷浴温度を維持した、塩化メチレ
ン（１［１ｒ、ｚ）に懸濁した。トリメチルアルミニウ
ム（ヘプタン中の１．３５νｈａ６．４８１）１を反応
容器に薗加した。６に加の終了後、冷却浴を除去し、治
触を環境温度に昇温し、その後接かた還流に加熱した（
　ＦＪ４５°）。還流で４時間加熱し７’Ｃ後、反応温
液を氷浴中で冷却し１水ｒ滴加することによりｇＩ＆λ
に急冷した。 混合物に１０％水性ＮａＯＨ″′Ｃ囁基法にしく−は９
より大きい）、その後酢酸エテル／テトラヒドロフラン
を冷加した。有ヤ相を分りし、連続的に食塩水で洗浄し
、乾燥しく　Ｎ’２８０ｍ　）および濃縮した。粗生＆
？ｌ１ｆ−シリカゲル上、浴敵剤トシて酢酸二ナル：ヘ
キサン（３ニア）ｋ用いてクロマトグラフィーにかけた
。住じる白色同形ｗｒアセトン／ヘキサンからｓｈ晶し
て白色１１＋形物として表記化合物を生じた（２１０■
、３５％）；融点２００〜２０７℃Ｃ分＞％ｌ−伴う）
＊　ｔｌｏ　＠　　Ｒｔ−０，２８＋　　７リカｒル、
ｍｒｍｚナル：ヘキサン（１：　１　）　：　Ｒｆ−０
，５０でわずかな不純物が明らかになった・ 元本分析（ｃｘ５Ｈ１７Ｎｓｏ　） 計算１匣：　Ｃ７０，５６；　Ｈ６，７１；　Ｎ　１６
．４５測定慣：　Ｃ６９，５１；　Ｒ６，６９；　Ｎ　
１６゜０９ｂ、３−メチル−２−二トロベンゼン刀ルポ
キサミド テトラヒドロフラン（１５０１Ｍ）甲の６−メテルー２
−二トロ安息香絃（１３，２９）の浴融に徐々に、室温
でトリエチルアミン（１１，０ＷＬｔ）ｔ−象加した。 ３０分間慣押し７？、後、浴液上水浴中で冷却し、エテ
ルクロロホルメート（７，６１１１４）七滴加した。添
加に引続き、濃厚な混合＠を豹Ｏ０Ｃに温度ｋｍ狩しな
がら１時間撹拌した。次に、ガス状アン篭ニアｋａ好に
撹拌ちれ′！ｃ混合物七通して、これが良好に飽和嘔れ
るまで、吹き込んだ（約１５分間）。冷却浴？除去し、
混合物が２時間にわ之る撹拌で徐々に環境温度に昇温す
ることを計した。混合＠を酢酸エチルおよび水に分配し
ｔＣ；固形物材料の全てｒ溶解するｔめにいくらかの穏
かな加熱が必要であつ九。 Ｍを分離し；■礪相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥しおよびａ福して白色固形物が残′４した。エー
テル／ヘキサンでの滴定、引続く一過がカルボキサミド
を生じた（１２．５，１９５％）；融点１８９〜１９１
°；　ｚｌｃ、　　ｘｆ＝　Ｏ−０８、シリカゲル、酢
酸エテル：ヘキサン（１：１　）。 ０．３−メチル−２−ニトロベンゾニトリルテトラヒド
ロフラン（１００ｍＡ）にＭａｌれ、氷浴温度で維持ち
れ１こ、例１ｂのカルボキサミド（１２，！Ｍ）および
ピリジン（１１，２継）の混合物に３０分間の周期にわ
たってトリフルオロ酢酸無水物（１０，７紅）七滴加し
た。龜加後、生じる溶液を環境温度に昇温し、６時間撹
拌した。アスピレータ−真空下に揮劣性物質を除去した
後、残留する粗面形＠を酢酸エテルおよび水の等谷童間
に分配し友。層七分離し；酢はエテル層上食塩水で洗浄
し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、シリカゲルの小名なパッド
を介して詔過した。 材料ｔａ縮した後、生じる固形−會鳴化メナレン／ヘキ
サンから丹結晶し、白色固形物として表記化合物を生じ
た（　１０．５　ｇ、９４％）；融点７４．５〜７７°
；　ｔｌｃ、　Ｒｆ　−［Ｊ、４５、シリカゲル、酢酸
エテル：ヘキサン（１：１　）。 ｄ、２−アミノ−６−メチルベンゾニトリル（式■、Ａ
−式１’ｓＲａ””メチル）例１Ｃ″ｔ’製ａδれたベ
ンゾニトリル（４，５，９）ｔエタノール（１０５ＩＬ
ｔ）に懸濁δれた、＃Ｌ帥バリウムでの５％パラジウム
上で水系６加した。 触媒を除去するためにケイソウ土を介してａ＝過した後
、汚液ｔ＃輪し、黄色の固形？Ｉ！ｌ　（３，７９ｇ）
が残留した。シリカゲル上、エーテル：へキサン（７：
１３）’！−用いる、材料のクロマトグラフィーによる
絹製が曇つ友、黄色の油状物として表記生成物（２，５
３ｇ、６９％）を生じｐ　；　ｔｉｅ、　　Ｒｆ＝　０
．４４、シリカゲル、エーテル；ヘキサン（１：１）。 ８．２−（１〜プロピル−２−オキソ−６−ビロリン−
４−イル）アミノ−６−メチル−ペンジニトリル（式ｎ
１Ａ鯛式１１Ｌ、Ｘ謂Ｎ、Ｒａ−メチル、Ｒｂ−プロピ
ル、ｎ−１）！［たに製造逼れた１〜プロピル−２，４
−ジオキソピロリジンは、６−カルボエトキシ−１〜ブ
ロール−２，４−ジオキソピロリジン（１，１６Ｆ）（
米国％ｌＦ？ｍ４５１１５６８号明細曹、例５２（ｌが
メトキシ化合物の製造を把叡；エトキシ化ｅ’ａは同様
の方法で製造してよい）およびアセトニトリル（１００
ｍ１Ａ）ｋ共に加熱することにより製造した。１．５時
間にわたって加熱しに後、弾発性９１Ｊ質をアスぎレー
タ−真空下に除去し、粗２，４−ジオキソぎロリジンか
ら成る残！’ｋ）ルエン（４酎）にとった。この浴液上
トルエン（１ＯｍＡ）中の例１ｄからの２−アミノ−６
−メチルベンゾニトリル（、（Ｊ、４８ｙ）およびｐ−
トルエンスルホン酸（３６Ｉ＃）の還流混合物に滴加し
た。還流混合物から、トルエンとの共沸混合物として反
応で生じた水ケ集めるために、ディーンースタークトラ
ップが装えられた。２．４−ジオキソピロリジンの添加
に側枕き（約６Ｃ分間）、混合物上付加的に２時間加熱
し、その後過剰のトルエンを蒸留により除去し九。環境
温度に冷却しｆｃ彼、残渣ケ酢酸エナルおよび飽和水性
ＮａＨＣＯ３に分配した。 層の分離後、酢酸エチル）ｄ　’を食塩水で１回洗浄し
、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ，）および（ａ　Ｋｆ６してオレ
ンジ色のプム状′＃が残留した。シリカゲル上、むな剤
として酢散エチル七用いるクロマトグラフィーが白色固
形物として′ＦｇＴ望の生成物（０，７０、！ｉ’、７
５％）を生じた；　ｔｌｃ、　　ｘｔ　−０，２１、シ
リカゲル、酢酸エチル。 例　　２ ａ、　９−アミノ−２，６−シヒドロー５−ブチル−２
−ゾロビルぎロロＣ３，４−ｔ）］］キノリンー１〜オ
ン式１．．Ａ−式１！ＬＳＸ−Ｎ１ｎ−１、ｎ！Ｌ−ブ
チル、Ｒｂ−ゾロビル、Ｒｃ　−Ｈ） アルゴン暮囲気下に維持逼れｆｃ塩化メチレン（５，０
＋ｆｆＪ　）甲の例２ｇＫ記載されたエナミン（１，０
９）および臭化亜鉛（０，１６ｇ、１８０℃で高度ＸＩ
Ｔに１時間乾燥および環境温度に冷却）の混合物を水浴
中で冷却した。これに、新たに製造されたジプロピル亜
鉛（約０．８．９）の塩化メナレン浴液（約１０成）′
に滴加した。添加に側枕き、反応混合’ａｌ’を塩境温
良罠昇龜し、１時間撹拌した。混合物ｔその後２４時間
拉押しながら還流に加熱した。環境温度に冷却した後、
混＠？！Ｉ會、徐々に過剰の冷水性飽和ＮＨ，Ｃ１中に
注ぐことによ！７急冷嘔＋！：、た。１０分間撹拌した
後、酢酸エテルを添加し、階音分離した。 水性相を付加市な酢酸エテルで抽出し、結合しｆｃＭ機
層七食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ａ紬した
。粗生成物をシリカゲル上、浴駈剤として酢酸エテル：
ヘキサン（２：３）ｔ−用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。単離された生成物ｔその後ｔ、−ブ
ブチメナルエーテルからＰ！粕晶して、灰色がかった白
色の結晶性固形物として表記化合物（０，４２ｇ、４１
％）１生じた；融点１２６〜１２６．５℃；　ｃｌｃ。 Ｒｆ”０．４０．シリカゲル、酢鴎°エテル：ヘキサン
（１：１）。 元系分析（ｃｌ８Ｈ２４Ｎ３０　） １１′算１ｉＩＩ：　Ｃ７２，６９；　Ｈ７，７９；　
Ｎ　１４．１３測定ｆｔ、　：　ｃ　７２．７４　ｐ　
Ｈ７，７４；　Ｎ　１４．１３ｋ）、３−［２−（ジメ
ナルアミノ）エチニルツー２−ニトロベンゾニトリル ジメチルホルムアミド（６Ｃａ）中の例１Ｃカラｆ）　
３−メチル−２−二トロペンゾニトリル（５，７２，９
）およびも、−ブトキシ−ビス（ジメナルーアミノ）メ
タン（９，５成）の混合物上１．５時間撹拌しなから９
０℃に加熱した。環境ｍ度に冷却した後、混合物を酢酸
エチルおよび水に分配した。７ｄ　’に水相で分離し、
芒らに酢飯エテルの２つの部分を用いて抽出した。結合
した酢酸エチルＮを水、その後食塩水で洗浄し次。 浴ｆＪｉ　’ｆｃ　ＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカゲル
の夕景のパッドを介して篩過した。材料の濃縮後非常に
暗い褐色の固形物が得られた。酢酸エテル／ヘキサンか
らの杏紹晶が暗褐色の結晶として表記生成物（６，９９
＆、９１％）を生じた。 ｃ、　　３−シアノ−２−ニトロベンズアルデヒドテト
ラヒドロフラン：水（３５ＩＬｔ：　７ｍＡ　）中の例
２ｂ″″Ｃ製造されたエナミン（１，５５，！９）の浴
液に、四酸化オスミウム（約６Ｃ■）を添加し＊、　１
０分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（１，０９）ｔ１冷水浴
により２８°より低く反応温度上＆Ｎしながら、全部−
緒に添加した。嘔らに６Ｃ分間にわたって、Ｎａｌ０，
０４つの部分（部分毎に０．５９　）　ｔ−約６〜８分
はらはらに冷加した。 ＮａＬＩＯ，０４番目の部分を添加した数分恢、Ｎａｌ
０゜の３．２１　＆の総計のために最終配分（０，２ｉ
　＆）ｋｆｉｉ加した。反応？添加の間中、３００より
低い温度で維持した。１．５時間の撹拌後、酢のエチル
および付加的に水ｔ（％加した。層を分離し、水性層上
付加的に酢酸エチルで抽出した。結合した酢酸エチル層
を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥および画組し
た。溶離剤として酢酸エテル：ヘキサン（２：３）ｋ用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィー単離が黄色の固
形物としてアルデヒド（１，０１ｇ、８０％〕七生じた
；融潰１０９〜１１１°；　ｔ、１ｃ、　　Ｒｆ−０−
３４、シリカゲル、酢酸エテル：ヘキサン（１：１　）
。 （Ｌ、３−（ヒドロキシメチル）−２−二トロベンゾニ
トリル 水浴温良でエタノール（１（１Ｎ）中のＮａＢＨ。 （０，２＆　）の浴故に、エタノール：テトラヒドロフ
ラン（１５１１１Ａ：１５酎）中の例２Ｃかもの６−ジ
アツー２−ニトロベンズアルデヒド（０，９３ｇ）の浴
？＆に添加した。ふ加の終了後、浴液を環境部民に昇偏
し、６Ｃ分間撹拌した。 揮発性′＠質ｒアスピレーター共上下に除去し、残渣を
水に懸濁した。希（１％水性）塩化水素酸を、ガス発生
が終わるまで、徐々に添加し友。 酢酸エチルをその後添加し、引続きに、ＣＯ３で水性Ｍ
’を飽和した。層を分離し、酢酸エチル層を大塩水で洗
浄し、乾燥゛Ｌ　（Ｎ’２ＳＯ４）および鑓節して、黄
色の固形物として表記生Ｘ’ｍ（０，８５ｇ１９０％）
が残留した；　ｔｌｃ、　　Ｒｆｍ　（Ｊ、２５、シリ
カゲル、酢酸エテル：ヘキサン（１：１　）。 ８．２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニト
リル（式ＩＶＸＡ−式１’　％　Ｒａ−ヒドロキシメチ
ル） アルゴン蚕聞気）に０”Ｃで機械凶に撹拌されたテトラ
ヒドロフラン（８，０肋）中の亜鉛粉床（１，８４，９
）の懸濁沿に、徐々に塩化チタニウム（■）（水中の２
Ｕ％（Ｗ／’Ｉ　）浴液の１０１）を添加した。混合？
２１３０分間水浴温度で伽力に撹拌した。テトラヒドロ
ンラン（４，ＯＮ　）甲の例２ｄからの６−（ヒドロキ
シメチル）−２−ニトロベンゾニトリル（１，Ｏｇ）の
浴液ｔその後２〜６分間にわたって亜鉛−塩化チタニウ
ム（１ｆｌ）混合物に冷加した。１５分間撹拌した後、
水性水酸化ナトリウム（２０％）？添加して、混合物の
ｐＨｋ豹７にした。有効な撹拌勿計丁ために、さらに水
およびいくらかの酢酸エテルの添加が必要である。混＠
物ｔケインウ土のバッドｒ介してＣ−過した。ケイソウ
土のパッド七、伯過後、新たに酢酸エチルと混合し、懸
１＠衣勿新しいケイソウ土を弁して再−艙過した。結合
した１１ｉ沿七分離し、分離δれた水相を耽しい酢酸エ
ナルで抽出した。結合した酢削エテル膚ｔ＊鳴水で洗浄
し、乾燥しく　Ｎ’２ＳＯ４）および濃縮した。粗生＆
ｖＩ″Ｉｔシリカケ１ル上、浴晶剤として酢酸エテル：
ヘキサン（１：１）’ｋＪｉいるクロマトグラフィーに
より精製した。表記生５５ｔ、物が明黄色の固形物とじ
て得られｆｃ（０，７１ｇ、８５％）；融点１１７〜１
１９．５”Ｃ；　ｔｌＣＩ　Ｒｆ−０，３７、シリカゲ
ル、酢酸エテル；ヘキサン（１：１）。 ｆ、２−（１〜プロピル−２−オキソ−６−ピロリン−
４−イル）アミノ−５−（ヒドロキシメチル）ペンゾニ
）　ＩＪル（式Ｉｔ、Ａ−ｉｔａ、Ｘ−Ｎ、ｎｍ１、Ｒ
ａ−ヒドロキシメチル、Ｒｂ−プロピル） 例１ｅ）に記竜された方法を用いて、耕たに製造嘔れる
１〜プロピル−２，４−ジオキソピロリジンはアセトニ
トリル（３５００１７）中３−カルざエトキシ−１〜プ
ロピル−２，４−ジオキソピロリジン（２１，３ｇ）か
ら製造ちれた。 トルエン：塩化メチレン（５０ｍｊ：５ＯＮ）中の例２
ｅからの１〜プロピル−２，４−ジオキソピロリジン、
２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
（９，８７９）およびｐ−トルエンスルホン＠　（０，
６４ｇ）の混合−を徳かな還流に加熱した。反応混合物
ｌ・ら塩化メチレンおよびトルエンとの共沸混合物とし
て水を除去するために、ディーンスタークトラップが装
えられた。浴剤約５０紅が集められるまで、加熱上持続
した。塩化メチレンの付加的な配分（７５ｍＡ）を硲加
し、５ＱＩＩＬｔｉ付加的に果めた。 混合物を地境温肱に放冷し、酢酸エチルおよび飽和水性
Ｎａ１（ｃＯ３に分配した。層を分離し、水相を付加的
に酢酸エテルで抽出した。結合した胸−層な水、その＠
實聰水で洗浄した。乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）およびａ紬後
、粗生地物をシリカグル上、缶雛剤として酢酸エテル：
ヘキサン（２：３）ｒ用いるクロマトグラフィーにより
ａ　Ｉａした。エナミン（１７，４ｇ、９６％）カ＆＆
１７．）除徐々に固化する、粘性の散体として得られた
；　ｔｌｃ、　　Ｒｒ　＝　［Ｊ、１７、シリカゲル、
酢酸エテル：ヘキサン（１：１　）。 ｇ、２−（１〜ゾロビル−２−オキンー６−ビｏ　＋）
　ン−４−イル）アミノ−５−（クロロメナル）ベンゾ
ニトリル（式１　ａ　、　ＡＩ　＝式１’　％　Ｘ　−
Ｎ　ｓ　”　ｆｌ、Ｒ，”−−ＣＨ２Ｃｌ、Ｒｂ客ジプ
ロピル ？ｕ２ｆＴ製？ａＧれｆ＜エナミン（６，３１＆　）　
ｋ塩化メチレン（５Ｌｉｄ　）中、トリフェニルホスフ
ィン（６，６９＆）および四塩化炭素（２２，５酎）と
混合した。−晩中（約１５時間）撹拌し７ｃ後、トリフ
ェニルホスフィンの付加的な配分（１，８３，９）ｋ龜
加し、混合物を付加的に４時間撹拌した。簿尭ａ＠質を
除去し、残渣を酢酸エテルおよび水に分配した。層を分
離し、水相を付加的に酢酸エチルを用いて抽出した。結
合した有機層全食塩水で洗浄し、乾燥および一紬した。 残油状物を塩化メチレン：ヘキサン（１：１．６ＣＭ）
に浴解し、結晶の妨４裏で憚した。数時間後Ｐｊｒ′−
４の生成物七麺別し、生成物ｒ塩化メナレン：ヘキサン
（１：１　）で洗浄した。 誇欣會譲動し、生する固＃残渣（たいていトリフェニル
ホスフィンオキシト）ｔ−１〜、−ブナルメテルエーテ
ルから再結晶した。トリフェニルホスフィンオキシトの
［相］別後、ｄ＠＆ｔ＃動し、その後塩化メナレン：ヘ
キサン（１：１）から爵結晶して表記化合物の付加的な
収振′に得た。 表記生成物が明＾色の粕晶性固杉勧として得られた（　
４．２１　ｇ、総状率６２％）、躯点１７Ｌｌ〜１７２
．５°Ｃｔ　”’　＋　　Ｒｆ　−０，１２、シリカゲ
ル、エーテル。 例６〜６ 例２ａＫＭｅｗＡ’ｇれた方法？、式中、Ａ−Ｗｌａｘ
−１１、ｎ−１、Ｒｂ−プロピル、’Ｒｅ　”　Ｈおよ
びＲａが表１に挙げられたように変化する、式ｌの化合
物？得るために繰り返した。表１にみられるような式ｌ
の化合物’ｔ　（Ｉるために、次の二有（ｙ亜鉛反応試
薬ｔジプロピル亜鉛の代わりに使用した二側３ニジエテ
ル亜鉛；例４：ビス（２−メテルゾロピルン亜鉛；ｆＪ
５：ビス（２−プロビル）亜鉛；および例６：ゾフエニ
ル亜鉛。 表　　１ ６　　プロぎル　　　　　　６６％　　１５９〜１６Ｃ
℃４　　６−メテルプテル　　　４４％　　１２５〜１
２８℃５　２−メチルプロピル　　６〜％　　１５４〜
１５５℃６　　ベンシル　　　　　　２３％　　２１９
〜２２０．５℃０＊　再結晶浴剤は！−ブチルメチルエ
ーテル／ヘキ本＊褥給晶浴剤は！−ブチルメチルエーテ
ルであり。 元素分析 Ｃ１’ＦＨ２１Ｎ３０として計算： ｃ　７２．０６　；　Ｈ７，４７；　Ｎ　１　ａ、８３
測定値：　Ｃ７２，０８；　Ｈ７，５０；　Ｎ　１４．
０８ＣｘｏＨ＊ａＮ３０　トＬ　テ計ｕ： Ｃ７！ｌ−２９；　Ｈ８，０９；　Ｎ　１３．４９醐定
＠　：　Ｃ７２，９６；　Ｈ８，０６；　Ｎ　１５．３
４Ｃ１ｌＩＨ２３Ｎ３０として計算： Ｃ７２，７０；　Ｈ７，７９；　Ｎ　１４．１５糊定値
：　Ｃ７２，７０；　Ｈ７，６８；　Ｎ　１４．１０Ｃ
２１Ｈ１１１Ｎ３０として計算： ｃ　７６．１１　；　Ｈ６，３９；　Ｎ　１２．６８測
定値：　ｃ　７５．８１　；　Ｈ６，６４；　Ｎ　１２
．２２サンであり友。 たＯ 例　　７ ａ、　　９−アミノ−２，６−ジヒドロ−５−（２−チ
エニルメチル）−２−７’口ぎルーピロロ（３，４−ｂ
）キノリン−１〜オン（式Ｉ。 Ａ＝式Ｉａ、Ｘ＝Ｎ、ｎ＝１．Ｒａ＝２−チエニルメチ
ル、Ｒｂ＝プロピル、　Ｒｃ＝Ｈ）水素化ナトリウム（
０，１７ｇ、油状物中５５％）をアルゴン下に新たに蒸
留されたテトラヒドロフランで洗浄し、引続きテトラヒ
ドロフラン（２，ＯＲＥ　）　Ｋ再憇濁し、氷浴中で冷
却した。 テトラヒドロフラン（５紅）中の例７ｂで製造されたエ
ナミン（１，２０，９）のｍ＆をその後急速に攪拌され
た水素化ナトリウム懸ＰＡ液に摘部した。添加に引続き
、がス放出が終了する１で（約６Ｃ分間）、混合物を撹
拌しながら徐々に環境温度に昇温させた。攪拌された混
合物に１度に乾燥塩化カドミウム（０，８１ｇ）を添加
し引続ぎ強力なＲ減にゆっくり加熱した。−度混合物を
遠流し、トルエン（５，０酎）を添加し、加熱浴（シリ
コーン油〕温度が１１０°に達するまで加熱を持続した
。２時間後混合物を環境温度に放冷し、水で急冷した。 酢酸エチル、引続き飽和水性エチレンシアミン四酢酸二
ナトリウム塩数Ｎを添加して、カドミウム塩を除去した
。 層を水相と分離し、付加的に酢酸エチルで抽出した。結
合した有機層を１回飽和水性ＮａＨＣＯ３で、その後食
塩水で洗浄し、引続きＮａ２ＳＯ４・上で乾燥した。物
質の濃縮、引続くシリカデル上、浴離剤として酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーｈ
製が、黄色がかったぎンク色の固形物を生じた。Ｌ−ブ
チルメチルエーテル／ヘキサンからの再結晶がＥ３１１
黄色の固形物として表記キノリン（０，６９，９，５７
％）を生じた；融点２０２〜２０３．５°；　ｚｌｃ。 Ｒｆ＝＝０．４０　％シリカゾル、酢酸エチル：ヘキサ
ン（１：１）。 計算された元素分析 Ｃ１，Ｈｌ、Ｎ３０Ｓ　：　Ｃ６７，６３；　Ｈ５，６
８；　Ｎ　１２．４５測定値：　　　　ｃ　６７．２９
　；　Ｈ５，４１；　Ｎ　１２．３６ｂ、２−（１〜プ
ロピル−２−オキソー６−ビロリン−４−イル）アミノ
−６−（２−チェニル）メチルベンゾニトリル（式ｎ、
Ａ＝式Ｉａ、ｘ＝Ｎ、ｎ＝１．Ｒａ＝２−チエニルメチ
ル、Ｒ１）＝プロピル） 塩化メチレン（１５１１Ｊ）中の例２ｇからのエナミン
（１，８０，！９）および乾燥臭化亜鉛（０，２８ｙ）
の００の怒燭液に、塩化メチレン（１０μ）中のビス（
２−チェニル）亜鉛（約３．５　ｇ）　を筒加した。０
°で１時間および環境温度で２時間攪拌した後、混合物
を徐々に過剰の冷水性飽和ＮＨ，（Ｊに注ぐことにより
急冷した。数分間攪拌した後酢酸エチルを祭加し、層を
分離し、水層を付加的な酢酸エチルで抽出した。結合し
た有機層を實塩水で況汗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥およ
び濃縮した。シリカゾル上、浴離剤として酢酸エチル：
ヘキサン（１：１）ｔ−用いるカラムクロマトグラフィ
ーによるｈａが黄色のゴム状物として表記化合物を生じ
た（　１．２２．９．５８％）；　ｚｌｃ、　Ｒｆ　＝
　０．３６　＋シリカゾル、酢酸エチル：ヘキサン（３
：１）。 例８〜９ 例７に記載された方法を、式中Ａ＝式１　ａ　ａＲｂ＝
プロぎル、ｘ＝Ｎ、ｎ＝１およびＲｃ＝Ｈ。 例７ｂでのビス（２−チェニル）亜鉛を各々二有機亜鉛
反応試薬ジシクロペンチル亜鉛およびゾシクロプロｔル
亜鉛に代えることにより、Ｒａ＝ミニシクロペンチルメ
チル８）またはシクロプロピルメチル（例９）である、
式■の化合物の合成のために繰り返した。これらの例の
結果は表…に含まれる。 例１０ ａ、　　９−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−ペンチル
−２−プロピル？ロロ（３，４−ｂ〕キノリン−１〜オ
ン（式１．Ａ＝式Ｉ、Ｘ＝Ｎ、ｎ＝１．Ｒａ＝ミニペン
チルＰ、ｌ）　＝プロピル。 Ｒｃ　＝　Ｈ） 例７ａに記載された方法を、次の変化または代用を除い
て繰り返した：例１０ｆからのエナミン（１，１０ｇ）
を例７ｂのエナミンの代わりに繰り返した；ＮａＨ（０
−１７ｇの代わりに０．７９　ｇ、油状物中）、テトラ
ヒドロフラン（２，０１１！ｊの代わりに５．０　ｍｌ
　）　、塩化カドミウム＜　ｏ、ｓ　ｉ　１１の代わり
に０．７９　、！ｉｔ　）およびトルエン（例７ａで示
された債の代わりに５．０ｒＩＬｌ）。 反応の終了および例７ａに記載された粗生成物の単離後
、生成物をシリカゲル上、ｆ６離剤として酢酸エチル：
へキサン（３ニア）を用いるカラムクロマトグラフィー
により精製した。生成物の再結晶が白色固形物として表
記化合物を生じた（　０．７３．９　、６６％）；融点
１４０．５〜１４２°；　ｔｌｃ、　Ｒｆ　＝　０．３
８　＋シリカｒル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）。 元素分析（ｃ１９Ｈ２ｓＮｓＯ）　： 計算値：　ｃ　７３．２９　；　Ｈ８，０９；　Ｎ　１
３．４９測定値：、　９７”＋、３７　；　Ｈ８，０６
；　Ｎ　１３．６４１）、Ｎ−（イソニトロアセチル）
−２−ペンチルアニリン 水４００都中の抱水クロラール（１０，１９）　。 十 および硫酸ナトリウム／水和物（１０８＆）の。 温かい溶液（約４０〜４５°）に水４００ａ中の２−ペ
ンチルアニリン塩化水素（１０，３ｇ）の浴液ｆｔｍ加
した。水（６〜ｆｆｉＪ）中のヒドロキシルアミン塩化
水素（１１，７１）の浴Ｗｔｌ−次に添加し、混合物を
約１０３〜１０４°の内部＠度に達するまで、急速に加
熱した。混合物をこの温度で１５分間攪拌し、引続き水
浴中で冷却し、酢酸エチルを添加した。層を水相と分離
し、さらに酢酸エチルで抽出した。結合した有機相を食
塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥お裏びｈａした。 シリカゲル上、酢酸エチル：へキサン（１：４）を用い
るカラムクロマトグラフィーによるＤＨが褐色の油状物
として表記生成物を生じた（　９．１　、ｉｉ＋　、　
７５％）　；　Ｚｌｃ、　Ｒｆ　＝　０．２８　。 シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）。 ｃ、　　７−ペンチリずチン 濃硫’Ｆ１１　（３０ｍｌ　）を加熱するために（約５
００）、例１０ｂに記載きれた生成物（９，１９）を数
回の配分で添加した。混合物を急速に８０°に加熱し、
その後３〜４分攪拌した。冷却後、混合物を撹拌しなが
ら氷／水（４００１１１Ｊ）に注いだ。 粗オレンジ色固形物を酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、その後シリカケ０ルの小さなパッドを通して注いだ
。ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンからの粗生成物
の再結晶がオレンジ色の固形物として表記生成物を生じ
た＜　５．５１　ｇ、６６％）；融点１１９〜１２１°
；　ｔｉｃ、　Ｒｆ　＝０．３１．シリカゾル、ｒ＋＝
酸エチル：ヘキサン（１：３）。 ｄ、７−ペンチリずテン−６−オキシムエタノール（２
０１Ｍ）中の例１０ｃに記載されたイヂチン（５，５１
１１）の懸濁液を徐々に温め、引続き水（１０１ｄ）中
に溶解されたヒドロキシルアミン塩化水素（２，４７１
１）を添加した。 混合物を１０分間攪拌しながら約８０°に加熱し引続き
室温に冷却し、６Ｃ分間攪拌した。沈殿した黄色固形物
を濾別し、水で洗浄し、乾燥してふわふわした黄色粉末
として表記生成物（４，５０ｇ、７６％）が生じた；　
ｚｌｃ、　Ｒｆ　＝０．１６　、シリカｒル、酢酸エチ
ル：ヘキサン（２：３）。 ｅ、２−アミノ−３−ペンチルベンゾニトリル（弐■、
Ｒａ＝＝ペンチル、Ａ＝式Ｉａ）金属ナトリウム（１，
１１ｇ）をメタノール（１０継）と反応させた。過剰の
メタノールを浅漬（ナトリウムメトキシド）を１４０°
に加熱しながら、筒度真空下に除去した。残渣をジエチ
レングリコール（１０ｍＡ）に懸濁し、引続き例１０ｄ
に記載されたイサチンオキシム（４，５ＤＩ〕を添加し
た。混合物を急速に１９５°（±１０°）に６Ｃ分間加
熱した。室温に冷却し、混合物を酢酸エチルおよび水に
分配した。水相を分離し、酢酸エチル：エーテル（１：
１）で３回抽出した。結合した有機層を乾燥しくＭｇ５
Ｏ４）および濃縮して、紫色の油状物にした。シリカゲ
ル上、浴離剤として酢酸エテル：ヘキサン（１：９）’
に用いるカラムクロマトグラフィーによる精製がＰＪｒ
望の生成物を褐色の油状物として生じた（２．１７＆、
５９％）　；　ｚｌｃ、　Ｒｆ　＝０．６Ｃ．シリカゾ
ル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）。 ｆ、２−（１〜ゾロビル−２−オキソ−６−ビロリン−
４−イル）アミノ−６−ベンチルーベンゾニトリル（式
ｎ、Ａ＝式Ｉ、Ｘ＝Ｎ。 ｎ＝１．Ｒａ＝ミニペンチルｂ＝プロピル）アセトニト
リル（４００Ｕ）中の６−カルポエトキシー１〜プロピ
ル−２，４−ジオキソピロリシン（１，８ＥＭ’）から
例１ｅに記載されたように生じた、新たに製造された１
〜プロピル−２，４−ジオキソピロリジンをトルエン（
６ｍｔ）にとった。この溶液をトルエン（５ｍｌ）中の
２−アミノ−３−ペンチルベンゾニトリル（０，８３ｇ
、例１０ｅ〕およびｐ−１ルエンースルホンｉ！ｉ２（
触媒）の還流浴液に摘部した。放出されたトルエン／水
共沸混合物をディーンースタークトラップにより除去し
た。１〜プロピル−２，４−ジオキソピロリジンの添加
（約４５分間）に引続き混合物を還流で３時間加熱した
。過剰のトルエンを留去し、残渣を竺幌に冷却した。残
渣を酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配し、
層を分離した。水相を１回酢酸エチルで抽出し、その後
結合した酢酸エテルＮＩＩを食塩水で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、競輪して褐色の油状物にした。シリカ
ゲル上、浴離剤として酢酸エテル：ヘキサン（３：２）
を用いる物質のクロマトグラフィー単離が、表記生成物
を放置の除徐々に固化する、粘性のゴム状物（１，１２
＆、８２％）として表記生成物を生じたｙ　ｚｌｃ　＃
　Ｒｆ　；０−４３　＃シリカケ９ル、酢酸エチル。 例１１ ａ、　　９−アミノ−５−メチル−２−（２−プロペニ
ル）−２，３−ジヒドロシクロペンタ〔ｂ〕キノリン−
１〜オン（式１．Ａ＝式Ｉ。 ｘ＝〉Ｃ−Ｈ，ｎ＝１ＪＲａ＝メチル、Ｒｂ＝２−プロ
ペニル、Ｒｃ＝Ｈ） 例１１ｂに記載されたエナミン（１，５３＆）をｍｋ下
にジメチルホルムアミド（１７ｍｇ）中の酢酸銅（１）
（１，４８ｇ）と混合した。混合物を１２５°の予熱さ
れた油浴中に下げ、３．５時間撹拌した。冷却した後、
揮発性物質を真空中で除去し、残渣を塩化メチレンお゛
よび水性ＮＨ，ＯＨに分配した。層を分離し、水相をさ
らに塩化メチレンで抽出した。結合した塩化メチレン層
をいくつかの懸濁された粒子状物ＩＸを除去するために
濾過した。有機層をＭｇ５ｏ、上で乾燥し、殴動して褐
色の固形物１．０４．！／に残留した。シリカゾル上、
俗艦畑としてメタノール：塩化メチレン（３：９７）ａ
−用いるクロマトグラフィーが表記化合物０．３４　！
ｉ（２２％）を生じた；融点１８８．５〜１９０°ｐ　
ｚｌｃ、　Ｒｆ　＝０−２６　＋シリカｒル、メタノー
ル：塩化メチレン（３：９７）。 元素分析（ｃ１ｅＨｚａＮｚＯ）　： 計算値：　Ｃ７’６．１６　；　Ｈ６，３９；　Ｎ　１
１．１０測定値：　ｃ　７５．９１　；　Ｈ６，４１；
　Ｎ　１１．００ｂ、２−［１〜オキソ−５−（２−７
”ロペニル）−２−シクロペンテン−６−イル〕アミノ
−３−メチルベンゾニトリル（式Ｉｔ、Ａ＝式Ｉａ　、
　Ｘ＝）Ｃ−Ｈ、ｎ＝ｉ　、　）（ｑ＝メチル、Ｒｂ＝
　２−　ｆロペニル） 例１ｄに記載された生成物（１，５５，９）をトルエン
（３６，５ｍｌ　）中の４−（２−プロペニル）−１，
３−シクロペンタンジオン（１，７１）（米国特許第４
５４６１０４号明細曹に記載されたように製造）および
ｐ−トルエンスルホン酸（０，２５ｇ）と−緒にｋｍし
た。生じた水をトルエンとの共ｓ混合物としてディーン
・スタークトラップで除去した。６時間加熱した後揮発
性物質を真空中で除去し、粗残直をシリカゾル上、浴離
剤としてメタノール：塩化メテレン（９：１９１）ｔ−
用いるクロマトグラフィーにかけた。表記生成物として
暗いコハク色の粉末（１，５３ｇ、５２％）が得られた
；　ｔｌｃ、　Ｒｆ　＝０．２６．シリカゲル、メタノ
ール：クロロホルム（１：２４）。 例１２ ａ、　　９−アミノ−５−ペンチル−２−（２−プロペ
ニル）−２ｊ３−ジヒドロシクロペンタｒｂ）キノリン
−１〜オン（式１．Ａ＝式Ｉ。 Ｘ＝＞Ｃ−Ｈ、ｎ＝１　、　Ｒａ＝ミニペンチルｂ　＝
　２−プロペニル、Ｒｃ＝Ｈ）例７ａに記載されたのと
同様の方法にならいしかし次の変化および代用を行った
：例１２ｂに記載されたエナミン（１，２１ｇ）、水素
化ナトリウム０．１８６ｇ、テトラヒドロンラン（２，
０１＋１ｊの代わりに４Ｎ〕中の無水塩化カドミウム０
．８６．９およびトルエン（５，０１１ｕ　）。反応の
終了おまひ例７ａに記載されたよりな粗生成物の単離後
、材料をシリカゾル上、溶離剤として酢酸エチル：ヘキ
サン（１：１）ｔ−用いるクロマトグラフィーにかけた
。ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンからの再結晶が
明黄色の固形物として表記生成物（０，７１＆、５９％
）を生じた；融点９０〜９１．５°〜ｚｌｃ、　Ｒｆ　
＝　０．５８゜シリカゾル、酢酸エチル：ヘキサン（１
：１）。 元素分析（ｃ２０Ｈ２４Ｎ２０　） 計算値：　ｃ　７７．８９　；　Ｈ７，８４；　Ｎ　９
．０８測定値：　ｃ　７７．７８　；　Ｈ７，９５；　
Ｎ　８．９５ｂ、２−［１〜オキソ−５−（２−プロペ
ニル）−２−シクロペンテン−３−イルコアミノ−６−
ペンチルベンゾニトリル（式■、Ａ＝式ｌ　ａ　、　Ｘ
　＝　）　Ｃ−Ｈ、ｎ　＝　１．　Ｒａ　＝ペンチル、
　Ｒｂ　＝　２−プロペニル）次 の変化および代用を用いて、例１１ｂに記載されたのと
同様の方法にならった：例１ｄからのニトリルの代わり
に例１０ｅからの２−アミノ−３−ペンチルベン、ジニ
トリル（１，５１ｇ）およびトルエン（例１１ｂで示さ
れた門の代わりに１ＯＮ）中の４−（２−７′′ロベニ
ル）−１゜６−シクロペンテンシオン（例１１ｂで示さ
れた箪の代わりに１．３０９）。５．５時間の加熱時間
に引続き、過剰のトルエンを留去し、残漬を室温に冷却
した。飽和水性ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルへの分配
に、層の分離および食塩水での酢酸エチル層の洗浄が続
いた。物質の乾燥および濃縮後、粗生成物をシリカゲル
上、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：１　）を
用いるクロマトグラフィーにかけた。黄色のゴム状物と
して表記生成物（１，２１，９，４９％〕が得らレタ；
　ｔ、ＩＣ，Ｒｆ　＝　０．２３、’ｙ　リカｙ’ル、
酪ｔｌｔ：ｒ−チル：ヘキサン（１：１）。 例１３ ａ、　　８−アミノ−６−ペンチル−６−プロビル−５
，６−シヒドロテエノ［３，４−ｅ〕ピロロ［３，４−
ｂ］ビリシン−７（ＩＨ）−オン（式（、Ａ＝式１　ｂ
　、　Ｘ＝Ｎ　ｊＹ＝８　。 ｎ＝１．Ｒａ＝ミニペンチル１）＝プロピル。 Ｒｅ　＝　Ｈ） 例１３ｄに記載てれた生成物（０，７３，９）を００で
ガス状アンモニアで予伽−飽和されたエタノール（１５
１Ｍ）も添加されたステンレス鋼どンペに添加した。ボ
ンベを封止し、その後１００℃に一晩中加熱した（約１
５時間）。物質の冷却および濃縮後、生じる暗色固形物
をシリカゲル上、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（
１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。クロマトグラフィーにかけられた材料を酢酸エテ
ル／エーテルから揶結晶して黄色の固形物＜　ｏ、ｓ　
ｏ　！！、７２％）を表記生成物として生じた；融点１
６７〜１６９°；　ｚｌｃ。 Ｒｆ＝０．２０．シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（
１：１）。 元素分析（ｃ１’７Ｈ２３Ｎ３０Ｓ　）計；ｉき一、イ
＠　　：　　Ｃ６４，３２；　　Ｈ７，３０；　　Ｎ　
　１３．２４測定値：　ｃ　６４．１５　；　Ｈ７，３
４；　Ｎ　１３．１０ｂ、３−（１〜＋’口ざルー２−
オキソ−６−ビロリン−４−イル）アミノ−２−ペンチ
ル−４−カルボメトキシチオフェン 新しく製造された１〜プロピル−２ｍ４−ゾオキソビロ
リジンはアセトニトリル（１００１ｆｉ４）中の６−カ
ルポエトキシー１〜プロｔルー２゜４−ゾオキソビロリ
ジン（３，５５ｇ）から例１ｅに記載されたようにして
製造畑れた。１〜プロピル−２ｊ４−ゾオキソビロリジ
ンをトルエン（６〜ｍｚ）中のメチル３−アミノ−２−
ペンチルチオフェン−４−カルボキシレート（２，７０
ｇ）と混合した。混合物をディーン・スタークトラップ
を用いて水／トルエン共沸混合物を除去しながら、２時
間還流した。過剰のトルエンを留去した後、残渣を酢酸
エチルにとり、連続して飽和水性Ｎａ２ＣＯ３および食
塩水で洗浄し、その後乾燥しく　Ｎａ２Ｓ○４）および
！！＃した。シリカゲル上のクロマトグラフィー＆製が
表記生成物（３，９２＆、９４％）を黄色の油状物とし
テ生Ｕ、ｆ、：　；　ｚｌｃ、　Ｒｆ　＝　Ｑ、１２．
　シリ−１ｙｉｙ”ｈ、ｆ１￥散エチル：ヘキサン（１
：１）。 ｃ、５．６−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ベンチル
ー６−−１０ぎルーピロロ−（３，４−ｂ〕チェノ（３
，４−ｅ）ピリジン−７（１Ｈ）−オン（式■＃　ｎ−
１ＪＸ＝Ｎ　。 Ｒａ　＝ペンチルＪＲｂ＝プロピル、Ｗ＝○Ｈ）例１３
ｂに記載されたエナミン（１，７０５＋）の溶液を新た
に製造されたエタノール中のナトリウムエトキシドの浴
液（エタノール５．Ｑｍ５中ナトリウム０．１１　ｇ）
に添加した。攪拌をたすけるために、エタノール嘔らに
１ＯＮが必装であり、その後反応物を呈温で１６Ｆ！？
Ｐ間ｆＴｉ拌した。 混合物を水（２５５！ｔ）に注ぎ、生じる沈殿物を集め
て、表記生成物（１，２ｇ、７８％）を黄色の固形物と
して生じた；融点２８５°より筒い；ｚｌｃ、　Ｒｆ　
＝　０．０５　、シリカゲル、メタノール：クロロホル
ム（１：１９）。 ｄ、８−クロロ−６−ペンチル−６−ブロビルー５ｊ６
−ジヒドロチェノ［３，４−ｅ］ピロロ［３，４−ｂ〕
ピリジン−７（ＩＨ）−オン（式ｌ、ｎ＝１．Ｘ＝Ｎ、
Ｒａ＝ペンチル。 Ｒｂ　＝プロピル、Ｚ＝ＣＪ） 例１３ｃに記載された生成物（０，９４、！ｉＩ）を塩
化チオニル（２５１＋１６）にｂ濁し、引続きジメチル
ホルムアミドの数滴を添加した。呈温で６Ｃ分後逸剰の
塩化チオニルをアスぎレータ−真空下に除去した。エー
テルを残漬に添加して沈殿物を生じた。濾過がオレンジ
色の粉末として表記生成物（０，７３１１，７４％）を
生じた；ＺＩＣ，Ｒｆ＝　０．８８　ｍシリカゲル、メ
タノール：クロロホルム（１：１９）。 例１４〜１５ 例１３ｄに紀載妊れた方法を、米国特許第４３１７９１
５号明細書に記載された方法により製造されたグチルお
よびプロピル−に換チオフェンを用いて繰り返して、Ｒ
ａ＝ミニブチルびプロピルおよびＡ二弐Ｉｂである式■
の化合物を製造した。これらのブチル−およびプロピル
ｉ■チオフェンは例１４および１５の各々のために使用
された。＆ＩはＡ２式１ｂ、Ｘ＝Ｎ、ｎ＝ｉ、Ｒｂ＝プ
ロピルおよびＲｃ　＝ＨおよびＲａが表でみられるよう
な価ｋを有する式Ｉの化合物を記載した。 ＊ 例　　　Ｒａ　　　　　　収率　　　　　融点１４　　
ブチル　　　　２２％　　　　１８４〜１８５°　＊＊
１５　　プロピル　　　２６％　　　　２００〜２０２
°　１本　収率は最終工程のものである ＊＊トープチルメチルエーテル／ヘキサン／酢酸工・車
＊＊　　酪酸エチル／ヘキサンから再結晶表■ 元素分析 Ｃ１，Ｈ２１Ｎ３０ｓとして計算 Ｃ６３，３３；　Ｈ６，９８；　Ｎ　１３．８５測定値
　：　　Ｃ６３，３７；　　ｐ　７．０２　　；　　Ｎ
　１３．６８”　　　　　Ｃ’１５Ｈ１９Ｎ３０８とし
て計算Ｃ６２，２５；　）］　６．６２　；　Ｎ　１４
．５２測定領：　　Ｃ６１，６６；　　月６．５８　；
　Ｎ　１４．２８チルから再結晶 例１６ Ｆｌ、８−アミノ−５，６−ジヒドロ−６−ペンチル−
６−：フ″ロビルジ♂ロロー［３，２−ｂ：３，４−ｅ
）ピリジン−７（ＩＨ）−オン（式１．Ａ＝式１　ｃ　
、　Ｘ＝Ｎ　、　Ｙ＝＞　Ｎ−Ｒｄ。 ｎ＝１．Ｒａ＝ミニペンチル１）＝プロピル。 Ｒｅ　＝Ｈ、Ｒｄ　＝Ｈ） 例７ａに■ピ敵されたのと同様の方法に、例７ａで使用
されたのと四景のテトラヒドロフラン（２縮）を有する
トルエン（２０μ）中、？１Ｊ７ｂからのエナミンの代
わりに例１６ｅで製造されたエナミン（１，６〜，ｌ、
水素化ナトリウム（０，１７，９の代わりに０．２５ｇ
、油状物中５５％）および塩化カドミクム（１，０５，
９）を用いてならった。少量のジメチルホルムアミドが
ｌだ、反応の開始時にエナミンの溶解を助けるために存
在した。加熱時間（１１０°で１．５時間）に引続き、
混合物ｔ−呈温に放冷し、真空中で蹟ねした。ｈｉを水
および酢酸エチル：テトラヒドロ７ラン（２：１）ｔ−
用いて後口じし、少短のエチレンシアミン四酢酸（ＥＤ
ＴＡ　）を龜加した。 層を分離し、水相を付加的に酢酸エチルで抽出した。結
合した一有機層を食塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５ｏ
、　）および濃縮しｆｍ　Ｑ粗生成物をシリカデル上溶
離剤としてメタノール：塩化メチレン（１：１９）を用
いてクロマトグラフィーにかけた。生じる固形物をテト
ラヒドロフラン／ｈａエチル／メタノールから再結晶し
て白色固形物として表記生成物が残留した（１．０１，
９゜６１％）；融点２２５°より尚い；　ＺＩＣｓ　Ｒ
ｆ　＝０．１３　、シリカケ９ル、メタノール：クロロ
ホルム（１：１９）。 元素分析（ｃ１７Ｈ２４Ｎ４０　） 計算値：　ｃ　６７．９６　；　Ｈ８，０５；　Ｎ　１
８．６〜測定値：　ｃ　６７．６Ｃ　；　Ｈ７，９２；
　Ｎ　１８．１８ｂ、　　２−ホルミルヘプタノニトリ
ルテトラヒドロフラン（ｉ５［１縮）およびトルエン（
１０３ｍｇ）の混合浴剤系中のカリウムも一ブトキシド
（１８，９，９）の浴液を７５°に加熱シタ。トルエン
（５（Ｉｌｉ中のヘプタノニトリル（１１，２，！ｉ＋
）およびエテルホルメート（２４μ）の浴液をその後縣
かいも一ブトキシド溶液に摘部した。反応物を７５°で
５時間撹拌し、その後水浴で冷却した。層を分離した。 水相をエーテルで１回洗浄し、その後水性塩化水素酸（
６Ｎ）で約３の−に酸性化した。水相を塩化ナトリウム
で飽和し、その後エーテルで２回抽出した。結合したエ
ーテル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４
）および濃縮して黄色の油状物として表記生成物が残留
した（　１０．７＆。 ７７％）。 ｃ、２−［（シアンメチルンアミノメチレン］ヘプタノ
ニトリル ２−ホルミルヘプタノニトリル（１０，７１１）、酢酸
ナトリウム（７，９９）およびアミノアセトニトリル塩
化水素（、８，９９）をメタノール：水（８：２）２０
Ｏａａ中で一緒に混合した。Ｎ温で２時間攪拌した恢メ
タノールをアスピレータ−真空下に除去し、残虐を酢酸
エチルおよび水に５＋配した。層を分離し、酢酸エチル
層を食塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）　　お
よび濃縮して黄色の油状物が残留した。シリカゾル上溶
離剤として酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゾル上
の材料のクロマトグラフィー精製が異性体の混合物とし
て明黄色の固形物を生じた（１１．６ｇ、８５％）　；
　ｔｉｃ、　Ｒｆ　＝０−３７　＋および０．５０シリ
カゾル、酢酸エテル：ヘキサン（１：１）。 ｄ、３−アミノ−２−シアノ−４−ペンチルビロール（
式ＩＶ　、　Ａ＝式１　ｃ　、　Ｙ＝＞Ｎ゛−Ｒｄ。 Ｒａ　＝ペンチル、Ｒｄ＝Ｈ） 塩化メチレン（１００都）中の例１６Ｃに記載された生
成物（１１，１！Ｉ）およびトリエチルアミン（ＩＬｌ
、４Ｎ）の００の浴液にエチルクロロホルメート（６，
９０１ｊ）を摘部した。生じる暗色の混合物を０６で１
時間撹拌し、引続き室温に昇温させ、１．８−シアずビ
シクロ−〔５゜４．０〕ウンデセ−７−エン（１１，２
Ｍ）ｔ−添加した。混合物を還流に加熱し、６時間攪拌
した。混合物をその後室温に冷却し、−晩中撹拌した（
約１６時間）。混合物をエーテルおよび水に分配し、層
を分離した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、結合し
た有機層を食塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ’３０４）
および＊ｉＬで暗色の油状物が残留した。この油状物を
メタノール中の無水粉末Ｎａ２ＣＯ３（１ｇ　）と攪拌
し、室温で１時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣
をエーテルおよび水に分配した。層を分離し、水相をエ
ーテルで３ｔ！２１抽出した。結合したエーテル層を食
塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）および。 線軸した。粗生成物をシリカゾル上、ｆ＆離剤として酢
酸エチル：ヘキサン（１：４）ｔ−用いてクロマトグラ
フィーＶＣかけた。生じるオレンジ色の固形物をトルエ
ン／ヘキサンから貴結晶させて表記生成物を灰色がかっ
た白色の粉末として得た（６．０５　ｇ、５４％）；融
点４９〜５０．５°ｐ　ＺＩＣ，ｈｆ　”　０−２６　
＋シリカゾル、ｆｆ）酸エチル：ヘキサン（１：３）。 ｅ、３−（１〜７１″ｏビル−２−オキソ−６−ビロリ
ン−４−イル）アミノ−４−ペンチル−２−シアノぎロ
ール（式ｎ、Ａ＝式ｒｅ　、Ｘ＝Ｎ　、Ｙ＝）Ｎ−Ｒｄ
　、ｎ＝１．Ｒａ＝ミニペンチルｂ＝プロピル、Ｒｄ＝
Ｈ） 新しい１〜プロピル−２，４−ジオキソピロリジンはア
セトニトリル＜４００１１１１）中３−カルボエトキシ
ー１〜プロピル−２，４−ジオキソピロリシン（１，９
１ｇ）から例１ｅに記載されたように製造した。１〜プ
ロｔルー２，４−ジオギソビロリジンをその後ｐ−）ル
エンスルホン酸の触媒１ｔｔ−用いて、トルエン（２０
１Ｗ＆）中の例１６ｄからの３−アミノ−２−シアノ−
４−ペンチルビロール（１，１！Ｍ）で廊合した。 １時間の還流で加熱後、ディーンスタークトラップを用
いて生じた水を除去し、混合物を室温に冷却した。沈殿
した固形物ｔｍ別し、エーテルで洗浄して、白色固形物
とし′（表記生成物が残留した（１．７Ｅｌ、９２％）
　；　ｚｌｃｉ　ａｆ　＝０．０８．シリカゲル、メタ
ノール：クロロホルム（１：１９）。 ＩＪ１７ ａ、　　８−アミノ−３−ペンチル−６−（２−７″ロ
ペニル）−４，５，６，７−チトラヒドロビロロ（３，
２−ｂ〕キノリン−７−（ＩＨ）−オン（式１．Ａ＝式
１ｃ＃Ｘ＝＞Ｃ−Ｈ。 Ｙ＝＞Ｎ　−Ｒｄｅ　ｎ＝２　ａ　ｌａ＝ミニペンチル
ｂ　＝　２−プロペニル、　Ｒｄ＝Ｈ、Ｒｃ＝Ｈ）例１
７ｂに記載されたエナミン（３，４１ｇ）をテトラヒド
ロンラン（２，Ｏｍｇの代わりにｉＱ、（］＋６）およ
びトルエン（例７で示ぢれた蛍の代わりに１０．０１１
中の水素化ナトリウム（０，１７ＩＩの代わりに０．５
１．９　、鉱物油中５５？ ％）および塩化カドミクム（０，８１＆の代わりに２．
１１．５１　）を用いて環化した。反応の完成には９０
〜９５°で１５時間が盛装であり、その後粗生成物の単
離を例７ａに記載されたように完成した。粗生成物をシ
リカゲル上、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：
１）を用いるクロマトグラフィーにかけて、白色固形物
として表記生成物を得た（２．６６Ｉｉ、７８％）；融
点１９５°より上で分解；　ｚｌｃｓ　Ｒｆ＝　０．２
９　ｍシリカケ９ル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）
＋約２％トリエチルアミン。 元素分析（ｃ１９Ｈ２５Ｎ３０　） 計算値：　ｃ　７３．１９　；　Ｈ８，０９；　Ｎ　１
３．４９測定値：　ｃ　７２．５８　；　）１８．０４
　；　Ｎ　１３．２１ｂ、３−　［１〜オキンー５−（
２−プロペニル）−２−シクロヘキセン−６−イル）ア
ミノ−４−ペンテルー２−シアノビロール（式■。 Ａ＝式５　ｃ　、　Ｘ＝＞　Ｃ−Ｈ，Ｙ　＝＞Ｎ−Ｒｄ
　。 ｎ＝２．Ｒａ＝ミニペンチルＲｂ　＝　２−プロペニル
、　ＲＱ＝Ｈ、Ｒｄ＝Ｈ） 例１８ ａ、　　８−アミノ−４，５−ジヒドロ−６−ペンチル
−１Ｈ−６−（２−ゾロベニル）−ピロロ（３，２−ｂ
〕［１・、６〕ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（式１
．Ａ＝式１ｃ、Ｘ＝Ｎ　、Ｙ＝）Ｎ−Ｒｄ　、ｎ＝２．
Ｒａ＝ミニペンチルｂ　＝　２−プロペニル、　Ｒｄ＝
Ｈ、Ｒｃ＝Ｈ）例１７ｂのエナミンの代りに例１８ｅの
エナミン（０，７１Ｊｉ’）を用いて例１７ａの手順を
行って、標題化合物０．３０　、＠　（４６％）を黄色
固体として得た。エーテル性ＨＣＪを添加すると、エタ
ノールから８結晶化された塩酸塩が得られた。 Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ４０・ＨＣノ・ｌ／ｌＨ２Ｏの分析：計
算値：　ｃ　６Ｃ．４１　；　Ｈ７，５２’　；　Ｎ　
１５．６〜笑測１＊　：　ｃ　６Ｃ．１４　；　Ｈ７，
９６；　Ｎ　１５．２８ｂ、　　４−エトキシ−１，２
，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピリドン エタノール（４５ｍｉ中の２，４−ゾオキソピ ／ペリシン（、２，０＆　）の俗ｈｗ、触媒伍のｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在で還流加熱した。還流下５時間
後にエタノールを除去し、残留物をテトラヒドロフラン
と一緒に磨砕すると標題化合物が褐色固体（２，４８９
）として得られた；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
　、　Ｒｒ＝０．３３　。 シリカゲル、メタノール：クロロホルム（１：１９）。 ｃ、　　４−エトキシ−１〜（２−プロペニル）−１，
２，５，６−テトラヒドロ−２−ピリドン 水浴温度で維持したテトラヒドロフラン（６Ｃ紅）中の
水素化ナトリウム（０，８５９、鉱物油中５５％、テト
ラヒドロ７ランで前洗浄）のに濁液に、例１８１：＋　
（２，４８ｇ）からの生成物を徐々に加えた。２０分後
に１〜ブロモ−２−フロペン（１，５２１１を除々に加
えた。この混合物を周間温度に加熱し、４８時間撹拌し
た。 この混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出を行っ
た。この物質を脱水しく　Ｍｇ５ｏ、　）かつ凝縮した
後、残留物に、シリカゾルにより俗離液としてメタノー
ル：クロロホルＡ（１：１９）を用いてクロマトグラフ
ィーを施した。生成物１．０＆（３１％）が得られた；
　ＴＬＣ，ｐで＝０．０２　、シリカゾル、メタノール
：クロロホルム（１：１９）。 ｄ、１〜（２−プロペニル）−２，４−ジオキソピペリ
ジン（式Ｖ、ｘ＝Ｎ、ｎ＝２．Ｒｂ＝２−プロペニル） 例１８ｃ（１，５，ｌｉ’）で記載した生成物のテトラ
ヒドロフラン（１０ｊ１１浴敵および水性塩酸（１０％
＃１０ｆｆｉｎを周囲温良で約１５時間攪拌した。次に
塩化ナトリウムを加えて水相を飽和させ、この混合物か
ら数部分の酢散エチルを用いて抽出した。集めた抽出物
を脱水しく　Ｍｇ５ｏ、　）　、縦動すると、澄明油状
物としての標題化合物（１，０９，７９％）が得られた
；ＴＬＣ，ｐ、ｆ＝約０．ｔｌ　５　、　シリカｃｈ、
ｙｔｐノール：クロロホルム（１：１９）。 ｅ）ろ−［１〜（２−プロペニル）−２，４−ジオキソ
ピペリジルコ−アミノ−４−ペンチルー２−シアノビロ
ール（式Ｉ［、Ａ＝式１　ｃ。 Ｘ＝Ｎ　、　Ｙ＝＞Ｎ−Ｒｄ　ｌ　ｎ＝２１　Ｂ＆＝ペ
ンチル、Ｒｂ＝２−プロピニル、Ｒｄ＝Ｈ）１〜（２−
プロピニル）−２，４−ジオキソピペリジン（１，０ｇ
）および６−アミノ−２−シアノ−４−ペンチルビロー
ル（０，５３、！ｉ＋　＞を用いて、例１７ｂで記載し
たプロセスを反復してａｍのエナミン肌７１ｇ（７６％
）ヲ得た。 例１９ ａ、　　４−アミノ−６，７−シヒドロー１〜ペンチル
−６−プロビルジピロ［２，３−ｂ：３゜４−ｅ〕ピリ
ジン−５（ＩＨ）−オン（式Ｉ。 Ａ＝式１ｄ、Ｘ＝Ｎａｎ＝１＋Ｒａ＝ペンチル、Ｒｂ＝
プロピル、Ｒｃ＝Ｈ） 例１９ｃで製造したエナミン（０，７５ｇ）　を例７ａ
の手ｊ［Ｋよりテトラヒドロフラン（２訂、例７ａと同
−ｋ）およびトルエン（例７ａで記載した量の代わりに
２紅）中の水素化ナトリウム（０，１７ｇの代わりに０
．１２．９．鉱油中５５％）および塩化カドミウム（０
，８１，９の代わりに０．５５１１）を用いて塊化する
と、例７ａで記載したような粗生成物の単離後に°褐色
固体が得られた。シリカゲルにより浴畦液としてメタノ
ール：塩化メチレン（４：１）を用いて粗生成物にクロ
マトグラフィーを施した。得られた固体ｆｃ−ブチルメ
チルエーテル／ヘキサンからｈ結晶化させると標親化合
物が白色固体（０，５２ｇ、６９％）として得られたｐ
　ｍｐ１３８〜１３８．５°；　ＴＬＣ，ｎで＝　０．
３０　、シリカゾル、メタノール：クロロホルム（１：
１９　）。 ０１７Ｈ２４Ｎ４０　＋７）　ｆ＋　ｆｒ　：計算イ０
臼［：　　ｃ’　　６７．９７　　；　　Ｈ８，０５；
　　Ｎ　　１８．６〜笑測値：　ｃ　６８．１８　；　
Ｈ８，３６；　Ｎ　１７．９７　　。 ｂ、　　２−アミノ−６−ジアツー１〜ペンチルビロー
ル（式ＩＶ、Ａ＝式１　ｄ　、　Ｒａ＝ミニペンチル水
メタノール（１５１１１１中の１〜カルボエトキシ−２
−アミノ−６−シアノビロール（１，５５９、Ｃｈｅｍ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　Ｖｏｌ、　３０　ｍ２
３５７〜２３６３　（１９８２））の溶成に、Ｋ２ＣＯ
３（０，６Ｃ＆　）を加えた。胸囲温度での３０分後に
メタノールを真空で除去し、黒色残留物をジメチルホル
ムアミド（１５１１）中に嘔った。この溶液をジメチル
ホルムアミド（５１Ｗｌ）中の水素化ナトリウム（０，
４５ｇ、鉱物油中５５％、脱水テトラヒドロフランで前
洗浄）の０℃の１ｆｔ、ｆ＠液に加えた。この混合物を
１０分間攪拌しながら周囲温度に加熱し、次に１〜ブロ
モペンタン（１，６１１１１Ｊ）を加えた。反応混合物
を１５分間攪拌し、次に水中に注入し、酢酸エチルを用
いて抽出を行った。酢酸エチル抽出物を水で、次に塩水
で洗浄した。この物質を脱水しく　Ｍｇ５ｏ４）かつ隷
縮した。シリカゾルにより残留物からメタノール：塩化
メチレン（１：４９）を用いて溶離してクロマトグラフ
ィーを施し、標題生成物を淡褐色油状物（０，６６ｇ、
４６％）として得た；ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４６　、シリ
カゾル、メタノール：クロロホルム（１：４９）。 ｃ、２−（１〜プロピル−２−オキノー３−ビロリン−
４−イル）アミノ−３−シアノ−１〜ペンチルざロール
（式…、Ａ＝式１ｄ、Ｘ＝Ｎ　、　ｎ　＝　１．　Ｒａ
　＝ペンチル、Ｒｂ＝プロピル）アセトニトリル（１０
０＃ｔｇ）中の３−カルボエトキシ−１〜プロピル−２
，４−ジオキソピロリジン（１，０１ｇ）から例１ｅで
記載したようにして新しい１〜７ｆ″口♂ルー２，４−
ジオキソピロリジンを製造した。１〜プ四？ルー２゜４
−ジオキソピロリジンと例１９ｂからの２−アミノー６
−シアノー１〜ペンチルビロール（０，６Ｃ９）との混
合物を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と一緒にトル
エン（１０１１中で加熱した。この混合物を１時間ｊ１
を流させ、トルエン／水共沸物をディーンースターク（
Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ　）　　）ラップで除去した。こ
の物質を濃縮後に、残留物を酢酸エチルと水との間に分
配した。両層を分離し、酢酸エチル層をＭｇ８０．を介
して脱水した。禽過および凝縮後にメタノール：塩化メ
チレン（３：１）を用いて残留物にシリカゾルによるク
ロマトグラフィーを施すと、標題生成物が余色固体（０
，９５Ｎ、９４％）として得られた；　ＴＬＣ’、　Ｒ
ｆ　＝　０．３４　。 シリカｒル、メタノール：塩化メチレン（６：１）。 例２０ ａ、　　４−アミノ−６，７−シヒドロー１〜ブチル−
６−ブロビルゾｔ〒、［２，３−ｂ：３゜４−ｅ〕ぎり
シン−５（ＩＨ）−オン （式１．Ａ＝式Ｉｄ、Ｘ＝Ｎ、ｎ＝１ｊＲａ＝ブチル、
Ｒｂ＝プロピル、Ｒｃ＝Ｈ）例１９ａで使用した菫およ
びエナミンの代わりに例２０ｃのエチル／（１，０５Ｉ
ｉ）、水酸化ナトリウム（０，１８ｇ、鉱物油中５５％
）および塩化カドミウム（０，１８９）を用いて例１９
ａのプロセスを反復した。エナミンの環化によって標題
化合物（０，７３ｇ、６９％）が得られたｐ　ｍｐ　１
６９〜１７１°Ｃ；　ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２４　。 シリカゾル、酢酸エテル：ヘキサノ（１：１）。 Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４０の分析 計算値：　Ｃ６７，１１；　Ｈ７，７４；　Ｎ　１９．
５６実測値：　ｃ　６６．９６　；　Ｈ８，００；　Ｎ
　１９．０６ｂ、　　２−アミノ−３−シアノ−１〜ブ
チルビロール（式ＩＶ、Ａ＝式１ｄ、Ｒａ＝ブチル）例
１９ｂで記載したプロセスを反復した、但し１〜カルボ
エトキシ−２−アミノ−３−シアノビロール１．４５ｇ
および１〜イオドプタン（１，０１耐）を使用して標題
化合物（０，７７９，５８％）を製造した。 ０．２−（１〜プロピル−２−オキソ−６−ビロリン−
４−イル）アミノ−３−シアノ−１〜ブチルビロール（
式Ｉｔ、Ａ＝式１ｄ、Ｘ＝Ｎ、ｎ＝１．Ｒａ＝ミニブチ
ルｋ）＝プロピル）例１９ｂのプロセスを反復した、但
し例１９ｂのブチルビロールを使用して標題のエナミン
化合物（１，０５ｇ、７８％）を製造した。 例２１〜２５ 式’１１　（Ｒｃ　：Ｈ、Ａ＝式Ｉ、Ｒｂ＝プロピル。 ｘ二Ｎ、ｎ＝１およびＲａは２−メチルブチル１１Ｊ２
１）；シクロヘキシルメチル（ｆｌ’ｌＪ　２２　）；
２，２−ジメチルゾロビル（例２３）；２−フェニルエ
チル

【例２４）；および（６−チェニル）メチル（例２
５〕から選択する】の化合物の合成のために、例７ｂに
おけるビス（２−チェニル）亜鉛の代わりに適当な無機
試薬を用いて例７のプロセスを反復した。次に生じるエ
ナミンを例７ａで記載した方法により環化して表■で記
載したような式Ｉの化合物を形成した。 例２６ ａ、　　９−アミノ−２−ベンゾルー２，６−ゾヒドｏ
−５−（２−メチルプロピル）キロ口［３，４−ｂ）キ
ノリン−１〜オン（式Ｉ。 Ａ＝式Ｉ　、Ｘ＝Ｎ　＃　ｎ＝１　ｊＲａ＝２−メチル
プロピル、Ｒｂ＝ベンシル、Ｒｃ＝Ｈ）例２６ｆからの
エナミン＋側２６ｂ−ｆで記載するようにして製造した
他の試料（１，１５ｇ）を例７ａでＨ己載したようにし
てテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（０，１７
：ｌ、油中５５％〕と反応させた。周囲＠夏に加熱した
後塩化カドミクム（７，６３＆）を加えかつ混合物を還
流加熱した。数ミリリットル（批）のトルエンを加え、
４０分間加熱を続けた。周囲温度に冷却した後、飽和水
性エチレンジアミンテトラ酊酸二ナトリウムを加え、生
成物を例７ａで記載したように後処理した。粗生成物を
、溶離液として酢酸エチル：塩化メチレン（１：４）を
用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢
酸エチル中の該生成物の再結晶化により白色固体（１，
１１ｇ、９６％）としての生成物が得られた；　ｍ、ｐ
−１６７〜１７０°；ＴＬＣ，Ｒｔ　＝　０．５５　、
シリカゾル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）。 Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３０　ノ分析： 計算値：　ｃ　７６．４９　；　Ｈ６，７１；　Ｎ　１
２．１６実測値：　ｃ　７６．３５　；　Ｈ６，６８；
　Ｎ　１２．０８ｂ、　　工ｆｋＮ−（エトキシカルボ
ニルアセチル）−Ｎ−ベンシルグリシネート テトラヒドロ７ラン（４Ｍ）およびジエチルエーテル（
４２＃ＩＡ）中のエチルＮ−ペンシルグリシネート（８
ｇ〕の０℃俗浴液、水２０ＩＵ中のに２ＣＯ３（５，７
２１１）の浴液およびジエチルエーテル２０１１Ｊ中の
エチルマロニルクロリド（６，５４＃　）を同時に加え
た。この添加に続いて混合物をＯｏＣで１時間撹拌し、
次に２時間攪拌しながら周囲温度に加温した。相分離を
行い有機相を一回塩水で洗浄した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４
）および＠縮径に、生成物１２．５９（９８，８％）が
粘性油状物として得られた。 ０．１〜ペンシル−３−カルボエトキシ−２゜４−ぎロ
リゾオン 例２６からの生成物（、２，０ｇ）　ｔ　）ルエン１３
ｍ１に浴かした。この溶液を、周囲温度に保ったエタノ
ール中の１Ｍ塩化ナトリウム浴液６．４ｒＦＬｌに２時
間に亘って摘部した。この添加の次に、混合物を４．５
時間還流加熱し、次に周囲温度に冷却した。水（１ＯＮ
）を加え、相を分離した。有機相を水（４Ｘ３０ｍ）で
洗浄し、水相を集めた。６ＮＨＣＪ−（水性）を加えて
水相を酸性化して、Ｐ）ｌヲ約１にした。塩化メチレン
３×５０−を用いて生じる白色沈殿物に抽出を施した。 Ｎａ２ＳＯ４により脱水した後、揮発物を除去して生成
物１．３７ＦＣ８１％）白色固体として得た。 ｄ、２−（１〜ベンジル−２−オキソ−６−ビロリン−
４−イルコアミノ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニ
トリル（式１．Ａ＝式１　ａ。 Ｘ　＝Ｎ　＃　ｎ　＝１　ｓ　Ｒａ　＝＝　ＣＨ２０Ｈ
−Ｒｂ　＝ペンシル） 例２６Ｃで記載した生成物（０，７５ｇ）を、１〜プロ
ピル−２，４−ジオキソピロリジンに関して例１ｅで記
載したようにして、アセトニトリル（１００１Ｍ）中で
煮沸することによってデカルざエトキシル化した。新し
く製造した１〜ベンジル−２，４−ジオキソピロリジン
を、例２ｆで記載した手順により２−アミノ−６−（ヒ
ドロキシメチル）ベンゾニトリル（？Ｊ２ｅ）０、３５
　ｇとｒｙ、応させた。例２ｆでも上載したようにして
生成物を単離した彼、粘着性油状物０．８９（定景的）
が得られた；　ＴＬＣ，ｎで＝　０．１３　ニジリカゲ
ル、酢酸エチル：ヘキサン（３：２）。 ｅ、２−（１〜ベンジル−２−オキソ−３−ピロリン−
４−イル）アミノ−６−（クロロメチル）ベンゾニトリ
ル（式ｎ　ａ　Ｉ　Ａ’　＝式■ａ。 Ｘ　”　Ｎ　ａ　ｎ　”’　１　ｒ　Ｒａ　＝ＣＨ２Ｃ
Ｊ　＃　Ｒｂ　＝ベンシル） 例２６ｄで得られた生成物（０，８ｇ）を、例２ｇの手
順により塩化メチレン２５Ｍ中のトリフェニルホスフィ
ン（０，７２＃　）およびＣ（Ｊ４（２，４１Ｉｌｌ　
）と反応させた。２０時間後に追加Ｓ分のトリフェニル
ホスフィンを加、ｔ（０，１３ｇ）かつ攪拌を７時間続
けた。次に粗生成物を例２ｇで記載したようにして単離
し、塩化メチレン＝ヘキサン（１：１）から再結晶化す
ると生成物０．４００　Ｆ　Ｃ４８％）が得られた：Ｔ
ＬＣ，Ｒｆ＝０．０８　、　シリ−１ｔｃｈ、酢酸エチ
ル：ヘキサ：／（１：１）。 ｆ、２−（１〜ベンジル−２−オキソ−３−ビロリン−
４−イル）アミノ−３−（２−メチルプロピル）ベンゾ
ニトリル（式１．Ａ＝式ｌ　ａ　ｇ　Ｘ　＝Ｎ　ｇ　ｎ
　＝１　ａ　Ｒａ　＝２−メチルプロピル、Ｒｂ＝ベン
ジル） 塩化メチレン（５Ｍ）中の例２６ｅからのエナミン（０
，３９、！ｉ’　）および乾燥臭化亜鉛（０，０７８，
９）の０℃懸濁液に、塩化メチレン（３ｉｊ）中のビス
（２−プロピル）亜鉛（約０、５２５　）を洒加した。 ＯｏＣで１時間、胸囲温度で２時間攪拌した後、混合物
を過剰の低温水性飽和ＮＨ４（Ｊ中に除々に注入して冷
却した。酢酸エチルを加え、相を分離しかつ追加的酢酸
エチルを用いて水相に抽出を施した。集めた有機相を塩
水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ｆ：介して脱水しかつ濃縮し
た。ジエチルエーテルと一緒に若砕して？＃製すること
によって淡黄色固体０．４０ｇ（９５％）が得られた。 例２７〜２８ 式１（Ａ＝式！ｔｌ　、　Ｒａ　＝　２−メチルプロピ
ル、Ｘ＝Ｎ、ｎ＝１．Ｒｃ＝ＨおよびＲｈは２−プロペ
ニル（例２７）および２，４−ジメトキシベンジル（例
２８）から選択される）の化合物の合成のために、例２
６ｂで使用したエチルＮ−ベンジルグリシネートをエチ
ルＮ−（２−プロペニル）グリシネートおよびエチルＮ
−（２，４−ジメトキシベンジル）グリシネートと代え
て、例２６で記載したプロセスを反復した。表Ｖにはこ
れらの例が記載しである。 表Ｖ ２７　　２−プロペニル　　　　　　８６％　　　　１
６〜−２８　　　　２．４−ジメトキシベンジル　　６
４％　　　　　　１９４−＊　ｔ−ブチルメチルエーテ
ル／ヘキサン元素分析 １６６°　　ＣｘａＨｚｘＮｓＯ： 計算値：　Ｃ７３，１９；　Ｈ７，１７；　Ｎ　１４．
２３実測値：　Ｃ７３，５７；　Ｈ６，９１；　Ｎ　１
４．２４１９５°　　　Ｃ２４Ｂ２７Ｎ３０３　　”計
り値：　Ｃ７１，０９；　Ｈ６，７１；　Ｎ　１０．３
６実測値：　ｃ　７Ｌ＋、７５　；　Ｈ６，６７；　Ｎ
　１０．２０例２９　　　　　　　　　　　　　　　　
−ａ、１０−アミノ−６−（２−メチルプロピル）　　
（−２−（２−ゾロベニル）−１，２，３，４“−テト
ラヒドロフラン［４，５−ｂ〕＝ｒノリ　　□ノー１（
１）１）−オン（式１．Ａ＝式Ｉａ、　　　１ｘ＝Ｎ、
ｎ＝２．Ｒａ＝２−メチルプロピル、　　′Ｒｂ＝２−
プロペニル、Ｒｃ＝Ｈ） 例２９ｄで記載するエナミン（１，２０９）を　　゛テ
トラヒドロフラン（３酩）中の浴液として、　　　１０
℃でテトラヒドロフランＣ３ｒｌＬｔ）中の新しく洗浄
した水素化ナトリウム（０，１９，！ｉ２．油中５５％
）の懸濁液に加えた。この添加の次に、混合物を１時間
攪拌しながら周囲ｉｉに加温した。乾燥塩化カドミウム
（０，８５ｇ）’を全部１友に加え、混合物を徐々に加
温して９０°とした。　　・この時点でトルエン５　Ｉ
ｌｇを加え、混合物を２時　　ノ間還流させた。周囲温
反に冷却した後、過剰の　　４飽和水性エチレンジアミ
ンテトラ酪酸二ナトリ　　□クムを除々に加えて混合物
を冷却した。数分攪拌した後生成物から酢酸エチル中に
抽出した。　　　”作酸エチル相を脱水しく　Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）かつ濃縮するヒ黒色固体が残った。この物ｇ！を
、溶離液としＣ酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用い
るシリカゾルカラムクロマトグラフィーによって精彎し
た黄色固体’ｔｚ−ブチルメチルエーテル／＼キサンか
ら再結晶化して淡黄色結晶０．４５．９（３８％）を生
じた；　ｍ、ｐ、　１４１〜１４２°；ｒｒ、ｃ、　Ｒ
ｔ　＝　０．５８　、　シ＋）　力ｃル、　酸１ｙ−ｃ
チル。 フ、３−［１〜（２−プロペニル）−２，４−ジオキソ
ピペリジルコアミノ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾ
ニトリル（式１．Ａ＝式Ｉ　ａ　＃　Ｘ　＝Ｎ　ｌ　ｎ
　＝２　ｈ　Ｒａ　＝＝　ＣＨ２０ＨＪＲｂ＝２−ゾロ
ベニル） 例１８ｄからの生成物（２，５７ｇ）を、塩化メチレン
（１５１ｆ１１およびトルエ／（１５＋１１１４）））
う成り、ｐ−トルエンスルホン酸０．０９．９を１有す
る溶剤混合物中に俗かした例２　ｅ　（２，３７？）で
記載した生成物と一稲°に加熱した。水／トルエン／塩
化メチレン共梯物を、ディーンースタークトラップによ
って連続的に除去した。 浴温度１３５°Ｃ（この点で揮発物が除去されてしまっ
ている〕に達した後、混合物を周囲温度に冷却した。残
留物を酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間に分配
した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４を介して脱水する。 濃縮後に、粗生成物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキ
サン（１：１）ｔ−用いるシリカゲルによるカラムクロ
マトグラフィーによってＭＭした。黄色油状物４．７１
．９　（定量的）が得られた；　ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．１
８　、　シリカゲル、　ｒｎｍｚチル：ヘキサン（１：
１　）。 Ｃ，３［１〜（２−プロペニル）−２，４−ジオキソピ
ペリシー４−イル）アミノ−６−（クロロメチル）ベン
ゾニトリル（式ｎ　ａ　＃Ａ′；式１　ａ　ｓ　Ｘ　＝
Ｎ　＃　ｎ　＝２　＃　Ｒｂ　＝２−ゾロベニル、Ｒａ
＝ミニクロロメチ ル２９ｂからの生成物（４，５３＆　）を、周囲温度で
塩化メチレン（５０ＩＩＬｔ）中のトリフェニルホスフ
ィン（４，８２９）およびＣＣＪ４（１５，５μ）と−
緒に撹拌した。８時間攪拌した後トリフェニルホスフィ
ンの追加部分（１，４５＆）ｔ”□加え、さらに１２時
間攪拌を続けた。揮発物を除去し、残留物を酢酸エチル
と水とに分配した。 酢酸エチル層を脱水しく　Ｎａ２ＳＯ４）　、濃縮する
と黒褐色がムが残る。塩化メチレン：ヘキサン（２：３
）から再結晶化すると、帯黄白色の固体としての生成物
が得られた；　ＴＬＣ，Ｒｆ　＝０．３０．シリカゲル
、メタノール：クロロホルム（１：１９）。 ａ、３−［１〜（２−プロペニル）−２，４−ジオキソ
ピペリシー４−イルツーアミノ−６−（２−メチルプロ
ピル）ベンゾニトリル（式ｎ、Ａ＝式１　ａ　、　ｘ　
＝Ｎ　Ｉ　ｎ　＝１　ｓＲａ　＝　２−メチルプロピル
、Ｒｂ＝２−ゾロベニル） 塩化メチレン（１０ＪＩＪ）中の例２９ｃからのエナミ
ン（１，２ｇ）および乾燥臭化亜鉛（０，２７９）の０
℃ＶＱｍ液に、塩化メチレン（５１ｆｉＪ）中のビス（
２−プロピル）亜鉛（約１．８９）を摘部した。０°Ｃ
で１時間、周囲温度で１時間の攪拌後に、混合物を、過
剰の低温水性飽和ＮＨ，（Ｊに除々に注入することによ
って冷却した。酢酸エチルを加え、相分離を行い、有機
相をＭｇ５Ｏ。 により脱水した。濃縮後に、粗精製物を、俗離液として
酢酸エチル／テトラヒドロフランを用いる、シリカゲル
によるカラムクロマトグラフィーによって８８した。生
成物１．２５ｇ（定量的）が得られた；　ＴＬＣ，Ｒｆ
＝　０．３８　、ンリカデル、酢酸エチル。 例６Ｃ ａ、１０−アミノ−６−（２−メチルブチル〕−２−（
２−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロビリ
ド［４，５−ｂ〕キノリン−１〜（ＩＨ）−オン（式１
．Ａ＝式１　ａ。 χ＝Ｎ　＃　ｎ＝２　＃　Ｒａ＝２−メチルブチル。 Ｒｂ　＝　２−プロペニル、　Ｒｃ　＝　Ｈ）例３０ｂ
で記載するエナミン（０，７０、！１１　）を例２９　
＆の手１１１ｉｔにより水素化ナトリウム（０，１９ｙ
１油中５５％）および塩化カドミウム（Ｉｊ、、８８！
ｉ）と反応δせた。１時間還流加熱した仮、反応生成物
を周囲温度に冷却し、過剰のエチレンジアミンテトラ酢
酸二ナトリウムを水性浴液として加えた。１５分間撹拌
した後、生成物から酢酸エチル中に抽出した。抽出物を
脱水しく　Ｍｇ５Ｏａ　）かつ画幅した。粗生成物を、
俗離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いる
シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精
製した。得られた固体をも一ブチルメチルエーテル／ヘ
キサンから再結晶化すると白色針状物としてのキノリン
０．７０．９　（５４％〕が得られり：　ＴＬＣ，Ｒｆ
＝［１，７３、シリカｒｈ。 酢酸エチル；　ｍ、ｐ、　１１　ｓ〜１１９°。 Ｃ２０Ｂ２５Ｎ３０の分析： 計算値：　Ｃ７４，２７；　Ｈ７，７９；　Ｎ　１２．
９９実測値：　Ｃ７４，２９；　Ｈ７，８０；　Ｎ　１
２．９５ｂ、３−［１〜（２−プロペニル）−２，４−
ジオキソピペリジ−４−イルコアミノ−６−（２−メチ
ルブチル）ベンゾニトリル（式■。 Ａ２式１　ａ　＃　Ｘ　＝Ｎ　ａ　ｎ　＝１　ａ　Ｒａ
　＝２−メチルブチル、　Ｒｂ　＝　２−プロペニル）
例２９ｃからの生成物（１，３０ｇ）を、例２９ａのプ
ロセスにより、塩化メチレフ１０Ｍ中のビス（２−ブチ
ル）亜鉛（２，１３９）および臭化亜鉛（０，２９，９
）と反応させた。０℃で１時間、周囲温度で１時間攪拌
した後、粗生成物を例２９ｄで記載したようにして単離
した。 ベージュ色の固体１．（１（定量的）が得られた；　Ｔ
ＬＣ，Ｒｆ工０．３８　、シリカゾル、酢酸エチル。 例６１ ａ、　　９−アミノ−２，６−シヒドロー５−（３−ト
リフルオロメチルブチル）−２−プロざルビ口［３，４
−ｂ］キノリン−１〜オン（式１．Ａ＝式Ｉ　＊Ｘ＝Ｎ
、ｎ＝１．Ｒａ＝３−トリフルオロメチルブチル、Ｒｂ
＝プロピル、Ｒｃ＝Ｈ） ジエチルエーテル（２５！ｉ中のマグネシウム削り＃　
（０，５５，９）の周囲温度懸濁液に、３−ドリフルオ
ロメテルー１〜ブロモブタン（３，９０Ｉ）を胸部した
。グリニヤール試薬生成を開始させるために少しゆるや
かな加温が盛装であつた。前記添加の完了後、同試薬の
完全な生成を保証するために混合物を１時間還流させた
。周囲温度に冷却した後、テトラヒドロフラン（１０＃
ｌＡ）中の臭化亜鉛（４，５＃　）の溶液にグリニヤー
ル試薬を徐々に加えた。白色接岸混合物を周囲温度で２
時間攪拌し、次にシクロロー［１，１’ｌ’ス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（１）（０，
１６ｇ）を加え、さらに５分間攪拌した。例３１ｇで記
載したブロムキノリンを次に加え、混合物を１０時間還
流加熱させた。周囲温度に冷却した後数ミリリットルの
飽和ＮＨ，Ｃｊ　（水性）を加え、次に混合物をエチレ
ンシアミンテトラ酢酸と酢酸エチルとの間に分配した。 ３０分間撹拌した後層の分離を行った。有機相を塩水で
洗浄し、脱水しく　Ｎａ２ＳＯ４）および練絹した。粗
生成物を、俗離欣として酢酸エチル：ヘキサン（１：３
）を用いるシリカゾルによるカラムクロマトグラフィー
によって精製した。ｈ製物質をも一ブチルメチルエーテ
ル／ヘキサンから再結晶化すると、所望の生成物０．１
３．９（８，７％）が得られた；ＴＬＣ，Ｒｆ　＝　０
．４０　、　シリカｐｒ’／Ｉ／、　酢ｐｘｆル：ヘキ
サン（１：　１　）　；　ｍ、ｐ、　１１８〜１２０゜
０１９Ｂ２２Ｎ３０Ｆ３　’ 計算値：　ｃ　６２．４６　；　Ｈ６，０７；　Ｎ　１
１．５０実測値：　Ｃ６２，２１；　Ｈ６，０３；　Ｎ
　１１．４３ｂ、　　２−ブロムイソニトロソアセトア
ニリド水１１中のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２０１，５１に
９およびクロラール水利物（８４，Ｏｇ）を含有する熱
（４０°Ｃ）浴液に、　＊　ＨＣＩ　４　Ｑ　ｔｔｌも
含有する水１６Ｃｆｆｉ６中の２−ブロモアニリン（８
０，５，９）のｆ６液を一度に全部加えた。この混合物
に水２０ＯＩＩＬｔ中のヒドロキシルアミンヒドロクロ
リド（１００，８，！ｉ’）を加えた。この混合物を内
部反応温度を監視しながら還流加熱した。１０４゜で４
０分後に、反応浴液を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで
抽出を施した。抽出物を脱水しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、＠
動すると暗褐色固体が残った。 この固体を塩化メチレン／ヘキサンと一緒に磨砕すると
淡褐色固体８０ｇ（６９％）が残った。 ＴＬＣ，Ｒｔ　＝　０．５７　、シリカゲル、酢酸エチ
ル：ヘキサン（２：３）。 ｃ、　　７−プロモイサテン 熱（約５０°）硫酸２５０Ｉ！Ｌｔに例３１ｂ（８０ｇ
）で記載した生成物を数部分にして加えた。 この添加の間内部温度を６〜°未満に保った。冷加完了
後に反応＃液を徐々に加温して８０°になし、８００で
５分間撹拌する。この混合物を過剰の氷／水中に注入し
た。生じる固体を濾過して除去し、水で洗浄した。水相
ｆ　Ｎａ２ＣＯ３で中和し、次いで酢酸エチルで抽出を
施した。抽出物を脱水しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、ａＪ縮し
た。残留物を、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１
：４）を用いるシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーによってｈｋした。生成物６．４ｙが得られた。こ
のものを濾過によって除去した固体と一緒にした。この
−緒にしたものを、塩化メチレン／酢酸エチルから外結
晶化すると、イサチン６１．２１１（８４％）が橙色固
体（ｍ、ｐ、　２１２〜２１４°）として得られた。 ｄ、　　７−ブロモイサチンオキシム 例３１ｃで記載したイサチン（６１，２ｇ）をエタノー
ル（５５０ｆｆｌｉ中に溶かした。このものニ水１０Ｏ
Ｉｎｌ中のヒドロキシルアミンヒドロクロリドを加えた
。この混合物を８０°Ｃで１０分間攪拌し、次に水浴で
冷却した。黄色沈殿物を濾過して除去し、高真空下に２
４時間乾燥した。 イサチンオキシム６２．３．９（９５％）が４られり；
’ｒＬＣ，Ｒｆ＝ｏ、２ｏ　、シＩＪ力ｐル、酢酸エチ
ル：ヘキサン（２：３）、ｍ、ｐ、２５０’より高いＯ ８，６−プロモアントラニロニトリル 塩化メチレン２．９１中の例３１ｃｌで記載したオキシ
ムの懸濁液を、２ｊ６−ルチジン（７８，１成〕で処理
し、次に００Ｃに冷却し、トリフルオルメタンスルホン
酸無水物１１２ｒＩＬｔを加えた。 冷劫浴を除き、混合物を搬しく還流加熱した。 ６時間の加熱後に完全に浴解し、暗褐色浴液となった。 この浴ｇを水浴で周囲温度に冷却し、１．８−ジアザビ
シクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エ７　（ＤＢＵ）
　１７４ｒｌＬｌを除々に加えた。 ＤＢＵの添加の関門部温度は３０°未満に保った。 周囲温度で１時間攪拌した後、同混合物を激しく攪拌し
ながら過剰の希薄水性ｌ炭酸ナトリウム中に注いだ。数
分攪拌した後、塩化メチレンを用いて混合物に抽出を施
した。抽出物を脱水しく　Ｍｇ８０４　）　、’ａ縮し
た。粗生成物を、溶離液として塩化メチレンを用いてシ
リカゾルによるカラムクロマトグラフィーによってＷｔ
製した。 生成物をヘキサンと一緒に磨砕し、濾過し、真空乾燥す
ると６−プロモアントラニロニトリル６４．９９（５７
％）が得られた；　ＴＬＣ，Ｒｔ　＝０．６８．シリカ
ゲル、酢酸エチルニヘキサン（２：３）；ｍ、ｐ、１１
９〜１２０’ｆ、２−（１〜プロぎルー２−オキソ−６
−ビロリン−４−イル）アミノ−３−ブロモベンゾニト
リル（式ＩＩ、Ａ＝式１　ａ　ｒ　Ｘ　＝Ｎ　ｈ　ｎ＝
　１　ｈ　Ｒａ＝Ｂｒ　、　Ｒｂ＝プロピル）矢の変更
または置換以外は、ナＪ１０ｆで記載した手順を反復し
た：２−アミノ−６−ペンチルベンゾニトリルの代わり
に例３１ｅからの生成物（８，９１、！ｉ＋　）を使用
した；例１０ｆで記載した量の代わりに３．１９９の１
〜プロピル−２゜４−ジオキソピロリジンを使用した；
トルエン４０ｆｉＪ（３Ｎの代わりに）；アセトニトリ
ル１．５Ｊ（４００ＩＩＬｔの代わりに）；ｐ−トルエ
ンスルホン酸（０，１３９）を使用した。反応の完了お
よび例１０ｆで記載したような粗生成物の単離後に、生
成物を、溶離液として酢酸エチル；ヘキサン（１：３）
ｅ用いてシリカゾルによるカラムクロマトグラフィーに
よってＩｎｋした。 未反応６−プロモアントラニロニトリル（例３１ｅ）を
収率８１％（７，２２ｇ）で回収した；　ＴＬＣ（生成
物）　、　Ｒｆ＝０．１３　、シリカゾル。 酢酸エチル：へキサン（１：１）。 ｇ、　　９−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−ブロモ−
２−プロピルビロー［３，４−ｂ〕キノリン−１〜オン
（式１．Ａ＝式Ｉ、Ｘ＝Ｎ。 ｎ＝１　、　Ｒａ＝Ｂｒ、　Ｒｂ＝プロピルビロｃ＝Ｈ
）次の変更または１侠以外は、例７ａでｍｌ載した手順
を反復したニガ７ａのエナミンの代わりに例３１ｆ（２
，２２ｇ）からのエナミンを使用した；ＮａＨ（０，１
７，！ｉ’の代りに０．３３　ｇ、油中５５％）、テト
ラヒドロフラン（２ｔｎｌの代りに７　ｔｎｌ　）　、
塩化カドミウム（０，８１ｇの代りに１．５２ｇ）、ジ
メチルホルムアミド（０，５ｍｌ　）およびトルエン（
例７ａで記載したＳｔの代りに７ｍＢ）を使用した。例
７ａで記載したように反応および粗生成物の単離の完了
後、生成物を、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１
：１）を用いてシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーによって和製した。生成物をジエチルエーテルと一
緒に磨砕すると、淡褐色固体１．６７ｇ（６２％）が得
られた；　ＴＬＣ，Ｒｆ　＝　０．２４　。 シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）口、ｐ、
　２２１〜２２６°（分解）。 Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３０Ｂｒの分析： 計算値：　Ｃ５２，２１；　Ｈ４，４１；　Ｎ　１３．
１２実測値：　ｃ　５２．４６　；　Ｈ４，４２’、　
Ｎ　１３．１０例３２〜３４ 式１（Ａ＝式Ｉ、Ｒｂ＝プロピル、Ｘ＝Ｎ。 ｎ＝１．Ｒｃ＝ＨおよびＲａは４，４．４−トリフルオ
ロブチル（例３２）、４−フルオロベンジル（例３６）
、および６−ブテニル（例３４））の化合物の合成のた
めに、例３Ｉで使用した３−トリフルオロメチルブテル
マグネシウムブロミドの代りに過当なグリニヤール試薬
を使用して、例３Ｉで記載したプロセスを反復した。 これらの例の結果を表■に記載した。 例　　　　Ｒａ　　　　　　　　　　　　　　　　キノ
リン収率３２　　　　４．４．４−トリフルオロブチル
　　　　３４係６３　　　４−フルオロベンシル　　　
　　　　　　６６％６４　　６−ブテニル　　　　　　
　　　　　　　３２％＊　　ｃ　−７’ｆルメチル工−
テル／ヘキサン本＊Ｈト酸エチル／ヘキサン ｍ−Ｐ−・ １３４−１３６°＊　　　Ｃｌ８Ｈ２ＯＮ３０Ｆ３　’
計算値：ｃ　６１．５５　；　Ｈ５，７４；　Ｎ　１１
．９６実測値：　Ｃ６１，２８；　Ｈ５，７４；　Ｎ　
１１．８１０　＊ネ ２２２　−２２４　　　　　Ｃ２１Ｈ２ＯＮ３０Ｆ　　
’計算値：　Ｃ７２，１９；　　）ｌ　５．７７　；　
Ｎ　１２．０３実側値：　ｃ　７２．１９　　；　　Ｈ
５，７９；　　Ｎ　１２．１１５０本 １１６　−１２０　　　　　Ｃｌ８Ｈ２１Ｎ３０　　：
計算値：　Ｃ７３，１９；　Ｈ７，１７；　Ｎ　１４．
２３実８ｔ１１値：ｃ　７２．９８　　；　　）１７．
１４　　；　　Ｎ　１４．２１例３５ ａ、　　９−アミノ−２，６−シヒドロー５−（３−ペ
ンチニル）−２−プロピルｅ口〔３，４−ｂ〕キノリン
−１〜オン（式１．Ａ＝式Ｉａ　ａ　ｘ　＝Ｎ　ｊｎ　
〜１　＃　Ｒａ　＝’　３−ペンチニル。 Ｒｂ　＝ゾロビル、Ｒｃ＝Ｈ） テトラヒドロフラン（１０１１１Ｊ）中のマグネシウム
削りくずの０６の１８濁液に１〜ゾロモー６−ペンチン
（６，４＆　）を摘部した。この添加に続いて０℃で２
時間撹拌してグリニヤール試薬の完全な形成を保証する
。この試薬をカニユーレを介してテトラヒドロフラン＜
１ｏｎｓ）中の臭化亜鉛００°の浴液に移した。濃岸な
白色混合物を加温して周囲温度となし、６Ｃ分間攪拌し
た。 これにジクロロＣＩ　、　１’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）７エロセン〕パラジウム（ＩＩ）　（０，２３
９）ｔ−加え、この混合物を５分間撹拌した。例３５ｄ
で記載した生成物（２，Ｌｌ　ｇ）を−ｋに全飽和水性
ＮＨ，Ｃｉを除々に加えた。過剰の水性エチレンジアミ
ンテトラ酢酸二ナトリウムを加えこの混合物を３０分間
攪拌した。反応浴液に酢酸エチルで抽出を施し、層を分
離した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、脱水しく　Ｎａ
２８０４　）かつ濃縮した。生成物をシリカゾルによる
カラムクロマドグ２フイーによって精製し、次にも−ブ
チルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して結晶性
固体肌６９ｇ（４１％）を得た；ｍ−ｐ、　１４７〜１
４９゜ Ｃ１９Ｈ２□Ｎ３０の分析： 計算値：　ｃ　７４．２４　；　Ｈ６，８４；　Ｎ　１
３．６７実測値：　ｃ　７４．０９　；　Ｈ６，６９；
　Ｎ　１３．５９ｂ、３−インドアンドラニーニトリル ６−インドアントラニロニトリルの合成のために例３１
ｂの２−ブロモアニリンを２−インドアニリンに代えて
例６１ｂ〜３１ｅで記載したプロセスを反復した。プロ
セス（［！１３１ｂ〜ｅ）の残りは同一反応条件および
例３１ｂ−ｅで記載したような試薬の割合を要求した。 生成物は２７％の全収率で得られた；　ｍ、ｐ、　１２
２〜１２４゜ ｃ、２−（１〜ゾロｔルー２−オキソ−６−ンＣＩ　Ｉ
Ｊノン−−イル）アミノ−３−イオドベンゾニトリル（
式ｎ、Ａ＝式Ｉａ　ａ　Ｘ　＝Ｎ　＊　ｎ＝１．Ｒａ＝
イオド、　Ｒ１）冨プロピル）次の変更または置！以外
は例１０ｆで記載した手ｊ１に従った：２−アミノー３
−ペンチルベンゾニトリルの代りに例３５１）の生成物
（２０、！ｉ’）を使用した。例１０ｆで記載した址の
代りに１０ｇの３−カルボエトキシ−１〜プロピル−２
，４−ジオキソピロリジンを使用した；トルエン（６Ｍ
の代りに７５Ｒｔ）、アセトニトリル（４００Ｍの代り
に２１）および触媒量のｐ−トルエンスルホン＆ｅ使用
した。例１０ｆで記載したような反応および粗生成物の
単離の完了後に、生成物を塩化メチレンと一緒に磨砕し
て精製した。５．８３　ｇ（３４％）の生成物が得られ
た；　ＴＬＣ，Ｒｆ＝　０．１６　、シリカゲル、酢酸
エチＡ／：ヘキサン（１：　１　）　；ｍ、ｐ、　　１
６〜〜１７１°。 ｄ、　　９−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−イオドー
２−プロｔルビロ［３，４−ｂ）キノリン−１〜オン（
式Ｉ、Ａ＝式Ｊａ、Ｘ＝Ｎ。 ｎ＝１．Ｒａ＝Ｉ、Ｒｂ；プロピル、Ｒｃ＝Ｈ）次の変
更または置換以外は例７ａで記載した手順に従った二側
７ｂのエナミンの代りに例５５　ｃ　（５，７５Ｅｌ　
）からのエナミンを使用した；ＮａＨ（０，１７，９の
代りに０．８ｇ、油中５５％）、テトラヒドロフラン（
２１ｄの代りに４０　ｒｎｔ　）、塩化カドミウム（０
，８１，９の代りに３．５９　＆　）およびトルエン（
例７ａで記載した杭の代りに’ｌ０Ｒ１）’ｉｒ：使用
した。例７ａで記載したような反応および粗生成物の単
離の完了後に、塩化メチレンと一緒に磨砕して生成物を
ａＳした。 １．１６ｇ（２０％）の淡褐色固体が得られた；ＴＬＣ
，ａで＝　０．５９　、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキ
サン（１：　１　）　；　ｍ、ｐ、　１１７〜１１９°
。 例６６ ａ、　　９−アミノ−２，６−ジヒドロ−５−（２−メ
チルプロぎル）−２−（２−プロペニル）シクロペンタ
〔ｂ〕−キノリン−１〜オン（式１、Ａ＝式Ｉ　、　Ｘ
＝ＣＨ、ｎ＝１．　Ｒａ＝２−メチルプロピル、Ｒｂ＝
２−ｆロペニル。 Ｒｅ　＝　Ｈ） テトラヒドロフラン（２５ｍｚ）中の乾燥ＺｎＢｒ２　
（１２，５Ｊｉ’　）の０°の浴液に、２−メチルプロ
ぎルマグネシウムクロリド（２７，７ｍｔ、エーテル中
２．０Ｍ）を部側した。混合物を、９０分間攪拌しなが
ら加温して周囲温度とした。このものにジクロロ［１，
１’−ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジ
ウム（Ｉｔ）　（０，２０！りを加え、反応溶液を５分
間攪拌した。例３６ｃからの生成物（１，７６ｇ）を−
度に全部加え、混合物を周囲温度で１晩中攪拌した。Ｏ
ｏに冷却した後、低温水性飽和ＮＨ，（Ｊ　’？徐々に
加え、次にエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウムお
よび酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を脱水しく　Ｍ
ｇＳＯ４）　、’　＠　Ｍした。生成物を、溶離液とし
て酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲル
によるカラムクロマトグラフィーによってｎＨした。テ
トラヒドロフランからの再結晶化によって帯黄白色粉末
（０，６Ｃ，９゜６７％）が得られた；　ＴＬＣ，Ｒｆ
　＝　０．４９　、シリカゾル、酢酸エチル：ヘキサン
（１：３）；ｍ、ｐ、　１２３〜１２４゜ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２０の分析： 計算値：　ｃ　７７．５２　；　Ｈ７，５３；　Ｎ　９
．５２実測値：　Ｃ７７，４０；　Ｈ７，５８；　Ｎ　
９．４０ｂ、２−（１〜オキソ−５−（２−プロペニル
）−２−シクロペンテン−３−イル）アミノ−３−ブロ
モベンゾニトリルＣ式１１．Ａ＝式Ｉ　＃　Ｘ＝ＣＨａ
　ｎ＝Ｉ　Ｊ　Ｒａ＝Ｂｒ　、　Ｒｂ＝２−プロペニル
） 例３１ｓで記載した生成物（５，０、ｌｉ’　）を、ト
ルエン（２５ＩＬｔ）中の４，４−ジメチル−１゜３−
シクロペンタンジオン（４，０９、合成の記載について
は米国特許第４．５４６，１０４号を参照〕およびｐ−
）ルエンスルホン酸と一緒に還流させた。発生された水
を、ディーンースタークトラップによりトルエンとの共
沸物として除去した。２４時間加熱した後、過剰トルエ
ンを留出し、残留物を周囲温度に冷却した。この残留物
を酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間に分配した。 層分離後に、酢酸エチル層を脱水しく　”ｚＳ０４）　
、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：
１）ｔ−用いてシリカゲルによるカラムクロマトグラフ
ィーによってＨＨし、エナミン（３，９０＆、４８％）
から黄色固体として得られた；　ＴＬＣ，Ｒｆ＝　０．
３９　、シリカゲル、酢酸エチル。 ｃ、　　９−アミノ−５−ブロモ−２，６−シヒドロー
２−（２−プロペニル）シクロペンタ〔ｂ〕キノリン−
１〜オン（式１．Ａ＝式１　ａ。 Ｘ＝ＣＨ２ｎ＝１．Ｒａ＝ミニブロモｂ＝２−ゾロベニ
ル、Ｒｃ＝Ｈ） 例６６ｂで製造した生成物（３，９０ｇ）を、テトラヒ
ドロフラン（１０α）およびジメチルホルムアミド（１
１Ｗ＆　）中の浴液として、テトラヒドロフラｙ（３ｍ
Ｊ）中のＮａＨ（０，５９１１％油中５５％）の０°Ｍ
濁液に加えた。この添加後に、混合物を４５分間攪拌し
ながら除々に加熱して周囲温度とした。塩化カドミウム
（２，７０ｇ）を加え、混合物を加熱してゆるやかに還
流させた。トメエン（１０ｄ）を除々に加え、４時間（
浴＠度１１０’）加熱を続けた。周囲温度に冷却後混合
物を酢酸エチルと水性エチレンシアミンテトラ酢酸二ナ
トリウムとの間に分配した。層を分離し、酢酸エチル層
を脱水しくＭｇ５０４）、濃縮した。粗生成物を、溶離
液として酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を用いてシリ
カゾルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。黄色固体（３，２４ｇ、８３％）が得られた；　Ｔ
ＬＣ，Ｒｆ＝　０．４５　、シリカケ９ル。 酢酸エチル：ヘキサン（１：１）。 例６７ ９−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−（２，２−ジメチ
ルプロピル）−２−（２−プロペニル）シクロペンタ〔
ｂ〕キノリン−１〜オン（式Ｉ。 Ａ＝式１　ａ　、　Ｘ　＝　ＣＨ、ｎ　＝　ｉ　、　Ｒ
ａ　＝　２　＋　２−ゾメチルゾロビル、Ｒｂ＝２−プ
ロペニル。 Ｒｃ　＝　Ｈ） 次の変更または置換によって例３６ａで記載したプロセ
スを反復した：２，２−ジメチルプロざルマグネシウム
ブロミド（２８，０１＃、エーテル中２．０　Ｍ　）を
、２−メチルプロぎルマグネシウムクロリドの代りに使
用した。試薬のすべての他の量は例３６ａの場合と同じ
である。例３６ａで記載したように後処理し、粗生成物
を単離した後、該物質を、溶離液として酢酸エチル：ヘ
キサン（１：１）を用いてシリカゲルによるカラムクロ
マトグラフィーによってａ製した。この生成物ｆｚ−ブ
チルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して黄褐色
固体０．８３　！Ｉ（４９％）が得られた；　ＴＬＣ，
Ｒｆ＝　０．４７　、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキ？
ｙ（１：１）；ｍ、ｐ、　１３７〜１６８゜ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２０の分析： 計算イ１　　：　　Ｃ７７，８９；　　Ｈ７，８４；　
　Ｎ　　９．０８実測値：　ｃ　７７．７Ｌ］　；　Ｈ
７，８２；　Ｎ　８．９８例３８ ９−アミノ−２，６−シヒドロー５−フェニル−２−プ
ロピルピロ［３，４−ｂ〕キノリン−１〜オン（式！、
Ａ＝式Ｉａ、ｘ＝Ｎ、ｎ＝１゜Ｒａ　＝フェニル、Ｒｂ
＝プロゾロ、ＲＣ＝Ｈ）新しく洗浄したＮａＨ（０，２
２ｙｓ油中５５％）のテトラヒドロフラン（１５１Ｕ）
中のスラリーＶＣ１例３１　ｇで記載したブロモキノリ
ン（０，８０ｇ）を数部分に分けて加えた。濃犀な黄色
スラリーを周囲＠度で４５分間撹拌し、次にトリフルオ
ロ酢酸無水物（０，５３１ｄ）を摘部した。生じる溶液
を１０分間撹拌した。別個の反応フラスコで、テトラヒ
ドロフラン（１０ｒｎｔ）中のＺｎＢｒ２　（５〜６６
Ｉ）の溶液にフェニルマグネシウムプロミド（，１２，
５１１！ｊ、エーテル中２．０Ｍ）を加えた。混合物を
周囲温度で１時間撹拌した。 フェニル亜鉛プロミドを含有する愁淘欣に、ジクロロ［
１，１〜ビス（ジフェニルホスフィノ）７エロセン〕パ
ラゾワム（ｎ）（０，０９１）を加えて、５分間攪拌し
た。この混合物にＮ−）リフルオロアセチル置換−５−
ブロモキノリンを含有する溶液を加えた。生じる混合物
を周囲温度で４時間攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを除
々に加え、次いで酢酸エチルを加える。酢酸エチル層を
分離し、飽和水性エチレンジアミンテトラ酢酸二す）　
ＩＪウム、次に塩水で洗浄した。脱水（Ｍｇ５Ｏ＋　）
後、浴ｇをシリカゾルの載置された珪深土〔セライト＜
　Ｃｅ１ｉｔａ　）　ｌ）の小プラグによって濾過し、
設縮径に褐色固体が得られた。このものをメタノール（
６Ｍ）中に取り、次にＫＯＨ（０，３２！ｉ、粉末状）
を加えた。計欣を加熱して６Ｃ’となし、７時間撹拌し
た。周囲温良に冷却した後、混合物を酢酸エチル：テト
ラヒドロフラン（１：１）と水とに分配した。別個の有
機相を水で況浄し、次に塩水で洗浄した。 脱水（Ｎａ２Ｓ○番）および濃縮後に粗生成物を、溶離
液として酪酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いてシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーによって棺表し
た。＊￥酸エチル：ゾエテルエーテルから再結晶化後に
毛羽状白色固体０．６〜．ｌｉ’（８２％）が得られた
；　ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３９　、シリカゾル、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１　）　；ｍ、ｐ、２１９〜２２６
°。 Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３０φ２Ｈ２０の分析：計算値：　ｃ　
７４．８４　；　Ｈ６，０９；　Ｎ　１３．０９実測値
：　ｃ　７５．０１　；　Ｈ６，１０；　Ｎ　１２．９
５例６９〜４２ 式１（Ａ＝式ＩＪＲｂ＝プロピル、Ｘ＝Ｎ。 ｎ−１，Ｒｃ＝Ｈ，およびＲａは４−フルオロフェニル
（ｆｌＪ３９）、４−クロロフェニル（例４０Ｌ　（Ｉ
Ｅ）−プロペニル（例４１〕および４−メトキシフェニ
ル（例４２））の化合物の合成のために、例６８で使用
したフェニルマグネシウムプロミドの代りに適尚なグリ
ニヤール試薬を用いて、例６８で記載したプロセスを反
復した。これらの例の結果は次の表列に記載しである： 表■ ３９　４−フルオロフェニル　　　　８８％　　　　１
７１　−１８３°１４０　　４−クロロフェニル　　　
　　７３％　　　　１７９−１８３°２４１　　　　（
ＩＥ）−プロペニル　　　　　３２％　　　１９９−２
００°ｂ４２　４−メトキシフェニル　　　　５９％　
　　　１８１　−１８３６４１、　メタノール／水から
再結晶化 ２、酢酸エチル／Ｌ−ブチルメチルエーテルから再結晶
６、酢酸エチル／塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化
４、　１〜ブチルメチルエーテル／ペンタンからＰ）結
晶化元素分析 Ｃ２ｏＨ１８ＦＮ３０．Ｈ２Ｏ： 計算値：　Ｃ６８，３２；　Ｈ５，６８；　Ｎ　１１．
９５実測値：　Ｃ６８，４８；　Ｈ５，７１；　Ｎ　１
１．６２Ｃ２゜Ｈ１８Ｎ３０Ｃｊ、０．２５Ｈ２０：計
３≦：−イーニｃ　　６７．４１　　；　　Ｈ５，２３
；　　Ｎ　　１１．７９実測値：　ｃ　６７．７７　；
　Ｈ５，１６；　Ｎ　１１．３８ＣｘｙＨｘｏｌＪｓ０
．０．６Ｈ２０”計算値：　ｃ　６９．８７　；　Ｈ６
，９７；　Ｎ　１４．３８実測値：　ｃ　６９．７９　
；　Ｈ６，５６；　Ｎ　１４．１０Ｃ２１ＨｚｘＮ：ｓ
ｏｚ、０．７Ｈ２０：計算値：　ｃ　７０．０６　；　
Ｈ６，２７；　Ｎ　１１．６７実測値：　ｃ　７０．２
１　　；　Ｈ６，０８；　Ｎ　１１．７０例４６ ａ、　　９−アミノ−２−シクロプロｔルメチル−２，
３−ジヒドロ−５−（２−メチルプロピル）ぎロロ［３
，４−ｂ）キノリン−１〜オン（式１．Ａ＝式１　ａ　
ａ　Ｘ　＝Ｎ　ｓ　ｎ　””　１　ａＲａ　＝　２−メ
チルプロピル、Ｒｂ＝シクロプロピルメチル、Ｒｃ＝Ｈ
） 次のｆ災または置僕以外は、例７ａで記載した手順を反
後した：式７ａからのエナミンの代りに例３１ｄからの
エナミン（２，１９＆　）を使用した。ＮａＨ（０，１
７１１の代りに０．３６　、！ｉ’、油中５５％）、テ
トラヒドロフラン（２紅の代りに１５ｍＡ）、塩化カド
ミウム（０，８１，９の代りに１．６ｇ）およびトルエ
ン例７ａで記載した鎚の代りに１０１１１４）’に使用
した例７ａで記載したように反応および粗生成物の単離
の完了後に、生成物を、ｆ６離欣として酢酸エチル：ヘ
キサン（１：１）ｔ−便用してシリカゲルによるクロマ
トグラフィーによってｈｉ製した。塩化メチレン／ヘキ
サンからの再結晶化によって白色固体１．６１９（７７
％）が得られた；　ｍ、ｐ、　１５７〜１５８°。 ０１９Ｈ２３Ｎ３０の分析： 計算値：　Ｃ７５，７６；　Ｈ７，４９；　Ｎ　１３．
５８実測値：　Ｃ７３，７３；　Ｈ７，５４；　Ｎ　１
３．５８ｂ、３−（２−メチル−１〜７’ロペニル）−
２−アミノベンゾニトリル（式ＩＶ、Ａ＝式１　ａ。 Ｒａ　＝　２−メチル−１〜プロペニルコテトラヒドロ
フラン３　ｍｅ中のマグネシウム削りぐずの熱（約５０
°〕懸濁液に、２−メチル−１〜ブロモプロペン（５，
５４９）を摘部した。 この添加の間反応は発熱的になった。この臭化物の添加
の次に、混合物を５０〜６Ｃ°で１時間加熱した。約６
Ｃ〜３５°に冷却した後、テトラヒトｏ７う７（２［］
ａｅ）中のＺｎＢｒ２　（９，２３ｇ）の浴液を加えた
。濃厚白色混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次にジク
ロロ−［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）〕パ
２ゾウム（ＩＩ）（０，１７＆）を加えた。５分波に周
囲温度で６−イオドー２−アミノベンゾニトリル（例３
５ｂからの生成物１．Ｆ）をテトラヒドロフラン（２Ｍ
）中で加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌し
、次に数ミリリットルの飽和水性ＮＨ，Ｃ２を加えて冷
却し、次に水性エチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウ
ム数ミリリットルを加えた。６Ｃ分間攪拌した後、塩化
メチレンを用いて混合物に抽出を施した。抽出物を塩水
で洗浄した後、抽出物を脱水しく　Ｎａ２ＳＯ４）　、
濃縮した。残留物を、溶離剤として塩化メチレンを用い
てシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけると、黄
色固体０．６９ｇ（９８％）が得られた；　ＴＬＣ，Ｒ
ｒ　＝　０．４０　、シリカケ９ル。 ＣＨ２Ｃｌ２；ヘキサン（１：１）。 ｃ、３−（２−メチルプロピル）−２−アミノベンゾニ
トリル（式ＩＹ　、　Ａ＝式Ｉ、Ｒａ＝２−メチルプロ
ピル） 例４３ｂからの生成物（９，４ｇ）を、６気圧でエタノ
ール（２００ｆｆｌＡ）中で炭素上の１０％バラゾウム
（０，５！Ｉ）により水素化した。約２０時間後に１混
合物を珪深土（セライト）によって認過し、濃縮した。 溶離液として塩化メチレンを用いてシリカゾルによるカ
ラムクロマトグラフィーによって精製すると、７．８９
（７８％）の生成物が得られた；　ＴＬＣ，Ｒで＝０．
４６　、　ＣＨ２（Ｊ２：ヘキサン（１：１）。 ｄ、２−（１〜シクロプロピルペンチル−２−オキソ−
３−ビロリン−４−イル）−アミノ−３−（２−メチル
プロピル）ベンゾニトリル（式１１．Ａ＝式■ａＩｘ＝
Ｎ、ｎ＝１゜Ｒａ　＝　’ｌ−メチルプロピル、Ｒｔ）
＝シクロゾロビルメチル） 矢の変更またはｆ＆を換以外は例１ｔｌｆで記載した手
順に従った＝２−アミノ−６−ペンチル−ベンゾニトリ
ルの代りに例４３ｃからの生成物（１，６＃）を使用し
た；６−カルポエトキシー１〜シクロゾロビル−２，４
−ジオキソピロリジン（１，８９ｇ、例２６ｂ　−ｃの
手順によりエチルＮ−ペンジルブリシネ−トラエテルＮ
−シクロゾロビルグリシネートに代えて！Ｒ造〕を、例
１０ｆで使用した６−カルボエトキン−１〜ブロ２ルー
２，４−ジオキソざロリジオンの代りに使用した；トル
エン（３ｍＡの代りに１５１１Ｉｔ）アセトニトリル（
４００１ｄの代りに５［］ＱｍＡ）゛および触媒量のｐ
−）ルエンスルホ／酸を使用した。例１０ｆで記載した
ような反応および粗生成物の単離の完了後に、生成物を
、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）ｅ用い
てシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製し
た。２．１９　ｇ（８４％）の生成物が得られた；Ｒｆ
＝０．４３．シリカゲル、酢酸エチル；ヘキサン（１：
１） −７，・′ じ・１、　ｊ 例４４ 式、Ｘ＝Ｎ、　　口＝１、Ｒａ＝２−プロペニル、Ｒｂ
＝プロピル、Ｒｃ＝Ｈ） 次の変更又は直き侠えを行なって、例７ａで用いた方法
に従きつｆｃ二ニガａのエナミンの代１゜ｐに例４４ｃ
からのエナミン（１，７２ｇ）を用い、ＮａＨ（０，１
７、Ｆの代シに０．２９　、Ｖ　、油中５５％）、テト
ラヒドロフラン（２ｍ）の代りに６　ＩＩＩｔ　）、塩
化カドミウム（０，８１１／の代りに１．３４９　）、
ジメチルホルムアミド＜ＣＪ、５ｎｌ）及びトルエン（
例７ａに記載の餅の代りに７ｒｎｌ）を用いた。この反
応の終結及び例７ａに記載のように粗生成物の単能の後
に、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィにニ
ジ、俗論梢としてｒ！Ｆ、酸エテル：ヘキサン（１：６
〜１：１勾配〕を用いて精製した。表題生成物ｏ、ｓ　
ｏ　！？（４７１）が侍られ−ｚ　：　ｔｌｃ、　Ｒｆ
＝　０．３０、シリカデル、昨暇エチル：ヘキサン（１
：１．）；ｍｐ＝１５２〜１５２．５゛Ｃ０ 分釘：Ｃ】フＨ】９Ｎ３０に対する　　　　　“計算値
：ｃ７２．５７　　Ｈ６，８１Ｎ１４．９３づ４り定ｊ
ｕｔ　　：　　Ｃ７２，２８Ｈ６，７９Ｎ　　１　４．
８　６ゾニトリルＣＩＹ式；Ａ＝＝ｌａ式、Ｒａ＝２−
プロペニル） 仄の変更又は直き換を行なって例４３ｂに記載の方法に
従炙った：２−ブロモプロペン（７，３１Ｍ）を２−メ
チル−１〜ブロモプロペンの代シに用い、マグネシウム
（０，９９、Ｖの代夛に２．１９　ｇ）、ＺｎＢｒ２（
９−２３１１の代シに１８．５ｇ）、テトラヒドロフラ
ン（例４３ｂでの使用量の代シに全９０　ｍｌ　）　、
ジクｏｏ−（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
−フェロセン〕バラゾウム（ＩＩ）　（０，１７、Ｖの
代シにｔｌ、６Ｃ　、！Ｔ’　）及び６−ヨード−２−
１ミノベンゾニトリル（例４３ｂでの使用音り代りにｓ
、０１）を用いた。反応の終結及び粗生成物の列４３ｂ
に記載のような単能に引続き、生成物乞シリカゾルのカ
ラムクロマトグラフィで、浴廂剤としての昨緻エテル：
ヘキサン（３二２０）の使用によシ梢製した。淡貢色油
状物としての生成物３．０６ｇ（９４％）が得られた：
　ｔｉｃ、　Ｒｆ　””　０．２１、シリカゾル、酢酸
エチル：へ午サン（１：１）。 Ｘ＝Ｎ、ｎ＝１、Ｒａ＝２−７１ｏベニ／ｌ、、Ｒｂ＝
プロピル） 次の変更又は置き換えを行ならて、例１０ｆに記載の方
法に従った二側１０ｆの２−アミノ−３−ペンチルベン
ゾニトリルの代りンこ列４４ｂからの生成物（３，０，
１１’　）を用い、６−カルボキシ−１〜プロピル−２
，４−ジオギソビロリジン（例１０ｆでの使用量の代り
に５．２５　Ｆ　）、アセトニトリル（例１０ｆでの［
要用−〇代シに１００＋ＩｊＬ　　トルエン（例１１］
ｆでの使用量の代シに２０　ｍｌ　）及び触媒性のｐ−
トルエンスルホン酸倉も使用し友。？ＩＪ　１０　ｆに
おけるような反応の終了佼に、粗生成物をシリカゾルの
カラムクロマトグラフィで、ｇｔｍ剤として酢酸エチル
：ヘキサン（１：１）を用いて精製した。生成物１．７
２．９（３２％）が得られた；　ｔｉｃ、　Ｒｆ＝０．
０９、シリカゾル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）。 例４５ Ｘ　””　Ｎ　Ｎ　　ｎ　＝　１　、Ｒａ　＝　２−７
’　！’ビル、Ｒｂ＝プロピル、Ｒｃ　＝Ｈ） 例４４ａからの生成物（０，７４，９）’？エタノール
（２０ｍ／）甲の炭素上の５−４パラジウム（Ｌ：ｉ、
１０．Ｆ、ｌ上でバルナ１拌器（Ｐａｒｒ　５ｈａｋｅ
ｒ　）上で水系約３気圧で水素化した。１．５時開俊に
反応物ｒパル償拌器から取り出し、姉過した。 磯縮径に、生成物をシリカゾルのクロマトグラフィで、
浴岨剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を用いて
精製した。ｔ−ブチルメチルエーテル力・らの再結晶に
より、白色針状晶としての生成！０．４２ｇ（５７％）
が得られた；ｔ’Ｃ−”ｆ　＝　０−３７　、シリカｆ
’　ル、＄２　ｘ　５−　ル：ヘキサン（１：１）、ｍ
ｐ−１７７〜１７８°Ｃ０分析”　１’ＦＨ２］ＮｉＯ
Ｋ対する ５士　算値　：Ｃ７２，０６Ｈ７，４７Ｎ１４．８３測
定値：Ｃ７２，（１５１Ｈ７，４２Ｎ１４．９２例４６ ａ、　　９−アミノ−２，３−ジヒドロ−５−（２−メ
チル−１〜７’ロペ′ニル）−２−７°ロビルビロロ［
３，４−ｂ）キノリン−１〜オン（１式、Ａ＝Ｊａ式、
Ｘ＝Ｎ、　　ロ＝１、Ｒａ＝２−メｆルー１〜プロペニ
ル、Ｒｂ　＝７’ロビル、Ｒｃ　”　Ｈ） テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）甲のＮａＨ（１゜６１
ｙ１γ田中５５％、テトラヒドロフランで洗紗〕の感陶
蔽に、０゛Ｃで例４６ｂｌ’ζＢピ載のエナミン（８，
０８，Ｖ、）を数回に分けて碩加した。 この−加に引続き、混合物を室誦まで加幌し、６Ｃ分間
攪拌した。ジメチルホルムアミド（１１）を添加し、引
続き塩化刀ドミウム（６，０２ｙ）を添加した。混合ｖ
７を加ＰＡ還流させ、次いでトルエン（３０１Ｍ）を徐
々に征加した。反応物を攪拌しながら１Ｑ間加熱還流さ
せた。室温まで冷却の後に、飽和１４ｃｊ水を添加し、
引続きエチレンジアミン四咋酸ジナトリウム水を添加し
た。−を８に調節するために重炭酸ナトリウム水を添加
し、次いで混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフランで
抽出した。／＆を有機相で分離し、乾燥しくｕｇｓｏ４
）、侠縮すると粗生成物が残った。この生成物ヲシリカ
ｒルのカラムクロマトグラフィで、Ｍ＃剤として酢酸エ
チル：塩化メチレン（１：３）を用いて、精製した。 酢酸エチル／ｌ−ブチルメチルエーテルからの再結晶に
よシ、生成物３．６７．９（４５チ）が得られた：　ｔ
ｉｃ、　Ｒｒ　＝　０．２９　、シリカゾル、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：　１　）　；　ｍｐ、２１９〜２２
ＬＪＣ０ 分析：　Ｃ】ａＨ２】Ｎ５０に対して ＃ｆ算値：　　Ｃ７３，１９Ｈ７，１７Ｎ１　４．２３
潰り定１直　：　　Ｃ７２，８５Ｈ７，１２Ｎ１　３．
５７ｂ、２−（１〜プロピル−２−オキソ−６−ビＡ＝
ｌａ式、Ｘ＝Ｎ、　　ロ＝１、Ｒａ；２−メチル−１〜
７’ロペニル、Ｒｂ＝プロゾロ〕紡製１〜プロピル−２
，４−ジオキソピロリジオン〔３−カルボエトキシ−１
〜７’ロビルー２．４−ジオキソピロリジオン（１７，
４３ｇ）をアセトニトリル（３−ｅ）中で例１ｅの記載
と同様に加熱することによシ製造〕をトルエン（６Ｃν
）中に杉かし、１時間にわたシ、トルエン（３（１ｍ／
）中の例４３１）に記載の生成物（６，５９）とｐ−ト
ルエンスルホン酸（０，２２ｇ）の還流混合物に鞠加し
た。トルエン／水共Ｓ物からシーン−スターク・トラッ
プ（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ　ｔｒａｐ）を弁して水を除
いた。４時間加熱の後に、過剰のトルエンを留去し、反
応混付物を室温まで冷却した。反応物として沈殿したエ
ナミン生成物を冷却し、濾過によシ取り出すと、６．１
２Ｆが得られた。濾液を酢酸エチルで佃出し、これｔ−
ａ和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥した（Ｍｇｓｏａ）
。は過及び濃縮の後に、残分をシリカゾルのカラムクロ
マトグラフィで、溶離剤として酢骸エチル：ヘキサン（
１：１）を用いて梢製し次。付゛加的に生成？！１１．
４４　ｇが得られ、合計収率６８チ（７，５６ｇ）にな
つ次。ｔｌｃ、　Ｒｆ＝０．１１、シリカゾル、酢酸エ
チル：ヘキサン（１：１）。 例４７〜５６ １式の化合物（ここでＡ＝ｌａ式、Ｒａ　＝　２−メチ
ル−１〜プロピル、Ｘ＝汀、口＝１及びＲｂ＝第Ｖ１表
のＲｂの欄に記載のもの〕の合成のために例４６に記載
の方法を繰シ返した。必要な３−カルボエトキシ−１〜
置！−２，４−ピロリジオンは、例２６ｂ−ｃで便用ａ
れているＮ−ベンジルグリシン敲エチルを適当なＮ−Ｗ
ｍグリシン酸エチルで換えることにより、例２６ｂ　−
％−ＣＫ記載の方法で得た。この例の結呆を第鴇表に示
す。 Ｎ　　　　　　　　　　Ｒａ　　　　　　　　　　Ｒｂ
　　　　　　　　　−ナミ〜収率４６２−メチル−１〜
プロペン　　　プロピル　　　　　　　　２７４７２−
メチル−１〜プロピル　　　ブチル　　　　　　　　　
７１４８２−メチル−１〜プロピル　　　６−クロｐペ
ンシル　〉９９４９２−メチル−１〜プロピル　　　２
−メトキシエチル　　　６３．８５０２−メチル−１〜
７’ロビル　　４−フルオロベンシル　　　７４５１２
−メチル−１〜プロピル　　４−メトキシベンジル　　
　８９５２　２−メチル−１〜７’ロビル　　　４−ク
ロロベンジル　　　８７．４５３２−メチル−１〜プロ
ピル　　３−メトキシベンジル　　　８６〜４　２−メ
チル−１〜プロピル　　２−フルオロベンジル　　　８
２．５５５２−メチル−１〜プロピル　　６−メドキシ
グロビル　　　７４５６２−メチル−１〜７”ロビル　
　２−フリールメチル　　　　９８．４第　　ｖｌｌ　
　　表 畳　酢酸エチル／ｌ−デチルメチルエーテルからＳ結晶
伶脣　塩化メチレン／ヘキサンから母結晶１１１１１〜
ブチルメチルエーテル／ヘキサンからＡＭ晶例５７ ビ オ ン（１式、Ａ＝ｌａ式、Ｘ＝＝ＮＸ　ｎ＝＝１、Ｒａ＝
２−メチルプロピル、Ｒｂ＝２−７’ロビニル、ＲＣ＝
　Ｈ） ジメチルスルホキシド（５ｒＩＬｌ）中のＮａＨ（０，
３９５＆Ｘ’ＩｔＨ中５５％、ヘキサンで予め洗浄〕の
七洞液に、Ｂ＾（３５°Ｃ）ジメチルスルホキシド（２
０ｍｉ甲に外かした例５７ｂの生Ｗ（２，０，Ｖ、ｌを
徐々に抽加した。展せ物紫６”ＣＴ　１時間撹拌し、次
いで、ジメチルスルホシト（５ｒｎｉＬＰの２−プロピ
ニルプロミド（トルエン中の８Ｕ％鼾液１．０４ｍ１）
’ｒ：含有する第２のフラスコに界加した。反応九台吻
を０５Ｄで２時＋ｈｌ加熱し、次いで室−１で冷却し、
稀ＮＨ４Ｏ水中に圧ぐことにより急冷した。混合物を酢
酸エチルで佃出し、有磯相を水で１１Ｅ！ｉ次いで食塩
水で洗浄した。免燥（ＭｇＳＯ４）及び喪縮の後に、粗
生成物を、溶離剤としてのＩｎｎ＝チル：ヘキサン（１
：１）を用いて、シリカケ９ルのクロマトグラフィにか
けた。ｒｎ酸エチル／ヘキサンからの母結晶によシ、白
色同体０．５５　ｇ（２４％〕が得られた：　ｔｉｃ、
　Ｒｆ　＝　０．６２、シリカゲル、酢酸エチル：へキ
サン（１：１）、ｍｐ−１９８〜１９９°Ｃ０ 分子Ｔ：Ｃコ８Ｈ］　９Ｎ３０に対する計算値：Ｃ７６
，６９Ｈ６，５３１４，３２測定値：Ｃ７３，４５Ｈ６
，５０Ｎ１３．９９＝ジ、口＝１、Ｒａ　”＝　２−メ
チルプロピル、Ｒｃ　＝　ＨＸ”ｂ　＝　Ｈ） 例２８ａの生成物（１，０Ｎ）ｆトリフルオロ昨ば（４
Ｑｍｌ）中に俗かし、引続き４０−Ｃに加幌した。４０
゛Ｃで１．５時間偉押の仮に、悼発分金原云し、残分を
酢酸エチル／メタノールとＮａＨＣＯ＊水との間に分配
させた。Ｍ慎札を分離し、磯紬し、高度真空下に１梗乾
味δせると、生成物０．３５／（４４チ〕が侍られた。 例５８ 式、Ｘ＝Ｎ、　　口＝１、Ｒａ＝ミニプロピルｂ＝シク
ｃＩ７１Ｊロビルメチル、ＲＣ＝　）ｉ　）次の変更又
は被き侠えを行なって、例７ａＶＣｄピ戦の）５法に従
った二側７ａからのエナミンの代シに例５８ｄからのエ
ナミン（１，３ｕ）を１更用し、ＮａＨ（０，１７９の
代りに０．２２Ｊ／、ｒｌ中５５％〕テトラヒドロフラ
ン（例７ａに記載のンの代シに７．５１Ｍ　）　、塩化
カドミウム（８，１ｙの代シに１．ＬＩ　１〜’Ｖ　）
及びトルエン（例７ａにｄピ幀の−の代りにｓ　ｍｔ　
Ｊ　？！−用いた。反応の長子及び粗生成物の例７ａに
記載の一つな単配り後に、生成物をシリカゾルのカラム
クロマトグラフィで、浴緒剤として［１２エチル：ヘキ
サン（２：３）ｔ−用いて精製し次。ｔ−ブチルメチル
エーテルからの８１＃８晶により、生成？！７１．０２
．９（７９チ〕が得られた；　ｔｉｃ、　Ｒｆ＝　０−
４８　、シリカゾル、咋ハエチル：ヘキサン（１：ＩＬ
ｍｐ・１２８〜１３０°Ｃ０ 分析’　Ｃ］８Ｈ２）Ｎ３０に対する 計算値：　Ｃ７２，７５Ｎ７．１９　　団１４．１４測
定値：Ｃ７２，７０Ｎ７．１０　　Ｎ１４．１６ゾニト
リル（Ｉｖ式、Ａ＝ｌａ式、Ｒａ　＝　１〜７’ロペニ
ル） 次の変更又は置俟を伴なって例４６ｂ　ｖ（記載の方法
に従った：１〜プロモノロベノ（例４３ｂで使用し友２
−メチルー１〜デロモプロペンの例　にＥ、Ｚ−屁せ吻
６．１４　”　）　、マグネシウム（０，９９，９の代
シに１．９２　Ｍ　）、７．ｎＢｒ２（９，２３１の代
シに１６．１５．９Ｌシクロロー［１，１〜ビス（ジフ
ェニルホスフィツノフェロセン〕パラジウム（ｆｆ）　
（０，１７＆の代シに０．４２１　）、テトラヒドロフ
ラン（例４３１）での便用麓の代りに４７１〕及び３−
ヨード−２−アミノベンゾニトリル（３，５ｇ、例３５
ｂに記載）を用い友。反応の終了及び粗生成物の例４３
ｂＫ記載のような率岨の後に、生成物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィで、酢酸エチル：ヘキサン（３：
１７）を用いて精製すると、淡黄色Ｙ由状物２．２０　
＆　（９７％）が侍られた。ｔＩＣ１Ｒｆ＝０．６２、
シリカゾル、酢酸エチル：ヘキサン（３：１７）。 （バ式、Ａ＝ｌａ式、Ｒａ＝グロプロ）ｖｌｊ５８ｂか
らの生ｂ！１．Ｗ（２，２０９）を炭素上の１０％パラ
ジウム（０，１７６１）上、エタノール（２５ｍ／）中
で、約６気圧で水Ｊ　ｉ’％加した。 室謳で約１時間’ｆ；ｋ　ＶＣ％混せ吻をＵ−胸し）１
３局・′すると、油状物が侍られ之。シリカゾルのカラ
ムクロマトグラフィでり精製ｒＣよす、低題点向坏２．
２０　ｇ（９８％　）が侍らｎた。ｔｉｃ、　Ｒｆ＝０
．３８、シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン（３：１７
）、ｍｐ、約３３’Ｃ。 Ｉａ式、Ｘ＝Ｎ、ｏ＝１　、Ｒａ＝グロプロ、ｒＪ）＝
シクロプロピルメチル〕。 次の変更及び直き俟χを行なって、例１０ｆに記載の方
法に従った二側１０　ｆＫ＆用した２−アミノ−３−ペ
ンチル−ベンゾニトリルの代シに、例５８ｃからの生成
物（０，８５Ｅｌ　）を用い、例１０ｆで用い之３−カ
ルｊ１？エトキシー１〜７’ａビル−２，４−ジオキソ
ピロリジオンの代りに、３−カルボエトキシ−１〜シク
ロゾロビル−２，４−ジオギソビロリゾオ−／（１，？
Ｍ。 Ｎ−ベンシルグリシン絃エデル〒Ｎ−シジロゾロビルメ
チルグリシン殿エチルで９８えて汐す２６ｂ″−Ｃの方
法で製造〕を用い、トルエン（刀１０ｆでの使用爺の代
ｙに１５ｍｔ）及び后媒江ｐ−トルエンスルホン酸を用
いた。又応長了及び粗生成物の例１０ｆに記載のような
年配の佼に、生成物をシリカゾルのカラムクロマトグラ
フィで、ｌ＃ＫｍＪとしての酢酸エチル；ヘキサン（１
：１）をノＵいて舗装した。生ｂｘ、物１．３　ｉ　＆
（８４％）が侍られた：　ｔｉｅ、　Ｒｆ　＝０−１　
、シリカゾル、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）。 Ｎ５９〜６１ １式の化合物〔式中Ａ＝Ｉａ式、Ｒａ＝ミニプロピル＝
’ＥＪ、α＝１、Ｒｃ　＝　Ｈ及びＲｂ　ｆ１２−プロ
ペニル（ＩＭＪ５９）、４−メトキシベンジル（？ＩＪ
　６Ｃ　）及び２−フリールメチル（例６１〕から選択
したもの〕を合成するため、５−カルボエトキシ−１〜
ｋｍ−２，４−ジオキソピロリジオンの合成のための例
２６　ｂ　−ＣにおけるＮ−ペンシルグリシン醒エチル
の代ｖにコ＃ｌ轟なＮ−＊候−グリシン識エナルＶ（侠
えて例ｂ８ａ〜列ｂ８ｄＫ記載の乃法を祿ジ返した。３
−カル４ぐエトキシ−１〜シクロ７′口ビルメチル−２
゜６−ジオキソピロリジオンを例５８ｄの６−カルポエ
トキシー１〜ｒ鉦＊−２＋４−ジオキソピロリジオンに
侠えると、■式の中間体（ここでＡ＝ｌａ式、Ｒａ＝ミ
ニプロピル＝Ｎ、（１＝ｉ、）（ｂ＝例５９〜６１に関
して記載のもの〕か侍られる。この例の粕米を第■表に
示す。 公１治　　　、）、０ 例６２ 式、Ｘ＝Ｎ、ａ＝ｉ、Ｒａ＝ミニブチルｂ＝２−ゾロベ
ニル、ＲＣ＝　Ｈ） 久の賀史又は直き侠えを行なって例７ａＫ記載の方法に
従つ之：例７ａからのエナミンの代りに例６２ｄからの
エナミン（１，０＆　）を用い、Ｎ５ＬＨ（０−１７１
／　Ｎ油中５５％〕、テトラヒドロフラン（例７ａでの
指示量の代りに８．０　ｙＬｔ）、塩化カドミウム（０
，８１ｇの代りに０．７８　＆　）、ジメチルホルムア
ミド（２ｉｎ及びトルエン（例７ａでの指示量の代りＫ
　５　ｍｌ　）紫も用いた。 反応の終了及び粗生成物の例７ａに記載のような単離の
後に、生成物を、シリカゾルでの刀２ムクロマトグラフ
イで、浴覗刑としてＱＬＵエチル：ヘキサン（２：３）
を用いて稽製した。狽化メチレン／ヘキサンからの８結
晶によシ生成物Ｌ１．９１　＆　（８４カ）が侍られた
；　ｔｉｃ、　Ｒｆ＝０．５１　、シリカゾル、酢酸エ
チル：ヘキサン（１：　１　）、Ｉｎｐ、　１５２〜１
５６−Ｃ。 分留：　Ｃ】ａＨ２】ＮｓＯに対する ｉ：ＪＥ１直　：ｃ７３．１９　　　Ｈ７，１７ｌＩＪ
　１４．２３づ４り足ｆ直　：　　Ｃ７３，３０Ｈ７，
１１１１１４，２８ｂ）３−１１〜デテニル〕−２−ア
ミノベンゾニトリルＣＩＶ式、Ａ＝Ｉａ式、Ｒａ＝１〜
ブテニル） 次の変更又は直き侠えを行なって、例４３１）に記載の
方法に従つｆｃ：２−メチル−１〜ブロモプロペンの代
シに１〜ブロモブテン（Ｅ、Ｚ混合物の９．９　ｇ）　
、マグネシウム（０，９９ｆＩの代シに１．９．Ｆ）、
ＺＨＢｒ２　（９，２３Ｊｉ’の代りに１６．６　ｇ）
、ジクロロ−（１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン〕パラジウム１ｆｆ）（０，１７ｇの代シ
に０．４７　ｙ）、テトラヒドロフラン（例４３ｂでの
便用ジの代りにｉｔ！ｂｌｄ）及び６−ヨード−２−７
ミノベン！ニトリル（４，５ｇ、例３５ｂの記載のよう
にして装造）を用い友。反応の終了及び粗生成物の例４
３に記載のような早龍の猿に、生成物をシリカケ９ルの
力２ムクロマトグラフイで、浴耐列としての塩化メチレ
ン：ヘキサン（１：１）ｔ−用いて年百表し友。３．０
．９　（足輩的〕が侍られた。ｔｌｃ。 Ｒｆ＝＝０．３８、シリカゾル、塩化メチレン：ヘキサ
ン（１：１）。 （バ式、Ａ＝Ｊａ式、Ｒａ　＝ブチル）例６２ｂからの
生成物（３，０，９）を炭素上の１０チパラジウム（０
，１６Ｍ）上、エタノール（６Ｑｍｊ）中で約３　ａｔ
で＊索添加した。寥漉で１時間後に、混合物を濾過し１
．１編すると、油状物が残った。シリカゲル上りカラム
クロマトグラフィにより、油状物２．９５Ｊ／（９６％
）が侍られた；　ｔｌｃ、　Ｒｆ　＝　０．６８、シリ
カゾル酢酸エチル：ヘキサン（３：１７） Ｘ＝Ｎ１　ｎ＝＋ｉ、Ｒａ＝ミニブチルｂ＝２−プロペ
ニル〕 久の変更又はｔＩｔき侠えｔ−何なって例１０ｆに記載
の方法に従った：２−アミノー３−ペンチルベンゾニト
リルの代シに例６２Ｃからの生成物（０，７５，Ｖ）を
用い、３−カルボエトキシ−１〜プロピル−２，４−ジ
オキソピロリジオンの代りに３−カルボエトキシ−１〜
（２−ゾロベニル）−２，４−ジオキソピロリジオン（
例２６ｂ−Ｃの方法で、Ｎ−ベンジルグリシン酸エチル
の代りにＮ−（２−ノロベニルコーグリシン酸エチルに
代えて製造した）を用い、トルエン（例１０ｆの使用量
の代りに１５ｍＪ）及び后１１４．紗のｐ−）ルエンス
ルホン酸を用いた。反応の終了及び粗生成物の例１０ｆ
の記載のような単離の後に、生成物をシリカゾルのカラ
ムクロマトグラフィで、俗ｍ＊＋ノとしてのｎｈＮエチ
ル：ヘキサン（２：１）を使用してｎｔｍした。こりし
て、生成＊０．７５．４１’　（り　９条）が倚られた
；ｔｉｃ、　Ｒｆ＝Ｑ、２Ｑ、シリカｌ’ｋ、酢［！チ
ル：ヘキサン（１：１）。 例６６〜６４ ３−カルボエトキシ−１〜Ｗ洟−２，４−ジオキソ−ピ
ロリジオンの合成のための例２６ｂ〜Ｃに記載のように
、Ｎ−ベンジルグリシン醒エチルを過当なａ−直侠グリ
シン鍍エチルに代えて、１式の化合吻〔ここでＡ＝ｌａ
式、Ｒａ　＝ブチル、Ｘ＝Ｎ、ｎ＝＝ｌ、Ｒｃ　＝Ｈ、
Ｒｂはシクロプロピルメチル（例６３）及び２−フリー
ルメチル（例６４）から選んたもの〕の合成のために、
例６２ａ及び６２ｄに記載の方法を繰り返した。この６
−カルポエトヤシー１〜（２−ゾロベニル）−２，４−
ジオキソピロリジオンの置き洪えによシ、１式の中間体
（ここでＡ＝Ｉａ式、Ｒａ＝ミニブチル＝Ｎ、ｎ＝ｉ、
Ｒｂ＝例６３〜６４に記載りもの〕が侍られる。こ７し
らの例の精米ｔ−第Ｘ表に示す。 ５１寂　９３ も 〜　　　〜　　　　　遡 ≦１℃　　　； 例６〜 Ａ＝ｌａ式、Ｘ＝Ｎ１　口：＝１、Ｒａ＝４−メチルフ
ェニル、１（ｂ＝プワビル、Ｒｏ＝Ｈ）次の変更又は直
き侯えを行なって、例７ａに記載の方法に従った二側７
ａリエナミンの代りに１例６〜ｃ７Ｊ為らのエナミン（
０，８２ｇ）を用い：　ＮａＨ（０−１７ｇの代シに、
０．１２．Ｖ、γ山中５５ｔｓ）、テトラヒドロフラン
（２Ｍの代りに１０Ｍ〕、塩化カドニウム（０，８１＃
の代シに０．５４　ｇ）、ジメチルホルムアミド（２Ｍ
）及びトルエン（例７ａに記載の駐の代りに８ｍｌ　）
を用いた。反応終了及び租生成吻の例７ａに記載のよう
な＊ｍの仮に、生成物をシリカゾルのりａマドグラフィ
で、浴岨剤としての１￥「；亥エチル：ヘキサン（１：
１）ｋ用いて悄表した。酢酸エチル／ｌ−ブチルメチル
エーテル／ヘキサンからの再結晶によシ、ふわふわの日
毎１１ｉ！１ｌＩ４４０．６〜．９　（７９％）が得ら
れた；　ｔｉｃ、　Ｒｆ＝ｏ、ｉｓ、シリカゲル、酢酸
エチル：ヘキサン（１：１）；ｍｐ、２１５〜２１７℃
。 分’ｆｉｒ　：　Ｃ２１Ｈ２）Ｎ３０に対する酊真徨：
Ｃ７６，１１Ｈ６，５９Ｎ１２．６８測足櫃：Ｃ７５，
９２Ｈ６，５３１１２−６Ｃ−メチルフェニル〕 テトラヒドロフラン（２０／１１７）中の４−ブロモト
ルエン（１，９７ゴ）の−７８℃俗液浴液０−ブチルリ
チウム＜８．９ｍｌ、ヘキサン中１．８７〜イ）をｌ附
加した。−７８℃で６Ｃ分間撹拌の後に、テトラヒドロ
フラン（２０＋ｆｆ／）中のＺｎＢｒ（３，９６ｆ／　
）のｄ液を連爆に姻加した。酸液を菫漉まで加扇し、次
いで１Ｑ間撹拌した。ジクロロ−ｉ　、　ｉ’−ビス〔
ジフェニルホスフィノ〕フェロセン〕バ２ジウム（Ｉｆ
）（０，１６，１１’　）を酌５加し、混合物を５分間
撹拌した。これに、６−ヨード−２−アミノベンゾニト
リル（１，６！ｖ。 例３５ｂにテトラヒドロフラン（６Ｍ〕中の俗孜として
記載〕を界加した。菟幌で１５分間攪拌の俊に、水性Ｎ
）Ｉ、Ｃ１を弄加し、引続き水性エチレンジアミン四酢
戚２ナトリウム、酢酸エチル及び−を８にｖＩ４如する
りに光分な童のＮａＨＣＯ２を添加した、膚を分離した
。有慎相を飽和エチレンシアミン四酢酸２ナトリウムで
洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過及びは
縮の後に、生成物をシリカケ９ルのカラムクロマトグラ
フィで、ｆｉＩ離剤としての酢酸エチル：ヘキサン（１
：　９）を用いて精製した。結晶性固体０．８０ｇ（７
２褒〕か得られ之：　ｔｉｃ、　Ｒｆ　＝　０．６１、
シリカゾル、酢ｔｆエチル：ヘキサン（３：１７）。 式、Ｘ＝Ｎ　％ｎ　＝　１　、Ｒａ　＝　４−メチルフ
ェニル、Ｒｂ＝プロピル） 久の変更又はｔＩｔき侠えを行１つて、汐ＩＪ　１０　
ｆに記載の方法に従つｆｃ：列１０ｆ″′Ｃ用いた２−
アミノ−６−ペンテルーベンゾニトリルの代シに例６〜
ｂからの生成物（０，７０ｇ）金用い、３−刀ルざエト
キシ−１〜７”ロビルー２．４−ゾオキソビロリジン（
例１０ｆでの使用量の代りに１．０７１）、アセトニト
リル（例１０ｆに記載の蓋の代シに２５０Ｍ）、トルエ
ン（例１０ｆでの使用蓋の代シに５ｍ）及び触媒性のｐ
−トルエンスルホン酸を用い７ｔｏ例１０ｆＫ記載のよ
うに反応の終了後に、粗生成物をシリカゾルのカラムク
ロマトグラフィで、醇離剤としての酢酸エチル：ヘキサ
ン（１：１）ｋｍいてｆ＃製した。オフホワイトの固体
Ｌ１．８２　ｇ（７１ｇ）が侍られ＊　ｓ　ｔｌｃ−Ｒ
ｆ　＝０−０９、シリカゾル、ｅｒＦ：酸エチル：ヘキ
サン（１：１）。 例６６〜６８ １式の化合物〔ここでＡ＝ｌａ式、Ｒｂ＝プロピル、Ｘ
＝Ｎ、ｎ＝ｌ、Ｒｅ−Ｈ５ＲａＵ３−メトキシフェニル
（例６６）、２−メトキシ７エ二ル（例６７）、４−Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノフェニル（例６８〕から選んだも
の〕の合成のために１例６〜で用いられた４−ブロモト
ルエンをアリールプロミド、それぞれ６−プロモアニン
ールＣ例６６）、２−７”ロモアニンール（例６７）及
び４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（例６８）で
代えて、例６〜に記載の方法を練り返した。これらの例
の結果を第刀表に示す。 雀１Σ　　）　　乏 例６９ −ヒドロキシー３−メチルブチル〕−２−プロピルピロ
ロＣ５，４−’０３キノリンー１〜オン（１式、Ａ＝１
＆式、Ｘ＝Ｎ、ａ＝＝ｉ、Ｒａ　””　１〜ヒドロキシ
−３−メチル−ブチル、Ｒ１）＝プロピル、Ｒｃ　＝　
Ｈ） 例６９ｂに記載の生成物（０，９６／　）の−４５℃ａ
濁液に、２−メチルプロピルマグネシウムクロリド（３
，５６ｗｔｌｚエーテル中２Ｍｋ＝液）を滴加した。こ
の碗加に引続き、混合切を０°ＣＩで加幌し、１時間像
拌した。反応生成物を、慣拌しながら過剰の・リオＩＩ
ＮＨ４ＣＪ！中に徐々に注ぎ、次いで、酢酸エチルで油
出した。−ｉ１＋１出物を乾味させ（ＭｇＳＯａ）、ｉ
昶縮させた。粗生成物をシリカゾルのカラムクロマドグ
２フイで、ｄ）＊剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：
１）？７ｆ］いて精製した。ｔ−ブチルメチルエーテル
からの再結晶によシ、黄色固体０．５４ｆｉ＜４６％）
が侍られる：　ｔｉｃ、　Ｒｆ　−０，２２、シリカケ
９ル、ｏｙエチル：ヘキサン（１：ＩＬｍｐ、１３５〜
１４８℃。 分１ｒ　”　１９Ｈ２５Ｎ３０２に対する肘舅１直：ｃ
６９．７ＣＪ　　　ｇ７．７０　　　Ｎ１２．８３問ｊ
定１直　：Ｃ６９，７１Ｎ７．８０　　　Ｎ１２．３８
Ｉ式、Ｘ＝Ｎ、ｎ＝ｉ、Ｒ１）＝プロピル、Ｒ，＝ＣＨ
０，Ｒｃ＝Ｈ） 例４１に記載の生成物（１，０ｕ　）を−７８℃でメタ
ノール（７，５ｍ１）と塩化メチレン（６Ｍ〕との混合
物中でオゾン化し友。オゾン函加分解に引続き、冷卸浴
を除き、水性亜舘酸ナトリウム（０，１１ｇ、水３　ｍ
ｌ中）を−緒に麻加した＠混合物を室扇まで加扇し、１
時間憧拌した。混合物を塩化メチレンでガＢ出した。油
出ｖ！Ｊを乾燥させ（ＭｇＳ０４）　、短かＶ・シリカ
ゾルカラムを通して暉過し次。嬢縮径に、アルデヒド０
．９０　＆（足置的）が侍られ友。ｔｉｃ、　Ｒｆ　＝
　０．１５　、シリカゾル、酢酸エチル：ヘキサン（１
：１）。 例７０〜７２ 例１の化合物〔ここでＡ＝ｌａ式、Ｒ１）＝プロピル、
Ｘ＝＝Ｎ、ｎ−１、Ｒｃ　＝　Ｈで１１．Ｒａは１〜ヒ
ドロキシフェニルメチル（例７０Ｌ１〜ヒドロキシー２
−メチルプロピル（例７１）及び１〜ヒドロキシ−プロ
ピルｔ　９＋Ｊ７２　）でるる〕を合成するために、例
６９ａで使用された２ニメチルプロビルマグネシウムク
ロリドをグリニアル試業各々フェニルマグネシウムプロ
ミド（例７０）、２−プロピルマグネシウムクロリド（
例７１）及びエチルマグネシウムプロミド（例７２〕に
代えて、例６９に記載の方法を練シ返した。これらの例
の精米を第知表に示ち吹　１　夜 ｍ＊ 例７６ 次に、１式の化合物又はその薬物学的に餡容法の塩（坦
懐こｎを化合切入とする）の治僚用又は予防用の通用の
ために使用できる代表的製剤通用形を説明するＯ ａ０錠剤１ ■／腕 化合物Ａ５ 乳［８８ ステアリン酸マグネシウム　　　　　１ポリビニルピロ
リドン　　　　　　　　２デンノノグリコール酸ナトリ
ウム　　　４乳抛、デンゾングリコール酸ナトリウム乞
プラネットミキサー中で混合し、顆粒をｆ→るのＶζ好
鳩な臘に達する筐で７Ｋを蛮加した。このｍ實を適当な
１法のメツシュに通しで１４粒し、乾燥させると、＃を
通水分含酌か仰られた。久いてステアリン畝マグネシウ
ムを征加し、次いで乾燥顆粒を最終混合りＨ・Ｊに史に
篩を遇し、圧新・して各Ｍｆｉｔ１００１号の銃創を得
た。 ｂ、錠剤２ ｍ９／鯛 化合物Ａ２５０ 乳糖　　　　　　１２２ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　４ポリビニル
ピロリドン　　　　　　　　　　８デンプングリコール
醒ナトリウム　　　　１にの錠剤はａに記載と同様にし
て成形すると６竃ｆ４００■の錠剤が得られる。 Ｃ８錠剤３ 〜／錠 化合物Ａ１００ 乳ｍ　　　　　　　　８６ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２ポリビニル
ピロリドン　　　　　　　　　４デンゾングリコール酸
ナトリウム　　　　８この錠剤を、ａに記載のように成
形すると、各、ｉ＆（＆２００ｆｆ１９の疲剤が侍られ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中環は式 I ａ〜 I ｅ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｅ からなる群から選択された５員または６員の芳香族環で
   あり、 ｎ＝１または２であり； Ｘ＝■Ｃ−ＨまたはＮであり； Ｙ＝Ｏ、Ｓ、または■Ｎ−Ｒｄであり；■は２つの結合
   価標を表わし、 Ｒａは（１〜４０Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）アルケ
   ニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（３〜７Ｃ）シクロ
   アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルケニル、（４〜１０
   Ｃ）シクロアルキルアルキル、（５〜９Ｃ）アルキリデ
   ンシクロアルキルアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
   （１〜４Ｃ）アルキルチオ、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシ
   アルキル、（４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキルア
   ルキル、（２〜１０Ｃ）ケトアルキル、少なくとも１個
   のハロゲン（ハロゲンはフッ素および塩素からなる群か
   ら独立に選択される）を有する（１〜１０Ｃ）ハロアル
   キルおよび（３〜１０Ｃ）ハロアルケニル、（６〜１０
   Ｃ）アリール、（７〜１２Ｃ）アリールアルキルからな
   る群から選択されたものであり、ここで該アリールまた
   はアリールアルキルのアリール部分は場合により、（１
   〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン
   および場合により１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキ
   ルによって独立に置換されたアミノからなる群から選択
   されたものによつて置換されていてもよく、アリールア
   ルキルのアルキル部分は場合によりヒドロキシ、５員ま
   たは６員環を有するヘテロアリール（該環は硫黄、酸素
   および窒素からなる群から独立に選択された１個または
   ２個のヘテロ原子を含有する）によつて置換されていて
   もよく、かつヘテロアリールは場合により（１〜３Ｃ）
   アルキル、５員または６員環を有するヘテロアリール（
   １〜３Ｃ）アルキル（該環は硫黄、酸素および窒素から
   なる群から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を含
   有する）によつて置換されていてもよくかつ該ヘテロア
   リールは場合により（１〜３Ｃ）アルキルによつて置換
   されていてもよく； Ｒｂはハロゲン、（１〜１０Ｃ）アルキル（場合により
   （１〜３Ｃ）アルコキシによつて置換されている）、（
   ５〜７Ｃ）シクロアルキル、（４〜１０Ｃ）シクロアル
   キルアルキル、（３〜８Ｃ）アルケニル、（６〜８Ｃ）
   アルキニル、フッ素および塩素から独立に選択された１
   〜３個のハロゲンを有する（２〜８Ｃ）ハロアルキル、
   フッ素および塩素から独立に選択された１〜３個のハロ
   ゲンを有する（２〜８Ｃ）ハロアルケニル、（２〜８Ｃ
   ）ヒドロキシアルキル、フェニル、フェニル（１〜３Ｃ
   ）アルキル（ここでフェニルまたはフェニルアルキルの
   フェニル部分は、場合によりハロゲン、（１〜３Ｃ）ア
   ルキルおよび（１〜３Ｃ）アルコキシからなる群から選
   択されたものによつて置換されていてもよい）、硫黄、
   酸素および窒素からなる群から独立に選択された１〜３
   個のものを含有する５員または６員のヘテロアリールま
   たはヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル（ここでアリ
   ールまたはアリールアルキルのアリール部分は場合によ
   り（１〜３Ｃ）アルキルによつて置換されていてもよい
   であり）； Ｒｃは水素、（１〜１０Ｃ）アルキルおよび（２〜１０
   Ｃ）アルカノイルからなる群から選択されたものであり
   ； ＲｄはＲｃにつき定義された群から独立に選択されたも
   のである〕 で示される三環式化合物およびその塩。 ２、Ｒａが（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロ
   アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルケニル、（４〜８Ｃ
   ）シクロアルキルアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
   （１〜４Ｃ）アルキルチオ、（３〜６Ｃ）アルケニル、
   （３〜６Ｃ）アルキニル、（６〜１０Ｃ）アリール、（
   ７〜１２Ｃ）アリールアルキル（ここでアリールまたは
   アリールアルキルのアリール部分は地合により（１〜３
   Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、場
   合により１〜２個の（１〜３Ｃ）アルキルによつて独立
   に置換されたアミノによつて置換されていてもよくかつ
   アリールアルキルのアルキル部分をヒドロキシによつて
   置換されていてもよい）；少なくとも１個のフッ素また
   は塩素を有する（１〜６Ｃ）ハロアルキル、（３〜６Ｃ
   ）ヒドロキシアルキル、（４〜８Ｃ）ヒドロキシシクロ
   アルキルアルキル、１個または２個のヘテロ原子を有す
   る５員または６員のアリールまたは置換アリール（置換
   基は（１〜３Ｃ）アルキルである）、場合により（１〜
   ３Ｃ）アルキルによつて置換された１個または２個のヘ
   テロ原子を有する５員または６員環のヘテロアリールア
   ルキルからなる群から選択され、 Ｒｂは、場合により（１〜３Ｃ）アルコキシによつて置
   換された（２〜５Ｃ）アルキル、（３〜５Ｃ）アルケニ
   ル、（３〜５Ｃ）アルキニル、１〜３個のハロゲンを有
   する（３〜５Ｃ）ハロアルケニル、フェニル、フェニル
   （１〜３Ｃ）アルキル（ここでフェニルまたはフェニル
   アルキルのフェニル部分は場合によりハロゲン、（１〜
   ３Ｃ）アルキルおよび（１〜３Ｃ）アルコキシからなる
   群から選択されたものによつて置換されている）、硫黄
   、酸素および窒素からなる群から独立に選択された１個
   または２個のものを含有する５員または６員のヘテロア
   リールまたはヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル（こ
   こでアリールまたはアリールアルキルのアリール部分は
   場合により（１〜３Ｃ）アルキルによつて置換されてい
   てもよい）からなる群から選択され；Ｒｃは水系、（２
   〜６Ｃ）アルカノイルおよび（１〜６Ｃ）アルキルから
   なる群から選択され； Ｒｄは水素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、Ａが式 I ａ、 I ｂ、 I ｃおよび I ｄから選択さ
   れている、特許請求の範囲第１項または第２項記載の化
   合物。 ４、Ａが式 I ａである、特許請求の範囲第１項または
   第２項記載の化合物。 ５、Ｒａが（１〜６Ｃ）アルキル、（４〜８Ｃ）シクロ
   アルキルアルキル、アルキル、（３〜６Ｃ）アルケニル
   、（３〜６Ｃ）アルキニル、フェニル、フェニル（１〜
   ２Ｃ）アルキル （ここでフェニルまたはフェニルアルキルのフェニル部
   分は場合によりフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、
   プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、および場
   合により１個または２個の（１〜３Ｃ）アルキルにより
   独立に置換されたアミノからなる群から選択されたもの
   によつて置換されていてもよくかつフェニルアルキルの
   アルキル部分は場合によりヒドロキシによつて置換され
   ていてもよい）、２−チエニルメチル、３−チエニルメ
   チル、Ｎ−メチル−２−ピロリル−メチル、２−チアゾ
   リルメチル、２−オキサゾリルメチル、３−ピリジルメ
   チルおよひ４−ピリジルメチルからなる群から選択され
   たものであり、 Ｒｂは、場合により（１〜３Ｃ）アルコキシによつて置
   換された（２〜５Ｃ）アルキル、（３〜５Ｃ）アルケニ
   ル、（３〜５Ｃ）アルキニル、（４〜６Ｃ）シクロアル
   キルアルキル、場合によりフェニルにフッ素、塩素、臭
   素、（１〜３Ｃ）アルキルおよび（１〜３Ｃ）アルコキ
   シからなる群から選択された置換基を有するベンジル、
   および２−フリルメチルから選択されたヘテロアルキル
   アルキルからなる群から選択されたものであり； Ｒｃは、水素、プロピル、ブチル、アセチル、ブチリル
   およびバレリルからなる群から選択されたものである、
   特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項記
   載の化合物。 ６、Ｒａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル
   、３−メチルブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル
   、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、３
   −トリフルオロメチルブチル、４，４，４−トリフルオ
   ロブチル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、１−ヒ
   ドロキシプロピル、３−ブテニル、１−プロペニル、２
   −プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、３−ペン
   チニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル
   、シクロヘキシルメチル、２−チエニルメチル、３−チ
   エルメチル、ベンジルフエネチル、４−フルオロベンジ
   ル、１−ヒドロキシ−１−フエニルメチル、フェニル、
   ４−クロルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メト
   キシフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェ
   ニル、２−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノフエ
   ニルからなる群から選択されたものであり； Ｒｂはエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メトキ
   シエテル、３−メトキシプロピル、２−プロペニル、２
   −ブチニル、シクロプロピルメチル、ベンジル、２，４
   −ジメトキシベンジル、３−クロルベンジル、４−フル
   オロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロルベン
   ジル、３−メトキシベンジル、２−フルオロベンジルお
   よび２−フリルメチルからなる群から選択されたもので
   あり； Ｒｃは水素である、特許請求の範囲第１項から第４項ま
   でのいずれか１項記載の化合物。 ７、Ｘが窒素であり、ｎ＝１である、特許請求の範囲第
   １項から第６項までのいずれか１項記載の化合物。 ８、Ｒｂがプロピル、ブチルまたは２−プロペニルであ
   る、特許請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１
   項記載の化合物。 ９、（ａ）Ａは式 I ａと選択され、ｎ＝１、ｘ＝窒素
   、Ｒａ＝３−メチルプロピル、Ｒｂ＝プロピルおよびＲ
   ｃ＝水素であり； （ｂ）Ａは式 I ａと選択され、ｎ＝１、Ｘ＝窒素、Ｒ
   ａ＝２−メチルプロピル、Ｒｂ＝プロピルおよびＲｃ＝
   水素であり； （ｃ）Ａは式 I ａと選択され、ｎ＝１、Ｘ＝窒素、Ｒ
   ａ＝シクロプロピルメチル、Ｒｂ＝プロピルおよびＲｃ
   ＝水素であり；かつ （ｄ）Ａは式 I と選択され、ｎ＝１、Ｘ＝窒素、Ｒａ
   ＝プロピル、Ｒｂ＝プロピルおよびＲｃ＝水素である式
   I の化合物から選択された、特許請求の範囲第１項か
   ら第８項までのいずれか１項記載の化合物。 １０、薬学的に許容しうる塩の形である、特許請求の範
   囲第１項から第９項までのいずれか１項記載の化合物。 １１、薬学的に許容しうる塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
   塩、硝酸塩、リン酸塩またはメタンスルホン酸塩である
   、特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、環Ａは式 I ａ〜 I ｅ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｅ からなる群から選択された５員または６員の芳香族環で
   あり、 ｎ＝１または２であり； Ｘ＝■Ｃ−ＨまたはＮであり； Ｙ＝Ｏ、Ｓ、または■Ｎ−Ｒｄであり；■は２つの結合
   価標を表わし、 Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）アルケ
   ニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（３〜７Ｃ）シクロ
   アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルケニル、（４〜１０
   Ｃ）シクロアルキルアルキル、（５〜９Ｃ）アルキリデ
   ンシクロアルキルアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
   （１〜４Ｃ）アルキルチオ、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシ
   アルキル、（４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキルア
   ルキル、（２〜１０Ｃ）ケトアルキル、少なくとも１個
   のハロゲン（ハロゲンはフッ素および塩素からなる群か
   ら独立に選択される）を有する（１〜１０Ｃ）ハロアル
   キルおよび（５〜１０Ｃ）ハロアルケニル、（６〜１０
   Ｃ）アリール、（７〜１２Ｃ）アリールアルキルからな
   る群から選択されたものであり、ここで該アリールまた
   はアリールアルキルのアリール部分は場合により、（１
   〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン
   および場合により１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキ
   ルによつて独立に置換されたアミノからなる群から選択
   されたものによつて置換されていてもよく、アリールア
   ルキルのアルキル部分は場合によりヒドロキシ、５員ま
   たは６員環を有するヘテロアリール（該環は硫黄、酸素
   および窒素からなる群から独立に選択された１個または
   ２個のヘテロ原子を含有する）によつて置換されていて
   もよく、かつヘテロアリールを工場により（１〜３Ｃ）
   アルキル、５員または６員環を有するヘテロアリール（
   １〜３Ｃ）アルキル（該環は硫黄、酸素、および窒素か
   らなる群から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を
   含有する）によつて置換されていてもよくかつ該ヘテロ
   アリールは場合により（１〜３Ｃ）アルキルによつて置
   換されていてもよく； Ｒｂはハロゲン、（１〜１０Ｃ）アルキル（場合により
   （１〜３Ｃ）アルコキシによつて置換されている）、（
   ６〜７Ｃ）シクロアルキル、（４〜１０Ｃ）シクロアル
   キルアルキル、（３〜８Ｃ）アルケニル、（３〜８Ｃ）
   アルキニル、フッ素および塩素から独立に選択された１
   〜３個のハロゲンを有する（２〜８Ｃ）ハロアルキル、
   フッ素および塩素から独立に選択された１〜６個のハロ
   ゲンを有する（２〜８Ｃ）ハロアルケニル、（２〜８Ｃ
   ）ヒドロキシアルキル、フェニル、フェニル（１〜３Ｃ
   ）アルキル（ここでフェニルまたはフェニルアルキルの
   フェニル部分は、場合によりハロゲン、（１〜３Ｃ）ア
   ルキルおよび（１〜３Ｃ）アルコキシからなる群から選
   択されたものによつて置換されていてもよい）、硫黄、
   酸素および窒素からなる群から独立に選択された１〜３
   個のものを含有する５員または６員のヘテロアリールま
   たはヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル（ここでアリ
   ールまたはアリールアルキルのアリール部分は場合によ
   り（１〜３Ｃ）アルキルによつて置換されていてもよく
   ）； Ｒｃは水素、（１〜１０Ｃ）アルキルおよび（２〜１０
   Ｃ）アルカノイルからなる群から選択されたものであり
   ； ＲｄはＲｃにつき定義された群から独立に選択されたも
   のである〕で示される三環式化合物およびその塩の製造
   方法において、 （ａ）Ｒｃが水素である式 I の化合物をつくるには、
   式II： ▲数式、化学式、表等があります▼　II 〔式中Ａ、ｎ、ＸおよびＲｂは上記のものを表わす〕で
   示される化合物を環化するか、 （ｂ）Ａが I ａ、 I ｂおよび I ｃから選択され、Ｒ
   ｃが水素であり、Ｒａが式ＣＨ＿２Ｒｅ（Ｒｅは下記の
   ものを表わす）の基である式 I の化合物をつくるには
   、式IIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼　IIａ 〔式中Ａ′はＡと同じものを表わすが、 Ｒａ＝−ＣＨ＿２Ｃｌであり、ｎ、ＸおよびＲｅは上記
   のものを表わす〕で示される化合物をアルキル化剤（Ｒ
   ＿ｅ）＿ｐＭ（Ｒ＿ｅはＲａにつき定義された基であつ
   て、Ａ環への結合個所で−ＣＨ＿２−が除去されている
   ものから選択され、ただし Ｒ＿ｅは−ＣＨ＿２−を除去することが可能であるよう
   に選択されていなけれはならず；Ｍは亜鉛、カドミウム
   およびチタンからなる群から選択され；ｐはＭ＝Ｚｎま
   たはＣｄである場合には２の値を有し、Ｍ−Ｔｉである
   場合には４の価を有する）と反応させることによりアル
   キル化環化し； （ｃ）Ａ＝式 I ａであり、Ｒａがアルキル、アルケニ
   ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
   （シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）
   アルキル、または置換アリール（置換基はアルキル、ハ
   ロゲン、アルコキシまたはジアルキルアミノである）で
   ある式 I の化合物をつくるには、化合物ＲａＸ（Ｘは
   ハロゲンである）の有機金属誘導体を、繊維金属触媒の
   存在で、Ａ＝式 I ａあり、Ｒａが臭素またはヨウ素で
   ある式 I の化合物と反応させ； ｃ−１）Ｒｃが水素であり、Ａが式 I ａを表わし、Ｒ
   ａがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
   ル、シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、
   アリールまたは置換アリールを表わす式 I の化合物を
   つくるには、ＮＨＲｃがＮＨＰ（Ｐはアミン保護基を表
   わす）に代えられている式 I の化合物に相当する化合
   物を保護基脱離し； （ｄ）Ａが式 I ａであり、Ｒａが１−ヒドロキシアル
   キルまたは１−ヒドロキシアリールである式 I の化合
   物をつくるには、式：ＲｅＸ（Ｘはハロゲンである）の
   有機金属誘導体を、Ａが式 I ａであり、Ｒａがホルミ
   ルである式 I の化合物と反応させ； （ｅ）Ａが式 I ｂであるように選択され、 Ｙ＝Ｓ、Ｒｃ＝水系である式 I の化合物をつくるには
   、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼　III 〔式中ｎ、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂは上記のものを表わし、Ｚは
   塩素またはエトキシである〕で示される化合物にアンモ
   ニアと反応させ； （ｆ）Ｒｃがアルカノイルである式 I の化合物をつく
   るには、Ｒ＿ｃが水素である式 I の化合物をアシル化
   し； （ｇ）Ｒ＿ｃがアルキルである式 I の化合物をつくる
   には、Ｒｃが水素である の化合物をアルキル化し；その後式 I の化合物を塩基
   として得、その塩が望ましい場合には、塩基の形で得ら
   れた式 I の化合物を酸と反応させて所望の塩を得るこ
   とを特徴とする複素環の融合三環式化合物の製造方法。 １３、保護基を有する１つまたは複数の中間体を使用す
   る、特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中、環Ａは式 I ａ〜 I ｅ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｅ からなる群から選択された５員または６員の芳香族環、 ｎ＝１または２であり； Ｘ＝■Ｃ−ＨまたはＮであり； Ｙ＝Ｏ、Ｓ、または■Ｎ−Ｒｄであり；■は２つの結合
   価標を表わし、 Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）アルケ
   ニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（６〜７Ｃ）シクロ
   アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルケニル、（４〜１０
   Ｃ）シクロアルキルアルキル、（５〜９Ｃ）アルキリデ
   ンシクロアルキルアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
   （１〜４Ｃ）アルキルチオ、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシ
   アルキル、（４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキルア
   ルキル、（２〜１０Ｃ）ケトアルキル、少なくとも１個
   のハロゲン（ハロゲンはフッ素および塩素からなる群か
   ら独立に選択される）を有する（１〜１０Ｃ）ハロアル
   キルおよび（３〜１０Ｃ）ハロアルケニル、（６〜１０
   Ｃ）アリール、（７〜１２Ｃ）アリールアルキルからな
   る群から選択されたものであり、ここで該アリールまた
   はアリールアルキルのアリール部分は場合により、（１
   〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン
   および場合により１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキ
   ルによつて独立に置換されたアミノからなる群から選択
   されたものによつて置換されていてもよく、アリールア
   ルキルのアルキル部分は場合によりヒドロキシ、５員ま
   たは６員環を有するヘテロアリール（該環は硫黄、酸系
   および窒素からなる群から独立に選択された１個または
   ２個のヘテロ原子を含有する）によつて置換されていて
   もよく、かつヘテロアリールは場合により（１〜３Ｃ）
   アルキル、５員または６員環を有するヘテロアリール（
   １〜３Ｃ）アルキル（該環は硫黄、酸素および窒素から
   なる群から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を含
   有する）によつて置換されていてもよくかつ該ヘテロア
   リールは場合により（１〜３Ｃ）アルキルによつて置換
   されていてもよく； Ｒｂはハロゲン、（１〜１０Ｃ）アルキル（場合により
   （１〜３Ｃ）アルコキシによつて置換されている）、（
   ３〜７Ｃ）シクロアルキル、（４〜１０Ｃ）シクロアル
   キルアルキル、（３〜８Ｃ）アルケニル、（３〜８Ｃ）
   アルキニル、フッ素および塩素から独立に選択された１
   〜３個のハロゲンを有する（２〜８Ｃ）ハロアルキル、
   フッ素および塩素から独立に選択された１〜３個のハロ
   ゲンを有する（２〜８Ｃ）ハロアルケニル、（２〜８Ｃ
   ）ヒドロキシアルキル、フェニル、フェニル（１〜３Ｃ
   ）アルキル（ここでフエニルまたはフェニルアルキルの
   フェニル部分は、場合によりハロゲン、（１〜３Ｃ）ア
   ルキルおよび（１〜３Ｃ）アルコキシからなる群から選
   択されたものによつて置換されていてもよい）、硫黄、
   酸素および窒素からなる群から独立に選択された１〜３
   個のものを含有する５員または６員のヘテロアリールま
   たはヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル（ここでアリ
   ールまたはアリールアルキルのアリール部分は場合によ
   り（１〜３Ｃ）アルキルによつて置換されていてもよい
   ）； Ｒｃは水素、（１〜１０Ｃ）アルキルおよび（２〜１０
   Ｃ）アルカノイルからなる群から選択されたものであり
   ； ＲｄはＲｃにつき定義された群から独立に選択されたも
   のである］で示される三環式化合物およびその薬学的に
   許容しうる塩を、無毒の薬学的に許容しうる希釈剤また
   は賦形剤と組合せて含有する、配合剤医薬。 １５、式IV； ▲数式、化学式、表等があります▼　IV 〔式中Ａは式 I ａ〜Ｉｅ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｅ からなる群から選択された５員または６員の芳香族環で
   あり、 ｎ＝１または２であり； Ｘ＝■Ｃ−ＨまたはＮであり； Ｙ＝Ｏ、Ｓ、または■Ｎ−Ｒｄであり；■は２つの結合
   価標を表わし、 Ｒａは（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）アルケ
   ニル、（３〜１０Ｃ）アルキニル、（３〜７Ｃ）シクロ
   アルキル、（４〜７Ｃ）シクロアルケニル、（４〜１０
   Ｃ）シクロアルキルアルキル、（５〜９Ｃ）アルキリデ
   ンシクロアルキルアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
   （１〜４Ｃ）アルキルチオ、（２〜１０Ｃ）ヒドロキシ
   アルキル、（４〜１０Ｃ）ヒドロキシシクロアルキルア
   ルキル、（２〜１０Ｃ）ケトアルキル、少なくとも１個
   のハロゲン（ハロゲンはフッ素および塩素からなる群か
   ら独立に選択される）を有する（１〜１０Ｃ）ハロアル
   キルおよび（３〜１０Ｃ）ハロアルケニル、（６〜１０
   Ｃ）アリール、（７〜１２Ｃ）アリールアルキルからな
   る群から選択されたものであり、ここで該アリールまた
   はアリールアルキルのアリール部分は場合により、（１
   〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン
   および場合により１個または２個の（１〜４Ｃ）アルキ
   ルによつて独立に置換されたアミノからなる群から選択
   されたものによつて置換されていてもよく、アリールア
   ルキルのアルキル部分は場合によりヒドロキシ、５員ま
   たは６員環を有するヘテロアリール（該環は硫黄、酸素
   および窒素からなる群から独立に選択された１個または
   ２個のヘテロ原子を含有する）によつて置換されていて
   もよく、かつヘテロアリールは場合により（１〜３Ｃ）
   アルキル、５員または６員環を有するヘテロアリール（
   １〜３Ｃ）アルキル（該環は硫黄、酸素、および窒素か
   らなる群から独立に選択された１〜３個のヘテロ原子を
   含有する）によつて置換されていてもよくかつ該ヘテロ
   アリールは場合により（１〜３Ｃ）アルキルによつて置
   換されていてもよい〕で示される化合物の製造方法にお
   いて、 （ａ）選択されたイサチンオキシムをヒンダードアミン
   塩基の存在でトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処
   理し、引続き二環式アミジン塩基を加え、希水性塩基中
   で加水分解し、すべての処理を外界温度で行なうか； （ｂ）式：Ｒ＿ａＸ〔Ｘにハロゲンであり、Ｒａが上記
   のものを表わす〕の有機金属誘導体を、Ａが式 I ａで
   あり、Ｒａははじめヨウ素である式IVの化合物と遷移金
   属触媒の存在で反応させることを特徴とする式IVの化合
   物の製造方法。