KR20030016229A - ＴＮＦ-α 억제제 - Google Patents

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KR20030016229A
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이께야가즈아끼
기따요시다까히또
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

염증성 질환 등의 예방제/치료제로서 유용한, 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물을 함유하는 TNF-α 억제제.

Description

ＴＮＦ-α 억제제 {TNF-αINHIBITORS}
TNF (종양 괴사 인자)-α는 각종 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 염증성 질환인 만성 류마티즘성 관절염에는 TNF-α 생산이 증가되고, 이는 관절 조직의 파괴에 이를 수 있다.
염증성 질환에 대한 우수한 예방 또는 치료 효과와 같은 충분히 우수한 약학적 특징을 갖고 부작용은 없는 TNF-α 억제제의 개발이 요망된다.
본 발명은 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물, 이의 프로드러그 또는 염을 함유하고, 염증성 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 TNF-α 억제제에 관한 것이다.
상기 기술된 이러한 상황의 관점에서, 본 발명가들은 TNF-α 억제에 유용한 약제를 개발하기 위해 노력하여, 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물, 특히 특정 구조식으로 표시되는 안지오텐신 II (AII) 길항 작용을 갖는 화합물이 TNF-α 억제에 매우 효과적이라는 것을 뜻밖에 발견하였고, 이러한 지견으로부터 추가로 연구하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 (1) 내지 (17) 등에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식:
[식중, 고리 B는 임의 치환된 질소-함유 복소환식 기이고, R1은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고, X는 페닐렌 기 및 페닐 기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 통해 결합되는 것을 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이다]으로 표시되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 (안지오텐신 II 수용체 길항 작용을 갖는 화합물) (하기 화학식:
으로 표시되는 화합물 [5,7-디메틸-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-3,4-디히드로-1,6-나프틸리딘-2(1H)-온]은 제외), 이의 프로드러그 또는 이의 염을 함유하는 TNF-α 억제제;
(2) 상기 언급된 (1)에 있어서, 복소환식 화합물이 분자 내에 산소 원자를 갖는 화합물인 억제제;
(3) 상기 언급된 (1)에 있어서, 복소환식 화합물이 에테르 결합 또는 카르보닐 기를 갖는 화합물인 억제제;
(4) 상기 언급된 (1)에 있어서, 고리 B가 임의 치환된 질소-함유 방향족 복소환식 고리인 억제제;
(5) 상기 언급된 (1)에 있어서, 고리 B가 임의 치환된 5- 내지 6-원 질소-함유 복소환식 고리인 억제제;
(6) 상기 언급된 (1)에 있어서, 고리 B가 임의 치환된 이미다졸 고리인 억제제;
(7) 상기 언급된 (1)에 있어서, 복소환식 화합물이 하기 화학식 I로 표시되는 화합물인 억제제:
[식중, R1은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고, X는 페닐렌 기 및 페닐 기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 통해 결합되는 것을 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이고, 고리 A는 추가로 임의 치환된 벤젠 고리이고, R2는 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고,R3는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있는, 임의 치환된 탄화수소 잔기이다];
(8) 상기 언급된 (1)에 있어서, 복소환식 화합물이 로사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 또는 타소사르탄인 억제제;
(9) 상기 언급된 (1)에 있어서, 복소환식 화합물이 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤지미다졸-7-카르복실산인 억제제;
(10) 상기 언급된 (1)에 있어서, 복소환식 화합물이 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤지미다졸-7-카르복실레이트인 억제제;
(11) 상기 언급된 (1)에 있어서, 복소환식 화합물이 2-에톡시-1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]벤지미다졸-7-카르복실산인 억제제;
(12) 상기 언급된 (1)에 있어서, TNF-α가 관여되는 질환 (예를 들어, TNF-α의 존재로 발병 또는 악화되는 질환)에 대한 예방 또는 치료제인 억제제;
(13) 상기 언급된 (1)에 있어서, 항염증제인 억제제;
(14) 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물, 이의 프로드러그 또는 이의 염의 TNF-α 억제를 위한 용도;
(15) 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물, 이의 프로드러그 또는 이의 염의 TNF-α 억제용 의약의 제조를 위한 용도;
(16) 하기 화학식:
[식중, 고리 B는 임의 치환된 질소-함유 복소환식 기이고, R1은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고, X는 페닐렌 기 및 페닐 기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 통해 결합되는 것을 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이다]으로 표시되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 (5,7-디메틸-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-3,4-디히드로-1,6-나프틸리딘-2(1H)-온은 제외), 이의 프로드러그 또는 이의 염을 유효량으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 TNF-α의 억제 방법;
(17) 하기 화학식:
[식중, 고리 B는 임의 치환된 질소-함유 복소환식 기이고, R1은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고, X는 페닐렌 기 및 페닐 기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 통해 결합되는 것을 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이다]으로 표시되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 (5,7-디메틸-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-3,4-디히드로-1,6-나프틸리딘-2(1H)-온은 제외), 이의 프로드러그 또는 이의 염의 TNF-α 억제제의 제조를 위한 용도.
본 발명에 따른 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물, 이의 프로드러그 또는 이의 염은 TNF-α의 억제 (예를 들어, TNF-α 생산 억제 또는 TNF-α 수용체 억제에 의한 TNF-α의 억제)에 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 안지오텐신 II 길항 작용은 세포막 상의 안지오텐신 II 수용체에 대한 안지오텐신 II의 결합에 대한 경쟁적 또는 비경쟁적 억제 효과를 의미하고, 이는 안지오텐신에 의해 유도되는 강한 혈관수축 작용 또는 혈관 평활근 증식 작용을 감소시킨다.
본 발명에서 사용되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물은 바람직하게는 작용 기간이 긴 이점을 나타내는 길항 작용을 갖는 비-펩티드성 복소환식 화합물이다. 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 이같은 복소환식 화합물은 특히 바람직하게는 분자 내에 산소 원자를 갖는 화합물, 바람직하게는 에테르 결합 또는 카르보닐 기 (상기 카르보닐 기는 공액되어 히드록실 기를 형성할 수 있다)를 갖는 화합물, 더욱 바람직하게는 에테르 결합을 갖는 화합물 또는 케톤 유도체, 가장 바람직하게는 에테르 유도체이다.
상기 화학식에서, 고리 B로 표시되는 "임의 치환된 질소 함유 복소환식 고리"는 바람직하게는 임의 치환된 질소-함유 방향족 복소환식 고리이다. 고리 B로 표시되는 이같은 "임의 치환된 질소 함유 복소환식 고리"는 바람직하게는 임의 치환된 5- 내지 6-원 질소 함유 복소환식 고리, 특히 임의 치환된 5- 내지 6-원 질소-함유 방향족 복소환식 고리 (예를 들어, 임의 치환된 벤젠 고리와 같은 방향족 고리 (하기 기술되는 고리 A 상의 치환기로서 예시되는 것과 유사한 치환기를 가질 수 있음)로 축합될 수 있는 고리, 임의치환된 이미다졸 고리; 전형적으로 임의 치환된 이미다졸 고리, 임의 치환된 벤지미다졸 고리)이다. 고리 B로 표시되는 "임의 치환된 질소-함유 복소환식 고리" 내의 "질소 함유 복소환식 고리"가 가질 수 있는 치환기는 예를 들어 하기 기술되는 고리 A 상의 치환기로 예시되는 것과 유사한 치환기일 수 있다.
안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 비-펩티드 복소환식 화합물은 특별히 한정되지는 않지만, JP-A-56-71073, JP-A-56-71074, JP-A-57-98270, JP-A-58-157768, USP 4,355,040 및 USP 4,340,598 등에 개시된 이미다졸 유도체, EP-253310, EP-291969, EP-324377, EP-403158, WO-9100277, JP-A-63-23868 및 JP-A-1-117876 등에 개시된 개질 이미다졸 유도체, USP 5,183,899, EP-323841, EP-409332 및 JP-A-1-287071 등에 개시된 피롤, 피라졸 및 트리아졸 유도체, USP 4,880,804, EP-0392317, EP-0399732, EP-0400835, EP-425921, EP-459136 및 JP-A-3-63264 등에 개시된 벤지미다졸 유도체, EP-399731 등에 개시된 아자인덴 유도체, EP-407342 등에 개시된 피리미돈 유도체, EP-411766 등에 개시된 퀴나졸린 유도체, EP-430300 등에 개시된 잔틴 유도체, EP-434038 등에 개시된 축합 이미다졸 유도체, EP-442473등에 개시된 피리미딘디온 유도체, EP-443568 등에 개시된 티에노피리돈 유도체, 뿐만 아니라 EP-445811, EP-483683, EP-518033, EP-520423, EP-588299, EP-603712 등에 개시된 복소환식 화합물이 예시될 수 있다. 상기 열거된 것들 중에서, 대표적인 화합물은 또한 [Journal of Medicinal Chemistry, Vol.39, No.3, p.625-656, 1996]에도 기재되어 있다. 또한 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 비-펩티드 복소환식 화합물은 상기 기술된 공지문헌에 기재된 화합물 이외의 임의의 기타 비펩티드성 복소환식 화합물일 수 있고, 로사르탄 (DuP753), 에프로사르탄 (SK&F108566), 칸데사르탄 실렉세틸 (TCV-116), 텔미사르탄 (BIBR277), 이르베사르탄 (SR47436), 타소사르탄 (ANA-756), 올메사르탄 및 이들의 대사 활성 물질 (예컨대 칸데사르탄)이 바람직하게 사용된다.
안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물로서, 하기 화학식 I로 표시되는 벤지미다졸 유도체 또는 이의 염이 바람직하게 사용된다:
[화학식 I]
[식중, R1은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고, X는 페닐렌 기 및 페닐 기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 통해 결합되는것을 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이고, 고리 A는 추가로 임의 치환된 벤젠 고리이고, R2는 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고, R3는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있는, 임의 치환된 탄화수소 잔기 (바람직하게는 산소 원자를 통해 결합된 임의 치환된 탄화수소 잔기)이다].
상기 화학식에서, 음이온을 형성할 수 있는 R1으로 표시되는 기 (프로톤으로 유리될 수 있는 수소 원자를 갖는 기)는 예를 들어 (1) 카르복실 기, (2) 테트라졸릴 기, (3) 트리플루오로메탄술폰아미드 기 (-NHSO2CF3), (4) 인산 기, (5) 술폰산 기, (6) N, S 및 O로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 단환식 복소환식 잔기일 수 있다.
상기 기술된 "N, S 및 O로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원) 단환식 복소환식 잔기"는 예를 들어 하기의 것들일 수 있고:
R1으로 표시되는 복소환식 잔기와 상기 복소환식 잔기가 결합된 페닐 기 사이의 결합은 상기 화학식 내의 g가 -NH-를 나타내는 경우 상기 나타난 탄소-탄소 결합뿐만 아니라 여러 질소 원자 중 하나를 통한 결합일 수 있다. 예를 들어, R1이 하기 화학식:
으로 표시되는 경우, 하기 유형의 결합들이 구체적으로 표함된다:
기타 질소 원자-매개 결합에는 하기 화학식으로 표시되는 것들이 포함된다:
상기 화학식에서, g는 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S(O)m-이고, 각각의 >=Z, >=Z' 및 >=Z"은 카르보닐 기, 티오카르보닐 기 또는 임의로 산화된 황 원자 (예를 들어, S, S(O), S(O)2등) (바람직하게는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기, 더욱 바람직하게는 카르보닐 기)이고, m은 0, 1 또는 2의 정수이다.
바람직하게는, R1으로 표시되는 복소환식 잔기는 예를 들어 프로톤 도너로서의 -NH- 또는 -OH 기와 프로톤 어셉터로서의 카르보닐 기, 티오카르보닐 기 또는 술피닐 기를 갖는 기, 예컨대 옥사디아졸론 고리, 옥시디아졸로티온 고리 또는 티아디아졸론 고리일 수 있다. 또한, R1으로 표시되는 복소환식 잔기는 고리형 치환체와 함께 축합 고리를 형성할 수 있고, 이러한 경우, R1으로 표시되는 복소환식 잔기는 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리 잔기, 더욱 바람직하게는 5-원 고리 잔기이다.
R1으로 표시되는 복소환식 잔기는 바람직하게는 하기 화학식으로 표시되는 기이다:
[식중, i는 -O- 또는 -S-이고, j는 >=O, >=S 또는 >=S(O)m이고, m은 상기 정의된 대로이다] (2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디히드로-5-티옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일, 특히 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일이 바람직하다).
상기 기술된 복소환식 잔기 (R1)는 하기 나타나는 바와 같은 토토머 형태로존재한다. 예를 들어, 하기 화학식에서 Z=O이고 g=O인 경우:
하기 화학식으로 표시되는 세 개의 토토머 형태 a', b' 및 c'가 존재하고:
하기 화학식으로 표시되는 복소환식 잔기에는 상기 나타난 a', b' 및 c'이 모두 포함되는 것으로 이해된다:
음이온을 형성할 수 있는 R1으로 표시되는 기는 임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 기 또는 아실 기 (예를 들어 저급 (C2-5) 알카노일, 벤조일) 등으로 치환가능한 위치에서 보호될 수 있다.
임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 기에는, 예를 들어, (1) 할로겐 원자, 니트로,저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시 등을 가질 수 있는 1 내지 3 개의 페닐 기로 치환될 수 있는 저급 (C1-4) 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 트리페닐메틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질), (2) 저급 (C1-4) 알콕시-저급 (C1-4) 알킬 기 (예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸), 및 (3) 화학식 -CH(R4)-OCOR5[식중 R4는 (a) 수소, (b) 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 저급 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), (c) 탄소수 2 내지 6의 선형 또는 분지형 저급 알케닐 기 또는 (d) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸)이고, R5는 (a) 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 저급 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), (b) 탄소수 2 내지 6의 선형 또는 분지형 저급 알케닐 기, (c) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸) 또는 임의 치환된 아릴 기 (예를 들어, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸 기)로 치환된 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 기 (예를 들어, 벤질, p-클로로벤질, 페네틸, 시클로펜틸, 메틸, 시클로헥실메틸), (d) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴 기 (예를 들어, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸 기)로 치환된 탄소수 2 내지 3의 저급 알케닐 기 (예를 들어, 신나밀이 포함되는, 비닐,프로페닐, 알릴, 이소프로페닐과 같은 알케닐 부분을 갖는 기), (e) 임의 치환된 아릴 기 (예를 들어, 페닐, p-톨릴, 나프틸이 포함되는, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸 기), (f) 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 저급 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시), (g) 탄소수 2 내지 8의 선형 또는 분지형 저급 알케닐옥시 기 (예를 들어, 알릴옥시, 이소부테닐옥시), (h) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬옥시 기 (예를 들어, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시), (i) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부틸) 또는 임의 치환된 아릴 기 (예를 들어, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸 기)로 치환된 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시가 포함되는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시와 같은 알콕시 부분을 갖는 기), (j) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸) 또는 임의 치한된 아릴 기 (예를 들어, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸 기)로 치환된 탄소수 2 내지 3의 저급 알케닐옥시 기 (예를 들어, 신나밀옥시가 포함되는, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 알릴옥시 및 이소프로페닐옥시와 같은 알케닐옥시 부분을 갖는 기) 또는 (k) 임의 치환된 아릴옥시 기 (예를 들어, 페녹시, p-니프토페록시, 나프톡시가 포함되는, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페녹시 또는 나프톡시 기)이다]로 표시되는 기가 포함된다.
음이온을 형성할 수 있는 R1으로 표시되는 기는, 상기 기술된 보호기 예컨대 임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 기 또는 아실 기 (예를 들어, 저급 (C2-5) 알카노일, 벤조일)에 더하여, 추가적인 치환기 예컨대 임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 (예를 들어, 음이온을 형성할 수 있는 R1으로 표시되는 기에 대한 보호기로서 상기 예시된 "임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 기"와 유사한 것), 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 저급 (C1-4) 알콕시, 및 1 또는 2 개의 저급 (C1-4) 알킬로 치환될 수 있는 아미노를 가질 수 있다.
상기 화학식에서, 음이온을 형성할 수 있는 R1으로 표시되는 기 (프로톤을 유리할 수 있는 산소 원자를 갖는 기)는 생물학적, 즉 생리적 조건 하에 (예를 들어, 생체내 반응 예컨대 생체내 효소에 의한 산화, 환원 또는 가수분해의 결과로) 음이온을 형성할 수 있는 기로 전환될 수 있는 기 (즉, 프로드러그)일 수 있거나, 또는 화학 반응의 결과로 R1으로 표시되는 음이온을 형성할 수 있는 기로 전환될 수 있는 기 (즉, 합성 중간체), 예컨대 시아노, N-히드록시카르밤이미도일 기 (-C(=N=OH)-NH2), 및 임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 기 또는 아실 기에 의해 보호된 하기 (1)-(6)의 기일 수 있다: (1) 카르복실 기, (2) 테트라졸릴 기, (3) 트리플루오로메탄술폰아미드 기 (-NHSO2CF3), (4) 인산 기, (5) 술폰산 기 및 (6) N, S 및 O에서 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 내지 6-원)의 단환식 복소환식 잔기.
R1은 바람직하게는 임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 (예를 들어, 메틸, 트리페닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, p-메톡시벤질, p-니트로벤질) 또는 아실 기 (예를 들어, 저급 (C2-5) 알카노일, 벤조일)로 보호될 수 있는 카르복실, 테트라졸릴 또는 2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일 (바람직하게는 테트라졸릴), 또는 시아노, N-히드록시카르밤이미도일 (바람직하게는 시아노)이고, 특히 바람직하게는 테트라졸릴이 사용된다.
상기 화학식에서, X는 인접한 페닐렌 기 및 페닐 기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 통해 결합된 것 (바람직하게는 직접 결합)을 나타내고, 원자쇄 2 이하의 이같은 스페이서는 직쇄 부분을 구성하는 원자수가 1 또는 2이고 측쇄를 가질 수 있는 임의의 2가 쇄일 수 있다. 직쇄 부분을 구성하는 원자수가 1 또는 2인 저급 (C1-4) 알킬렌, -CO-, -O-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH- 등이 전형적으로 예시된다.
상기 화학식에서, n은 1 또는 2 (바람직하게는 1)의 정수이다.
상기 화학식에서, 고리 A는 치환기 R2에 더하여 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고, 이같은 치환기로는, 예를 들어, (1) 할로겐 (예를 들어, F,Cl, Br), (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬, (5) 저급 (C1-4) 알콕시, (6) 임의 치환된 아미노 기 (예를 들어, 아미노, N-저급 (C1-4) 알킬아미노 (예를 들어, 메틸아미노), N,N-디 저급 (C1-4) 알킬아미노 (예를 들어, 디메틸아미노), N-아릴아미노 (예를 들어, 페닐아미노), 지환족 아미노 (예를 들어, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, N-페닐피페라디노)), (7) 화학식 -CO-D' [식중 D'은 히드록실 기, 또는 알킬 부분이 히드록실 기, 저급 (C1-4) 알콕시, 저급 (C2-6) 알카노일옥시 (예를 들어, 아세톡시, 피발로일옥시), 저급 (C1-6) 알콕시카르보닐옥시 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시) 또는 저급 (C3-6) 시클로알콕시카르보닐옥시 (예를 들어, 시클로헥실옥시카르보닐옥시)로 치환될 수 있는 저급 (C1-4) 알콕시이다]으로 표시되는 기, 또는 (8) 임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 (예를 들어, 음이온을 형성할 수 있는 R1으로서의 기에 대한 보호기로서 상기 예시된 "임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 기"와 유사한 것) 또는 아실 (예를 들어, 저급 (C2-5) 알카노일, 벤조일)로 보호될 수 있는, 테트라졸릴, 트리플루오로메탄술폰아미드 기, 인산 기 또는 술폰산 기가 포함될 수 있다.
상기 열거된 1 내지 2 개의 치환기가 벤젠 고리 상의 치환가능한 위치에서 동시에 일어날 수 있지만, 고리 A가 가질 수 있는 치환체 R2이외의 추가적인 치환기는 바람직하게는 임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 (예를 들어, 히드록실 기, 카르복실 기, 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 저급 (C1-4) 알킬 기) 및 할로겐이고, 더욱 바람직하게는, 고리 A는 치환체 R2이외의 치환기를 갖지 않는다.
상기 화학식에서, 음이온을 형성할 수 있는 R2로 표시되는 기 (프로톤을 유리할 수 있는 수소 원자를 갖는 기)로는, 예를 들어, (1) 임의로 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실 기, (2) 테트라졸릴 기, (3) 트리플루오로메탄술폰아미드 기 (-NHSO2CF3), (4) 인산 기, (5) 술폰산 기가 포함될 수 있고, 임의의 이러한 기들은 임의 치환된 저급 알킬 기 (예를 들어, 음이온을 형성할 수 있는 R1으로 표시되는 기에 대한 보호기로서 상기 예시된 "임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 기"와 유사한 것) 또는 아실 기 (예를 들어, 저급 (C2-5) 알카노일, 벤조일)로 보호될 수 있고, 생물학적, 즉 생리적 조건 하에 (예를 들어, 생체내 반응 예컨대 생체내 효소에 의한 산화, 환원 또는 가수분해의 결과로) 또는 화학 반응의 결과로 음이온을 형성할 수 있거나 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 임의의 기일 수 있다. R2로 표시되는 임의로 에스테르화 또는 아미드화된 카르복실로는, 예를 들어, 화학식 -CO-D- [식중 D는 (1) 히드록실 기, (2) 임의 치환된 아미노 (예를 들어, 아미노, N-저급 (C1-4) 알킬아미노, N,N-디-저급 (C1-4) 알킬아미노) 또는 (3) 임의 치환된 알콕시 {예를 들어, (i) 알킬 부분이 히드록실 기, 임의 치환된 아미노 (예를 들어, 아미노, N-저급 (C1-4) 알킬아미노, N,N-디-저급 (C1-4) 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노), 할로겐, 저급 (C1-6) 알콕시, 저급 (C1-6) 알킬티오, 저급 (C3-8) 시클로알콕시 또는 임의 치환된 디옥소레닐 (예를 들어, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)로 치횐될 수 있는 저급 (C1-6) 알콕시 기, 또는 (ii) -O-CH(R6)-OCOR7- [식중 R6은 (a) 수소, (b) 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 저급 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), (c) 탄소수 2 내지 6의 선형 또는 분지형 저급 알케닐 기 또는 (d) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸)이고, R7은 (a) 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 저급 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), (b) 탄소수 2 내지 6의 선형 또는 분지형 저급 알케닐 기, (c) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸) 또는 임의 치환된 아릴 기 (예를 들어, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸 기)로 치환된 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 기 (예를 들어, 벤질, p-클로로벤질, 페네틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸), (d) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴 기 (예를 들어, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸 기)로 치환된 탄소수 2 내지 3의 저급 알케닐 기 (예를 들어, 신나밀이 포함되는, 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐과 같은 알케닐 부분을 갖는 기), (e) 임의 치환된 아릴 기 (예를 들어, 페닐, p-톨릴, 나프틸이 포함되는, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸 기), (f) 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 저급 알콕시 기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시), (g) 탄소수 2 내지 8의 선형 또는 분지형 저급 알케닐옥시 기 (예를 들어, 알릴옥시, 이소부테닐옥시), (h) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬옥시 기 (예를 들어, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시), (i) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸) 또는 임의 치환된 아릴 기 (예를 들어, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸 기)로 치환된 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시가 포함되는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시와 같은 알콕시 부분을 갖는 기), (j) 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸) 또는 임의 치환된 아릴 기 (예를 들어, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬, 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸 기)로 치환된 탄소수 2 내지 3의 저급 알케닐옥시 기 (예를 들어, 신나밀옥시가 포함되는, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 알릴옥시 및 이소프로페닐옥시와 같은 알케닐옥시 부분을 갖는 기) 또는 (k) 임의 치환된 아릴옥시 기 (예를 들어, 페녹시, p-니트로페녹시, 나프톡시가 포함되는, 할로겐 원자, 니트로, 저급 (C1-4) 알킬 및 저급 (C1-4) 알콕시를 가질 수 있는 페녹시 또는 나프톡시 기)이다]로 표시되는 기}이다]로 표시되는 기가 포함된다.
R2로서, 임의로 에스테르화된 카르복실이 바람직하고, 이들의 전형적인 예는 -COOH 및 이의 염, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시카르보닐, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메톡시카르보닐, 아세톡시메톡시카르보닐, 프로피오닐옥시메톡시카르보닐, n-부티릴옥시메톡시카르보닐, 이소부티릴옥시메톡시카르보닐, 1-(에톡시카르보닐옥시)에톡시카르보닐, 1-(아세톡시)에톡시카르보닐, 1-(이소부티릴옥시)에톡시카르보닐, 시클로헥실카르보닐옥시메톡시카르보닐, 벤조일옥시메톡시카르보닐, 신나밀옥시카르보닐, 시클로펜틸카르보닐옥시메톡시카르보닐 등이며, 생물학적, 즉 생리적 조건 하에 (예를 들어, 생체내 반응 예컨대 생체내 효소에 의한 산화, 환원 또는 가수분해의 결과로) 또는 화학 반응의 결과로 음이온 (예를 들어, COO-또는 이의 유도체)을 형성할 수 있거나 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 임의의 기일 수 있고, 또한 카르복실 기 또는 이의 프로드러그일 수 있다.
상기 기술된 R2로서, 화학식 -CO-D [식중 D는 (1) 히드록실 기 또는 (2) 알킬 부분이 히드록실 기, 아미노, 할로겐, 저급 (C2-6) 알카노일옥시 (예를 들어, 아세톡시, 피발로일옥시), 저급 (C3-8) 시클로알카노일옥시, 저급 (C1-6) 알콕시카르보닐옥시 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시), 저급 (C3-8) 시클로알콕시카르보닐옥시 (예를 들어, 시클로헥실옥시카르보닐옥시), 저급 (C1-4) 알콕시 또는 저급 (C3-8) 시클로알콕시로 치환될 수 있는 저급 (C1-4) 알콕시 기이다]로 표시되는 기가 바람직하고, 그 중에서도 저급 (C1-4) 알킬 (바람직하게는, 메틸 또는 에틸)로 에스테르화된 카르복실이 특히 바람직하다.
상기 화학식에서, R3으로 표시되는 "헤테로원자를 통해 결합될 수 있는 임의 치환된 탄화수소 잔기"에서의 "탄화수소 잔기"로는, 예를 들어, (1) 알킬 기, (2) 알케닐 기, (3) 알키닐 기, (4) 시클로알킬 기, (5) 아릴 기, (6) 아랄킬 기 등이 포함될 수 있고, 그 중에서도 알킬 기, 알케닐 기 및 시클로알킬 기가 바람직하다.
상기 기술된 (1)의 알킬 기는 탄소수 약 1 내지 8의 선형 또는 분지형 저급 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, i-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등일 수 있다.
상기 기술된 (2)의 알케닐 기는 탄소수 약 2 내지 8의 선형 또는 분지형 저급 알케닐 기, 예를 들어, 비닐, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 2-옥테닐 등일 수 있다.
상기 기술된 (3)의 알키닐 기는 탄소수 약 2 내지 8의 선형 또는 분지형 저급 알키닐 기, 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 2-옥티닐 등일 수 있다.
상기 기술된 (4)의 시클로알킬 기는 탄소수 약 3 내지 6의 저급 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등일 수 있다.
임의의 상기 기술된 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기 또는 시클로알킬 기는 히드록실 기, 임의 치환된 아미노 기 (예를 들어, 아미노, N-저급 (C1-4) 알킬아미노, N,N-디-저급 (C1-4) 알킬아미노), 할로겐, 저급 (C1-4) 알콕시 기, 저급 (C1-4) 알킬티오 기 등으로 치환될 수 있다.
상기 기술된 (5)의 아랄킬 기는 예를 들어 페닐-저급 (C1-4) 알킬 예컨대 벤질 및 페네틸일 수 있고, 상기 기술된 (6)의 아릴 기는 예를 들어 페닐일 수 있다.
상기 기술된 아랄킬 기 또는 아릴 기는, 이의 벤젠 고리 상의 임의의 위치에서, 예를 들어, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br), 니트로, 임의 치환된 아미노 기 (예를 들어, 아미노, N-저급 (C1-4) 알킬아미노, N,N-디-저급 (C1-4) 알킬아미노), 저급 (C1-4) 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 저급 (C1-4) 알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오), 저급 (C1-4) 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸)을 가질 수 있다.
상기 열거된 것들 중에서, R3으로 표시되는 "헤테로원자를 통해 결합될 수 있는 임의 치환된 탄화수소 잔기"에서의 "탄화수소 잔기"는 바람직하게는 임의 치환된 알킬 또는 알케닐 기 (예를 들어, 히드록실 기, 아미노 기, 할로겐 또는 저급(C1-4) 알콕시 기로 치환될 수 있는 저급 (C1-5) 알킬 또는 저급 (C2-5) 알케닐 기)가 바람직하고, 이들 중에서 저급 (C1-5) 알킬 (더욱 바람직하게는 에틸)이 특히 바람직하다.
R3으로 표시되는 "헤테로원자를 통해 결합될 수 있는 임의 치환된 탄화수소 잔기"에서의 "헤테로원자"에는, 예를 들어, -O-, -S(O)m[m은 0 내지 2의 정수이다], -NR'- [R'은 수소 원자 또는 저급 (C1-4) 알킬이다]가 포함될 수 있고, 이중 -O-가 특히 바람직하다.
상기 열거된 것들 중에서, R3는 바람직하게는 -O-, -S(O)M- [m은 0 내지 2의 정수이다] 또는 -NR'- [R'은 수소 원자 또는 저급 (C1-4) 알킬이다]를 통해 결합될 수 있고 히드록실 기, 아미노 기, 할로겐 및 저급 (C1-4) 알콕시 기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 저급 (C1-5) 알킬 또는 저급 (C2-5) 알케닐 기, 더욱 바람직하게는 저급 (C1-5) 알킬 또는 저급 (C2-5) 알콕시 (특히 에톡시)이다.
안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 화학식 I로 표시되는 복소환식 화합물 중에서, 하기 화학식 I'으로 표시되는 벤지미다졸-7-카르복실산 유도체, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하고:
[식중 R1은 (1) 카르복실 기, (2) 테트라졸릴 기 또는 (3) 하기 화학식으로 표시되는 기이고:
(식중, i는 -O- 또는 -S-이고, j는 >=O, >=S 또는 >=S(O)m이며, m은 상기 정의된 대로이다), 고리 A는 치환체 R2에 더하여 임의 치환된 저급 (C1-4) 알킬 (예를 들어, 히드록실 기, 카르복실 기 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 (C1-4) 알킬) 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 벤젠 고리 (바람직하게는 치환체 R2이외의 치환기를 갖지 않는 벤젠 고리)이고, R2는 화학식 -CO-D [식중 D는 (1) 히드록실 기 또는 (2) 알킬 부분이 히드록실 기, 아미노, 할로겐, 저급 (C2-6) 알카노일옥시 (예를 들어, 아세톡시, 피발로일옥시), 저급 (C3-8) 시클로알카노일옥시, 저급 (C1-6) 알콕시카르보닐옥시 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시), 저급 (C3-8) 시클로알콕시카르보닐옥시 (예를 들어, 시클로헥실옥시카르보닐옥시), 저급 (C1-4) 알콕시 또는 저급 (C3-8) 시클로알콕시로 치환될 수 있는 저급 (C1-4) 알콕시 기이다]이고, R3는 -O-, -S(O)m- [m은 0 내지 2의 정수이다] 또는 -NR'- [R'은 수소 원자 또는 저급 (C1-4) 알킬이다]를 통해 결합될 수 있고 히드록실 기, 아미노 기, 할로겐 및 저급 (C1-4) 알콕시 기에서 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 저급 (C1-5) 알킬 또는 저급 (C2-5) 알케닐 기 (바람직하게는 저급 (C1-5) 알킬 또는 저급 (C2-5) 알콕시; 더욱 바람직하게는 에톡시)이다], 이중 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤지미다졸-7-카르복실산 [칸데사르탄], 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤지미다졸-7-카르복실레이트 [칸데사르탄 실렉세틸], 피발로일옥시메틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤지미다졸-7-카르복실레이트, 2-에톡시-1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]벤지미다졸-7-카르복실산 또는 이들의 염이 특히 바람직하다.
임의의 상기 기술된 벤지미다졸 유도체는 예를 들어 EP-425921, EP-459136, EP-553879, EP-578125, EP-520423, EP-668272에 기술된 것과 같은 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 칸데사르탄 실렉세틸을 사용하는 경우, EP-459136에 기술된 안정한 C-형 결정을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 안지오텐신 II길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 또는 이의 프로드러그는 그 자체이거나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 상기 복소환식 화합물이 카르복실 기와 같은 산성 기를 갖는 경우, 이같은 염에는 예를 들어 무기 염기 (예를 들어, 알칼리금속 예컨대 나트륨 및 칼륨, 알칼리토금속 예컨대 칼슘 및 마그네슘, 전이금속 예컨대 아연, 철 및 구리) 또는 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N-디벤질에틸렌디아민, 염기성 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 및 오르니틴)와의 염이 포함될 수 있다.
안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물이 아미노 기와 같은 염기성 기를 갖는 경우, 무기산 또는 유기산 (예를 들어, 염산, 질산, 황산, 인산, 탄산, 중탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산) 또는 산성 아미노산 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산과의 염이 에시될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 [이하 AII-길항 화합물로 칭함]의 프로드러그는 생체 내 조건 하에 효소 또는 위산과의 반응으로 AII-길항 화합물로 전환되는 화합물, 즉 효소 산화, 환원 또는 가수분해로 AII-길항 화합물로 전환되는 화합물, 위산에 의해 가수분해되어 AII-길항 화합물로 전환되는 화합물이다. AII-길항 화합물의 프로드러그로는, 예를 들어, AII-길항 화합물의 아미노 기의 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화로 형성된 화합물 (예를 들어, AII-길항 화합물의 아미노 기의 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화로 형성된 화합물); AII-길항 화합물의 히드록실 기의 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화로 형성된 화합물 (예를 들어, AII-길항 화합물의 히드록실 기의 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일호, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화로 형성된 화합물); 및 AII-길항 화합물의 카르복실 기의 에스테르화 또는 아미드화로 형성된 화합물 (예를 들어, AII-길항 화합물의 카르복실 기의 에틸-에스테르화, 페닐-에스테르화, 카르복시메틸-에스테르화, 디메틸아미노메틸-에스테르화, 피발로일옥시메틸-에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸-에스테르화, 프탈리딜-에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸-에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸-에스테르화 및 메틸아미드화로 형성된 화합물) 등이 포함될 수 있다. 임의의 이러한 화합물들은 자체공지된 방법으로 AII-길항 화합물로부터 제조될 수 있다.
AII-길항 화합물의 프로드러그는 ["IYAKUHINNOKAIHATSU (Pharmaceutical development), Vol.7, Molecular designing, p163-198, 1990년 HIROKAWASHOTEN 간행]에 기술된 것과 같은 생리적 조건 하에 AII-길항 화합물로 전환될 수 있는 화합물일 수 있다.
AII-길항 화합물은 수화물 또는 무수물일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 독성이 낮고, 그대로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로서의 약학적 조성물의 형태로 포유동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에 TNF-α 억제제로서 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 약학적 재료로 관용되는 임의의 각종 유기 및 무기 담체, 예컨대 고체 제형물에 대한 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제; 액체 제형물에 대한 용매, 가용화제, 현탁제, 등장화제, 완충제 및 무통화제일 수 있다. 방부제, 항산화제, 착색제 및 감미제와 같은 약학적 첨가물 또한 필요하다면 사용할 수 있다.
부형제의 바람직한 예로는, 예를 들어, 락토스, 당, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 아라비아 고무, 덱스트린, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등이 포함된다.
윤활제의 바람직한 예로는, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다.
결합제의 바람직한 예로는, 예를 들어, α-전분, 수크로스, 젤라틴, 아라비아 고무, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 결정질 셀룰로스, 당, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.
붕해제의 바람직한 예로는, 예를 들어, 락토스, 당, 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐, 카르복시메틸 스타치 소듐, 경질 무수 규산, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 등이 포함된다.
용매의 바람직한 예로는, 예를 들어, 주사용수, 생리식염수, 링거액, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수유, 올리브유, 면실유 등이 포함된다.
가용화제의 바람직한 예로는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨, 아세트산나트륨 등이 포함된다.
현탁제의 바람직한 예로는, 예를 들어, 스테아릴트리에탄올아민, 소듐 라우릴술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이드 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 등과 같은 친수성 중합체; 폴리솔페이트 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등이 포함된다.
등장화제의 바람직한 예로는, 예를 들어, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스 등이 포함된다.
완충제의 바람직한 예로는, 예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충 용액이 포함된다.
무통화제의 바람직한 예로는, 예를 들어, 벤질 알콜 등이 포함된다.
방부제의 바람직한 예로는, 예를 들어, p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질알콜, 페네틸알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
항산화제의 바람직한 예로는, 예를 들어, 술파이트, 아스코르베이트 등이 포함된다.
착색제의 바람직한 예로는, 예를 들어, 수용성 식용 타르 색소 (예를 들어, 식용 적색 2호 및 3호, 식용 황색 4호 및 5호, 식용 청색 1호 및 2호와 같은 식용 색소), 수불용성 레이크 색소 (예를 들어, 상기 기술된 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄 염), 천연 발생 색소 (예를 들어, β-카로틴, 클로로필, 철단) 등이 포함된다.
감미제의 바람직한 예로는, 예를 들어, 사카린 소듐, 디포타슘 글리시레티네이트, 아스파탐, 스테비오시드 등이 포함된다.
약학적 조성물의 제형물에는, 예를 들어, 정제, 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 시럽, 에멀션, 현탁액 등과 같은 경구 제형물; 및 주사제 (예를 들어, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 유리체내 주사제), 주입 제형물, 외용제 (예를 들어, 경비 제형물, 경피 제형물, 연고), 좌약 (예를 들어, 직장 좌약, 질 좌약), 펠렛, 점적 제형물 등과 같은 비경구 제형물이 포함되고, 이들은 경구 또는 비경구 경로를 통해 안전하게 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 약학적 제조 분야에서 관용되는 방법, 예를 들어, 일본 약전에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적 제제의 전형적인 제조 방법이 하기 기술된다.
예를 들어, 경구 제형물은 부형제 (예를 들어, 락토스, 당, 전분, D-만니톨), 붕해제 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘), 결합제 (예를 들어, α-전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000)을 유효 성분에 첨가하고, 압착 성형시킨 후, 필요하다면, 맛의 차폐, 장용성 기능 또는 서방성의 목적을 위해 자체 공지된 방법에 의해 코팅 기재물로 코팅함으로써 제조된다.
상기 코팅 기재물에는, 예를 들어, 당 코팅 기재물, 수용성 필름 코팅 기재물, 장용성 필름 코팅 기재물, 서방성 필름 코팅 기재물 등이 포함된다.
당 코팅 기재물로는, 당이 사용되고, 또한 탈크, 침전 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란, 카르나우바 왁스 등에서 선택된 하나 이상의 종류의 기재물과 조합되어 사용될 수도 있다.
수용성 필름 코팅 기재물로는, 예를 들어, 셀룰로스-기재 중합체 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸히드록시에틸셀룰로스 등; 합성 중합체 예컨대 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표명), Rohm Pharma], 폴리비닐피롤리돈; 다당류 예컨대 풀루란 등이 포함된다.
장용성 필름 코팅 기재물로는, 예를 들어, 셀룰로스-기재 중합체 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴산-기재 중합체 예컨대 메타크릴산 중합체 L [Eudragit L (상표명), Rohm Pharma], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표명), Rohm Pharma], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상표명), Rohm Pharma] 등; 및 천연 발생 물질 예컨대 쉘락이 포함된다.
서방성 필름 코팅 기재물로서, 예를 들어, 셀룰로스-기재 중합체 예컨대 에틸셀룰로스; 및 아크릴산-기재 중합체 예컨대 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표명), Rohm Pharma], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표명), Rohm Pharma] 등이 포함된다.
2 종 이상의 상기 기술된 코팅 기재물을 적절한 비율의 부가혼합물로서 사용할 수 있다. 코팅물에는 산화티탄 및 Fe3O2와 같은 불투명도-부여제가 보충될 수 있다.
주사제는 유효성분을 수성 용매 (예를 들어, 증류수, 생리식염수, 링거액) 또는 유성 용매 (예를 들어, 식물유 예컨대 올리브유, 참기름, 면실유 및 옥수수유, 프로필렌 글리콜)에 분산제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60), 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 방부제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질알콜, 클로로부탄올, 페놀), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코스)와 함께 용해, 현탁 또는 에멀션화시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 경우, 필요하다면, 가용화제 (예를 들어, 살리실산나트륨, 아세트산나트륨), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈청 알부민), 무통화제 (예를 들어, 벤질 알콜) 등과 같은 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 치료 대상, 투여 경로, 대상 질환 및 상태에 따라 상이하고, 예를 들어 경구 투여의 경우, 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약 0.001 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 ㎎ 유효성분으로 포유 동물, 특히 인간 (50 ㎏ 체중)에게 1일 1회 내지 3회 투여하는 것이 일반적이다.
본 발명의 TNF-α 억제제는 TNF-α가 관여되는 질환에 대한 예방 또는 치료제로서 포유 동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이)에 대해 사용될 수 있다. TNF-α가 관여되는 질환은 TNF-α의 존재로 발병 또는 악화되고, TNF-α에 대한 억제 효과를 통해 치료될 수 있는 질환이다. 이같은 질환에는, 예를 들어, 염증성 질환 [예를 들어, 당뇨병 합병증 예컨대 망막증, 신증, 신경장해 및 대혈관장해, 당뇨병성 신증; 관절염 예컨대 만성 류마티즘성 관절염, 골관절염, 류마티즘성 척수염 및 골막염; 수술후/외상 후 염증; 종창의 완화; 인두염; 방광염; 폐렴; 심근염; 심근증; 아토피성 피부염; 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환; 수막염; 염증성 안질환; 폐렴, 규폐결핵, 폐유육종 및 폐결핵과 같은 염증성 페질환], 순환기계 질환 (예를 들어, 부정맥, 협심증, 심근경색, 심부전 및 충혈성 심부전과 같은 만성 심부전, 아테롬성 동맥경화증이 포함되는 동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 폐색성 말초 순환 장해, 허혈성 뇌순환 장해, 파종성 혈관내 응고 증후군, 레이노병, 버거병), 문맥압 항진증, 폐고혈압, 천식, 알레르기성 비염, 결막염, 소화관 알레르기, 화분증 및 과민증과 같은 알레르기성 질환, 만성 폐색성 폐질환, 교원증 (예를 들어, 홍반성 루푸스, 경피증, 다발동맥염), 크론병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 건선, 만성 질환이 포함되는 간염 및 간경화와 같은 간질환, 췌장염과 같은 췌장 질환, 신경변성질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 파키슨병, 근위축성 측상 경화증, AIDS 뇌증), 중추신경 장해 (예를 들어, 뇌출혈 및 뇌경색과 같은 뇌혈관 장해 및 이의 후유증, 두부 외상, 척추 손상, 뇌부종, 치매증, 기억장해, 의식장해, 다발성 결화증), 독혈증 (예를 들어, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 톡신 쇼크 증후군), 갱년기 장해, 임신 중독, 비만증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 내당능 이상, 고형 종양, 종양 (예를 들어, 악성 흑생종, 악성 림프종, 소화기 (예를 들어, 위, 장)의 암), 암 및 수반되는 악액질, 내분비질환 (애디슨병, 쿠싱 증후군, 멜라닌세포종, 원발성 알도스테론증), 크로이츠펠트야콥병, 바이러스 감염증 (예를 들어, 사이토메칼로바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등으로의 감염증), 경피적 관동맥 성형술 후의 혈관 비후 또는 폐색, PTCA/스텐트 유치/바이패스 수술 후의 혈관 재폐색/재협착, 인터벤션 후의 혈관 비후 또는 폐색, 이식시의 혈관 장해 및 거부의 억제, 투석 저혈압, 녹내장, 고안압증, 중증 근무력증, 만성 피로 증후군, 골질환 (예를 들어, 골절, 골다공증, 골연화증, 골 베헷병, 경직성 척추염, 만성 류마티즘성 관절염, 변형성 슬관절증뿐만 아니라 관련 질환에서의 관절 조직의 파괴)이 포함된다.
본 발명의 TNF-α 억제제는 치료에서 단독으로 사용되거나, 또는 지질저하제 또는 콜레스테롤저하제, HMG-Co A 환원효소 (3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소) 억제제, 심근보호제, 관동맥질환 치료제, 기타 고혈압 치료제, 만성 심부전 치료제, 당뇨병 치료제, 기타 인슐린 감응성 개선제, 갑상선 기능저하 치료제, 신장증 증후군 치료제, 항염증제 (NSAIDS 등), 골질환 치료제 (골다공증 치료제 등) 또는 만성 신부전 치료제가 포함되는 다른 약학적 유효 성분과 조합되어 사용될 수 있고, 이같은 경우, 임의의 이러한 성분들은 바람직하게는 경구 제형물로서, 또는 필요하다면 좌약 형태의 직장 제형물로서 투여된다. 가능한 상기 기술된 조합 성분에는, 예를 들어, 피브레이트 [예를 들어, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, GEMFIBRODIL], 니코틴산, 이의 유도체 및 유사체 [예를 들어, ACIPIMOX 및 프로부콜], 담즙산 결합 수지 [예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴], 콜레스테롤 흡수 억제제 [예를 들어, 시토스테롤, 네오마이신], 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 [예를 들어, NB-598 및 유사체] 등이 포함된다.
조합될 수 있는 다른 성분은 옥시데스쿠알렌-라노스테롤 사이클라제, 예를 들어, 데칼린 유도체, 아자데칼린 유도체 및 인단 유도체이다.
고혈압 치료제: 이뇨제 [예를 들어, 푸로세미드 (Lasix), 부메타니드 (Lunetoron), 아조세미드 (Diart)], 강압제 [예를 들어, ACE 억제제 (에날라프릴 말레에이트 (Renivace)) 및 Ca 길항제 (마니디핀, 암로디핀), α 또는 β 수용체차단제];
만성 심부전 치료제: 강심제 [예를 들어, 강심 글루코시드 (디곡신 등), β 수용체 자극제 (카테롤라민 제형물 예컨대 데노파민 및 도부타민) 및 PDE 억제제], 이뇨제 [예를 들어, 푸로세미드 (Lasix), 스피로노락톤 (Aldactone)], ACE 억제제 [예를 들어, 에날라프릴 말레에이트 (Renivace)], Ca 길항제 [예를 들어, 암로디핀], 및 β 수용체 차단제];
항부정맥제: 디소피라미드 (Disopyramide), 리도카인, 퀴니딘 술페이트, 플레카이니드 아세테이트, 멕실레틴 히드로클로라이드, 아미오다론 히드로클로라이드 및 β 차단제, Ca 길항제 등;
당뇨병 치료제: 악토스 (Actos), 로시글리다존 (Rosiglidazone), 키네닥 (Kinedak), 벤필 (BENFIL), 후물린 (Humulin), 유글루콘 (Euglucon), 글리미크론 (Glimicron), 다오닐 (Daonil), 노볼린 (Nobolin), 모노타르드 (Monotard), 인슐린, 글루코배이 (Glucobay), 디멜린 (Dimelin), 라스트논 (Rastinon), 바실콘 (BASILCON), 디아멜린 S (Deamelin S), 이스질린 (Iszilin);
갑상선 기능저하 치료제: 건조 티로이드 (Thyreoid), 소듐 레보티록신 (Thyradin S), 리오티로니딘 소듐 (Thyronin, Thyronamin);
신장증 증후군 치료제: 일반적으로, 제1선택으로서 스테로이드 요법에는 프레드니솔론 (Predonine), 소듐 프레드니솔론 숙시네이트 (Predonine), 소듐 메틸프레드니솔론 숙시네이트 (Solu-medrol), 베타메타손 (Rinderon) 등이 사용된다. 항응고 요법에는 디피리다몰 (BELSANTIN), 딜라제프 히드로클로라이드 (Comelian),피로피딘, 클로피도그렐, FXa 억제제와 같은 항응고제가 사용된다;
HMG-Co A 환원효소 억제제: 세리바스타틴, 아트로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, (+)-3R,5S-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노)피리딘-5-일]-3,5-히드록시-6(E)-헵텐산 등;
골질환 치료제: 칼슘 제형물 (예를 들어, 탄산칼슘), 칼시토닌 제형물, 활성 비타민 D3제형물 (예를 들어, 알파칼시돌 (Alfarol 등), 칼시트리올 (Rocaltrol)), 성호르몬 (예를 들어, 에스트로겐, 에스트란디올), 호르몬 제형물 [예를 들어, 결합형 에스트로겐 (Premarin)], 이프리플라본 (IPRIFLAVON) 제형물 (Osten 등), 비타민 K2, 비타민 K2제형물 [예를 들어, 메나테트레논 (Glakay) 등], 비스포스폰산계 제형물 (에티드로네이트 등), 프로스타글란딘 A1, 불소 화합물 (예를 들어, 불화나트륨), 골형성 단백질 (BMP), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 전환 성장 인자 (TGF-β), 인슐린-유사 성장 인자-1 및 2 (IGF-1, -2), 부갑상선 호르몬 (PTH), EP-A1-376197, EP-A1-460488 및 EP-A1-719782에 기술된 화합물 (예를 들어, (2R,4S)-(-)-N-[4-(디에톡시포스포릴메틸)페닐]-1,2,4,5-테트라히드로-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5-옥소-3-벤조티에핀-2-카르복사미드) 등;
만성 신부전 치료제: 이뇨제 [예를 들어, 푸로세미드 (Lasix), 부메타니드 (Lunetoron), 아조세미드 (Diart)], 강압제 (예를 들어, ACE 억제제 (에날라프릴 말레에이트 (Renivace)) 및 Ca 길항제 (마니디핀), α 수용체 차단제 등;
을 조합하여 바람직하게는 경구 경로를 통해 투여한다.
또한, 본 발명의 TNF-α 억제제는 혈전형성의 예방 및 치료에 유용하다. 이러한 경우에, 이는 단독으로 또는 하기 열거되는 공지된 제약과 조합되어, 바람직하게는 경구 경로를 통해 제공될 수 있다.
혈전형성 예방 및 치료제: 항혈액응고제 [예를 들어, 헤파린 소듐, 헤파린 칼슘, 와르파린 칼슘 (Warfarin), 혈액응고 인자 Xa 억제제억제제 및 혈액응고-섬유소원분해 밸런스 개질제], 혈전용해제 [예를 들어, tPA, 유로키나제], 항혈소판제 [예를 들어, 아스피린, 술핀피라존 (ANTULAN), 디피리다몰 (Persantin), 티클로피딘 (Panaldine), 실로스타졸 (Pletal), GPIIb/IIIa 길항제 (ReoPro)] 등.
관혈관 확장제: 니페디핀 (Nifedipine), 딜티아젬, 니코라딜 (NICORADIL), 니트리트 제형물 등.
심근보호제:심장 ATP-K 개구제, Na-H 교환 억제제, 엔도텔린 길항제, 유로텐신 길항제 등.
항염증제: 아스피린 (Aspirin), 아세타미노펜, 비-스테로이드 항염증제 [예를 들어, 인도메타신], 스테로이드 [예를 들어, 덱사메타손] 등.
항알레르기제: 항히스타민제 [예를 들어, 클로르페닐아민 말레에이트], 자극 요법제 [예를 들어, 부실라민], 뿐만 아니라 아젤라스틴, 세라트로다스트, 트라닐라스, 옥사토미드, 강력 네오-미노파겐 C (Neo-Minophagen C), 트라넥삼산, 케토티펜 푸마레이트 등.
항종양제: 알킬화제, 대사 길항제, 항종양성 항생물 제형물, 항종양성 식물성분 제형물 및 기타 항종양제.
중추신경계 작용제: 항불안제, 최면 진정제, 마취제, 진경제, 자율신경제, 항파킨슨제 및 기타 정신신경제.
또한, 항비만제, 항류마티즘제 등.
또한, 각종 생물 인자 또는 대표적인 유전자 도입을 사용하는 요법 (예를 들어, HGF 및 VEGF와 같은 혈관신생 촉진인자 또는 대표적인 유전자 도입을 사용하는 허혈성 질환 치료) 등.
본 발명의 TNF-α 억제제는 임의의 상기 열거된 것들과 동시에 또는 일정 시간 간격으로 사용될 수 있다.
임의의 이러한 제약들을 조합하여 사용하는 경우, 각각을 개별적으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 동시에 사용하여 제형물을 제조할 수 있고, 이를 약학적 조성물로서 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 유효 성분이 개별적으로 제형화되는 경우, 생성된 개별적인 제형물들을 사용 직전에 예를 들어 희석제를 사용하여 혼합할 수 있거나, 개별적인 제형물들을 동시에 또는 일정 시간 간격으로 동일한 대상에게 투여할 수 있다. 희석제를 사용하여 사용 직전에 개별적인 제형물을 혼합하여 투여하기 위한 키트 제품 (예를 들어, 개별적인 분말제를 함유하는 앰풀 및 2 종 이상의 제제를 사용 직전에 혼합 및 용해시키기 위한 희석제를 함유하는 주사용 키트) 및 개별적으로 제조된 개별적인 제형물을 동시에 또는 일정 시간 간격으로 동일한 대상에게 투여하기 위한 키트 제품 (예를 들어, 필요하다면 투여 시간이 기재된 라벨이 제공된, 동일 또는 별도의 백 내에 개별적인 제제를 함유하는 정제가 놓인, 2 종 이상의 정제를 동시에 또는 일정 시간 간격으로 개별적으로 투여하기 위한 정제용 키트)가 본 발명에 따른 제약으로 또한 구현된다.
본 발명에서 사용되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물은 주사, 점적, 흡인, 직장 투여 또는 국소 투여를 통해 경구 또는 비경구적으로 사용될 수 있고, 그대로 또는 약학적 조성물의 제형물 (예를 들어, 분말, 과립, 정제, 환약, 캡슐, 주사제, 시럽, 에멀션, 엘릭서르, 현탁액, 용액)로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 (보강제, 부형제, 보조제 및/또는 희석제)와의 혼합물로 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 공지된 방법으로 제형화될 수 있다. 이같은 제형물은 일반적으로 유효성분을 부형제, 희석제, 담체 등과 같은 첨가물과 혼합/혼련시킴으로써 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구" 투여는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사 및 점적을 포함하는 것을 의미한다. 주사용 제형물, 예컨대 무균 주사용수 내의 현탁액 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 무균 주사 제형물은 비독성이고 비경구적으로 제공될 수 있는 희석제 또는 용매 내의 주사가능한 무균 용액 또는 현탁액 예컨대 수용액일 수 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매는 물, 링거액, 등장식염수 등이다. 또한, 무균 비휘발성 오일을 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해,천연 발생 또는 합성 또는 반합성 지방 오일 또는 지방산뿐만 아니라 천연 발생 또는 합성 또는 반합성 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함하여, 임의의 비휘발성 오일 또는 지방산을 사용할 수 있다.
직장 투여용 좌약은 주위온도에서 고체이지만 장관 내의 온도에서는 액체이고 직장에서는 용융되어 유효 성분을 방출하는 적절한 비자극성 보조제, 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 유효 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 제형은, 예를 들어, 상기 언급된 바와 같은 분말, 과립, 정제, 환약, 캡슐 등일 수 있다. 이같은 제형의 제형물은 유효 성분을 하나 이상의 첨가제 예컨대 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, 만니톨 (D-만니톨), 말티톨, 덱스트란, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분), 미세결정질 셀룰로스, 아가, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세리드와 혼합 및/또는 혼련시킴으로써 제조할 수 있다. 이같은 제형은, 일반적으로, 추가적인 첨가물 예컨대 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 파라벤 및 소르브산과 같은 방부제, 아스코르브산, α-토코페롤 및 시스테인과 같은 항산화제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 크로스카르멜로스), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스), 증점제, 완충제, 감미제, 교미교취제, 향료 등을 함유할 수 있다. 정제 또는 환약은 추가로 장용 코팅될 수 있다. 경구용 액체 제형물에는 약학적으로 허용가능한 에멀션, 시럽, 엘릭서르, 현탁액 및 용액이 포함되고, 이들은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 예컨대 물을 함유할 수 있고 또한 필요하다면 첨가물을 함유할 수 있다. 이같은 경구용 액체 제형물은 퉁상적인 방법에 의해, 예를 들어, 유효 성분을 불활성 희석제 및 필요하다면 기타 첨가제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 제형에 따라 변할 수 있지만, 경구 제형물은 일반적으로 0.01 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 90 중량%, 일반적으로 0.5 내지 50 중량%의 본 발명의 활성 화합물을 함유한다. .
특정 환자에서의 투여량은 연령, 체중, 일반적인 건강 샅태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 방식, 투여 속도, 약물의 조합, 치료될 상태의 심각성, 뿐만 아니라 기타 요인에 따라 결정된다.
본 발명에서 사용되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물을 함유하는 TNF-α 억제제의 일일 투여량은 환자의 상태 및 체중, 사용되는 화합물의 유형, 투여 경로 등에 따라 변할 수 있지만, 유효 성분으로서 약 0.01 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 ㎎의 경구 일일 투여량, 및 유효 성분으로서 약 0.001 내지 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 50 ㎎, 일반적으로 약 0.1 내지 20 ㎎의 비경구 일일 투여량으로 성인 (체중 약 60 kg)에게 염증성 질환의 예방/치료제로서 투여될 수 있다.
이하에, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 이러한 실시예에 본 발명이 한정되지는 않는다.
실시예
본 발명에서의 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 또는 이의염을 함유하는 TNF-α 억제제를 예를 들어 하기 처방에 의해 제조할 수 있다.
실시예 1. 캡슐
(1) 칸데사르탄 실렉세틸30 ㎎
(2) 락토스90 ㎎
(3) 미세결정질 셀룰로스70 ㎎
(4) 마그네슘 스테아레이트19 ㎎
1 캡슐 200 ㎎
성분 (1), (2), (3) 및 절반의 (4)를 혼합한 후, 혼합물을 과립화시킨다. 이어서 나머지 성분 (4)를 첨가하고, 전체를 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
실시예 2. 정제
(1) 칸데사르탄 실렉세틸30 ㎎
(2) 락토스35 ㎎
(3) 옥수수 전분150 ㎎
(4) 미세결정질 셀룰로스30 ㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트5 ㎎
1 정제 250 ㎎
성분 (1), (2), (3), 2/3의 (4) 및 1/2의 성분 (5)를 혼합한 후, 혼합물을 과립화시킨다. 생성된 과립에 나머지 성분 (4) 및 (5)를 첨가하고, 정제로 압착시킨다.
실험예 1
TNF-α 억제 효과
[K. Murase 등, Diabetologia 41: 257-264, 1988]에 기술된 방법에 따라, 시험 약물을 비만 및 당뇨병 상태의 모델 동물에 투여하고, 혈액 또는 조직 내 TNF-α 수준의 변화를 측정함으로써, 본 발명의 화합물의 TNF-α 억제 효과를 확인한다.
본 발명의 TNF-α 억제제는 우수한 TNF-α 억제 효과를 갖고, 염증성 질환의 예방/치료제로서 유용하다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식:
    [식중, 고리 B는 임의 치환된 질소-함유 복소환식 기이고, R1은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고, X는 페닐렌 기 및 페닐 기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 통해 결합되는 것을 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이다]으로 표시되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 (5,7-디메틸-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-3,4-디히드로-1,6-나프틸리딘-2(1H)-온은 제외), 또는 이의 프로드러그 또는 이의 염을 함유하는 TNF-α 억제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 복소환식 화합물이 분자 내에 산소 원자를 갖는 화합물인 억제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 복소환식 화합물이 에테르 결합 또는 카르보닐 기를 갖는화합물인 억제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 고리 B가 임의 치환된 질소-함유 방향족 복소환식 고리인 억제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 고리 B가 임의 치환된 5- 내지 6-원 질소-함유 복소환식 고리인 억제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 고리 B가 임의 치환된 이미다졸 고리인 억제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 복소환식 화합물이 하기 화학식 I로 표시되는 화합물인 억제제:
    [화학식 I]
    [식중, R1은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고, X는 페닐렌 기 및 페닐 기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 통해 결합되는것을 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이고, 고리 A는 추가로 임의 치환된 벤젠 고리이고, R2는 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고, R3는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있는, 임의 치환된 탄화수소 잔기이다].
  8. 제 1 항에 있어서, 복소환식 화합물이 로사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 또는 타소사르탄인 억제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 복소환식 화합물이 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤지미다졸-7-카르복실산인 억제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 복소환식 화합물이 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤지미다졸-7-카르복실레이트인 억제제.
  11. 제 1 항에 있어서, 복소환식 화합물이 2-에톡시-1-[[2'-(2,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]벤지미다졸-7-카르복실산인 억제제.
  12. 제 1 항에 있어서, TNF-α가 관여되는 질환에 대한 예방 또는 치료제인 억제제.
  13. 제 1 항에 있어서, 항염증제인 억제제.
  14. 하기 화학식:
    [식중, 고리 B는 임의 치환된 질소-함유 복소환식 기이고, R1은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고, X는 페닐렌 기 및 페닐 기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 통해 결합되는 것을 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이다]으로 표시되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 (5,7-디메틸-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-3,4-디히드로-1,6-나프틸리딘-2(1H)-온은 제외), 이의 프로드러그 또는 이의 염을 유효량으로 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 TNF-α의 억제 방법.
  15. 하기 화학식:
    [식중, 고리 B는 임의 치환된 질소-함유 복소환식 기이고, R1은 음이온을 형성할 수 있는 기 또는 이같은 기로 전환될 수 있는 기이고, X는 페닐렌 기 및 페닐 기가 직접 또는 원자쇄 2 이하의 스페이서를 통해 결합되는 것을 나타내고, n은 1 또는 2의 정수이다]으로 표시되는 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 복소환식 화합물 (5,7-디메틸-1-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-1,1'-비페닐-4-일]메틸}-3,4-디히드로-1,6-나프틸리딘-2(1H)-온은 제외), 이의 프로드러그 또는 이의 염의 TNF-α 억제제의 제조를 위한 용도.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100224601B1 (ko) * 1997-05-13 1999-10-15 윤종용 복합기의 자동 급지장치
CA2426674A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for preventing or treating portal hypertension
WO2002060439A1 (fr) * 2001-01-29 2002-08-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments analgesiques et anti-inflammatoires
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
WO2002086134A2 (de) * 2001-04-23 2002-10-31 Amaxa Gmbh Pufferlössung für die elektroporation und verfahren umfassend die verwendung derselben
EP1444988A4 (en) * 2001-11-13 2007-04-25 Takeda Pharmaceutical CANCER AGENT
EP1452176A4 (en) * 2001-12-03 2009-01-21 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR IMPROVING INSULIN RESISTANCE
JP4484427B2 (ja) * 2001-12-03 2010-06-16 武田薬品工業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
US20040209803A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-21 Alain Baron Compositions for the treatment and prevention of nephropathy
US7790681B2 (en) * 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
CN100438911C (zh) * 2002-12-27 2008-12-03 武田药品工业株式会社 体重增加抑制剂
US20050201989A1 (en) * 2004-02-19 2005-09-15 St. Camillus Medical, Inc. Compositions and methods for ex vivo preservation of blood vessels for vascular grafts using inhibitors of tumor necrosis factor-alpha
MXPA06012278A (es) * 2004-04-23 2007-01-31 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.
AU2005249794A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US20050288272A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists
JP4437141B2 (ja) * 2004-09-02 2010-03-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド オルメサルタンメドキソミルの精製法
US20070054948A1 (en) * 2004-09-02 2007-03-08 Lilach Hedvati Purification of olmesartan medoxomil
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
SI1891952T1 (sl) * 2006-05-04 2012-02-29 Lek Pharmaceuticals, D.D. Farmacevtski sestavek, ki vsebuje olmesartan medoksomil
US8293489B2 (en) 2007-01-31 2012-10-23 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
PE20130210A1 (es) * 2007-03-28 2013-03-11 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que comprende un derivado de bencimidazol y un agente de control de ph
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
JP5395905B2 (ja) 2008-09-02 2014-01-22 エルダー・ファーマシューティカルズ・リミテッド 抗炎症化合物
US9550737B2 (en) 2012-06-11 2017-01-24 Ucb Biopharma Sprl TNF -α modulating benzimidazoles
GB201321733D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CN106233141B (zh) 2014-02-18 2018-08-21 罗伯特·I·汉金 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物
GB201620948D0 (en) * 2016-12-09 2017-01-25 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
KR20190140011A (ko) * 2017-04-28 2019-12-18 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 아토피성 피부염을 치료하고, 활성 약학적 성분의 안정성을 개선하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5605919A (en) * 1993-02-26 1997-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for viral diseases
CA2115985A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
JP3810020B2 (ja) * 1993-04-22 2006-08-16 武田薬品工業株式会社 腎疾患の予防または治療剤
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
US5824696A (en) * 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
DK0743852T3 (da) 1994-02-08 2005-10-17 Novartis Ag Behandling af glaukom med normalt tryk med valsartan
SE9501881D0 (sv) * 1995-05-19 1995-05-19 Astra Ab New pharmacological use of AII-receptor antagonists
CA2224222A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Spironolactone and angiotensin ii antagonist combination therapy for treatment of congestive heart failure
CA2224451A1 (en) * 1995-06-30 1997-01-23 Merck & Co., Inc. Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an aii antagonist
EP1192951A3 (en) 1996-04-05 2004-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing a compound having angiotensin II antagonistic activity in combination with another compound
HUP0000108A2 (hu) * 1997-01-10 2001-04-28 Merck & Co., Inc. Angiotenzin II antagonisták alkalmazása szimptómás szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására
JP2002504498A (ja) * 1998-02-25 2002-02-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗薬を用いてｑｔ分散を低下させる、または、ｑｔ分散の進行を阻害する方法
ZA991706B (en) * 1998-03-04 2000-10-03 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release preparation for Aii Antagonist, production and use thereof.
JP2000159671A (ja) * 1998-12-01 2000-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 血管新生阻害剤

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