JP6495285B2 - Tnf活性のモジュレーターとしての縮合イミダゾール及びピラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
(式中、
Aは、C−R2又はNを表し、
Bは、C−R3又はNを表し、
Dは、C−R4又はNを表し、
Yは、式(Ya)の基
を表し、
アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合点を表し、
Eは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR5)−又は−N(R5)−を表し、
Gは、場合により置換されているベンゼン環;又はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている5員の複素芳香族環;又はピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される、場合により置換されている6員の複素芳香族環の残基を表し、
Qは、共有結合を表すか、又はQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−、−N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)−、−S(O)2N(R6)−又は−N(R6)S(O)2−を表すか、又はQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−、−N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)−、−S(O)2N(R6)−及び−N(R6)S(O)2−から独立して選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐C1〜6アルキレン鎖を表し、
Zは、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表すか、又はZは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はZは、−Z1−Z2若しくは−Z1−C(O)−Z2を表し、これらの部分のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Z1は、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基から生じる二価ラジカルを表し、
Z2は、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ORa、−SRa、−SORa、−SO2Ra、−SF5、−NRbRc、
−NRcCORd、−NRcCO2Rd、−NHCONRbRc、−NRcSO2Re、−N(SO2Re)2、−NHSO2NRbRc、
−CORd、−CO2Rd、−CONRbRc、−CON(ORa)Rb、−SO2NRbRc又は−SO(NRb)Rd;又はC1〜6アルキル、
C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、
(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、
(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R5は、水素、C1〜6アルキル、−SO2Ra、−CORd、−CONRbRc、−SO2NRbRc又は−SO(NRb)Rdを表し、
R6は、水素、C1〜6アルキルを表し、
R7aは、水素、C1〜6アルキル又はトリフルオロメチルを表し、
R7bは、水素若しくはC1〜6アルキルを表すか、又は
R7aとR7bは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)を表すか、又は
R7aとR7bは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、C3〜7シクロアルキル又はC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Raは、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rb及びRcは、水素又はトリフルオロメチル;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又は
RbとRcは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、オキサゾリジン−3−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、チアゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル、ホモモルホリン−4−イル又はホモピペラジン−1−イルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Rdは、水素;又はC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
Reは、C1〜6アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい)
を提供する。
Qは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−、−N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)−、−S(O)2N(R6)−又は−N(R6)S(O)2−を表すか、又はQは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)(NR6)−、−N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−N(R6)C(O)−、−S(O)2N(R6)−及び−N(R6)S(O)2−から独立して選択される1つ、2つ又は3つのヘテロ原子含有連結基を場合により含む、場合により置換されている直鎖又は分岐C1〜6アルキレン鎖を表し、
Zは、C3〜7シクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよいか、又はZは、−Z1−Z2若しくは−Z1−C(O)−Z2を表し、これらの部分のどちらも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
A、B、D、Y、R1、R6、Z1及びZ2は、上で定義されている通りである。
R1は、ハロゲン若しくはシアノ、又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、C4〜9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル
(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
A、B、D、Y、Q及びZは、上で定義されている通りである。
(式中、Y、Q、Z、R1、R2、R3及びR4は、上で定義されている通りである)
が含まれる。
(式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合点を表し、
R8a及びR8bは、C1〜6アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、C2〜6アルキルカルボニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ又はジ(C1〜6)アルキルアミノを独立して表し、
R5、R7a及びR7bは、上で定義されている通りである)
が含まれる。
−CH2O−、−CH(CH3)O−、−C(CH3)2O−、−CH(CH2CH3)O−、−CH(CF3)O−、−CH2S−、−CH2S(O)−、
−CH2S(O)2−、−CH2N(R6)−、−CH2CH2CH2−、−CH(OH)CH2CH2−、−CH(OCH3)CH2CH2−、
−CH2CH2O−、−CH2OCH2−、−CH2OCH(F)−、−CH2OCF2−、−CH2OCH(CH3)−、
−CH(CH3)OCH2−、−CH2OC(CH3)2−、−C(CH3)2OCH2−、−CH2SCH2−、−CH2S(O)CH2−、
−CH2S(O)2CH2−、−CH2CH2N(R6)−、−CH2N(R6)CH2−、−CH2N(R6)C(O)−、−CH2CH2OCH2−、
−CH2CH2N(R6)C(O)−、−CH2OCH2CH2−、−CH2OCH2CF2−、−CH2OCH2CH(CH3)−、
−CH2OCH(CH3)CH2−、−CH2OC(CH3)2CH2−、−CH2OCH2CH(CH3)CH2−、
−CH2OCH2CH2O−、−CH2OCH2C(O)N(R6)−又は−CH2OCH2CH2OCH2−を表す。
(式中、
記号#は、分子の残りへの、部分Z1の結合点を表し、
アスタリスク(*)は、任意選択の置換基の結合部位を表す)
が含まれる。
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立して表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
(C1〜6)アルキル、シアノ、シアノ(C1〜6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、C2〜6アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルオキシ、C1〜3アルキレンジオキシ、C1〜6アルコキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、オキソ、アミノ、アミノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルコキシアミノ、(C1〜6)アルコキシ
(C1〜6)アルキルアミノ、[(C1〜6)アルコキシ](ヒドロキシ)(C1〜6)アルキルアミノ、[(C1〜6)アルキルチオ](ヒドロキシ)
(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ
(C1〜6)アルキルアミノ、N−[ジ(C1〜6)アルキルアミノ(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル(C3〜7)シクロアルキルアミノ、(ヒドロキシ)[(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル]アミノ、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、オキソ(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、
(C1〜6)アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルキルヘテロアリール(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C2〜6)アルキルカルボニル]アミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C3〜6アルケニルカルボニルアミノ、ビス[(C3〜6)アルケニルカルボニル]アミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C3〜7)シクロアルキルカルボニル]アミノ、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、ビス[(C1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルアミノ、カルボキシ
(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、(C3〜7)シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル及び[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]−スルホキシイミニルから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。
(式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合部位を表し、
nは0、1又は2であり、
Xは、酸素又は硫黄を表し、
Rfは、水素、C1〜6アルキル又は−CH2CH(OH)CH2OHを表し、
Rgは、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3又は−CF2CF3を表し、
Rhは、水素、シアノ又は−CO2Rdを表し、Rdは上で定義されている通りであり、
Rjは、水素又はハロゲンを表す)
を含む。
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、
(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、
(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、
N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、ビス[(C1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルアミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル及び[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニルから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。
−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル及び(ジオキソ)(メチル)−2,4,8−トリアザスピロ[4.5]デカニルピリミジニルが含まれる。
(式中、
R11は、ハロゲン又はシアノを表すか、又はR11は、C1〜6アルキル、C2〜6アルキニル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル
(C1〜6)アルキル−アリール−、ヘテロアリール(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
A、Y、Q及びZは、上で定義されている通りである)
により表される。
(C3〜7)シクロアルキルアミノ、(ヒドロキシ)[(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル]アミノ、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、オキソ(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、
(C1〜6)アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルキルヘテロアリール(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C2〜6)アルキルカルボニル]アミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C3〜6アルケニルカルボニルアミノ、ビス[(C3〜6)アルケニルカルボニル]アミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C3〜7)シクロアルキルカルボニル]アミノ、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、ビス[(C1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルアミノ、カルボキシ
(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、(C3〜7)シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、
ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシミニル及び[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシミニルから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−、(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、(C4〜7)シクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル−ヘテロアリール−、
(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
(C3〜7)シクロアルキル−ヘテロアリール−、(C4〜9)ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−又は(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよい。
(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、
N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[(C1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、ビス[(C1〜6)アルキルスルホニル]アミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルアミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル及び[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニルから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。
プタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルピリミジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルピリミジニル及び(ジオキソ)(メチル)−2,4,8−トリアザスピロ[4.5]デカニルピリミジニルが含まれる。
(式中、
Vは、C−R22又はNを表し、
R21は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、シアノ、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、アミノ、アミノ
(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C1〜6)アルコキシ(C1〜6)アルキルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[ヒドロキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、N−[(C1〜6)アルキル]−N−[カルボキシ(C1〜6)アルキル]アミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキルアミノ、カルボキシ(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、
(C2〜6)アルキルカルボニルオキシ(C1〜6)アルキル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、モルホリニル(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシミニル又は[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシミニルを表し、又はR21は(C3〜7)シクロアルキル、(C3〜7)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C4〜7)シクロアルケニル、(C4〜9)ビシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルキル、(C3〜7)ヘテロシクロアルケニル、(C4〜9)ヘテロビシクロアルキル又は(C4〜9)スピロヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ又は複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
R22は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルを表し、
R23は、水素、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル又はC1〜6アルコキシを表し、
A、Y、Q及びZは、上で定義されている通りである)
により表される。
C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、C2〜6アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルアミノ、C1〜6アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、モルホリニル
(C1〜6)アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニルメチリデニル、本明細書で定義されているカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、
ジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシミニル及び[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシミニルから独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基が含まれる。
(式中、A、Y、Q、Z、V、R21及びR23は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、A、Y、Q、Z、V、R21及びR23は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、
Tは、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
Uは、C(O)又はS(O)2を表し、
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NR6)、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し、
−M−は、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
R31は、水素、シアノ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、C1〜6アルキルスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホニル(C1〜6)アルキル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−(C1〜6)アルキル−Ω、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表し、
R32は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、ホルミル、C2〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ(C1〜6)アルキル、C2〜6アルコキシカルボニル、C2〜6アルコキシカルボニル(C1〜6)アルキル、アミノスルホニル、(C1〜6)アルキルスルホキシイミニル、[(C1〜6)アルキル][N−(C1〜6)アルキル]スルホキシイミニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−(C1〜6)アルキル−Ωを表し、
R33は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
R34は、水素、ハロゲン、ハロ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノ(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルキル−スルホニルアミノ又は(C1〜6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜6)アルキルを表し、
A、Y、Q、Z、V、R6、R23及びΩは、上で定義されている通りである)
により表される。
(C1〜6)アルキル、テトラゾリル(C1〜6)アルキル、アミノカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニル、ジ(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C1〜6アルキルアミノスルホニル又はジ(C1〜6)アルキルアミノスルホニルを表す。
(C1〜6)アルキル]スルホキシミニル、(C1〜6)アルキルスルホニルアミノカルボニル、(C2〜6)アルキルカルボニルアミノスルホニル、(C1〜6)アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表す。
(式中、A、Y、Q、Z、M、T、U、V、W、R23及びR34は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、A、Y、Q、Z、M、T、U、V、W、R23及びR34は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、
A、Y、Q、Z、W及びR21は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、
A、Y、Q、Z、W及びR21は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、
A、Y、Q、Z、W及びR21は、上で定義されている通りである)
により表される。
(式中、A、B、D、Y、Q、Z及びR1は、上で定義されている通りであり、L1は、置きかえ可能な基を表す)
とを反応させるステップを含む方法により調製することができる。
(式中、A、B、D、G、Q、Z、R1、R7a及びR7bは、上で定義されている通りであり、Rpは、水素又はヒドロキシ保護基を表し、L2は、水素又はハロゲン原子、例えばブロモを表すか、又はL2は、−MgBrを表す)とを反応させて、次いで、必要な場合、ヒドロキシ保護基Rpを除去するステップ、及び(ii)酸により処置するステップを含む、2工程手順によって調製することができる。
(式中、L2は上記で定義されている通りである)とを反応させるステップ、(ii)環式ケタール保護基を除去し、次いで、得られた物質を分子内環化するステップ、及び(iii)これにより得られた物質を酸化するステップを含む、3工程手順により調製することができる。
(式中、A、B、D、Q、Z及びR1は、上で定義されている通りであり、L3は、適切な脱離基を表す)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、Gは、上で定義されている通りであり、RqはC1〜6アルキルを表す)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、Q、Z、A、B、D及びR1は、上で定義されている通りである)とを反応させることにより調製することができる。
(式中、A、B、D、Q、Z及びR1は、上で定義されている通りであり、L3は、適切な脱離基を表す)とを反応させるステップ、及び(ii)塩基により処理するステップを含む、2工程手順によって調製することができる。
(式中、A、B、D、Q、Z及びR1は、上で定義されている通りである)とを遷移金属触媒の存在下で反応させることによって調製することができる。
化合物(A)の調製
1−(2,5−ジメチルベンジル)−6−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−2−(ピリジン−4−イル−メチル)−1H−ベンゾイミダゾール(以後、「化合物(A)」と呼ぶ)は、WO2013/186229(2013年12月19日に公開)の例499において記載されている手順により、又はそれと類似の手順により、調製することができる。
化合物(A)(27.02mg、0.0538mmol)をDMSO(2mL)に溶解した。5(−6)カルボキシ−フルオレセインスクシニミルエステル(24.16mg、0.0510mmol)(Invitrogen、カタログ番号:C1311)をDMSO(1mL)に溶解すると、鮮黄色溶液が得られた。上記の2つの溶液を、この混合物の色が赤になるまで、室温で混合した。この混合物を室温で撹拌した。混合した直後に、20μLの一定分量を抜き取り、1200RR−6140LC−MSシステムでLC−MS分析を行うため、AcOH:H2Oの80:20混合物に希釈した。クロマトグラムにより、保持時間1.42分及び1.50分という2つの近接した溶出ピークが示され、そのどちらも、5−及び6−置換カルボキシフルオロセイン基により形成された2つの生成物に対応する、質量(M+H)+=860.8amuであった。保持時間2.21分のさらなるピークが、化合物(A)に対応する、(M+H)+=502.8amuの質量を有していた。未反応5(−6)カルボキシフルオレセインスクシニミルエステルのピークは観察されなかった。これらのピーク面積は、3つのシグナルに関して、22.0%、39.6%及び31.4%であり、この時点で、所望の蛍光コンジュゲートの2つの異性体に61.6%変換されていることを示した。さらに、20μLの一定分量を、数時間後、次に一晩撹拌した後に抽出し、LC−MS分析前に希釈してそれに供した。変換率は、これらの時間点で、それぞれ、79.8%及び88.6%と求まった。この混合物をUV指向型分取HPLCシステムで精製した。蓄えておいた精製済みフラクションを凍結乾燥して過剰な溶媒を除去した。凍結乾燥後、反応及び分取HPLC精製について、総収率53%に相当する0.027mmolの蛍光コンジュゲートに等しい、オレンジ色固体(23.3mg)が回収された。
化合物は、20mM Tris、150mM NaCl、0.05%Tween20中で、蛍光コンジュゲートを添加する前に周囲温度で60分間、TNFαと予めインキュベートすることにより、及び周囲温度で20時間さらにインキュベートすることにより、5%DMSOの最終アッセイ濃度において、25μMから始めた10種の濃度で試験した。TNFα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、全アッセイ体積25μLで、それぞれ10nM及び10nMであった。プレートは、蛍光偏光を検出することが可能なプレートリーダー(例えば、Analyst HTプレートリーダー、又はEnvisionプレートリーダー)で読み取った。IC50値は、ActivityBaseにおけるXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出した。
TNFα誘発性NF−κΒ活性化の阻害
TNFαによるHEK−293細胞の刺激により、NF−κΒ経路が活性化する。TNFα活性を決定するために使用したリポーター細胞系は、InvivoGenから購入した。HEK−Blue(商標)CD40Lは、5つのNF−κB結合部位に融合するIFNβ最小プロモーターの制御下で、SEAP(分泌型アルカリホスファターゼ)を発現する、安定なHEK−293トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるSEAPの分泌は、TNFαにより用量依存的に刺激され、ヒトTNFαの場合、EC50が0.5ng/mLである。化合物は、10mMのDMSO保存溶液(最終アッセイ濃度は0.3%DMSO)から希釈し、10点の3倍段階希釈曲線(例えば、30,000nMから2nMの最終濃度)を作製した。希釈化合物は、384ウェルのマイクロタイタープレートに加える60分前に、TNFαと予めインキュベートし、18時間、インキュベートした。アッセイプレート中の最終TNFα濃度は0.5ng/mLであった。SEAP活性は、比色定量用基質、例えば、QUANTI−Blue(商標)又はHEK−Blue(商標)検出培地(InvivoGen)を使用して、上澄み液で決定した。化合物希釈液の阻害率は、DMSO対照と最大阻害(過剰な対照化合物による)との間で算出し、IC50値は、ActivityBaseにおいてXLfit(商標)(4つのパラメータのロジスティックモデル)を使用して算出した。
DCM:ジクロロメタン
EtOAc:酢酸エチル
MeOH:メタノール
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
MeCN:アセトニトリル
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
THF:テトラヒドロフラン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
IPA:イソプロピルアルコール
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン
TPAP:過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
TFA:トリフルオロ酢酸
TMEDA:N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
h:時間
M:質量
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
RT:保持時間
ACD/Name Batch(Network)バージョン12.0及び/又はAccelrys Draw 4.0を用いて化合物を命名した。
NMR
Bruker DPX 250MHz NMR分光計;Bruker Fourier 300MHz NMR分光計;Bruker AVIII 400MHz NMR分光計;Bruker DRX 500MHz NMR分光計;又はAV 600MHz NMR分光計を用いて、NMRスペクトルを得た。化学シフト値は、内部参照としての修正した残留重水素化溶媒シフトに対応するゼロを用いて、又は内部標準としてのテトラメチルシランに対応するゼロを用いて、ppm(δ)で報告する。NMRスペクトルを5から110℃の範囲の温度で記録した。1つより多い配座異性体が検出された場合、最も多い配座異性体の化学シフトを報告する。
LCMS
LCMSデータは、以下に記載する方法又は同様の方法を用いて得た。質量スペクトルは、ESIイオン化を用いることにより生成した。
カラム:Waters、X−Bridge、20×2.1mm、2.5μm
pH:高(約pH9.5)
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア
移動相B:アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア
注入容量:5.0μL
流速:1.00mL/分
カラム温度:40℃
勾配プログラム:時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
1.50 5.0 95.0
2.25 5.0 95.0
2.30 95.0 5.0
6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン
5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−アミン(5g、26.18mmol)をEtOH(50mL)に溶解し、1−クロロプロパン−2−オン(4.25mL、52.82mmol)を添加した。反応混合物を終夜撹拌還流し、次いでさらなる1−クロロプロパン−2−オン(2.5mL、31.1mmol)を添加し、反応混合物を90℃でさらに4時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、EtOAc(15mL)に再溶解し、次いで飽和NaHCO3水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×10mL)で再抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた粗製の橙色固体を、イソヘキサン中0〜100%EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.18g、19.7%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.97 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J 9.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
代替手順
IPA(10mL)中の5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−アミン(1g、5.24mmol)の懸濁液を、1−ブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(1.16g、6.28mmol)で処理し、得られた混合物を80℃で21時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下40℃で濃縮した。残渣をEtOAc(15mL)及び水(15mL)で処理し、次いで相を分離した。水相をNaOH水溶液(32重量/重量%)でpH8に塩基性化し、次いでEtOAc(10mL、次いで15mL)で抽出した。有機相をプールし、真空下40℃で濃縮して、表題化合物(0.93g、78%)をベージュ色固体として得た。
3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,1’−シクロプロパン]−3−オール
1−フェニルシクロプロパン−1−オール(1.4g、10.43mmol)をヘプタン(14mL)に溶解し、TMEDA(4mL、26.68mmol)を添加した。混合物を窒素下で0℃に冷却し、ヘキサン中2.5Mブチルリチウム(10mL)を撹拌しながら10分間かけて添加した。反応混合物を窒素下0℃で15分間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、窒素下で終夜撹拌した。反応混合物を水浴中で40℃に5分間加温し、次いで周囲温度に冷却し、DMF(2mL、25.83mmol)を5分間かけて添加した。得られた反応混合物を窒素下で1時間撹拌し、次いで水(15mL)で慎重にクエンチした。有機層を分離し、次いで水層をEtOAc(3×20mL)で再抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固した。残渣を、ヘプタン中0〜100%EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(864mg、54.7%)を無色油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.34-7.31 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.95 (d, J 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J 7.5 Hz, 1H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.04-0.94 (m, 2H).
6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチル−3−{3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,1’−シクロプロパン]−3−イル}イミダゾ−[1,2−a]ピリジン
中間体1(90mg、0.26mmol)、中間体2(80%、140mg、0.69mmol)及びピリジニウムp−トルエンスルホナート(450mg、1.79mmol)をMeCN(400μL)に溶解し、マイクロ波照射下90℃で30分間加熱した。MeCN(300μL)中の中間体1(60mg、0.39mmol)、中間体2(80%、90mg、0.44mmol)及びピリジニウムp−トルエンスルホナート(300mg、1.19mmol)の第2のアリコートを、マイクロ波照射下90℃で30分間加熱した。2つの反応混合物を真空下で濃縮乾固し、EtOAc(それぞれ2mL)に再溶解し、次いで合わせ、飽和NaHCO3水溶液(2mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×3mL)で再抽出し、次いで合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣(320mg)を、ヘプタン中0〜75%EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(160mg、65.5%)を淡黄色ガム状物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.88 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.95 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.50 (ddd, J 11.6, 7.4, 5.6 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J 11.4, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 1.24 (ddd, J 11.0, 7.3, 5.9 Hz, 1H), 1.06 (ddd, J 10.8, 5.5, 2.0 Hz, 1H). LCMS m/z 372.80 [M+H]+.
(3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−オール
(1R)−1−フェニルエタノール(5.2g、42.57mmol)をヘプタン(50mL)に溶解し、TMEDA(14mL、93.37mmol)を添加した。混合物を窒素下で0℃に冷却し、ヘキサン中2.5Mブチルリチウム(36mL)を15分間かけて添加した。反応混合物を窒素下0℃で15分間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、窒素下で終夜撹拌した。反応混合物を水浴中で40℃に2分間加温し、次いで周囲温度に冷却し、DMF(7mL、90.4mmol)を15分間かけて添加した。得られた反応混合物を窒素下で2時間撹拌し、次いで水(50mL)で慎重にクエンチした。有機層を分離し、次いで水層をヘプタン(3×50mL)で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固して、2gの粗物質を得た。水層をEtOAc(2×50mL)で再抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。合わせた残渣をヘプタンとすり混ぜて、表題化合物(3.5g、57.6%)を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.43-7.20 (m, 4H), 6.58 (d, J 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J 5.5 Hz, 1H), 5.31 (q, J 5.7, 5.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J 6.4 Hz, 3H).
6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチル−3−[(3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピリジン
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体1及び中間体4から調製して、表題化合物(146.3mg、46.4%)を褐色ガム状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.90 (dd, J 13.9, 6.6 Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 4H), 7.31 (dt, J 11.0, 8.2 Hz, 4H), 7.03 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.57 (qd, J 6.3, 2.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J 6.3, 2.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.65 (d, J 6.4 Hz, 3H), 1.56 (d, J 6.4 Hz, 3H). 異性体B: 7.43-7.20 (m, 4H), 6.68 (d, J 7.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J 7.5 Hz, 1H), 5.10 (q, J 6.4 Hz, 1H), 1.45 (d, J 6.4 Hz, 3H).
tert−ブチル(シクロペンタ−3−エン−1−イルオキシ)ジメチルシラン
シクロペンタ−3−エン−1−オール(24.7g、293.6mmol)をDMF(250mL)に0℃で溶解し、次いで1H−イミダゾール(44g、646mmol)、続いてtert−ブチル(クロロ)−ジメチルシラン(53.1g、352.4mmol)を添加した。混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、5重量/重量%LiCl水溶液(2×200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中0〜20%EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(57.4g、78.8%)を無色液体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 5.66 (s, 2H), 4.53 (tt, J 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J 15.2, 6.8 Hz, 2H), 2.27 (dd, J 15.3, 3.6 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
エチル3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
二酢酸ロジウム(II)(990mg、2.24mmol)を、DCM(1160mL)中の中間体6(80%、55.55g、224mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素ガスで30分間脱気した。窒素雰囲気下、1−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ジアゼニウム(85%、33.7mL、268.82mmol)を、シリンジポンプを用いて室温で9時間かけて滴下添加した。反応混合物を室温でさらに12時間撹拌し、次いでKeiselguhrのパッドに通して濾過した。Keiselguhr「ケーキ」を追加のDCMで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。得られた黄緑色油状物を、ヘプタン中0〜10%EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(33.5g、53%)を無色液体として、エキソ:エンド異性体の4:1混合物として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 4.17-4.02 (m, 2H), 2.14 (dd, J 12.7, 7.2 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J 15.8, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 1.93-1.66 (m, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.26 (qd, J 7.2, 2.7 Hz, 4H), 0.86 (t, J 3.5 Hz, 9H), 0.01 (dd, J 4.4, 1.2 Hz, 6H).
エチル3−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
TBAF(THF中1M、236mL)を、THF(400mL)中の中間体7(33.5g、117.76mmol)の撹拌溶液に0℃で45分間かけて滴下添加し、次いで混合物を50℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(2×250mL)及びブライン(2×250mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物(18.36g、69%)を橙色油状物として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 4.19-4.01 (m, 2H), 2.26 (dd, J 13.0, 7.1 Hz, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.52 (s, 2H), 1.30-1.18 (m, 3H).
exo−エチル(1R,5S,6S)−3−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
窒素雰囲気下0℃のDCM(450mL)中の中間体8(75%、18.36g、80.9mmol;及び60%、5.4g、19mmol)に、デス−マーチンペルヨージナン(50.9g、120.1mmol)を1時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、22時間撹拌し、次いでDCM(600mL)で希釈した。白色沈殿物を濾過し、追加のDCMで洗浄した。濾過に続いて、黄色溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(4×200mL)、水(4×200mL)及びブライン(3×200mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られたオフホワイトの固体をシリカ上でのクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(12.5g、74%)を得た。δH (500 MHz, CDCl3) (exo-異性体) 4.13 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.66 (ddt, J 18.5, 3.9, 1.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J 1.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J 1.7 Hz, 2H), 2.18 (td, J 3.4, 1.6 Hz, 2H), 1.31-1.23 (m, 4H).
エチル(1S,5S,6R)−3−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボキシラート
中間体9(12g、71.4mmol)を乾燥トルエン(240mL)に溶解し、次いでDIPEA(50mL、285.4mmol)を添加し、反応混合物を45℃で加熱した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(48mL、285.4mmol)を、確実に内部反応温度が50℃を超えて上昇しないようにして、45分間かけて撹拌しながら滴下添加した。混合物を45℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル(750mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(6×250mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(6×150mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。暗褐色残渣(約60g)を、ヘプタン中0〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(10.74g、50%)を暗橙色液体として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 5.87 (d, J 1.7 Hz, 1H), 4.13 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.38 (q, J 7.1 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J 18.1, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 2.67 (d, J 18.4 Hz, 1H), 2.38 (dq, J 7.2, 2.4 Hz, 1H), 2.16 (td, J 7.1, 3.3 Hz, 1H), 1.31-1.19 (m, 3H).
エチル(1S,5S,6R)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボキシラート
中間体10(10.74g、35.8mmol)を1,4−ジオキサン(240mL)に溶解し、窒素を用いて30分間脱気した。ビス(ピナコラト)ジボラン(13.6g、53.70mmol)、酢酸カリウム(10.5g、107.30mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン(0.59g、1.10mmol)及びPd(dppf)Cl2のDCMとの錯体(0.88g、1.10mmol)を添加し、反応混合物を窒素下90℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(600mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(4×200mL)で洗浄した。合わせた水性洗液を酢酸エチル(2×200mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残渣(約40g)をシリカ上でのクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜15%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物(10g、50%)を黄色固体として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 6.66 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.10 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.61 (t, J 2.0 Hz, 1H), 2.50 (ddt, J 8.0, 4.3, 1.7 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J 9.3, 3.6, 1.7 Hz, 1H), 1.33-1.15 (m, 16H).
6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン
エタノール(200mL)中の5−ブロモピリジン−2−アミン(20g、115.6mmol)の溶液を、少量ずつ添加した1−クロロプロパン−2−オン(18.6mL、231.2mmol)で処理し、反応混合物を還流下で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた黄色固体をDCM(150mL)に再溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を添加した。二相混合物を周囲温度で20分間撹拌した。有機相を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(13.75g、53.4%)を白色固体として得た。δH (250 MHz, CDCl3) 8.18 (s, 1H), 7.41 (d, J 9.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, J 9.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H). LCMS m/z 211/213 [M+H]+.
(3S)−N,N,3−トリメチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−アミン
(1S)−1−フェニルエタノール(5.32mL、44.04mmol)をヘプタン(50mL)に溶解し、TMEDA(14mL、93.37mmol)を添加した。混合物を窒素下で0℃に冷却し、ヘキサン中2.5Mブチルリチウム(37mL)を15分間かけて添加した。反応混合物を窒素下0℃で15分間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、窒素下で終夜撹拌した。反応混合物を水浴中で40℃に2分間加温し、次いで周囲温度に冷却し、DMF(7mL、90.4mmol)を15分間かけて添加した。得られた反応混合物を窒素下で3時間撹拌し、次いで水(50mL)で慎重にクエンチし、EtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィー(ヘプタン中0から40%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(3.5g、26.5%)を無色油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) (異性体A): 7.38-7.17 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.39 (d, J 6.4 Hz, 3H); (異性体B): 7.38-7.17 (m, 4H), 5.90 (d, J 2.9 Hz, 1H), 5.21 (qd, J 6.4, 2.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.37 (d, J 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 178.4 [M+H]+.
6−ブロモ−2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン
中間体12(0.9g、4.26mmol)及び中間体13(2.5g、9.87mmol)をMeCN(8mL)に溶解し、ピリジニウムp−トルエンスルホナート(4.3g、17.11mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下100℃で90分間撹拌した。中間体13(1.5g、5.92mmol)及びピリジニウムp−トルエンスルホナート(2g、7.96mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下100℃で60分間撹拌した。中間体13(1g、3.95mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下100℃で60分間撹拌した。反応を繰り返しながら、反応混合物を合わせた。合わせた反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗製の暗褐色油状物(5.2g)を100mg/mLに溶解し、HPLC(Lux Cellulose−4、21.2×250mm、5μmカラムを使用;比率70/30のヘプタン/IPAで溶出;モディファイアーを添加せず;流速21mL/分)により精製した。湿潤画分を真空下で蒸発乾固させて、表題化合物(2.36g、40.2%)を得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.81 (s, 1H), 7.44 (t, J 8.9 Hz, 3H), 7.36 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J 7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J 2.7 Hz, 1H), 5.41 (qd, J 6.3, 2.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.66 (d, J 6.4 Hz, 3H).
2−クロロ−5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン
中間体14(94%、800mg、2.19mmol)及び2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(1.1g、4.57mmol)を、1,4−ジオキサン(25mL)及びDMSO(7mL)に溶解し、次いで窒素で10分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(80mg、0.11mmol)及びトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート(65mg、0.22mmol)を添加し、反応混合物を窒素下120℃で3時間加熱した。反応混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、次いで水(40mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(50mL)で再抽出し、得られた有機層をブライン(20mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィー(ヘプタン中0から60%EtOAで溶出)により精製して、表題化合物(457mg、55.3%)を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.45 (s, 2H), 7.80 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (t, J 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.29 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J 2.7 Hz, 1H), 5.42 (qd, J 6.2, 3.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, J 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 377.1 [M+H]+.
エチル(1S,5S,6R)−3−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボキシラート
中間体15(50mg、0.13mmol)及び中間体11(75%、55mg、0.15mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)に溶解した。水中の炭酸カリウムの2M溶液(200μL)を添加し、混合物を窒素で10分間脱気した。Pd(PPh3)4(15mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下120℃で2時間撹拌しながら加熱した。反応を、マイクロ波照射下120℃で2時間撹拌しながら加熱して407mgスケール(203.5mgを2バッチ)で繰り返した。反応混合物を合わせ、EtOAc(50mL)で希釈し、次いで水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。合わせた水層をEtOAc(30mL)で再抽出し、次いで得られた有機層をブライン(10mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣(1.1g)をシリカ上でのクロマトグラフィー(ヘプタン中15〜50%EtOAcで溶出)により精製した。得られた粗物質(740mg)を分取HPLCによりさらに精製して、表題化合物(55.7mg+69.5mg、10.5%+12.4%)を薄褐色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.63 (d, J 29.9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J 6.5 Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J 1.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J 2.7 Hz, 1H), 5.43 (dd, J 6.3, 2.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.17 (dd, J 18.5, 6.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J 18.5 Hz, 1H), 2.59 (dd, J 6.1, 2.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (td, J 6.7, 3.3 Hz, 1H), 1.64 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.26 (t, J 7.1 Hz, 3H).
エチル(1R,5S,6R)−3−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
中間体16(95%、70mg、0.13mmol)及びトリエチルアミン(0.022mL、0.16mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、N2で脱気した。混合物を炭素上パラジウム(10%、25mg、0.02mmol)に添加し、N2で脱気し、水素バルーン下周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物をセライトパッド越しに濾過し、これを酢酸エチル(250mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(92mg、78.1%)を黄褐色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.64 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J 7.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J 7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.46-5.39 (m, 1H), 4.04 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.73 (tt, J 8.9, 4.1 Hz, 1H), 2.48 (d, J 8.9 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.63 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.52 (t, J 2.9 Hz, 1H), 1.20 (t, J 7.1 Hz, 3H).
(3R)−N,N,3−トリメチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−アミン
中間体13を調製するために用いた方法と同様の方法により、(1R)−1−フェニルエタノール及びDMFから調製して、表題化合物(490mg、27%)を橙褐色油状物として得た。LCMS m/z 178.2 [M+H]+.
6−ブロモ−2−メチル−3−[(3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体12及び中間体18から調製して、表題化合物(155mg、31.8%)を褐色ガム状物として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) (異性体A): 8.05 (s, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.06 (d, J 7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J 2.4 Hz, 1H), 5.33 (qd, J 6.3, 2.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.57 (d, J 6.4 Hz, 3H); (異性体B): 7.92 (s, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.95 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J 2.6 Hz, 1H), 5.51 (qd, J 6.2, 2.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.49 (d, J 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 343.1 [M+H]+.
以下の化合物は、中間体14と適切なボロン酸又はピナコールボロナートとの触媒カップリングによって、中間体16を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。
[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸
エタノール(25mL)中の(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸(1g、6.32mmol)、モルホリン(2.19mL、25.26mmol)及びトリエチルアミン(0.9mL、6.32mmol)の溶液を、20℃で1時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物にゆっくりと添加すると、沈殿物が形成され、これを濾過により収集して、表題化合物(950mg、70%)をクリーム色固体として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 3.68 (ddd, J 23.4, 5.7, 3.9 Hz, 8H). LCMS m/z 210 [M+H]+.
{2−[(1R,5S)−8−(メトキシカルボニル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]ピリミジン−5−イル}ボロン酸
(1R,5S)−3−tert−ブトキシカルボニル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸(9.0g、35.3mmol)をHCl溶液(MeOH中2.25M)中に懸濁させ、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。得られた白色固体に(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸(5.58g、35.2mmol)を添加し、混合物をEtOH(130mL)中に懸濁させた。トリエチルアミン(9.90mL、70.5mmol)を添加し、反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水(30mL)を添加した。反応混合物を約1/3の容量にまで濃縮し、次いでさらなる水(100mL)を添加した。得られたオフホワイトの固体沈殿物を濾過し、水(2×30mL)で洗浄して、表題化合物(8.9g、86%)をオフホワイトの粉末として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.59 (2H, s), 8.02 (2H, s), 4.45 (2H, dd, J 13.1, 3.4 Hz), 3.62 (3H, s), 2.98 (2H, br d, J 12.4 Hz), 2.77 (1H, s), 2.59 (2H, br s), 1.66-1.63 (2H, m), 1.38-1.33 (2H, m). LCMS m/z 292 [M+H]+.
[2−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−5−イル]ボロン酸
1,4−ジアゼパン−5−オン及び(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸をNMP中で反応させることによって、中間体23を調製するために用いた方法と同様の方法により調製して、表題化合物(296mg、20%)をクリーム色固体として得た。LCMS m/z 237 [M+H]+.
エチル4−メチル−1−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボキシラート
中間体23を調製するために用いた方法と同様の方法により、2−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン及びエチル4−メチル−ピペリジン−4−カルボキシラートを使用して調製した。
(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]メタノール
2−(2−ブロモフェニル)−1,3−ジオキソラン(0.15g、0.63mmol)をTHF(3mL)に溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(0.28mLのシクロヘキサン中2.5M溶液、0.70mmol)を滴下添加し、得られた溶液を−78℃で1時間撹拌した。THF(3mL)中の6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド(0.15g、0.63mmol)の溶液を、反応混合物に−78℃で滴下添加した。反応混合物を4時間かけて室温に加温し、次いでEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカ上でのクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、40〜100%で溶出)により精製して、表題化合物(138mg、56%)をオフホワイトの固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.50 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J 9.5, 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J 4.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J 4.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.98-3.75 (m, 4H), 1.93 (s, 3H). LCMS m/z 389 [M+H]+.
3−(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−オール
中間体27(0.16g、0.42mmol)をTHF(2mL)に溶かし、次いで2M HCl溶液を添加した(2mL、4mmol)。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、表題化合物(111mg、76%)をクリーム色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。LCMS m/z 345 [M+H]+.
6−ヨード−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン
エタノール(150mL)中の5−ヨードピリジン−2−アミン(25g、114mmol)及び1−クロロプロパン−2−オン(18.1mL、227mmol)の溶液を、80℃で16時間撹拌した。追加の1−クロロプロパン−2−オン(2.72mL、33.9mmol)を添加し、80℃での撹拌を16時間続けた。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をDCMとNaOH水溶液(1M)との間で分配し、層を分離した。水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン中60〜100%EtOAc、続いてDCM中40〜80%MeCN)により精製して、表題化合物(16.6g、56%)を薄褐色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.83 (dd, J 1.5, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (dd, J 9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J 9.3 Hz, 1H), 2.32 (d, J 0.7 Hz, 3H).
6−ヨード−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
0〜5℃のDMF(150mL)中の中間体29(15g、58.126mmol)の溶液を、15分間かけてPOCl3(14.0mL、23.0g、150mmol)で滴下処理した。白色固体が形成された。混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで室温に加温し、次いで70℃で6時間加熱した後、室温に冷却し、終夜静置した。反応混合物を氷/水(200mL)に注ぎ入れ、NaOH水溶液(300mL)で処理し、次いで水層をEtOAc(3×300mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗固体をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物(11.2g、67%)を淡橙色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.01 (s, 1H), 9.63 (d, 1H, J 0.6 Hz), 7.87 (dd, 1H, J 9.2, 1.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J 9.2 Hz), 2.64 (s, 3H). LCMS m/z 286.8 [M+H]+.
1−{2−[(ヒドロキシ)(6−ヨード−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}エタノール
n−ブチルリチウム(6.9mL、ヘキサン中2.5M)を、2回に分けて(3.45mLを滴下で、次いで3.45mLを一度に)、n−ペンタン(40mL)中の1−フェニルエタノール(1.22g、10.0mmol)及びTMEDA(2.60mL、17.2mmol)の溶液に室温で添加した。得られた混合物を40℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物をn−ペンタン(40mL)で希釈し、−78℃に冷却し、次いで中間体30(2.0g、7.0mmol)を固体として少量ずつ添加した。混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いで室温に加温した。5時間後、混合物を水上に注ぎ、EtOAcで4回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。得られた黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製した。生成物画分を濃縮し、油状残渣をEt2Oと一度共蒸発させて、表題化合物(1.30g、82%)を薄黄色固体として得た。LCMS m/z 409 [M+H]+.
1−{2−[(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル]−3−メトキシ−フェニル}エタノール
中間体31を調製するために用いた方法と同様の方法により、6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド及び1−(3−メトキシフェニル)エタノールから調製して、表題化合物(収率31%)を得た。LCMS m/z 393.0 [M+H]+.
2−{2−[(ヒドロキシ)(6−ヨード−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル]フェニル}プロパン−2−オール
n−ブチルリチウム溶液(2.5M、8.8mL、22mmol)を、無水トルエン(12mL)中のα,α−ジメチルベンジルアルコール(1.5g、11mmol)の溶液に−78℃で添加した。混合物を、温度をゆっくりと上昇させながら終夜撹拌した。濁った溶液を−78℃に再度冷却し、トルエン(20mL)中の中間体30(2.5g、8.74mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を、ゆっくりと室温に加温しながら4時間撹拌した。反応混合物を氷/飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れ、次いでEtOAc中に抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(EtOAc)により精製した。得られた物質をIPAから結晶化させ、濾過し、次いでエーテル/ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(0.44g、12%)を薄桃色結晶性固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.75 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.13 (d, J 5.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J 5.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). LCMS m/z 423 [M+H]+.
1−ブロモ−2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(2−メトキシエトキシメトキシ)エチル]ベンゼン
0℃のTHF(10mL)中の1−(2−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(1.00g、3.92mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.165g、4.13mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した後、2−メトキシエトキシ−メチルクロリド(0.862g、5.88mmol、0.790mL)を滴下添加した。20分後、反応混合物を室温に加温した。3時間後、反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水層をEtOAc(20mL)中に抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサンから25%EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(1.02g、76%)を透明油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.63 (m, 2H), 7.40 (td, 1H, J 7.6, 1.1 Hz), 7.28 (m, 1H), 5.66 (q, 1H, J 6.5 Hz), 4.87 (d, 1H, J 6.9 Hz), 4.69 (d, 1H, J 6.9 Hz), 3.82 (m, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.38 (s, 3H).
(6−ヨード−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル){2−[2,2,2−トリフルオロ−1−(2−メトキシエトキシ−メトキシ)エチル]フェニル}メタノール
−78℃のTHF(4mL)中の中間体34(0.35g、1.0mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、0.51mL、1.3mmol)を滴下添加した。混合物をこの温度で15分間撹拌した後、THF(4mL)中の中間体30(0.29g、1.0mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を20分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに3時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(30mL)と飽和NH4Cl水溶液(30mL)との間で分配することによりクエンチした。有機層を分離し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。溶媒を真空中で除去した。得られた粗油状物を、ヘキサンからEtOAcで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.052g、9.3%)を透明油状物として得た。LCMS m/z 551.0 [M+H]+.
3−ヒドロキシイソインドリン−1−オン
文献手順(Beilstein J.Org.Chem.、2012、8、192〜200)に従って調製した。フタルイミド(5g、33.9mmol)をMeOH(85mL)及びTHF(175mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、34mmol)を10分間かけて少量ずつ添加し、次いで反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH:水(1:1)からの再結晶により精製して、表題化合物(2g、39%)を無色結晶として得た。
3−ヒドロキシ−2−メチルイソインドリン−1−オン
文献手順(Beilstein J.Org.Chem.、2012、8、192〜200)に従って調製した。N−メチルフタルイミド(5g、30.4mmol)をMeOH(85mL)及びTHF(175mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.15g、30mmol)を10分間かけて少量ずつ添加し、次いで反応混合物を0℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、次いで有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.64g、73%)を白色固体として得た。
(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−オール
中間体4を調製するために用いた方法と同様の方法により、(1S)−1−フェニルエタノールから調製した。
6−ブロモ−7−フルオロ−2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピリジン
表題化合物は、中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体1及び中間体38から調製することができる。
3−ヒドロキシ−3−メチルイソインドリン−1−オン
Synth.Commun.、2004、34、853〜861に記載されている手順に従って調製した。
フタルイミド(2g、13.5mmol)をDCM(140mL)に溶解し、0℃に冷却した。メチルマグネシウムヨージド(13.5mL、40.3mmol)を5分間かけて滴下添加し、反応混合物を0℃でさらに3時間撹拌した。メチルマグネシウムヨージド(4.5mL、13.5mmol)を添加し、反応混合物を終夜室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いでDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.19g、99%)を白色固体として得た。
3−メチルイソインドリン−1−オン
Synth.Commun.、2004、34、853〜861に記載されている手順に従って調製した。
中間体40(1.5g、9.2mmol)をDCM(100mL)に溶解し、−15℃に冷却した。トリエチルシラン(15mL、92mmol)、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.5mL、27mmol)を添加し、反応混合物を終夜室温に加温した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いでDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(20〜90%EtOAc:ヘキサン)により精製して、表題化合物(0.67g、50%)をオフホワイトの固体として得た。
tert−ブチル1−メチル−3−オキソイソインドリン−2−カルボキシラート
中間体41(0.67g、4.5mmol)をDCM(60mL)中に懸濁させた。トリエチルアミン(0.64mL、4.5mmol)、続いて二炭酸ジ−tert−ブチル(2.0g、9.1mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.56g、4.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc:ヘキサン)により精製して、表題化合物(1.01g、90%)を無色油状物として得た。δH (300 MHz, CDCl3) 7.76-7.54 (m, 3H), 7.54 (t, J 7.1 Hz, 1H), 5.09 (q, J 6.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J 6.5 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H).
tert−ブチル1−ヒドロキシ−3−メチルイソインドリン−2−カルボキシラート
中間体42(0.49g、1.8mmol)をTHF(10mL)に溶解し、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(2.7mLのTHF中1M溶液、2.7mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温に終夜ゆっくりと加温した。飽和酢酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。混合物を10分間撹拌し、次いでジエチルエーテル及び飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物(3:1、35mL)を添加した。混合物を15分間撹拌した。相を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc:ヘキサン)により精製して、ジアステレオ異性体の混合物である表題化合物(0.26g、46%)を桃色固体として得た。δH (300 MHz, CDCl3) 7.39-7.30 (m, 4H), 6.27-6.00 (m, 2H), 4.90-4.74 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 12H).
tert−ブチル1−メトキシ−3−メチルイソインドリン−2−カルボキシラート
中間体43(0.79g、2.5mmol)をMeOH(15mL)に溶解した。ピリジニウムp−トルエンスルホナート(0.06g、0.25mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。トリエチルアミン(0.16mL、1.1mmol)を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(0.67g、99%)を褐色油状物として得た。δH (300 MHz, CDCl3) 7.48-7.33 (m, 4H), 6.13 (br s, 1H), 4.85 (q, J 6.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.47-1.44 (m, 12H).
tert−ブチル(1R,3R)−1−(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−3−メチルイソインドリン−2−カルボキシラート及びtert−ブチル(1S,3S)−1−(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−3−メチルイソインドリン−2−カルボキシラート
中間体44(0.84g、3.2mmol)及び6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.28g、1.3mmol)を、アセトニトリル(10mL)に溶解した。ピリジニウムp−トルエンスルホナート(1.33g、5.31mmol)を添加し、反応混合物を80℃で72時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc:ヘキサン)により精製した。分取HPLCによりさらに精製して、表題化合物(30mg、5%)をオフホワイトの固体として得た。δH (300 MHz, CDCl3) 7.48-7.38 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.92 (d, J 7.8 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.09 (q, J 6.3 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.57-1.53 (m, 3H), 1.29 (br s, 9H).
tert−ブチル(1S,3R)−1−(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−3−メチルイソインドリン−2−カルボキシラート及びtert−ブチル(1R,3S)−1−(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−3−メチルイソインドリン−2−カルボキシラート
中間体45について記載した反応からの残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物(80mg、14%)をオフホワイトの固体として得た。δH (300 MHz, CDCl3) 7.49-7.22 (m, 5H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.30-5.14 (m,1H), 1.71 (s, 3H), 1.57-1.53 (m, 3H), 0.83 (s, 9H).
7−フルオロ−2−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
中間体16を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体1及び4−(メチルスルホニル)ベンゼンボロン酸から調製して、表題化合物(2.0g、54%)を黄褐色粉末として得た。δH (d6-DMSO) 8.82 (d, J 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J 9.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (d, J 11.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
エチル4−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラート
中間体16を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体14及びエチル4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシラートから調製して、表題化合物(654mg、76%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.61 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.48 (d, J 6.6 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J 2.5 Hz, 1H), 5.44 (dd, J 6.3, 2.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J 6.9 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (dd, J 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.65 (d, J 6.4 Hz, 3H), 1.27 (t, J 7.1 Hz, 3H).
エチル4−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)シクロヘキサン−1−カルボキシラート
中間体17を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体48から調製して、表題化合物(516mg、79%)を黄色油状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.64 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, J 6.8 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 6.96 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J 2.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J 6.3, 2.6 Hz, 1H), 4.16 (dt, J 13.4, 6.9 Hz, 2H), 3.02-2.84 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 3H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.72 (ddd, J 13.2, 9.8, 4.2 Hz, 2H), 1.64 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.27 (td, J 7.1, 3.1 Hz, 3H).
6−ブロモ−2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピラジン
中間体3を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体38及び6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピラジンから調製して、表題化合物(100mg、21%)を黄色ガム状物として得た。LCMS m/z 344 [M+H]+.
6−ブロモ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド
室温のDMF(50.0mL、645mmol)中の6−ブロモ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(4.0g、17mmol)の溶液に、DMF(50.0mL、645mmol)を滴下添加した。混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物を氷/水(300mL)とEtOAc(300mL)との間で分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(50mL)中に抽出した。合わせた有機相を水(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(3.8g、85%)を白色固体として得た。LCMS m/z 269 [M+H]+.
[6−ブロモ−2−(メトキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル][2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−メチル)フェニル]メタノール
THF(4mL)中の2−[(2−ブロモフェニル)メトキシ]テトラヒドロピラン(0.5g、1.8mmol)及びマグネシウム(0.054g、2.2mmol)の混合物を、75℃で2時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、THF(10mL)中の中間体51(0.42g、1.5608mmol)の溶液で処理した。混合物をEtOAc(50mL)と飽和NH4Cl水溶液(40mL)との間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(10mL)中に再抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc:ヘキサン)により精製して、表題化合物(641mg、89%)を透明油状物として得た。LCMS m/z 463 [M+H]+.
2−{5−[7−フルオロ−2−メチル−3−(3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,1’−シクロプロパン]−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール
中間体3(160mg、0.43mmol)及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(170mg、0.64mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解し、水中2M炭酸ナトリウム(750μL)を添加した。得られた混合物を窒素で5分間脱気し、次いでPd(dppf)Cl2(20mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を密封管内105℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、水(3mL)で洗浄した。水層をEtOAc(3mL)で再抽出し、次いで合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗残渣(250mg)をDCM中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗物質(200mg)を、分取HPLCを用いてさらに精製して、表題化合物(77.8mg、42.2%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.60 (d, J 1.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J 10.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J 8.2 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.51 (ddd, J 11.6, 7.4, 5.7 Hz, 1H), 1.36 (ddd, J 11.4, 7.5, 5.8 Hz, 1H), 1.17 (ddd, J 11.0, 7.3, 5.9 Hz, 1H), 1.04 (ddd, J 11.0, 7.5, 5.7 Hz, 1H). LCMS m/z 431.1 [M+H]+.
2−(5−{3−[(1S,3R)−3−エチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
例1に記載したプロセスから単離して、表題化合物(4mg、2.4%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.53 (d, J 1.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.29 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J 2.9 Hz, 1H), 5.22 (dt, J 7.0, 3.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (dqd, J 14.9, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.81 (dp, J 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.08 (t, J 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z 433.2 [M+H]+.
2−(5−{3−[(1S,3S)−3−エチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
例1に記載したプロセスから単離して、表題化合物(11.5mg、6.4%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.55 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J 10.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J 2.6 Hz, 1H), 5.42 (ddd, J 7.1, 4.0, 2.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.87 (dq, J 14.4, 7.3 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.07 (t, J 7.4 Hz, 3H). LCMS m/z = 433.2 [M+H]+.
2−(5−{7−フルオロ−2−メチル−3−[(3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体5(146.3mg、0.41mmol)及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オール(130mg、0.49mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解し、水中2M炭酸ナトリウム(0.6mL)を添加した。得られた混合物を窒素で10分間脱気し、次いでPd(dppf)Cl2(30mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下100℃で15分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでEtOAc(25mL)で希釈し、次いでNaHCO3水溶液(15mL)、水(20mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をDCM中0〜10%MeOHで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。粗物質を、分取HPLCを用いてさらに精製して、表題化合物(56.5mg、33.3%)を褐色ガム状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.69 (d, J 15.0 Hz, 2H), 7.85 (dd, J 7.0, 5.0 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 4H), 7.02 (dd, J 47.7, 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.68 (m, 1H), 5.63-5.36 (m, 1H), 2.36 (d, J 43.6 Hz, 3H), 1.58 (dd, J 21.7, 5.3 Hz, 9H). LCMS m/z 419.5 [M+H]+.
カリウム(1R,5S,6R)−3−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート
中間体17(92mg、0.19mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、水中1M KOH(0.19mL)を添加した。混合物を70℃で24時間撹拌した。水中1M KOH(0.02mL)を添加し、混合物を70℃でさらに4時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、分取HPLCを用いて精製して、表題化合物(20.3mg、21.6%)を褐色ガム状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.60 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (t, J 7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J 7.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J 7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J 2.4 Hz, 1H), 5.42 (qd, J 6.1, 2.6 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J 18.4, 10.5, 7.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 4H), 1.86 (s, 2H), 1.63 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.53 (t, J 2.9 Hz, 1H). LCMS m/z 468.2 [M+H]+.
2−メチル−3−[(1S,3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]−6−[4−(メチルスルホニル)−フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体19及び[4−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸から調製して、表題化合物(26mg、13.8%)を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.94 (d, J 8.2 Hz, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 6H), 7.31 (t, J 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.65-5.54 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.61 (d, J 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 419.0 [M+H]+.
2−メチル−3−[(1R,3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]−6−[4−(メチルスルホニル)−フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体19及び[4−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸から調製して、表題化合物(33mg、17.5%)を淡黄色固体として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 7.92 (d, J 8.2 Hz, 2H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.29 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.65 (d, J 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 419.0 [M+H]+.
2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]−6−[2−(ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
中間体20(230mg、0.44mmol)を1,4−ジオキサン中4M HCl(4mL)中に懸濁させ、周囲温度で90分間撹拌し、次いで真空下で濃縮乾固した。得られた粗物質を、分取HPLCを用いて精製して、表題化合物(26.2mg、13.5%)を白色固体として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 8.31 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J 7.0 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.94 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J 2.5 Hz, 1H), 5.42 (dd, J 6.3, 2.7 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.63 (d, J 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 427.1 [M+H]+.
2−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール
中間体21(140mg、0.3mmol)をTHF(2mL)に溶解した。THF中TBAF(1M、0.59mL)を添加し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた暗黄色残渣をDCM(20mL)に溶かし、次いで飽和NaHCO3水溶液(15mL)及びブライン(15mL)で逐次的に洗浄した。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残渣をDCM:MeOH(1:0から9:1)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色ガム状物をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物(43mg、36%)をオフホワイトの固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.50 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (dd, J 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J 2.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J 6.3, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.58 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 7H). LCMS m/z 400.2 [M+H]+.
2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]−6−[6−(ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
中間体22(70mg、0.13mmol)を1,4−ジオキサン中4M塩化水素(0.33mL)に溶解した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集した。残渣をDCM(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(15mL)に溶かした。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥させ、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた黄色ガム状物をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物(25mg、44%)をベージュ色固体として得た。δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.08 (d, J 2.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.44 (t, J 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J 2.5 Hz, 1H), 5.35 (qd, J 5.8, 2.2 Hz, 1H), 3.48-3.43 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.58 (d, J 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 426.2 [M+H]+.
6−ブロモ−2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン
中間体12(0.9g、4.26mmol)及び中間体13(70%、2.5g、9.87mmol)をMeCN(8mL)に溶解し、ピリジニウムp−トルエンスルホナート(4.3g、17.11mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下100℃で90分間撹拌した。中間体13(70%、1.5g、5.92mmol)及びピリジニウムp−トルエンスルホナート(2g、7.96mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下100℃で60分間撹拌した。中間体13(70%、1g、3.95mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下100℃で60分間撹拌した。反応混合物を前のバッチと合わせた。合わせた反応混合物を真空下で濃縮した。得られた暗褐色油状物を、ヘプタン中0〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.2g、88.8%)を暗褐色油状物として得た。δH (500 MHz, CD3OD) 7.84-7.79 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 6H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.02 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J 2.6 Hz, 1H), 5.59 (dd, J 6.4, 2.5 Hz, 1H), 5.40 (dd, J 6.3, 2.7 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.66 (d, J 6.4 Hz, 3H), 1.57 (d, J 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 345 [M+H]+.
以下の化合物は、適切な出発物質と適切なボロン酸又はピナコールボロナートとの触媒カップリングによって、例1を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。適用可能な場合、キラルHPLCを用いて異性体を分離した。
(1R,5S)−3−(5−{2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
例19(173mg、0.34mmol)をTHF(10mL)及び水(5mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(55mg、1.31mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、相を分離した。水層を2M HCl水溶液でpH3〜4に酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、表題化合物(140mg、83%)をオフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体の1:1混合物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 0.5H), 7.89 (s, 0.5H), 7.63-7.39 (m, 4H), 7.30 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J 7.5 Hz, 0.5H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.76 (d, J 2.6 Hz, 0.5H), 5.59-5.56 (m, 0.5H), 5.36-5.33 (m, 0.5H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.01 (d, J 13.0 Hz, 2H), 2.67 (d, J 3.0 Hz, 1H), 2.59 (br s, 2H), 2.28 (s, 1.5H), 2.18 (s, 1.5H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.56 (d, J 6.3 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J 6.3 Hz, 1.5H), 1.38-1.36 (m, 2H). LCMS m/z 497 [M+H]+.
(1R,5S)−3−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
例20を分取HPLCにより精製して、表題化合物(8mg、5%)を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.62 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (dd, J 9.4, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 3.04 (d, J 12.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.60 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.57 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.36 (d, J 7.5 Hz, 2H). LCMS m/z 497 [M+H]+.
(1R,5S)−3−(5−{2−メチル−3−[(1R,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
例20を分取HPLCにより精製して、表題化合物(13mg、8%)を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.54 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (dd, J 9.6, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J 2.2 Hz, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.46 (dd, J 13.1, 3.4 Hz, 2H), 3.05 (d, J 12.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.61 (br s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.52 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.37 (d, J 7.7 Hz, 2H). LCMS m/z 497 [M+H]+.
2−(5−{7−フルオロ−2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体39及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製して、表題化合物(62mg、89%)をオフホワイトの固体として、ジアステレオ異性体の1:1混合物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.79 (d, J 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J 7.3 Hz, 0.5H), 8.12 (d, J 7.5 Hz, 0.5H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.04 (d, J 7.4 Hz, 0.5H), 6.94 (d, J 7.4 Hz, 0.5H), 6.86 (d, J 2.1 Hz, 0.5H), 6.70 (d, J 2.4 Hz, 0.5H), 5.49-5.44 (m, 0.5H), 5.28-5.22 (m, 0.5H), 5.07 (s, 0.5H), 5.07 (s, 0.5H), 2.11 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.47-1.45 (m, 7.5H), 1.42 (d, J 6.4 Hz, 1.5H). LCMS m/z 419 [M+H]+.
3−(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−3H−イソベンゾフラン−1−オン
中間体28(39mg、0.11mmol)、4−メチルモルホリンN−オキシド(30mg、0.26mmol)及び4Åモレキュラーシーブを、DCM(0.5mL)に溶解した。TPAP(2mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン 50〜100%)により精製して、表題化合物(5mg、13%)を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.76 (t, J 7.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J 9.5, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H). LCMS m/z 343 [M+H]+.
3−(3,3−ジメチル−1H−イソベンゾフラン−1−イル)−6−ヨード−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン
塩酸水溶液(4N、4mL)を、1,4−ジオキサン(8mL)中の中間体33(0.44g、1.0mmol)の溶液/懸濁液に添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで氷及び希NaOH水溶液の混合物に注ぎ入れ、EtOAc用いて一度抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、3:2、次いで1:1で溶出)により精製した。残渣をジエチルエーテル中ですり混ぜ、濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(0.256g、61%)をオフホワイトの固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.00 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.52 (s, 3H). LCMS m/z 405 [M+H]+.
3−(1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)−6−ヨード−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン
ヘキサン中のn−ブチルリチウム溶液(2.5M、3.5mL、8.75mmol)を、無水トルエン(8mL)中のベンジルアルコール(0.43mL、4.2mmol)の溶液に−78℃で添加し、終夜撹拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却し、トルエン(8mL)中の中間体30(1g、3.5mmol)の溶液を徐々に添加し、温度をゆっくりと室温に上昇させながら4時間撹拌放置した。反応混合物を氷/飽和NH4Cl水溶液に注ぎ入れ、次いでEtOAcを用いて抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(EtOAc)により精製した。残渣を1,4−ジオキサン(4mL)中に懸濁させ、4N HCl/1,4−ジオキサン(4mL)を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで50℃で2時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、次いで氷水を添加した。混合物を、1N NaOH水溶液を用いて塩基性化し、次いでEtOAcを用いて抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、次いで濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、3:1)により精製した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、濾過し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(60mg、5%)をオフホワイトの固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.99 (t, J 1.3 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.01 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). LCMS m/z 377 [M+H]+.
6−ヨード−2−メチル−3−{スピロ[1H−イソベンゾフラン−3,1’−シクロプロパン]−1−イル}イミダゾ[1,2−a]−ピリジン
ヘキサン中のn−ブチルリチウム溶液(2.5M、4.5mL、11.25mmol)を、無水トルエン(8mL)中の1−フェニルシクロプロパノール(0.6g、4.48mmol)の溶液に−78℃で添加し、温度をゆっくりと上昇させながら終夜撹拌した。反応混合物を−78℃に再度冷却し、トルエン(8mL)中の中間体30(1g、3.5mmol)の溶液を徐々に添加し、6時間撹拌放置した。反応混合物を氷/飽和NH4Cl水溶液に注ぎ入れ、次いでEtOAcを用いて抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗残渣を1,4−ジオキサン(8mL)に溶解し、4N HCl/1,4−ジオキサン(6mL)を添加した。溶液を終夜撹拌し、次いで50℃で2時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、次いで氷/飽和NH4Cl水溶液を添加し、残渣を、EtOAcを用いて抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン;2:1、次いで5:2)により精製した。物質をHPLCによりさらに精製して、表題化合物(3mg、0.2%)をオフホワイトの固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.16 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.10 (m, 1H). LCMS m/z 403 [M+H]+.
6−ヨード−2−メチル−3−(3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン
中間体31(1.3g、2.62mmol)を1,4−ジオキサン(80mL)に溶解し、水(4mL)を添加した。HCl(25mL、1,4−ジオキサン中4N)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。層を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン中80%EtOAc)により精製して、表題化合物(640mg、59%)を薄黄色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6; ジアステレオマーの1.1混合物) 8.12-8.07 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50-7.26 (m, 10H), 7.06 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J 2.6 Hz, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 5.39-5.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.58 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.50 (d, J 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 391.0 [M+H]+.
以下の化合物は、MeCN中ピリジニウムp−トルエンスルホナートの存在下での適切な出発物質の反応によって、例11を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。
6−ヨード−2−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン
1,4−ジオキサン(1mL)中の中間体35(0.052g、0.095mmol)の溶液に、HCl(4M水溶液、1mL、4mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。余分のHCl(4M水溶液、0.25mL、1mmol)を添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液の添加によりクエンチし、有機層をEtOAc(10mLを2回)中に抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2CO3)、濾過した。溶媒を真空中で除去した。得られた粗製の褐色油状物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(4mg、9%)をジアステレオ異性体の混合物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.13 (m, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J 18.7, 2.2 Hz), 6.19 (m, 0.39H), 5.92 (m, 0.54H), 2.12 (m, 3H). LCMS m/z 445.6 [M+H]+.
以下の化合物は、適切な出発物質と適切なボロン酸又はピナコールボロナートとの触媒カップリングによって、例1を調製するために用いた方法と同様の方法により調製した。適用可能な場合、キラルHPLCを用いて異性体を分離した。
4−メチル−1−{5−[2−メチル−3−(3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボン酸
例33(120mg、0.235mmol)をTHF(6mL)に溶解し、NaOH水溶液(6mL、1M)を添加した。混合物をMeOH(6mL)で希釈し、室温で終夜撹拌した。真空下で濃縮した後、残渣を水(6mL)に溶かし、溶液から固体が析出するまでHCl水溶液(1M)で酸性化した。固体を濾過により収集し、2時間空気乾燥して、表題化合物(101mg、89%)を薄褐色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6; ジアステレオマーの約1.1混合物) 12.45 (s, 2H), 8.53 (s, 2H), 8.42 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 4H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.66-5.54 (m, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 4H), 3.40-3.23 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 4H), 1.57 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.51 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.45-1.30 (m, 5H), 1.18 (m, 6H). LCMS m/z 484 [M+H]+.
6−ブロモ−3−(7−メトキシ−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン
例31を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体32から調製して、表題化合物(15mg、90%)を透明油状物として得た。δH (400 MHz, CDCl3) 7.93 (d, 1H, J 1.2 Hz), 7.88 (s, 0H), 7.38 (m, 4H), 7.15 (ddd, 2H, J 9.4, 5.7, 1.8 Hz), 6.90 (d, 2H, J 7.5 Hz), 6.75 (dd, 2H, J 8.1, 4.1 Hz), 6.69 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.56 (d, 1H, J 2.7 Hz), 5.55 (qd, 1H, J 6.3, 2.8 Hz), 5.37 (qd, 1H, J 6.4, 2.7 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J 6.4 Hz), 1.56 (d, 3H, J 6.4 Hz). LCMS m/z 375 [M+H]+.
3−(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)イソインドリン−1−オン4−トルエンスルホン酸塩
中間体36(53mg、0.35mmol)及び中間体12(50mg、0.24mmol)をアセトニトリル(5mL)中に懸濁させた。ピリジニウムp−トルエンスルホナート(0.24g、0.94mmol)を添加し、反応混合物を80℃で終夜加熱した。室温に冷却した時に形成された沈殿物を、濾過し、乾燥させて、表題化合物(60mg、49%)を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.97 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 3H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (br s, 3H). LCMS m/z 346 [M+H]+.
3−(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−2−メチルイソインドリン−1−オン
中間体37(460mg、2.84mmol)及び中間体12(300mg、1.42mmol)をアセトニトリル(30mL)中に懸濁させた。ピリジニウムp−トルエンスルホナート(1.42g、5.68mmol)を添加し、反応混合物を80℃で終夜加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(EtOAc:DCM 0〜80%)により精製して、表題化合物(344mg、68%)を白色固体として、アトロプ異性体の1:1混合物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.30 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.64-7.50 (m, 6H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.70 (dd, J 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). LCMS m/z 356 [M+H]+.
3−{6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−2−メチルイソインドリン−1−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、例37及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製して、表題化合物(50mg、38%)をオフホワイトの固体として、アトロプ異性体の1:1混合物として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.44 (s, 0.5H), 9.28 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 0.5H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.72-7.56 (m, 3.5H), 7.45-7.35 (m, 1H), 6.91 (dd, J 1.7, 1.0 Hz, 0.5H), 6.68 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5H), 5.14 (s, 0.5H), 5.10 (s, 0.5H), 2.85 (s, 1.5H), 2.85 (s, 1.5H), 2.67 (s, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 1.56 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). LCMS m/z 414 [M+H]+.
6−ブロモ−2−メチル−3−[(1R,3R)−3−メチルイソインドリン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン及び6−ブロモ−2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチルイソインドリン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
中間体45(20mg、0.045mmol)をDCM:TFA(1:1、1mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(20.6mg、99%)、トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.00 (br s, 1H), 9.29 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 4H), 7.40 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 1.67 (br s, 3H), 1.57 (d, J 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 344 [M+H]+.
6−ブロモ−2−メチル−3−[(1R,3S)−3−メチルイソインドリン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン及び6−ブロモ−2−メチル−3−[(1S,3R)−3−メチルイソインドリン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
中間体46(20mg、0.045mmol)をDCM:TFA(1:1、1mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(19.6mg、95%)、トリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 9.85 (br s, 2H), 9.08 (br s, 1H), 7.69-7.62 (m, 4H), 7.54 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.14 (br s, 1H), 1.72 (d, J 6.8 Hz, 6H). LCMS m/z 344 [M+H]+.
2−(5−{2−メチル−3−[(1R,3R)−3−メチルイソインドリン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール及び2−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチルイソインドリン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、続いて例39を調製するために用いた方法と同様の方法を用いる脱保護により、中間体45及び2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステルから調製して、表題化合物(4mg、26%)をオフホワイトの固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.77 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.41 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J 7.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J 2.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.48 (d, J 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 400 [M+H]+.
2−(5−{2−メチル−3−[(1R,3S)−3−メチルイソインドリン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール及び2−(5−{2−メチル−3−[(1S,3R)−3−メチルイソインドリン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、続いて例39を調製するために用いた方法と同様の方法を用いる脱保護により、中間体46及び2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステルから調製して、表題化合物(11mg、28%)をオフホワイトの固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.88 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.49-7.30 (m, 3H), 7.21 (td, J 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J 7.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.40 (d, J 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 400 [M+H]+.
3−{7−フルオロ−6−[4−(メタンスルホニル)フェニル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−オン
1,4−ジオキサン(5mL)中の中間体47(1g、3.29mmol)及び2−ホルミル安息香酸メチル(0.85g、5.18mmol)の溶液を密封容器に入れ、撹拌しながら80℃で66時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた褐色固体をDCMで洗浄し、空気中で乾燥させて、表題化合物(172mg、12%)を白色固体として得た。δH (CDCl3) 8.66 (s, 1H), 8.07 (d, J 8.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J 16.7, 7.6 Hz, 3H), 7.75 (t, J 7.4 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
trans−4−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸
中間体49のラセミ混合物(LCMSによれば3:7 トランス:シス)(515mg、1.04mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、N2で脱気した。エタノール中のナトリウムエタノラートの溶液(2M、2.59mL)を添加し、混合物を80℃で24時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLC(方法C)を用いて精製して、表題化合物(258.8mg、51%)を薄褐色固体として得た。δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.77 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.45 (dt, J 14.8, 7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J 2.3 Hz, 1H), 5.34 (dd, J 6.3, 2.5 Hz, 1H), 2.73 (t, J 12.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.92 (d, J 12.0 Hz, 4H), 1.80 (t, J 12.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J 6.3 Hz, 3H), 1.51 (t, J 11.4 Hz, 2H), 1.40-1.30 (m, 2H). 方法D HPLC-MS: MH+ m/z 470.2, RT 1.89分 (100%).
{6−ブロモ−3−[(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−メタノール
中間体38(66.1mg、0.44mmol)及び(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−メタノール(100mg、0.44mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、ピリジニウムp−トルエンスルホナート(443mg、1.76mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で終夜加熱した。得られた混合物を冷却し、シリカ上に蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(DCM中0〜15%MeOH)により精製して、透明油状物を得、これを凍結乾燥して、ジアステレオマーの7:3混合物である表題化合物(50mg、32%)を白色固体として得た。
主ジアステレオマー(トランス):δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.80 (dd, 1H, J 0.6, 1.9 Hz), 7.57 (dd, 1H, J 0.6, 8.8 Hz), 7.48 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J 9.5, 1.9 Hz), 7.29 (t, 1H, J 7.3 Hz), 7.04 (d, 1H, J 7.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J 2.5 Hz), 5.63 (qd, 1H, J 6.3, 2.6 Hz), 5.22 (t, 1H, J 5.7 Hz), 4.54 (m, 2H), 1.52 (d, 3H, J 6.3 Hz.
副ジアステレオマー(シス):δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.78 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H, J 9.5, 1.9 Hz), 7.30 (t, 1H, J 7.3 Hz), 6.92 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J 2.8 Hz), 5.40 (m, 1H), 5.28 (t, 1H, J 5.7 Hz), 4.66 (d, 2H, J 5.6 Hz), 1.66 (d, 3H, J 6.4 Hz).
LCMS MH+ m/z 359.60.
メチル(1R,5S)−3−(5−{2−(ヒドロキシメチル)−3−[(1R,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート及びメチル(1R,5S)−3−(5−{2−(ヒドロキシメチル)−3−[(1S,3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]−オクタン−8−カルボキシラート
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、例45及び中間体24から調製して、ジアステレオ異性体の2:1 トランス:シス混合物である表題化合物(652mg、45%)を白色固体として得た。主ジアステレオマー(トランス):δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.36 (s, 2H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.43 (t, 1H, J 7.7 Hz), 7.28 (t, 1H, J 7.7 Hz), 7.03 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.69 (qd, 1H, J 6.3, 2.5 Hz), 5.21 (t, 1H, J 5.9 Hz), 4.59 (d, 2H, J 5.6 Hz), 4.38 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.02 (d, 2H, J 12.4 Hz), 2.78 (s, 1H), 2.61 (d, 2H, J 0.5 Hz), 1.67 (m, 2H), 1.51 (d, 3H, J 6.3 Hz), 1.38 (m, 2H). LCMS MH+m/z 526.80.
(1R,5S)−3−(5−{2−(ヒドロキシメチル)−3−[(1R,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸及び(1R,5S)−3−(5−{2−(ヒドロキシメチル)−3−[(1S,3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸
例20を調製するために用いた方法と同様の方法により、例46から調製して、ジアステレオ異性体の2:1 トランス:シス混合物である表題化合物(240mg、41%)をオフホワイトの固体として得た。主ジアステレオマー(トランス):δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.18 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J 7.5 Hz), 7.42 (t, 1H, J 7.3 Hz), 7.29 (t, 1H, J 7.3 Hz), 7.05 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.61 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (d, 3H, J 6.3 Hz), 1.38 (m, 2H). LCMS MH+ m/z 512.80.
2−(5−{2−(ヒドロキシメチル)−3−[(1R,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール及び2−(5−{2−(ヒドロキシメチル)−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−プロパン−2−オール
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、例45及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製して、ジアステレオ異性体の4:1 トランス:シス混合物である表題化合物(600mg、52%)をオフホワイトの固体として得た。次いで、ジアステレオ異性体を分取HPLCにより分離した。
主ジアステレオマー(トランス):δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.86 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J 9.3 Hz), 7.68 (dd, 1H, J 9.3, 1.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J 7.5 Hz), 7.42 (t, 1H, J 7.4 Hz), 7.30 (t, 1H, J 7.4 Hz), 7.09 (d, 1H, J 7.8 Hz), 5.77 (m, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 1.53 (m, 6H), 1.10 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 417.80.
副ジアステレオマー(シス):δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.51 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.00 (d, 1H, J 7.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J 2.3 Hz), 5.56 (qd, 1H, J 6.0, 2.2 Hz), 5.21 (s, 1H), 4.81 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.53 (s, 3H). LCMS MH+ m/z 417.80.
{3−[(1R,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]−6−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}メタノール及び{3−[(1S,3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル]−6−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−メタノール
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、例45及び中間体23から調製して、ジアステレオマーの約4:1の混合物である表題化合物(330mg、27%)を白色固体として得た。主ジアステレオマー(トランス):δH (400 MHz, DMSO-d6) 8.43 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H, J 9.3, 0.9 Hz), 7.53 (dd, 1H, J 9.4, 1.7 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.39 (t, 1H, J 7.3 Hz), 7.28 (t, 1H, J 6.7 Hz), 7.03 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 5.18 (t, 1H, J 5.8 Hz), 4.59 (d, 2H, J 5.6 Hz), 3.70 (m, 8H), 1.51 (d, 3H, J 6.3 Hz). LCMS MH+ m/z 444.80.
4−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、例11及び2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イルボロン酸から調製して、表題化合物を白色固体として得た。LCMS MH+ m/z 441.
2−(5−{2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール
例1を調製するために用いた方法と同様の方法により、中間体50及び2−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル]プロパン−2−オールから調製して、表題化合物を白色固体として得た。LCMS MH+ m/z 402.
6−ブロモ−3−(1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)−2−(メトキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン
DCM(15mL)及びH2O(33mL)の混合物中の中間体52(0.60g、1.3mmol)の溶液に、HCl(5mL、20mmol)を添加した。混合物を5日間撹拌し、次いでNaHCO3水溶液(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機相を分離し、水(20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜10%ヘキサン:EtOAc)により精製して、表題化合物(310mg、66%)を白色固体として得た。LCMS m/z 361 [M+H]+.
Claims (12)
- 式(IIB−A)により表される化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物
(式中、
Aは、C−R 2 又はNを表し、
Qは、−CH 2 −又は−CH 2 O−を表し、
Zは、水素又はメチルを表し、
Vは、C−R 22 又はNを表し、
R 2 は、水素又はハロゲンを表し、
R 21 は、ヒドロキシ(C 1〜6 )アルキルを表すか、又はR 21 は、(C 3〜7 )シクロアルキル、(C 4〜9 )ビシクロアルキル、(C 3〜7 )ヘテロシクロアルキル又は(C 4〜9 )ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、C 1〜6 アルキル、オキソ、カルボキシ及びC 2〜6 アルコキシカルボニルから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてよく、
R 22 は、水素、ハロゲン又はC 1〜6 アルキルを表し、
R 23 は、水素、C 1〜6 アルキル、トリフルオロメチル又はC 1〜6 アルコキシを表し、
Yは、式(Ya−1)又は(Ya−2)の基を表す。)
(式中、
アスタリスク(*)は、分子の残りへの結合点を表し、
R 5 は、水素又はC 1〜6 アルキルを表し、
R7aは、水素、C1〜6アルキル又はトリフルオロメチルを表し、
R7bは、水素又はC1〜6アルキルを表すか、或いは、
R 7a とR 7b は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)を表し、又は
R 7a とR 7b は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、オキセタニル環又はアゼチジニル環を表し、
R 8a は、水素又はC 1〜6 アルコキシを表し、
R 8b は、水素を表す)。 - R21がヒドロキシ(C1〜6)アルキルを表す、請求項1に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物。
- 式(IIC−A)、(IIE−A)、(IIF−A)、(IIG−A)、(IIH−A)、(IIK−A)、(IIL−A):
により表される請求項1に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物
(式中、
Tは、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
Uは、C(O)又はS(O)2を表し、
Wは、O、N(R31)又はC(R32)(R33)を表し、
−M−は、−CH2−又は−CH2CH2−を表し、
R31は、水素を表し、
R32は、カルボキシ又はC 2〜6 アルコキシカルボニルを表し、
R33は、水素又はC 1〜6アルキルを表し、
R34は、水素を表し、
A、Y、Q、Z、V及びR23は、請求項1において定義されている通りである)。 - 2−{5−[7−フルオロ−2−メチル−3−(3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,1’−シクロプロパン]−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2−イル}プロパン−2−オール;
2−(5−{3−[(1S,3R)−3−エチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;
2−(5−{3−[(1S,3S)−3−エチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]−7−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;
2−(5−{7−フルオロ−2−メチル−3−[(3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;
カリウム(1R,5S,6R)−3−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシラート;
2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]−6−[2−(ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル}ピリジン−2−イル)プロパン−2−オール;
2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]−6−[6−(ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]−6−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−α]ピリジン;
2−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−べンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イル}−ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;
2−(5−{2−メチル−3−[(1R,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−べンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イル}−ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;
メチル(1R,5S)−3−(5−{2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソべンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−α]−ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]−オクタン−8−カルボキシラート;
(1R,5S)−3−(5−{2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸;
(1R,5S)−3−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸;
(1R,5S)−3−(5−{2−メチル−3−[(1R,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸;
2−(5−{7−フルオロ−2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;
1−{5−[2−メチル−3−(3−メチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル)イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イル]−ピリミジン−2−イル}−1,4−ジアゼパン−5−オン;
エチル−4−メチル−1−{5−[2−メチル−3−(3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)イミダゾ[1,2−α]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボキシラート;
4−メチル−1−{5−[2−メチル−3−(3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−カルボン酸;
3−{6−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリミジン−5−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−2−メチルイソインドリン−1−オン;
2−(5−{2−メチル−3−[(1R,3R)−3−メチルイソインドリン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;
2−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチルイソインドリン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;
2−(5−{2−メチル−3−[(1R,3S)−3−メチルイソインドリン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;
2−(5−{2−メチル−3−[(1S,3R)−3−メチルイソインドリン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール;
trans−4−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)シクロヘキサンカルボン酸;
メチル(1R,5S)−3−(5−{2−(ヒドロキシメチル)−3−[(1R,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート;
メチル(1R,5S)−3−(5−{2−(ヒドロキシメチル)−3−[(1S,3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]−オクタン−8−カルボキシラート;
(1R,5S)−3−(5−{2−(ヒドロキシメチル)−3−[(1R,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸;
(1R,5S)−3−(5−{2−(ヒドロキシメチル)−3−[(1S,3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸;
2−(5−{2−(ヒドロキシメチル)−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)−プロパン−2−オール
{3−[(1R,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]−6−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}メタノール;
{3−[(1S,3R)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル]−6−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−メタノール;
4−(5−{2−メチル−3−[(1S,3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]−ピリジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;または
2−(5−{2−メチル−3−[(3S)−3−メチル−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル}ピリミジン−2−イル)プロパン−2−オール。 - TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び/又は防止における使用のための、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含む、TNFα機能のモジュレーター。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び/又は防止における使用のための、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含む、TNFα機能のモジュレーター。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害を処置及び/又は防止するための、請求項7又は8に記載の医薬組成物。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び/又は防止するための、請求項7又は8に記載の医薬組成物。
- TNFα機能のモジュレーターの投与が適応される、障害の処置及び/又は防止する医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物の使用。
- 炎症性若しくは自己免疫性障害、神経学的若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害を処置及び/又は防止する医薬の製造のための、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物、又はそれらのN−オキシド、或いは薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物の使用。
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