JP2002293742A

JP2002293742A - 鎮痛・抗炎症剤

Info

Publication number: JP2002293742A
Application number: JP2002018427A
Authority: JP
Inventors: Zenichi Terashita; 善一寺下; Kenichi Naruo; 憲一成尾; Shigeru Morimoto; 繁森本
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-01-29
Filing date: 2002-01-28
Publication date: 2002-10-09

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた鎮痛・抗炎症剤を提供する。【解決手段】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合
物、そのプロドラッグまたはそれらの塩を含有してなる
鎮痛・抗炎症剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アンギオテンシン
II拮抗作用（ＡＩＩ拮抗作用）を有する化合物、そのプ
ロドラッグまたはそれらの塩を有効成分として含有する
鎮痛・抗炎症剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】炎症や疼痛にかかわる因子として、プロ
スタグランジン類、ロイコトリエン類、血小板活性化因
子、ブラジキニン、サブスタンスＰ、補体、サイトカイ
ン類、ヒスタミン、セロトニン、活性酸素、一酸化窒
素、リソソーム酵素などが知られている。これら因子の
産生や作用を調節する化合物は抗炎症作用や鎮痛作用を
発揮することが期待されている。現在使用されている
主な抗炎症薬はステロイド性抗炎症薬と非ステロイド性
抗炎症薬に大別される。ステロイド性抗炎症薬は、炎症
にかかわる種々のメディエーターの産生・遊離あるいは
作用を抑制することによると考えられている。一方、非
ステロイド性抗炎症薬はさらに酸性および塩基性抗炎症
薬に分けられ、いずれも鎮痛、抗炎症、解熱作用を併せ
持っている。酸性非ステロイド性抗炎症薬はシクロオキ
シゲナーゼを阻害し炎症へのプロスタグランジン類の関
与を取り除くところにあると考えられている。最近で
は、消化管障害の少ないシクロオキシゲナーゼ−２選択
的阻害薬が開発されている。塩基性抗炎症薬の作用機序
は酸性非ステロイド性抗炎薬ほど明らかではなく、シク
ロオキシゲナーゼ阻害作用はきわめて弱いかほとんど認
められない。アセトアミノフェンはアスピリンに匹敵す
る解熱・鎮痛作用を有するが抗炎症作用はきわめて弱
い。アセトアミノフェンにはごく弱いシクロオキシゲナ
ーゼ阻害作用がある。鎮痛薬には、非ステロイド性抗炎
症薬のように、主に末梢に作用し緩和な鎮痛作用を有す
る薬物群以外に、主として中枢に作用し強力な鎮痛作用
をもつ麻酔性鎮痛薬を中心とする物質群がある。麻酔性
鎮痛薬は、アヘンに含まれるアルカロイド、モルヒネお
よびコデイン、およびこれらの構造関連合成薬であり、
オピオイド受容体を介して作用を発揮すると考えられて
いる。一方、ＡＩＩ拮抗作用を有する化合物は、高血圧
症、心臓病（心肥大、心不全、心筋梗塞など）、脳卒
中、腎炎などの循環器系疾患治療剤として知られており
（特開平４−３６４１７１号など）、強い血管収縮作用
を有する AII が AII受容体へ作用するのを阻害するこ
とにより、持続的な降圧作用を発現することが知られて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】直接的な鎮痛作用や抗
炎症作用が優れており、かつ副作用が見られないなど、
医薬として十分に優れた性質を有する鎮痛・抗炎症剤の
開発が切望されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような事情に鑑み、有用な鎮痛・抗炎症剤について鋭意
研究した結果、アンギオテンシンII拮抗作用を有する化
合物、殊に特定の構造式で表されるアンギオテンシンII
（AII）拮抗作用を有する化合物が、直接的な鎮痛作用
や抗炎症作用を示すことを見い出し、これらの知見に基
づいて更に研究を重ねた結果、本発明を完成するに至っ
た。

【０００５】すなわち、本発明は、〔１〕２−エトキシ
−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸またはその塩を含有してなる鎮痛剤、
〔２〕２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−
２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を含有し
てなる抗炎症剤、〔３〕ロサルタン、カンデサルタン、
オルメサルタンおよびタソサルタンから選ばれるアンギ
オテンシンII拮抗作用を有する化合物、そのプロドラッ
グまたはその塩を含有してなる鎮痛剤、〔４〕カンデサ
ルタン、テルミサルタン、オルメサルタンおよびタソサ
ルタンから選ばれるアンギオテンシンII拮抗作用を有す
る化合物、そのプロドラッグまたはその塩を含有してな
る抗炎症剤、〔５〕アンギオテンシンII拮抗作用を有す
る化合物、そのプロドラッグまたはその塩を含有してな
る慢性炎症に伴う痛みまたは高血圧に伴う頭痛の鎮痛
剤、〔６〕アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合
物、そのプロドラッグまたはその塩を含有してなる痛覚
閾値改善剤、〔７〕アンギオテンシンII拮抗作用を有す
る化合物、そのプロドラッグまたはその塩を含有してな
る(1)アテローム性を含む動脈硬化症、(2)インターベン
ション後の血管肥厚、閉塞または臓器障害、(3)バイパ
ス手術後の血管再閉塞・再狭窄、内皮機能障害、(4)間
欠性跛行、(5)閉塞性末梢循環障害または(6)閉塞性動脈
硬化症に因る炎症性疾患または疼痛の予防・治療剤、
〔８〕アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物が非
ペプチド性化合物である前記〔５〕乃至〔７〕記載の
剤、

〔９〕アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物
が分子内に酸素原子を有する化合物である前記〔５〕乃
至〔７〕記載の剤。〔１０〕アンギオテンシンII拮抗作
用を有する化合物がエーテル結合またはカルボニル基を
有する化合物である前記〔５〕乃至〔７〕記載の剤、
〔１１〕アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物が
式

【化３】（式中、環Ｂは置換されていてもよい含窒素複素環を示
し、Ｒ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じう
る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接また
は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること
を示し、ｎは１または２の整数を示す）で表される化合
物である前記〔５〕乃至〔７〕記載の剤、〔１２〕環Ｂ
が置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である前記
〔１１〕記載の剤、〔１３〕環Ｂが置換されていてもよ
い５または６員の含窒素複素環である前記〔１１〕記載
の剤、〔１４〕環Ｂが置換されていてもよいイミダゾー
ル環である前記〔１１〕記載の剤、〔１５〕アンギオテ
ンシンII拮抗作用を有する化合物が式（Ｉ）

【化４】（式中、Ｒ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じうる基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、ｎは１または２を示し、環Ａはさらに置換
基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ²は陰イオ
ンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、Ｒ³
はヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有
していてもよい炭化水素残基を示す）で表される化合物
である前記〔５〕乃至〔７〕記載の剤、〔１６〕アンギ
オテンシンII拮抗作用を有する化合物がロサルタン、エ
プロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カンデ
サルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサル
タン、オルメサルタンまたはタソサルタンである前記
〔５〕乃至〔７〕記載の剤、〔１７〕アンギオテンシン
II拮抗作用を有する化合物が２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボン酸である前記〔５〕乃至〔７〕記載の剤、〔１８〕
アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物が１−（シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２−エ
トキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾー
ル−７−カルボキシラートである前記〔５〕乃至〔７〕
記載の剤、〔１９〕アンギオテンシンII拮抗作用を有す
る化合物が２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ
−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボン酸である前記〔５〕乃
至〔７〕記載の剤、〔２０〕２−エトキシ−１−
［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
ン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを
特徴とする疼痛の予防・治療方法、〔２１〕２−エトキ
シ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与す
ることを特徴とする炎症性疾患の予防・治療方法、〔２
２〕ロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタンおよ
びタソサルタンから選ばれるアンギオテンシンII拮抗作
用を有する化合物、そのプロドラッグまたはその塩の有
効量を哺乳動物に投与することを特徴とする疼痛の予防
・治療方法、〔２３〕カンデサルタン、テルミサルタ
ン、オルメサルタンおよびタソサルタンから選ばれるア
ンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物、そのプロド
ラッグまたはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること
を特徴とする炎症性疾患の予防・治療方法、〔２４〕ア
ンギオテンシンII拮抗作用を有する化合物、そのプロド
ラッグまたはその塩の有効量を哺乳動物に投与すること
を特徴とする慢性炎症に伴う痛みまたは高血圧に伴う頭
痛の予防・治療方法、〔２５〕アンギオテンシンII拮抗
作用を有する化合物、そのプロドラッグまたはその塩の
有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする痛覚閾値
の改善方法、〔２６〕アンギオテンシンII拮抗作用を有
する化合物、そのプロドラッグまたはその塩の有効量を
哺乳動物に投与することを特徴とする(1)アテローム性
を含む動脈硬化症、(2)インターベンション後の血管肥
厚、閉塞または臓器障害、(3)バイパス手術後の血管再
閉塞・再狭窄、内皮機能障害、(4)間欠性跛行、(5)閉塞
性末梢循環障害または(6)閉塞性動脈硬化症に因る炎症
性疾患または疼痛の予防・治療方法、〔２７〕鎮痛剤を
製造するための２−エトキシ−１−［［２’−（５−オ
キソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩の
使用、〔２８〕抗炎症剤を製造するための２−エトキシ
−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸またはその塩の使用、〔２９〕鎮痛剤を製
造するためのロサルタン、カンデサルタン、オルメサル
タンおよびタソサルタンから選ばれるアンギオテンシン
II拮抗作用を有する化合物、そのプロドラッグまたはそ
の塩の使用、〔３０〕抗炎症剤を製造するためのカンデ
サルタン、テルミサルタン、オルメサルタンおよびタソ
サルタンから選ばれるアンギオテンシンII拮抗作用を有
する化合物、そのプロドラッグまたはその塩の使用、
〔３１〕慢性炎症に伴う痛みまたは高血圧に伴う頭痛の
鎮痛剤を製造するためのアンギオテンシンII拮抗作用を
有する化合物、そのプロドラッグまたはその塩の使用、
〔３２〕痛覚閾値改善剤を製造するためのアンギオテン
シンII拮抗作用を有する化合物、そのプロドラッグまた
はその塩の使用、および〔３３〕(1)アテローム性を含
む動脈硬化症、(2)インターベンション後の血管肥厚、
閉塞または臓器障害、(3)バイパス手術後の血管再閉塞
・再狭窄、内皮機能障害、(4)間欠性跛行、(5)閉塞性末
梢循環障害または(6)閉塞性動脈硬化症に因る炎症性疾
患または疼痛の予防・治療剤を製造するためのアンギオ
テンシンII拮抗作用を有する化合物、そのプロドラッグ
またはその塩の使用などに関する。

【０００６】本発明におけるアンギオテンシンII拮抗作
用を有する化合物、そのプロドラッグまたはそれらの塩
は、鎮痛剤や抗炎症剤などとして有利に使用することが
できる。本発明におけるアンギオテンシンII拮抗作用と
は、細胞膜上のアンギオテンシンII受容体へのアンギオ
テンシンIIの結合を競合的、または非競合的に阻害し、
アンギオテンシンIIにより誘導される強い血管収縮作用
や血管平滑筋増殖作用を減弱する作用のことを言う。本
発明で用いられるアンギオテンシンII拮抗作用を有する
化合物はペプチド性でも非ペプチド性でもよいが、作用
時間が長い利点がある、非ペプチド性のアンギオテンシ
ンII拮抗作用を有する化合物が好ましい。アンギオテン
シンII拮抗作用を有する化合物としては、分子内に酸素
原子を有する化合物が好ましく、なかでもエーテル結合
またはカルボニル基（該カルボニル基は、共鳴して水酸
基を形成していてもよい）を有する化合物であることが
好ましく、エーテル結合を有する化合物またはケトン誘
導体がさらに好ましく、とりわけエーテル誘導体が好ま
しい。非ペプチド性のアンギオテンシンII拮抗作用を有
する化合物としては特に限定されないが、イミダゾール
誘導体が特開昭５６−７１０７３号公報、特開昭５６−
７１０７４号公報、特開昭５７−９８２７０号公報、特
開昭５８−１５７７６８号公報、ＵＳＰ４，３５５，０
４０およびＵＳＰ４，３４０，５９８等に開示され、ま
たＥＰ−２５３３１０、ＥＰ−２９１９６９、ＥＰ−３
２４３７７、ＥＰ−４０３１５８、ＷＯ−９１００２７
７、特開昭６３−２３８６８号公報および特開平１−１
１７８７６号公報等には改良されたイミダゾール誘導体
が開示され、また、ＵＳＰ５，１８３，８９９、ＥＰ−
３２３８４１、ＥＰ−４０９３３２および特開平１−２
８７０７１号公報等にはピロール、ピラゾールおよびト
リアゾール誘導体が開示され、また、ＵＳＰ４，８８
０，８０４、ＥＰ−０３９２３１７、ＥＰ−０３９９７
３２、ＥＰ−０４００８３５、ＥＰ−４２５９２１、Ｅ
Ｐ−４５９１３６および特開平３−６３２６４号公報等
にはベンズイミダゾール誘導体が開示され、ＥＰ−３９
９７３１等にはアザインデン誘導体が開示され、ＥＰ−
４０７３４２等にはピリミドン誘導体が開示され、ＥＰ
−４１１７６６等にはキナゾリン誘導体が開示され、Ｅ
Ｐ−４３０３００等にはキサンチン誘導体が開示され、
ＥＰ−４３４０３８等には縮合イミダゾール誘導体が開
示され、ＥＰ−４４２４７３等にはピリミジンジオン誘
導体が開示され、ＥＰ−４４３５６８等にはチエノピリ
ドン誘導体が開示され、さらに、ＥＰ−４４５８１１、
ＥＰ−４８３６８３、ＥＰ−５１８０３３、ＥＰ−５２
０４２３、ＥＰ−５８８２９９、ＥＰ−６０３７１２等
には複素環化合物が開示されている。また、ジャーナル
オブメディシナルケミストリー（Journal of Med
icinal Chemistry、３９巻、３号、６２５−６５６頁、
１９９６年）には、これらのうちの代表的な化合物が記
載されている。非ペプチド性のアンギオテンシンII拮抗
作用を有する化合物としては、上述した公知文献に記載
の化合物の他、アンギオテンシンII拮抗作用を有する非
ペプチド性化合物であれば、何れを用いてよいが、なか
でも、ロサルタン（Losartan (DuP753)）、ロサルタン
カリウム、エプロサルタン（Eprosartan (SK&F10856
6)）、カンデサルタンシレキセチル（Candesartan ci
lexetil (TCV−116)）、バルサルタン（Valsartan (CGP
−48933)）、テルミサルタン（Telmisartan (BIBR27
7)）、イルベサルタン（Irbesartan (SR47436)）、タソ
サルタン（Tasosartan (ANA−756)）、オルメサルタン
（Olmesartan（CS-866）：別名オルメサルタン・メドキ
ソミル。オルメサルタン(RNH-6270)を含む）およびこれ
らの代謝活性物質（カンデサルタンなど）等が好ましく
用いられる。

【０００７】また、アンギオテンシンII拮抗作用を有す
る非ペプチド性化合物としては、例えば、式

【化５】（式中、環Ｂは置換されていてもよい含窒素複素環を示
し、Ｒ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じう
る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接また
は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること
を示し、ｎは１または２の整数を示す）で表される化合
物またはその塩；または式（Ｉ）

【化６】（式中、Ｒ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じうる基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、ｎは１または２の整数を示し、環Ａはさら
に置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ²は
陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示
し、Ｒ³はヘテロ原子を介して結合していてもよく、置
換基を有していてもよい炭化水素残基（好ましくは、置
換基を有していてもよく、酸素原子を介して結合する炭
化水素残基）を示す）で表されるベンズイミダゾール誘
導体またはその塩などが好ましく用いられる。上記式
中、環Ｂで示される「置換されていてもよい含窒素複素
環」としては、置換されていてもよい含窒素芳香複素環
が好ましい。また、環Ｂで示される「置換されていても
よい含窒素複素環」としては、置換されていてもよい５
〜６員の含窒素複素環が好ましく、とりわけ、置換され
ていてもよい５〜６員の含窒素芳香複素環（例、置換さ
れていてもよいベンゼン環などの芳香環（後述の環Ａの
置換基として例示されるものと同様な置換基を有してい
てもよい）と縮合していてもよく、置換基を有していて
もよいイミダゾール環など；具体的には、置換基を有し
ていてもよいイミダゾール環、置換基を有していてもよ
いベンズイミダゾール環など）が好ましい。環Ｂで示さ
れる「置換されていてもよい含窒素複素環」における
「含窒素複素環」が有していてもよい置換基としては、
後述の環Ａの置換基として例示されるものと同様な置換
基などが挙げられる。上記式中、Ｒ¹としての陰イオン
を形成しうる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を
有する基）としては、例えば、（１）カルボキシル基、
（２）テトラゾリル基、（３）トリフルオロメタンスル
ホン酸アミド基（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、（４）リン酸
基、（５）スルホン酸基、（６）Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１
個または２個以上を含む５〜７員（好ましくは５〜６
員）の単環状の置換されていてもよい複素環残基などが
挙げられる。

【０００８】上記した「Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１個または
２個以上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環
状の置換されていてもよい複素環残基」としては、例え
ば、

【化７】

【化８】などが挙げられ、又、Ｒ¹で表される複素環残基と該複
素環残基が結合するフェニル基との結合は、上記式中ｇ
が−ＮＨ−などを示す場合、上記に示すような炭素−炭
素結合だけでなく、複数個存在する窒素原子の１つを介
して結合していてもよい。例えばＲ¹が

【化９】上記式中、ｇは−ＣＨ₂−，−ＮＨ−，−Ｏ−または−
Ｓ（Ｏ）_m−を示し、＞＝Ｚ，＞＝Ｚ’および＞＝
Ｚ’’はそれぞれカルボニル基，チオカルボニル基また
は酸化されていてもよい硫黄原子（例、Ｓ，Ｓ（Ｏ），
Ｓ（Ｏ)₂など）（好ましくはカルボニルまたはチオカル
ボニル基、さらに好ましくはカルボニル基）を示し、ｍ
は０，１または２の整数を示す。

【０００９】Ｒ¹で表される複素環残基としては、例え
ば、オキサジアゾロン環、オキサジアゾロチオン環また
はチアジアゾロン環のようなプロトンドナーとしての−
ＮＨ−や−ＯＨ基とプロトンアクセプターとしてのカル
ボニル基、チオカルボニル基またはスルフィニル基など
を同時に有する基などが好ましい。また、Ｒ¹で示され
る複素環残基は、環状の置換基が結合して縮合環を形成
していてもよいが、Ｒ ¹で表される複素環残基として
は、５ないし６員環さらに５員環残基が好ましい。Ｒ¹
で表される複素環残基としては、式

【化１０】〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞＝Ｏ，
＞＝Ｓまたは＞＝Ｓ（Ｏ）_mを示し、ｍは前記と同意義
を示す〕で表される基（なかでも、２，５−ジヒドロ−
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル、２，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オ
キソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、とりわ
け、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）が好ましい。

【００１０】また、上記複素環残基（Ｒ¹）は下記に示
すように互変異性体が存在する。例えば、

【化１１】のようなａ’，ｂ’およびｃ’の３つの互変異性体が存
在するが式

【化１２】で示される複素環残基は上記のａ’，ｂ’およびｃ’の
すべてを含むものである。

【００１１】Ｒ¹としての陰イオンを形成しうる基は、
置換可能な位置において、置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルキル基またはアシル基（例、低級
（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）などで保護
されていてもよい。置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルキル基としては、例えば、（１）ハロゲ
ン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニル
基１ないし3個で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）ア
ルキル基（例、メチル，トリフェニルメチル，ｐ−メト
キシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）、（２）低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ―低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、
メトキシメチル，エトキシメチルなど）、（３）式−Ｃ
Ｈ（Ｒ⁴）−ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁴は（ａ）水素、
（ｂ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキ
ル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（ｃ）炭素数
２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基または
（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を示
し、Ｒ⁵は（ａ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の
低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
など）、（ｂ）炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低
級アルケニル基、（ｃ）炭素数３−８のシクロアルキル
基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルなど）もしくは置換されていてもよいアリール基
（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよい
フェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数１
−３の低級アルキル基（例、ベンジル、p−クロロベン
ジル、フェネチル、シクロペンチルメチル、シクロヘ
キシルメチルなど）、（ｄ）炭素数３−８のシクロアル
キルもしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハ
ロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニル
またはナフチル基など）で置換された炭素数２−３の低
級アルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロペニ
ル、アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を持つ
ものなど）、（ｅ）置換されていてもよいアリール基
（例、フェニル、p−トリル、ナフチル等のハロゲン原
子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）ア
ルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチ
ル基など）、（ｆ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、
（ｇ）炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケ
ニロキシ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシな
ど）、（ｈ）炭素数３−８のシクロアルキルオキシ基
（例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、
シクロヘプチルオキシなど）、（ｉ）炭素数３−８のシ
クロアルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいア
リール基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）
アルキル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していて
もよいフェニルまたはナフチル基など）で置換された炭
素数１−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フ
ェネチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシ
ルメトキシなどのメトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシなどのアルコキシ部を持つものな
ど）、（ｊ）炭素数３−８のシクロアルキル（例、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）も
しくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン
原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）
アルコキシなどを有していてもよいフェニルまたはナフ
チル基など）で置換された炭素数２−３の低級アルケニ
ロキシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロペ
ニロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのアル
ケニロキシ部を持つものなど）または（ｋ）置換されて
いてもよいアリールオキシ基（例、フェノキシ、p−ニ
トロフェノキシ、ナフトキシ等のハロゲン原子、ニト
ロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ
などを有していてもよいフェノキシまたはナフトキシ基
など）を示す〕で表される基などが挙げられる。また、
Ｒ¹としての陰イオンを形成しうる基は、上記した置換
されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基またはアシ
ル基（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルな
ど）などの保護基以外に、置換可能な位置において、置
換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基（前記し
たＲ¹としての陰イオンを形成しうる基の保護基として
例示された「置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アル
キル基」と同様なものが挙げられる）、ハロゲン原子、
ニトロ、シアノ、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ、1ないし2
個の低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換されていてもよいア
ミノなどの置換基を有していてもよい。

【００１２】前記式中、Ｒ¹としての陰イオンを形成し
うる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する
基）に変じうる基は、生物学的すなわち生理的条件下
（例えば、生体内酵素などによる酸化、還元あるいは加
水分解などの生体内反応など）で陰イオンを形成しうる
基に変じうる基（いわゆるプロドラッグ）であってもよ
く、また、シアノ、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル
基（−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ₂）、あるいは置換され
ていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基またはアシル基
でそれぞれ保護された（１）カルボキシル基、（２）テ
トラゾリル基、（３）トリフルオロメタンスルホン酸ア
ミド基（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、（４）リン酸基、（５）
スルホン酸基、（６）Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの１個または２
個以上を含む５〜７員（好ましくは５〜６員）の単環状
の置換されていてもよい複素環残基のように、化学的な
反応により、Ｒ¹で表される陰イオンを形成しうる基に
変じうる基（いわゆる合成中間体）であってもよい。

【００１３】Ｒ¹としては、置換されていてもよい低級
（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチ
ル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベ
ンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）もしくはアシル基
（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいカルボキシル、テトラゾリルあ
るいは２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル（好ましくは、テトラゾリ
ル）またはシアノ、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル
（好ましくはシアノ）が好ましく、とりわけシアノが好
ましく用いられる。

【００１４】前記式中、Ｘは隣接するフェニレン基とフ
ェニル基が直接または原子鎖２以下のスペーサーを介し
て結合していること（好ましくは直接結合）を示し、原
子鎖２以下のスペーサーとしては、直鎖部分を構成する
原子数が１または２である２価の鎖であればいずれでも
よく、側鎖を有していてもよい。具体的には直鎖部分を
構成する原子数が１または２である低級（Ｃ_1-4）アル
キレン、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ
−ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−などが挙げられる。前記式中、ｎは１または２（好
ましくは１）の整数を示す。

【００１５】前記式中、環Ａは置換基Ｒ²以外にさらに
置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、該置換基
としては、例えば、（１）ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr
など），（２）シアノ,（３）ニトロ，（４）置換され
ていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル，（５）低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ，（６）置換されていてもよいアミノ
基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ
（例，メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）
アルキルアミノ（例，ジメチルアミノなど），Ｎ−アリ
ールアミノ（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ
（例、モルホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）など）、（７）式−ＣＯ−Ｄ′
〔式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸基，低
級（Ｃ_1-4）アルコキシ，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオ
キシ（例、アセトキシ，ピバロイルオキシなど）、低級
（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシ
カルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシなど）あ
るいは低級（Ｃ_3-6）シクロアルコキシカルボニルオキ
シ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）
で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示
す〕で表わされる基，または（８）置換されていてもよ
い低級（Ｃ_1-4）アルキル（前記したＲ¹としての陰イオ
ンを形成しうる基の保護基として例示された「置換され
ていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基」と同様なもの
が挙げられる）もしくはアシル（例、低級（Ｃ_2-5）ア
ルカノイル、ベンゾイルなど）で保護されていてもよい
テトラゾリル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド
基、リン酸基あるいはスルホン酸基などが挙げられる。
これらの置換基は、ベンゼン環上の置換可能な位置に１
〜２個同時に置換されていてもよいが、置換基Ｒ²以外
に環Ａがさらに有する置換基としては、置換されていて
もよい低級（Ｃ_1-4）アルキル（例、水酸基、カルボキ
シル基，ハロゲンなどで置換されていてもよい低級（Ｃ
_1-4）アルキルなど），ハロゲンなどが好ましく、置換
基Ｒ²以外に環Ａが置換基を有さないことがより好まし
い。

【００１６】前記式中、Ｒ²としての陰イオンを形成し
うる基（プロトンとして遊離しうる水素原子を有する
基）としては、例えば、（１）エステル化またはアミド
化されていてもよいカルボキシル基、（２）テトラゾリ
ル基、（３）トリフルオロメタンスルホン酸アミド基
（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、（４）リン酸基、（５）スルホ
ン酸基などが挙げられ、これらの基は置換されていても
よい低級アルキル基（前記したＲ¹としての陰イオンを
形成しうる基の保護基として例示された「置換されてい
てもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基」と同様なものが挙
げられる）もしくはアシル基（例、低級（Ｃ_2-5）アル
カノイル、ベンゾイルなど）で保護されていてもよく、
生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素な
どによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応
など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じうる基であればいずれでもよい。

【００１７】Ｒ²としてのエステル化またはアミド化さ
れていてもよいカルボキシルとしては、例えば式−ＣＯ
−Ｄ〔式中、Ｄは（１）水酸基、（２）置換されていて
もよいアミノ（例えば、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）ア
ルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミ
ノなど）または（３）置換されていてもよいアルコキシ
｛例、（ｉ）アルキル部分が水酸基，置換されていても
よいアミノ（例、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキル
アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなど），ハロゲン，低級
（Ｃ_1-6）アルコキシ、低級（Ｃ_1-6）アルキルチオ、低
級（Ｃ_3-8）シクロアルコキシあるいは置換されていて
もよいジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルなど）で置換されてい
てもよい低級（Ｃ_1-6）アルコキシ基、または（ｉｉ）
式−Ｏ−ＣＨ（Ｒ⁶）−ＯＣＯＲ⁷〔式中、Ｒ⁶は（ａ）
水素、（ｂ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級
アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソ
プロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチルなど）、（ｃ）炭
素数２−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニル基ま
たは（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキル基（例、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を
示し、Ｒ⁷は（ａ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルキル基（例、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チルなど）、（ｂ）炭素数２−６の直鎖もしくは分枝状
の低級アルケニル基、（ｃ）炭素数３−８のシクロアル
キル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなど）もしくは置換されていてもよいアリール
基（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよい
フェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数１
−３の低級アルキル基（例、ベンジル、p−クロロベン
ジル、フェネチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチルなど）、（ｄ）炭素数３−８のシクロアルキ
ルもしくは置換されていてもよいアリール基（例、ハロ
ゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ
_1-4）アルコキシなどを有していてもよいフェニルまた
はナフチル基など）で置換された炭素数２−３の低級ア
ルケニル基（例、シンナミル等のビニル、プロペニル、
アリル、イソプロペニルなどのアルケニル部を持つもの
など）、（ｅ）置換されていてもよいアリール基（例、
フェニル、p−トリル、ナフチル等のハロゲン原子、ニ
トロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基な
ど）、（ｆ）炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の低級
アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec
−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、イソペ
ンチルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、（ｇ）炭素
数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキシ基
（例、アリロキシ、イソブテニロキシなど）、（ｈ）炭
素数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペン
チルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオ
キシなど）、（ｉ）炭素数３−８のシクロアルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいアリール基
（例、ハロゲン原子、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有していてもよい
フェニルまたはナフチル基など）で置換された炭素数１
−３の低級アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フェネチ
ロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメト
キシなどのメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ
プロポキシなどのアルコキシ部を持つものなど）、
（ｊ）炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もしくは
置換されていてもよいアリール基（例、ハロゲン原子、
ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）アルコ
キシなどを有していてもよいフェニルまたはナフチル基
など）で置換された炭素数２−３の低級アルケニロキシ
基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロペニロキ
シ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのアルケニロ
キシ部を持つものなど）または（ｋ）置換されていても
よいアリールオキシ基（例、フェノキシ、p−ニトロフ
ェノキシ、ナフトキシ等のハロゲン原子、ニトロ、低級
（Ｃ_1-4）アルキル、低級（Ｃ_1-4）アルコキシなどを有
していてもよいフェノキシまたはナフトキシ基など）を
示す〕で表される基など｝を示す〕で表される基などが
挙げられる。

【００１８】Ｒ²としては、エステル化されていてもよ
いカルボキシルが好ましく、その具体例としては、例え
ば、−ＣＯＯＨ及びその塩、−ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥ
t、−ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰr、ピバロイルオキシメト
キシカルボニル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）エトキシカルボニル、５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルボニ
ル、アセトキシメトキシカルボニル、プロピオニロキシ
メトキシカルボニル、n−ブチリロキシメトキシカルボ
ニル、イソブチリロキシメトキシカルボニル、１−（エ
トキシカルボニロキシ）エトキシカルボニル、１−（ア
セトキシ）エトキシカルボニル、１−（イソブチリロキ
シ）エトキシカルボニル、シクロヘキシルカルボニルオ
キシメトキシカルボニル、ベンゾイルオキシメトキシカ
ルボニル、シンナミロキシカルボニル、シクロペンチル
カルボニロキシメトキシカルボニルなどが挙げられ、生
物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素によ
る酸化・還元あるいは加水分解などの生体内反応など）
で、または化学的に陰イオン（例、ＣＯＯ^-、その誘導
体など）を形成しうる基またはそれに変じうる基であれ
ばいずれであってもよく、カルボキシル基、またはその
プロドラッグ体であってもよい。

【００１９】上記Ｒ²としては、式−ＣＯ−Ｄ〔式中、
Ｄは（１）水酸基または（２）アルキル部分が水酸基、
アミノ、ハロゲン、低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ
（例、アセトオキシ，ピバロイルオキシなど）、低級
（Ｃ_3-8）シクロアルカノイルオキシ、低級（Ｃ_1-6）ア
ルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオ
キシ，エトキシカルボニルオキシなど）、低級
（Ｃ_3-8）シクロアルコキシカルボニロキシ（例、シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）、低級（Ｃ_1-
₄）アルコキシまたは低級（Ｃ_3-8）シクロアルコキシで
置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示
す〕で表わされる基が好ましく、なかでも低級
（Ｃ₁ _-4）アルキル（好ましくは、メチルまたはエチ
ル）でエステル化されたカルボキシルが好ましい。

【００２０】前記式中、Ｒ³で表される「ヘテロ原子を
介して結合していてもよく、置換基を有して炭化水素残
基」における「炭化水素残基」としては、例えば、
（１）アルキル基、（２）アルケニル基、（３）アルキ
ニル基、（４）シクロアルキル基、（５）アリール基、
（６）アラルキル基などが挙げられるが、なかでもアル
キル基、アルケニル基およびシクロアルキル基が好まし
い。前記（１）のアルキル基としては、炭素数１〜８程
度の低級アルキル基で直鎖状、分枝状のいずれでもよ
く、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルな
どがあげられる。前記（２）のアルケニル基としては、
炭素数２〜８程度の低級アルケニル基で直鎖状、分枝状
のいずれでもよく、例えばビニル、プロペニル、２−ブ
テニル、３−ブテニル、イソブテニル、２−オクテニル
などがあげられる。前記（３）のアルキニル基として
は、炭素数２〜８程度の低級アルキニル基で直鎖状、分
枝状のいずれでもよく、例えばエチニル、２−プロピニ
ル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−オクチニルな
どがあげられる。前記（４）のシクロアルキル基として
は、炭素数３〜６程度の低級シクロアルキルがあげら
れ、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなどがあげられる。上記したアル
キル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアル
キル基は水酸基、置換されていてもよいアミノ基（例、
アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ
低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノなど）、ハロゲン、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ基，低級（Ｃ_1-4)アルキルチオ基
などで置換されていてもよい。前記（５）のアラルキル
基としては、例えばベンジル、フェネチルなどのフェニ
ル−低級（Ｃ_1-4）アルキルなどがあげられ、前記
（６）のアリール基としては、例えばフェニルなどがあ
げられる。

【００２１】上記したアラルキル基またはアリール基
は、そのベンゼン環上の任意の位置に、例えばハロゲン
（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど）、ニトロ、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アル
キルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ _1-4）アルキルアミノな
ど）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例、メチル
チオ，エチルチオなど）、低級（Ｃ_1-4）アルキル
（例、メチル、エチルなど）などを有していてもよい。
上記したなかでも、Ｒ³で表される「ヘテロ原子を介し
て結合していてもよく、置換基を有して炭化水素残基」
における「炭化水素残基」としては、置換されていても
よいアルキルまたはアルケニル基（例、水酸基、アミノ
基、ハロゲンまたは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基で置換
されていてもよい低級（Ｃ_1-5）アルキルまたは低級
（Ｃ_2-5）アルケニル基など）が好ましく、とりわけ、
低級（Ｃ_1-5）アルキル（より好ましくは、エチル）が
好ましい。Ｒ³で表される「ヘテロ原子を介して結合し
ていてもよく、置換基を有して炭化水素残基」における
「ヘテロ原子」としては、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−［ｍ
は０ないし２の整数を示す］、−ＮＲ’−［Ｒ’は水素
原子または低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す］などが挙げ
られ、なかでも−Ｏ−が好ましく用いられる。上記した
なかでも、Ｒ³としては、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−［ｍは
０ないし２の整数を示す］または−ＮＲ’−［Ｒ’は水
素原子または低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す］を介して
結合していてもよく、水酸基、アミノ基、ハロゲンおよ
び低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基から選ばれる置換基で置
換されていてもよい低級（Ｃ_1-5）アルキルまたは低級
（Ｃ_2-5）アルケニル基などが好ましく、とりわけ、低
級（Ｃ_1-5）アルキルまたは低級（Ｃ_1-5）アルコキシ
（より好ましくは、エトキシ）が好ましい。

【００２２】式（Ｉ）で表されるアンギオテンシンII拮
抗作用を有する化合物のなかでも、式（Ｉ'）

【化１３】（式中、Ｒ¹は（１）カルボキシル基、（２）テトラゾ
リル基または（３）式

【化１４】〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を示し、ｊは＞＝Ｏ，
＞＝Ｓまたは＞＝Ｓ（Ｏ）_mを示し、ｍは前記と同意義
を示す〕で表される基を示し、環Ａは置換基Ｒ²以外に
置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル（例、水
酸基、カルボキシル基，ハロゲンなどで置換されていて
もよい低級（Ｃ_1-4）アルキルなど）またはハロゲンで
置換されていてもよいベンゼン環（好ましくは、置換基
Ｒ²以外に置換基を有さないベンゼン環）を示し、Ｒ²は
式−ＣＯ−Ｄ〔式中、Ｄは（１）水酸基または（２）ア
ルキル部分が水酸基、アミノ、ハロゲン、低級
（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ（例、アセトオキシ，ピ
バロイルオキシなど）、低級（Ｃ_3-8）シクロアルカノ
イルオキシ、低級（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキ
シ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニ
ルオキシなど）、低級（Ｃ_3-8）シクロアルコキシカル
ボニロキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シなど）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシまたは低級
（Ｃ_3-8）シクロアルコキシで置換されていてもよい低
級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す〕で表わされる基を示
し、Ｒ³は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_m−［ｍは０ないし２の整
数を示す］または−ＮＲ’−［Ｒ’は水素原子または低
級（Ｃ_1-4）アルキルを示す］を介して結合していても
よく、水酸基、アミノ基、ハロゲンおよび低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ基から選ばれる置換基で置換され
ていてもよい低級（Ｃ_1-5）アルキルまたは低級
（Ｃ_2-5）アルケニル基（好ましくは、低級（Ｃ_1-5）ア
ルキルまたは低級（Ｃ_1-5）アルコキシ；より好ましく
は、エトキシ）を示す。〕で表されるベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容さ
れうる塩などが好ましく、とりわけ、２−エトキシ−１
−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸〔Candesartan〕、１−（シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）エチル２−エトキシ−１−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カル
ボキシラート〔Candesartan cilexetil〕、ピバロイル
オキシメチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート、２−
エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒ
ドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸またはその塩などが好ましい。ここ
で、前記２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−
２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸は式

【化１５】で表され、２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミ
ダゾール−７−カルボン酸と命名されることもあるが化
学構造上同意義である。上記したベンズイミダゾール誘
導体は、例えば、ＥＰ−４２５９２１、ＥＰ−４５９１
３６、ＥＰ−５５３８７９、ＥＰ−５７８１２５、ＥＰ
−５２０４２３、ＥＰ−６６８２７２などに記載の公知
の方法又はそれに準じた方法などにより合成することが
可能である。また、Candesartan cilexetil を用いる場
合には、ＥＰ−４５９１３６に記載された安定なＣ型結
晶を用いるのがよい。

【００２３】本発明で用いられるアンギオテンシンII拮
抗作用を有する化合物またはそのプロドラッグはそれ自
身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよ
い。このような塩としては、該アンギオテンシンII拮抗
作用を有する化合物がカルボキシル基等の酸性基を有す
る場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アル
ギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類
等）などとの塩が挙げられる。アンギオテンシンII拮抗
作用を有する化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場
合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭
酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、ク
エン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が
挙げられる。本発明で用いられるアンギオテンシンII拮
抗作用を有する化合物［以下、ＡＩＩ拮抗化合物と称す
ることがある。］のプロドラッグは、生体内における生
理条件下で酵素や胃酸等による反応によりＡＩＩ拮抗化
合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、
加水分解等を起こしてＡＩＩ拮抗化合物に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こしてＡＩＩ拮抗化
合物に変化する化合物をいう。ＡＩＩ拮抗化合物のプロ
ドラッグとしては、ＡＩＩ拮抗化合物のアミノ基がアシ
ル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、ＡＩＩ
拮抗化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル
化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカ
ルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチ
ル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化
された化合物など）；ＡＩＩ拮抗化合物の水酸基がアシ
ル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物
（例、ＡＩＩ拮抗化合物の水酸基がアセチル化、パルミ
トイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル
化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカ
ルボニル化された化合物など）；ＡＩＩ拮抗化合物のカ
ルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物
（例、ＡＩＩ拮抗化合物）のカルボキシル基がエチルエ
ステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエス
テル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイル
オキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
エチルエステル化、メチルアミド化された化合物な
ど）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方
法によってＡＩＩ拮抗化合物から製造することができ
る。また、ＡＩＩ拮抗化合物のプロドラッグは、広川書
店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３
頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で
ＡＩＩ拮抗化合物に変化するものであってもよい。ま
た、ＡＩＩ拮抗化合物は水和物および非水和物のいずれ
であってもよい。

【００２４】ＡＩＩ拮抗化合物、特に式（Ｉ）で表され
る化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、毒性
も低く、そのまま、あるいは薬学的に許容される担体と
混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、
ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブ
タ、サルなど）に対して、鎮痛剤または抗炎症剤として
用いることができる。ここにおいて、薬理学的に許容さ
れる担体としては、製剤素材として慣用の各種有機ある
いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、
溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤な
どとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸
化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることも
できる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白
糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、
α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プ
ルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑
沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリ
カなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例え
ばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白
糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、
プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど
が挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば乳
糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例
えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコー
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙
げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マン
ニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノー
ル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノ
ールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サ
リチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられ
る。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルト
リエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン
などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。等張
化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリ
セリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ
糖などが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例え
ばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液
などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例え
ばベンジルアルコールなどが挙げられる。

【００２５】防腐剤の好適な例としては、例えばパラオ
キシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジル
アルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソ
ルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例として
は、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられ
る。着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用ター
ル色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号お
よび５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水
不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のア
ルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、ク
ロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。甘味剤
の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グ
リチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアな
どが挙げられる。

【００２６】医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、
カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含
む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの
経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射
剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、硝子体内注射剤な
ど）、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、
軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペ
レット、点滴剤、徐放性製剤等の非経口剤が挙げられ、
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与
できる。医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方
法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造するこ
とができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳
述する。医薬組成物中におけるＡＩＩ拮抗化合物および
それらの薬理学的に許容される塩の含有量は、組成物全
量に対して約０．００１重量％〜約９５重量％、好まし
くは約０．１重量％〜約７０重量％である。

【００２７】例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦
形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールな
ど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴ
ム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピル
セルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤
（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレ
ングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体
公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性
フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティン
グ基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げら
れる。糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タ
ルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、
プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２
種以上を併用してもよい。水溶性フィルムコーティング
基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど
のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プ
ルランなどの多糖類などが挙げられる。

【００２８】腸溶性フィルムコーティング基剤として
は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分
子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ
（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品
名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー
Ｓ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕
などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物など
が挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤として
は、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分
子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ
〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ
社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合
体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割
合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際
に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を
用いてもよい。

【００２９】注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソ
ルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０な
ど），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセル
ロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メ
チルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコー
ル，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤
（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトー
ル，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性
溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）ある
いは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウ
モロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）な
どに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造され
る。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナ
トリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清
アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール
等）等の添加物を用いてもよい。

【００３０】ＡＩＩ拮抗化合物の投与量は、投与対象、
投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、
例えば哺乳動物、特に成人（体重５０ｋｇ）に経口投与
する場合、有効成分である式（Ｉ）で表される化合物お
よびそれらの薬学的に許容される塩を通常１回量として
約０．００１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍ
ｇであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望まし
い。上記「アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合
物」、なかでも好ましくは式（I）で表される化合物ま
たはその塩、またはそのプロドラッグは、生体内分解性
ポリマーとともに安全な徐放性製剤として鎮痛剤または
抗炎症剤に適用してもよく、かかる徐放性製剤は自体公
知の製造法に従って製造することができるが、例えば、
ＷＯ９９／４４５９０号公報、ＷＯ０１／６０４１０号
公報、特願２００１−７７１５７号、特願２００１−３
５３７５７号明細書などに記載の方法に従って製造し、
鎮痛剤または抗炎症剤に適用することができる。かかる
徐放性製剤としては例えば、〔１〕アンギオテンシンII
拮抗作用を有する化合物（例、式（Ｉ）で表される化合
物）またはその塩、および生体内分解性ポリマーを含有
してなる徐放性製剤、〔２〕生体内分解性ポリマーがα
−ヒドロキシカルボン酸重合体である〔１〕記載の徐放
性製剤、〔３〕α−ヒドロキシカルボン酸重合体が乳酸
−グリコール酸重合体である〔１〕記載の徐放性製剤、
〔４〕乳酸とグリコール酸の組成モル比が１００／０〜
４０／６０である〔３〕記載の徐放性製剤、〔５〕重合
体の重量平均分子量が３，０００〜５０，０００である
〔２〕記載の徐放性製剤、〔６〕注射用である〔１〕記
載の徐放性製剤、〔７〕多価金属を含有してなる〔１〕
記載の徐放性製剤、〔８〕多価金属が亜鉛である〔７〕
記載の徐放性製剤、または

〔９〕アンギオテンシンII拮
抗作用を有する化合物（例、式（Ｉ）で表される化合
物）またはその塩、生体内分解性ポリマーおよび多価金
属を含有してなる徐放性製剤が挙げられる。かかる徐放
性製剤はＷＯ９９／４４５９０号公報に記載の方法に準
じて製造、使用される。徐放性製剤は、そのまま、また
はこれらを原料物質として種々の剤形に製剤化し、筋肉
内、皮下、臓器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻
腔、直腸、子宮などへの経粘膜剤、経口剤（例、カプセ
ル剤（例、硬カプセル剤、軟カプセル剤等）、顆粒剤、
散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤
等）などとして投与することができる。また、針なし注
射器によっても投与することができる。例えば、徐放性
製剤を注射剤とするには、これらを分散剤（例、ツイー
ン（Tween）80，HCO-60等の界面活性剤、ヒアルロン酸
ナトリウム，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸
ナトリウム等の多糖類など）、保存剤（例、メチルパラ
ベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例、塩化ナ
トリウム，マンニトール，ソルビトール，ブドウ糖，プ
ロリンなど）等と共に水性懸濁剤とするか、ゴマ油、コ
ーン油などの植物油と共に分散して油性懸濁剤として実
際に使用できる徐放性注射剤とすることができる。徐放
性製剤の粒子径は、懸濁注射剤として使用する場合に
は、その分散度、通針性を満足する範囲であればよく、
例えば、平均粒子径として約０．１〜３００μｍ、好ま
しくは約０．５〜１５０μｍの範囲、さらに好ましくは
約１から１００μｍの範囲である。徐放性製剤を無菌製
剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線
で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられる
が、特に限定されない。徐放性製剤は、低毒性であるの
で、哺乳動物（例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウス、
ラット、ウサギ等）に対して安全な医薬などとして用い
ることができる。徐放性製剤の投与量は、主薬であるAI
I拮抗作用を有する化合物の種類と含量、剤形、AII拮抗
作用を有する化合物放出の持続時間、疾病の症状、対象
動物などによって種々異なるが、AII拮抗作用を有する
化合物の有効量が持続される量であればよい。主薬であ
るAII拮抗作用を有する化合物の１回当たりの投与量と
しては、例えば、徐放性製剤が１か月製剤である場合、
好ましくは、成人１人当たり約０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ
／ｋｇ体重の範囲、さらに好ましくは約０．１ｍｇ〜３
０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から適宜選ぶことができる。投
与回数は、数週間に１回、１か月に１回、または数か月
（例、３か月、４か月、６か月など）に１回等、主薬で
あるAII拮抗作用を有する化合物の種類と含量、剤形、A
II拮抗作用を有する化合物の放出の持続時間、疾病の症
状、対象動物などによって適宜選ぶことができる。

【００３１】本発明の鎮痛・抗炎症剤は、哺乳動物
（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウ
シ、ウマ、ブタ、サル等）に対して用いられる。例え
ば、本発明の剤は炎症性疾患の予防・治療薬として用い
ることができる。炎症性疾患としては、関節炎（例、慢
性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、痛
風性関節炎、滑膜炎）、喘息、アレルギー疾患、アテロ
ーム性を含む動脈硬化症（動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動
脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、炎症性腸疾患など消
化器疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）、糖尿病性
合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害）、アト
ピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリスマトー
デス、内臓炎症性疾患（腎炎、肝炎）、自己免疫性溶血
性貧血、乾癬、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、
パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症）、
中枢神経障害（例、脳出血及び脳梗塞等の脳血管障害、
頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、多発性硬化症など）、髄
膜炎、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、インターベ
ンション（経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈
内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血
管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血
管再閉塞・再狭窄、内皮機能障害、その他の循環器系疾
患（間欠性跛行、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化
症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー
病、バージャー病など）、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患
（例、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結
核）、子宮内膜症、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショ
ック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシッ
クショック症候群）、悪液質（例、感染による悪液質、
癌性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質）、
癌、アジソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイル
ス感染（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウ
イルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染）、汎発性
血管内凝固症候群などの各種疾患に因る炎症性疾患など
が挙げられる。本発明の抗炎症剤は、各種炎症性疾患の
予防・治療に有効であるが、なかでも、ＴＮＦ−α抑制
剤（例、ＴＮＦ−α中和抗体など）で完全に治癒しない
炎症性疾患〔ＴＮＦ−α抑制剤低感受性炎症性疾患〕や
フィブリノーゲン低下剤で完全に治癒しない炎症性疾患
〔フィブリノーゲン低下剤低感受性炎症性疾患〕などに
有効である。また、本発明の化合物は疼痛の予防・治療
薬として用いることもできる。疼痛疾患としては、炎症
による急性痛、慢性炎症に伴う痛み、急性炎症に伴う痛
み、術後痛（切開創の痛み、深部痛、内臓痛、術後慢性
痛など）、筋肉痛（慢性痛疾患に伴う筋肉痛、肩こりな
ど）、関節痛、歯痛、顎関節痛、頭痛（偏頭痛、緊張型
頭痛、発熱に伴う頭痛、高血圧に伴う頭痛）、内臓痛
（心臓痛、狭心痛、腹痛、腎臓の痛み、尿管の痛み、膀
胱の痛み）、産婦人科領域の痛み（中間痛、月経困難、
陣痛）、神経痛（椎間板ヘルニア、神経根痛、帯状疱疹
後神経痛、三叉神経痛）、癌性疼痛、反射性交感神経性
萎縮症、複雑局所痛症候群などが挙げられる。本発明の
鎮痛剤は、神経性疼痛、癌性疼痛、炎症性疼痛などの各
種疼痛を直接的かつ即効的に鎮めるのに有効であり、痛
覚閾値が低下している患者や病態（例、高血圧症、糖尿
病など、およびこれらの合併症など）に対して、特に優
れた鎮痛効果を示す。本発明の鎮痛・抗炎症剤は特に、
慢性炎症に伴う痛みまたは高血圧に伴う頭痛の鎮痛剤と
して、または(1)アテローム性を含む動脈硬化症、(2)イ
ンターベンション後の血管肥厚、閉塞または臓器障害、
(3)バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、内皮機能障
害、(4)間欠性跛行、(5)閉塞性末梢循環障害または(6)
閉塞性動脈硬化症に因る炎症性疾患または疼痛の予防・
治療剤として有用である。本発明の鎮痛・抗炎症剤は、
単独で治療のために使用されてもよく、またはその他の
脂質低下薬またはコレステロール低下薬、ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme
A reductase）阻害薬、心筋保護薬、冠動脈疾患治療
薬、他の高血圧治療薬、慢性心不全治療薬、糖尿病治療
薬、他のインシュリン感受性改善薬、甲状腺機能低下治
療薬、ネフローゼ症候群治療薬、抗炎症薬（NSAIDSな
ど)、骨疾患治療薬（骨粗鬆症治療薬など）または慢性
腎不全治療薬を含む他の医薬成分と共に使用されてもよ
く、この場合、これらの化合物は経口製剤として投与さ
れることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐
薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能な組み合
わせ成分は、例えばフィブレート類〔例、クロフィブレ
ート、ベンザフィブレート、ジェムフィプロジル等〕，
ニコチン酸、その誘導体および類縁体〔例、アシピモッ
クスおよびプロブコール〕，胆汁酸結合樹脂〔例、コレ
スチラミン、コレスチポール等〕，コレステロール吸収
を抑制する化合物〔例、シトステロールやネオマイシン
等〕，スクアレンエポキシダーゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５
９８および類縁化合物等〕が挙げられる。更に別の可能
な組み合わせ成分は、例えば、以下に例示されるものな
どである。高血圧治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシック
ス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイア
ート）〕，降圧薬〔例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エ
ナラプリル（レニベース）など）及びＣa 拮抗薬（マニ
ジピン、アムロジピンなど）、αまたはβ受容体遮断薬
など〕慢性心不全治療薬：強心薬〔例、強心配糖体（ジゴキシ
ンなど）、β受容体刺激薬（デノパミンおよびドブタミ
ンなどのカテコラミン製剤）およびＰＤＥ阻害薬な
ど〕，利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス）、スピロ
ノラクトン（アルダクトン）など〕，ＡＣＥ阻害薬、
〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベース）など〕、
Ｃa 拮抗薬〔例、アムロジピンなど〕およびβ受容体遮
断薬抗不整脈薬：ジソピラミド、リドカイン、硫酸キニジ
ン、酢酸フレカイニド、塩酸メキシレチン、塩酸アミオ
ダロン、およびβ遮断薬、Ｃａ拮抗薬など糖尿病治療薬：アクトス、ロジグリダソン、キネダッ
ク，ベンフィル，ヒューマリン，オイグルコン，グリミ
クロン，ダオニール，ノボリン，モノタード，インシュ
リン類，グルコバイ，ジメリン，ラスチノン，バシルコ
ン，デアメリンＳ，イスジリン類；甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），
レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロ
ニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）；ネフロー
ゼ症候群治療薬：通常、第一選択として採用されるステ
ロイド療法には、プレドニゾロン（プレドニン），コハ
ク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク
酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロー
ル），ベタメタゾン（リンデロン）等が用いられる。又
抗凝固療法にはジピリダモール（ベルサンチン），塩酸
ジラゼプ（コメリアン）、チロピジン、クロビドグレ
ル、ＦＸａ阻害剤等の抗血小板薬ならびに抗凝固薬が用
いられる；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬：セリバスタチン、ア
トロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イ
タバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、（＋）
−３Ｒ，５Ｓ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−
６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスル
ホニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３,５−ジヒ
ドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸など；骨疾患治療薬：カルシウム製剤（例、炭酸カルシウム
等）、カルシトニン製剤、活性型ビタミンＤ₃製剤
（例、アルファカルシドール（アルファロールなど）カ
ルシトリオール（ロカルトロール）等）、性ホルモン類
（例、エストロゲン，エストランジオール等）、ホルモ
ン製剤〔例、結合型エストロゲン（プレマリン）な
ど〕、イブリフラボン製剤（オステンなど）、ビタミン
Ｋ₂、ビタミンＫ₂製剤〔例、メナテトレノン（グラケ
ー）など〕、ビスホスホン酸系製剤（エチドロネートな
ど）、プロスタグランジンＡ１、フッ素化合物（例、フ
ッ化ナトリウム等）、骨形成タンパク（ＢＭＰ）、線維
芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤ
ＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ−
β）、インスリン様成長因子−１及び２（ＩＧＦ−１，
−２）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヨーロッパ出願
公開ＥＰ−Ａ１−３７６１９７号公報，ＥＰ−Ａ１−４
６０４８８号公報およびＥＰ−Ａ１−７１９７８２号公
報記載の化合物（例、(2R.4S)-(-)-N-[4-(diethoxyphos
phorylmethyl)phenyl]-1,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-
7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepin-2-carboxam
ide等）など；慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシック
ス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイア
ート）〕，降圧薬（例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エ
ナラプリル（レニベース））及びＣa 拮抗薬（マニジピ
ン）、α受容体遮断薬などと組み合わせて、投与する
際、好ましくは経口投与で使用し得る。血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナ
トリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウ
ム（ワーファリン），血液凝固因子Ｘａ阻害薬ならびに
凝固線溶系のバランス是正機能を有する薬剤〕，血栓溶
解薬〔例、ｔＰＡ，ウロキナーゼ〕，抗血小板薬〔例、
アスピリン，スルフィンピラゾロ（アンツーラン），ジ
ピリダモール（ペルサンチン），チクロピジン（パナル
ジン），シロスタゾール（プレタール），ＧＰIIb/IIIa
拮抗薬（レオプロ）〕など冠血管拡張薬：ニフェジピン，ジルチアゼム，ニコラジ
ル，唖硝酸剤など心筋保護薬：心臓ＡＴＰ−Ｋ開口薬、
Ｎａ-Ｈ交換阻害薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシ
ン拮抗薬など抗炎症薬：アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロ
イド抗炎症剤〔例、インドメタシンなど〕、ステロイド
剤〔例、デキサメタゾンなど〕など抗アレルギー薬：抗ヒスタミン薬〔例、マレイン酸クロ
ルフェニラミンなど〕、刺激療法剤〔例、ブシラミンな
ど〕、その他塩酸アゼラスチン、セラトロダスト、トラ
ニラスト、オキサトミド、強力ネオミノファーゲンシ
ー、トラネキサム酸、フマル酸ケトチフェンなど抗腫瘍薬：アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物
質製剤、抗腫瘍性植物成分製剤およびその他の抗腫瘍薬中枢神経系作用薬：抗不安薬、催眠鎮静薬、麻酔薬、鎮
けい薬、自律神経薬、抗パーキンソン薬およびその他の
精神神経用薬抗リウマチ薬：疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫調節薬、
抗サイトカイン薬、ステロイド薬などその他に抗肥満薬などこれらの各種薬剤とは、同時にまたは時間をおいて併用
することができる。これらの薬剤を組み合わせて用いる
場合、各薬物を別々にあるいは同時に、薬理学的に許容
されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して
製剤化し、医薬組成物として経口的にまたは非経口的に
投与することができる。薬物を別々に製剤化した場合、
別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混
合して投与することができるが、別々に製剤化した個々
の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同
一対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用
時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット
製品（例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプル
と２種以上の薬物を用時に混合して溶解するための希釈
剤などを含有する注射用キットなど）、別々に製剤化し
た個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々
に、同一対象に投与するためのキット製品（例えば、個
々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、
必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、２
種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投
与するための錠剤用キットなど）なども本発明の医薬に
含まれる。

【００３２】

【発明の実態の形態】以下に実施例および実験例を挙げ
て本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明
を限定するものではない。

【００３３】

【実施例】本発明におけるAII拮抗作用を有する化合物
またはその塩を有効成分として含有する鎮痛・抗炎症剤
は、例えば次のような処方によって製造することができ
る。実施例１２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−
ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−７−カルボン酸（以下、化合物Ａと略記する）
0.25gと乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコー
ル酸＝75／25（モル％）、重量平均分子量10,700、数平
均分子量6,100、末端基定量による数平均分子量3,770、
和光純薬工業製）2.25gとをジクロロメタン3.5mlとメタ
ノール1.5mlとの混液に溶解し、予め18℃に調節してお
いた0.1% (w/w) ポリビニルアルコール水溶液500ml中に
注入し、タービン型ホモミキサーを用い、7,000rpmでＯ
／Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマルションを室
温で3時間撹拌してジクロロメタンとメタノールを揮散
させ、油相を固化させた後、遠心分離機を用いて2,000r
pmで捕集した。これを再び蒸留水に分散後、さらに遠心
分離を行い、遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイク
ロカプセルは少量の蒸留水を加えて再分散後、凍結乾燥
して粉末として得られた。回収率は69%、マイクロカプ
セル中への化合物Ａの封入率は92%で、マイクロカプセ
ル中の化合物Ａ含量は9.2%であった。

【００３４】実施例２化合物Ａの２ナトリウム塩0.25gを0.4mlの蒸留水に溶解
した溶液を、乳酸−グリコール酸共重合体（実施例１に
同じ）2.25gをジクロロメタン4mlで溶解した溶液と混合
しホモジナイザーで乳化し、Ｗ／Ｏエマルションを形成
した。次いでこのＷ／Ｏエマルションを、予め18℃に調
節しておいた0.1% (w/w) ポリビニルアルコール水溶液5
00ml中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、7,00
0rpmでＷ／Ｏ／Ｗエマルションとした。このＷ／Ｏ／Ｗ
エマルションを室温で3時間撹拌してジクロロメタンを
揮散させ、油相を固化させた後、遠心分離機を用いて2,
000rpmで捕集した。これを再び蒸留水に分散後、さらに
遠心分離を行い、遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマ
イクロカプセルは少量の蒸留水を加えて再分散後、凍結
乾燥して粉末として得られた。回収率は50%、マイクロ
カプセル中への化合物Ａの封入率は37%で、マイクロカ
プセル中の化合物Ａ含量は3.7%であった。

【００３５】実施例３化合物Ａ0.4gと乳酸重合体エチルエステル体（乳酸重合
体の末端カルボキシ基をエチルエステル化した生体内分
解性ポリマー、重量平均分子量10,200、数平均分子量5,
680、和光純薬工業製）1.6gとをジクロロメタン3.5mlと
メタノール2.5mlとの混液に溶解し、予め18℃に調節し
ておいた5%マンニトール含有0.1% (w/w)ポリビニルアル
コール水溶液800ml中に注入し、タービン型ホモミキサ
ーを用い、7,000rpmでＯ／Ｗエマルションとした。この
Ｏ／Ｗエマルションを室温で3時間撹拌してジクロロメ
タンとメタノールを揮散させ、油相を固化させた後、遠
心分離機を用いて2,000rpmで捕集した。これを再び蒸留
水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離薬物等を洗浄
した。捕集されたマイクロカプセルは少量の蒸留水を加
えて再分散後、凍結乾燥して粉末として得られた。回収
率は83%、マイクロカプセル中への化合物Ａの封入率は8
6%で、マイクロカプセル中の化合物Ａ含量は17.1%であ
った。

【００３６】実施例４２−エトキシ−１−［［２’−（１H−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミ
ダゾール−７−カルボン酸（以下、化合物Ｂと略記す
る）0.6 g と粒径 0.02 μmの酸化亜鉛 0.09 g とを乳
酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸 75／2
5（モル％）、重量平均分子量 14,000、数平均分子量
4,200、末端基定量による数平均分子量 4,090、和光純
薬工業製）2.4 g をジクロロメタン 4.5 ml とエタノー
ル 1 ml とに溶解した溶液に添加し、12 時間室温で振
とう撹拌して軽度に白濁した溶液を得た。この溶液を予
め 15℃に調節しておいた 0.1 重量% ポリビニルアルコ
ール水溶液 400 ml 中に注入し、タービン型ホモミキサ
ーを用い、7,000 rpmでＯ／Ｗエマルションとした。こ
のＯ／Ｗエマルションを室温で3時間撹拌してジクロロ
メタンとエタノールを揮散させ、油相を固化させた後、
遠心分離機を用いて2,000 rpmで捕集した。これを再び
蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離薬物等を
洗浄した。捕集されたマイクロカプセルは少量のマンニ
トールを溶解した蒸留水を加えて再分散後、凍結乾燥し
て粉末として得られた。マイクロカプセル中への化合物
Ｂの封入率は97%で、マイクロカプセル中の化合物Ｂ含
量は18.8%であった。

【００３７】実施例５酸化亜鉛量を 0.057 g に変更した以外、実施例１と同
様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセル中
への化合物Ｂの封入率は97%で、マイクロカプセル中の
化合物Ｂ含量は19.0%であった。

【００３８】実施例６化合物Ｂ量、酸化亜鉛量および乳酸−グリコール酸共重
合体量をそれぞれ 0.9g、2.1 g、0.12 g にそれぞれ変
更した以外、実施例１と同様にしてマイクロカプセルを
得た。マイクロカプセル中への化合物Ｂの封入率は96%
で、マイクロカプセル中の化合物Ｂ含量は27.8%であっ
た。

【００３９】実施例７酸化亜鉛量を 0.18 g に変更した以外、実施例３と同様
にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセル中へ
の化合物Ｂの封入率は92%で、マイクロカプセル中の化
合物Ｂ含量は26.2%であった。

【００４０】実施例８化合物Ｂ 1.8 g と粒径 0.02 μmの酸化亜鉛 0.3 g と
を乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸 7
5／25（モル％）、重量平均分子量 14,000、数平均分子
量 4,200、末端基定量による数平均分子量 4,090、和光
純薬工業製）4.2 g をジクロロメタン 9 mlとエタノー
ル 1.5 ml とに溶解した溶液に添加し、12時間室温で振
とう撹拌して軽度に白濁した溶液を得た。この溶液を予
め15℃に調節しておいた 0.1 重量% ポリビニルアルコ
ール水溶液 800 ml 中に注入し、タービン型ホモミキサ
ーを用い、7,000 rpmでＯ／Ｗエマルションとした。こ
のＯ／Ｗエマルションを室温で3時間撹拌してジクロロ
メタンとエタノールを揮散させ、油相を固化させた後、
遠心分離機を用いて2,000 rpmで捕集した。これを再び
蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離薬物等を
洗浄した。捕集されたマイクロカプセルは少量のマンニ
トールを溶解した蒸留水を加えて再分散後、凍結乾燥し
て粉末として得られた。マイクロカプセル中への化合物
Ｂの封入率は94%で、マイクロカプセル中の化合物Ｂ含
量は26.8%であった。

【００４１】実施例９化合物Ａ 0.3 g と粒径 0.02 μmの酸化亜鉛 0.05 g と
を乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸 7
5／25（モル％）、重量平均分子量 14,000、数平均分子
量 4,200、末端基定量による数平均分子量 4,090、和光
純薬工業製）0.7 g をジクロロメタン 1.5 ml とメタノ
ール 1 ml とに溶解した溶液に添加し、12 時間室温で
振とう撹拌して軽度に白濁した溶液を得た。この溶液を
予め 15℃に調節しておいた 0.1 重量% ポリビニルアル
コール水溶液 300 ml 中に注入し、タービン型ホモミキ
サーを用い、6,500 rpmでＯ／Ｗエマルションとした。
このＯ／Ｗエマルションを室温で3時間撹拌してジクロ
ロメタンとメタノールを揮散させ、油相を固化させた
後、遠心分離機を用いて2,000 rpmで捕集した。これを
再び蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離薬物
等を洗浄した。捕集されたマイクロカプセルは少量のマ
ンニトールを溶解した蒸留水を加えて再分散後、凍結乾
燥して粉末として得られた。マイクロカプセル中への化
合物Ａの封入率は91%で、マイクロカプセル中の化合物
Ａ含量は25.9%であった。

【００４２】実施例１０化合物Ｂ 1 g と粒径 0.02 μmの酸化亜鉛 0.18 g とを
乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸 75
／25（モル％）、重量平均分子量 14,000、数平均分子
量 4,200、末端基定量による数平均分子量 4,090、和光
純薬工業製）1.8g をジクロロメタン 5 mlに溶解した溶
液に添加し、小型ホモジナイザーで 60秒間乳化混合し
て白濁した分散液を得た。この分散液を予め15℃に調節
しておいた0.1 重量% ポリビニルアルコール水溶液 400
ml 中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、8,00
0 rpmでＯ／Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマル
ションを室温で3時間撹拌してジクロロメタンを揮散さ
せ、油相を固化させた後、遠心分離機を用いて2,000 rp
mで捕集した。これを再び蒸留水に分散後、さらに遠心
分離を行い、遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイク
ロカプセルは少量のマンニトールを溶解した蒸留水を加
えて再分散後、凍結乾燥して粉末として得られた。マイ
クロカプセル中への化合物Ｂの封入率は96%で、マイク
ロカプセル中の化合物Ｂ含量は32.0%であった。

【００４３】実施例１１ 0.8 ml のエタノールをジクロロメタンに添加し、12 時
間室温で振とう撹拌して得た軽度に白濁した溶液を用い
た以外実施例７と同様にしてマイクロカプセルを得た。
マイクロカプセル中への化合物Ｂの封入率は95%で、マ
イクロカプセル中の化合物Ｂ含量は32.0%であった。

【００４４】実施例１２１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイ
ミダゾール−７−カルボキシラート（以下、化合物Ｃと
略記する） 0.9g と乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸
／グリコール酸 75／25（モル％）、重量平均分子量 1
4,000、数平均分子量 4,200、末端基定量による数平均
分子量 4,090、和光純薬工業製）2.1 g とをジクロロメ
タン 4.5 ml とエタノール 0.7 mlの混合溶媒に溶解し
た。この溶液に粒径 0.02 μm の酸化亜鉛 0.15 g を添
加し、12 時間室温で振とう撹拌して軽度に白濁した溶
液を得た。この溶液を予め15℃に調節しておいた 0.1
重量% ポリビニルアルコール水溶液 400 ml 中に注入
し、タービン型ホモミキサーを用い、7,500 rpmでＯ／
Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマルションを室温
で3時間撹拌してジクロロメタンとエタノールを揮散さ
せ、油相を固化させた後、遠心分離機を用いて2,000 rp
mで捕集した。これを再び蒸留水に分散後、さらに遠心
分離を行い、遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイク
ロカプセルは少量のマンニトールを溶解した蒸留水を加
えて再分散後、凍結乾燥して粉末として得られた。マイ
クロカプセル中への化合物Ｃの封入率は96%で、マイク
ロカプセル中の化合物Ｃ含量は27.4%であった。

【００４５】実施例１３酸化亜鉛を添加しなかった以外、実施例１２と同様にし
てマイクロカプセルを調製した。マイクロカプセル中へ
の化合物Ｃの封入率は98%で、マイクロカプセル中の化
合物Ｃ含量は30.0%であった。

【００４６】実施例１４化合物Ｃ 1.2 g と乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸
／グリコール酸 75／25（モル％）、重量平均分子量 1
4,000、数平均分子量 4,200、末端基定量による数平均
分子量 4,090、和光純薬工業製）1.8 g とをジクロロメ
タン 5 ml に溶解した。この溶液に粒径 0.02 μm の酸
化亜鉛 0.18 g を添加し、1 時間室温で振とう撹拌して
軽度に白濁した溶液を得た。この溶液を予め15℃に調節
しておいた0.1 重量% ポリビニルアルコール水溶液 400
ml 中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、8,00
0 rpmでＯ／Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマル
ションを室温で3時間撹拌してジクロロメタンを揮散さ
せ、油相を固化させた後、遠心分離機を用いて2,000 rp
mで捕集した。これを再び蒸留水に分散後、さらに遠心
分離を行い、遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイク
ロカプセルは少量のマンニトールを溶解した蒸留水を加
えて再分散後、凍結乾燥して粉末として得られた。マイ
クロカプセル中への化合物Ｃの封入率は95%で、マイク
ロカプセル中の化合物Ｃ含量は35.9%であった。

【００４７】実施例１５酸化亜鉛を添加しなかった以外実施例４と同様にしてマ
イクロカプセルを調製した。マイクロカプセル中への化
合物Ｂの封入率は99%で、マイクロカプセル中の化合物
Ｂ含量は19.8%であった。

【００４８】実施例１６酸化亜鉛を添加しなかった以外実施例９と同様にしてマ
イクロカプセルを調製した。マイクロカプセル中への化
合物Ａの封入率は95%で、マイクロカプセル中の化合物
Ａ含量は28.4%であった。

【００４９】実施例１７２−エトキシ−１−［［２'−（１H−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダ
ゾール−７−カルボン酸（化合物Ｂ）2 g と酸化亜鉛
（TYPE V、和光純薬工業製） 0.36 g とを乳酸−グリコ
ール酸共重合体（乳酸／グリコール酸 75／25（モル
％）、重量平均分子量 14,000、数平均分子量4,200、末
端基定量による数平均分子量 4,090、和光純薬工業製）
3.6 g をジクロロメタン 11 ml とエタノール 0.4 ml
とに溶解した溶液に添加し、14 時間室温で振とう撹拌
して白濁した溶液を得た。この溶液を予め 15℃ に調節
しておいた 0.1 重量% ポリビニルアルコール水溶液 80
0 ml 中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、8,5
00 rpmでＯ／Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマル
ションを室温で3時間撹拌してジクロロメタンとエタノ
ールを揮散させ、油相を固化させた後、遠心分離機を用
いて2,000 rpmで捕集した。これを再び蒸留水に分散
後、さらに遠心分離を行い、遊離薬物等を洗浄した。捕
集されたマイクロカプセルは少量のマンニトールを溶解
した蒸留水を加えて再分散後、凍結乾燥して粉末として
得られた。マイクロカプセル中への化合物Ｂの封入率は
98%で、マイクロカプセル中の化合物Ｂ含量は33.0%であ
った。

【００５０】実施例１８蒸留水 0.4 ml を添加し、１４時間の振とう攪拌を固体
（化合物Ｂおよび酸化亜鉛）と共に同回転数、１分間の
ホモジナイザーによる分散（乳化）混合に変更した以
外、実施例１７と同様にしてマイクロカプセルを得た。
マイクロカプセル中への化合物Ｂの封入率は97%で、マ
イクロカプセル中の化合物Ｂ含量は32.6%であった。

【００５１】実施例１９添加蒸留水量を 0.08 ml に変更した以外、実施例１８
と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセ
ル中への化合物Ｂの封入率は97%で、マイクロカプセル
中の化合物Ｂ含量は32.5%であった。

【００５２】実施例２０化合物Ｂ 4 gと酸化亜鉛（TYPE V、和光純薬工業製）0.
72 gとを、乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸/グリコ
ール酸 75/25（モル％）、重量平均分子量 10,600）7.2
gをジクロロメタン 22 mlとエタノール0.8 ml とに溶
解した溶液に添加し、そこに蒸留水0.16 mlを加えた
後、直ちに実施例１８と同様の条件でホモジナイザーに
よる分散（乳化）混合を行い、白濁した溶液を得た。こ
れを平板上に半径約5 cmの円形に流延し、室温で15時間
減圧乾燥して乾燥物を得た。この乾燥物を孔径250 μm
の篩上で粗粉砕、篩過して得た乾燥物のうちの5 gとマ
ンニトール0.4 gとを混合した後、ジェットミル装置（A
-OJET、セイシン企業製）を用い、空気圧2 kg/cm²で気
体粉砕して平均粒子径21 μmの微粒子を得た。微粒子中
の化合物Ｂ含量は31.0%であった。

【００５３】実施例２１実施例２０と同処方・操作で分散（乳化）混合して得た
白濁した溶液を以下の条件でスプレードライ（Mobile M
inor、ニロジャパン製）してサイクロン下乾燥物として
平均粒子径32 μmの微粒子を得た。噴霧方式：二流体ノズル（ノズル径 1.2 m
m）空気圧力： 1 kg/cm² 乾燥室入口温度： 90℃ 乾燥室出口温度： 40−43℃ 得られた微粒子中の化合物Ｂ含量は28.1%であった。

【００５４】（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００５５】（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）
の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）およ
び（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

【００５６】実施例２４．カプセル剤（１）２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ− ベンズイミダゾール−７−カルボン酸３０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル２００ｍｇ（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００５７】実施例２５．錠剤（１）２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ− ベンズイミダゾール−７−カルボン酸３０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（３）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２５０ｍｇ（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）
の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）およ
び（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

【００５８】実験例１抗炎症作用カラゲニン浮腫法方法：ＳＤ系雄性ラット（６週齢，日本クレア）を１群
６匹として用いた。カラゲニン浮腫法は Winter et.al.
(Proc.Soc.exp.Biol.Med., 111, 544-547, 1962) の方
法に準じて行った。右後肢足蹠部の容積を測定した後、
検体〔化合物Ａ：２−エトキシ−１−［［２’−（５−
オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸〕を経口投与
(1 ml/100 g) し、さらに水を追加投与して総量が 5 ml
/rat になるようにした。１時間後に 1% カラゲニン生
理食塩水溶液 0.05 ml を皮下注射して浮腫を惹起し
た。これより３時間後に右後肢足蹠部の容積を測定し
た。検体の効果は、カラゲニン注射前と注射３時間後の
足容積の差を求め、それにより対照群に対する抑制率
（％）を算出した。その結果は、表１に示す。結果：

【表１】表１の結果から、本発明の化合物は、優れた抗炎症活性
（カラゲニン浮腫抑制作用）を有することがわかる。

【００５９】実験例２鎮痛作用酢酸ライジング法方法：ＩＣＲ系雄性マウス（五週齢，日本クレア）を１
群１０匹とし、検体〔化合物Ａ：２−エトキシ−１−
［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボ
ン酸〕を経口投与(0.2 ml/10 g) した。３０分後、0.6%
酢酸溶液を腹腔内注射(0.1 ml/10 g) し，直ちに透明
アクリル樹脂製観察ケ−ジに入れ、その後２０分間に誘
発するライジングおよびストレッチングの回数を計測
し、対照群と検体投与群の平均回数から抑制率（％）を
算出した。その結果を表２に示す。結果：

【表２】表２の結果から、本発明の化合物は、優れた鎮痛作用
（酢酸ライジング抑制作用）を有することがわかる。

【００６０】実験例３ SHRSPラット（脳卒中易発症高
血圧自然発症ラット）での疼痛閾値改善作用 SHRSP系雄性ラット（２７週齢、日本クレア、1群6匹）
を用いた。右後肢足蹠部を天秤型加圧装置を用いて加圧
し、仮性逃避反応を示したときの測定値を疼痛閾値とし
た。疼痛閾値の測定はRandall & Selitto’s の方法に
準じて行った（Arch.Int.Pharmacodyn. Ther. 111, 409
-419, 1957）。その直後に，化合物Ａ〔２−エトキシ−
１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カ
ルボン酸〕を経口投与 (0.5 mL/100g, b.w.)し，１時間
後に疼痛閾値の測定を行った。なお，対照群には，溶媒
のみを経口投与した。検体の効果は，対照群と検体投与
群の閾値圧により薬効評価を行った。その結果を表３に
示す。

【表３】表３の結果から、本発明の化合物Ａは、優れた鎮痛作用
を有することがわかる。

【００６１】

【発明の効果】本発明の剤は、優れた鎮痛作用や抗炎症
作用を示し、鎮痛・抗炎症剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/16 1/16 3/10 3/10 7/06 7/06 9/04 9/04 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 21/04 21/04 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/14 27/14 29/00 29/00 １０１１０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１４ 43/00 １１４Ｃ０７Ｄ 403/10 Ｃ０７Ｄ 403/10 413/10 413/10 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC47 CC58 DD26 EE01 4C084 AA02 AA03 AA17 BA44 CA62 DB74 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA38 MA41 MA43 MA52 MA56 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 MA67 NA12 NA14 ZA082 ZA152 ZA162 ZA222 ZA332 ZA362 ZA372 ZA392 ZA402 ZA422 ZA452 ZA542 ZA552 ZA592 ZA662 ZA752 ZA812 ZA892 ZA942 ZA962 ZB072 ZB112 ZB132 ZB152 ZB262 ZB332 ZB352 ZC412 4C086 AA01 AA02 AA03 BC62 BC71 GA07 GA09 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA38 MA41 MA43 MA52 MA56 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 NA12 NA14 ZA01 ZA08 ZA15 ZA16 ZA22 ZA33 ZA36 ZA37 ZA39 ZA40 ZA42 ZA45 ZA53 ZA54 ZA55 ZA59 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を含
有してなる鎮痛剤。
【請求項２】２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキ
ソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩を含
有してなる抗炎症剤。
【請求項３】ロサルタン、カンデサルタン、オルメサル
タンおよびタソサルタンから選ばれるアンギオテンシン
II拮抗作用を有する化合物、そのプロドラッグまたはそ
の塩を含有してなる鎮痛剤。
【請求項４】カンデサルタン、テルミサルタン、オルメ
サルタンおよびタソサルタンから選ばれるアンギオテン
シンII拮抗作用を有する化合物、そのプロドラッグまた
はその塩を含有してなる抗炎症剤。
【請求項５】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合
物、そのプロドラッグまたはその塩を含有してなる慢性
炎症に伴う痛みまたは高血圧に伴う頭痛の鎮痛剤。
【請求項６】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合
物、そのプロドラッグまたはその塩を含有してなる痛覚
閾値改善剤。
【請求項７】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合
物、そのプロドラッグまたはその塩を含有してなる(1)
アテローム性を含む動脈硬化症、(2)インターベンショ
ン後の血管肥厚、閉塞または臓器障害、(3)バイパス手
術後の血管再閉塞・再狭窄、内皮機能障害、(4)間欠性
跛行、(5)閉塞性末梢循環障害または(6)閉塞性動脈硬化
症に因る炎症性疾患または疼痛の予防・治療剤。
【請求項８】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合
物が非ペプチド性化合物である請求項５乃至７記載の
剤。
【請求項９】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化合
物が分子内に酸素原子を有する化合物である請求項５乃
至７記載の剤。
【請求項１０】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化
合物がエーテル結合またはカルボニル基を有する化合物
である請求項５乃至７記載の剤。
【請求項１１】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化
合物が式【化１】（式中、環Ｂは置換されていてもよい含窒素複素環を示
し、Ｒ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じう
る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接また
は原子鎖２以下のスペーサーを介して結合していること
を示し、ｎは１または２の整数を示す）で表される化合
物である請求項５乃至７記載の剤。
【請求項１２】環Ｂが置換されていてもよい含窒素芳香
族複素環である請求項１１記載の剤。
【請求項１３】環Ｂが置換されていてもよい５または６
員の含窒素複素環である請求項１１記載の剤。
【請求項１４】環Ｂが置換されていてもよいイミダゾー
ル環である請求項１１記載の剤。
【請求項１５】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化
合物が式（Ｉ）【化２】（式中、Ｒ¹は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じうる基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、ｎは１または２を示し、環Ａはさらに置換
基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ²は陰イオ
ンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、Ｒ³
はヘテロ原子を介して結合していてもよく、置換基を有
していてもよい炭化水素残基を示す）で表される化合物
である請求項５乃至７記載の剤。
【請求項１６】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化
合物がロサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン
シレキセチル、カンデサルタン、バルサルタン、テルミ
サルタン、イルベサルタン、オルメサルタンまたはタソ
サルタンである請求項５乃至７記載の剤。
【請求項１７】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化
合物が２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸である請求項５乃至７
記載の剤。
【請求項１８】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化
合物が１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラートである請求項
５乃至７記載の剤。
【請求項１９】アンギオテンシンII拮抗作用を有する化
合物が２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−
２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボン酸である請求項５乃至７
記載の剤。