SK11902000A3

SK11902000A3 - Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním pre antagonistu angiotenzínu ii, jeho príprava a použitie

Info

Publication number: SK11902000A3
Application number: SK1190-2000A
Authority: SK
Inventors: Yasutaka Igari; Akira Saikawa; Yoshiyuki Inada; Shigeru Kamei
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 2001-02-12
Also published as: DE69914460T2; NO20004350D0; PL342684A1; KR20010086245A; EP1058541A1; WO1999044590A1; LT4800B; HUP0101439A3; CA2318446C; LV12585A; LV12585B; DE69914460D1; ID25640A; US6589547B1; US7294344B2; CA2318446A1; EE200000499A; AU2745199A; CN1291888A; ATE258430T1

Description

Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním pre antagonistu angiotenzínu Π, jeho príprava a použitie

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka prostriedku s predĺženým uvoľňovaním pre zlúčeninu, korá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, spôsobu jeho výroby, jeho použitia ako liečiva atď.

Doterajší stav techniky

Renín-angiotenzínový systém, spolu s aldosterónovým systémom, je súčasťou homeostázy ovládajúcej systémový krvný tlak, množstvo telových tekutín, rovnováhu medzi elektrolytmi a pod. Vzťah medzi renín-angiotenzínom a hypertenziou sa vyjasnil na základe skutočnosti, že angiotenzín II, majúci mohutný vazokonstriktívny účinok, zvyšuje krvný tlak prostredníctvom receptorov angiotenzínu II na bunkovej membráne. Antagonista angiotenzínu II sa preto používa na liečbu hypertenzie angiotenzínom. Doposiaľ sa lieky, ktoré majú antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II podávali perorálne. Tieto lieky sa však aplikovali pre symptomatickú terapiu, ktorá vyžaduje opakované podávanie počas dlhej doby. Kvôli nevyhnutnosti nepretržitého podávania, spoločného dávkovania s inými liekmi pri orálnej aplikácii a pod., nie je možné ignorovať záťaž, ktorej je pacient, prijímajúci perorálne tento druh lieku, vystavený. Navyše existuje možnosť, že sa pacientov stav pri prerušení prijímania tohto druhu lieku zmení. Z hľadiska bezpečnej a spoľahlivej liečby nemusí byť teda orálne podávanie liekov, ktoré majú antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, nevyhnutne uspokojivé.

Existuje článok (Pharmaceutical Research, 14. 887-891 (1997), v ktorom sa opisuje prostriedok s predĺženým uvoľňovaním pre 2-etyl-5,7-dimetyl-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmetyl]imidazo[4,5-b]pyridín, ktorý má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, pričom uvedený prostriedok obsahuje vysokomolekulový polylaktid (hmotnostný priemer molárnej hmotnosti M_w = 82 000 g/mol) a polyetylénglykol 400 distearát. Uvádza sa tam tiež, že začiatočné prudké uvoľnenie z prostriedka s predĺženým uvoľňovaním, ktorý obsahuje približne 10 % liečiva, je približne 20 %

V japonskej publikácii prekladu medzinárodnej patentovej prihlášky č. 504017/1998 sa opisuje prostriedok, vyznačujúci sa tým, že fyziologicky aktívny proteín spolu s kovovou katiónovou zložkou sa disperguje v biokompatibilnom polymére.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka prostriedku s predĺženým uvoľňovaním, ktorý obsahuje veľké množstvo zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, a ktorej počiatočné prudké uvoľnenie je malé, pričom tento prostriedok je schopný - po počiatočnom prudkom uvoľnení

- rýchlosť uvoľňovania zmienenej zlúčeniny regulovať.

Vynálezcovia starostlivo uskutočnili rozsiahle štúdie, aby vyriešili vyššie uvedené problémy, a nakoniec zistili, že prostriedok s predĺženým uvoľňovaním, ktorý obsahuje zlúčeninu s antagonistickou aktivitou voči angiotenzínu II, môže obsahovať uvedenú zlúčeninu vo veľkom množstve, že rýchlosť uvoľňovania uvedenej zlúčeniny sa môže regulovať prídavkom polyvalenčnej kovovej zlúčeniny, a že podávaním uvedeného prostriedku krysám so spontánnou hypertenziou (SHR) sa koncentrácia lieku v krvi krysy zachováva, zatiaľ čo krvný tlak krysy sa môže znížiť pn dlhodobom udržaní cirkadického rytmu krvného tlaku. Vynálezcovia uskutočnili ďalšie výskumy založené na tomto zistení a dospeli k predkladanému vynálezu.

Konkrétnejšie sa predkladaný vynález týka

1) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním, ktorý obsahuje zlúčeninu, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II (s vylúčením 2-etyl-5,7-dimetyl-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmetyl]imidazol[4,5-b]pyridínu a jeho solí), jej prekurzor alebo ich soľ, a biodegradabilný polymér,

2) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), kedy zlúčeninou majúcou antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je nepeptidová zlúčenina,

3) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), kedy zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je zlúčenina, ktorá má v molekule kyslíkový atóm,

4) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), kedy zlúčeninou, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je zlúčenina, ktorá má éterovú väzbu alebo karboxylovú skupinu,

5) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), kedy zlúčeninou, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je zlúčenina všeobecného vzorca (I):

kde R¹ je skupina schopná vytvoriť anión alebo skupina schopná sa v anión premeniť, X znamená, že fenylénová a fenylová skupina sú na seba viazané buď priamo alebo prostredníctvom spacera, ktorého reťazec tvoria dva atómy alebo menej, n je celé číslo rovné 1 alebo 2, kruh A je benzénové jadro, ktoré má - vedľa skupiny R² - voliteľnú substitúciu, R² je skupina schopná vytvoriť anión alebo skupina schopná sa v anión premeniť a R³ je voliteľne substituovaný uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže byť nadviazaný prostredníctvom heteroatómu, alebo jeho soľ,

6) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), kedy zlúčeninou, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan alebo Tasosartan,

7) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), kedy zlúčeninou, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je kyselina 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]-metyl]benzimidazol-7-karbxoylová alebo jej soľ,

8) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), kedy zlúčeninou, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jeho soli,

9) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), kedy zlúčeninou, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je kyselina 2-etoxy-l-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová alebo jej soli,

10) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), kde biodegradabilným polymérom je polymér kyseliny a-hydroxykarboxylovej,

11) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 10), kde polymérom kyseliny α-hydroxykarboxylovej je kopolymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej,

12) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 11), kde molárny pomer kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej je 100/0 až 40/60,

13) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 10), kde hmotnostný pomer molárnej hmotnosti polyméru je 3000 až 50 000 g/mol,

14) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), určeného pre injekcie,

15) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), ktorý ďalej obsahuje polyvalenčný kov,

16) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 15), kedy poly valenčným kovom je zinok,

17) prostriedku s predĺženým uvoľňovaním, ktorý obsahuje zlúčeninu, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, jej prekurzor, alebo ich soľ, biodegradabilný polymér a polyvalenčný kov,

18) spôsobu výroby prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1), ktorý pozostáva v odstránení rozpúšťadla z roztoku obsahujúceho zlúčeninu, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, jej prekurzor alebo ich soľ, a biodegradabilný polymér,

19) spôsoby výroby prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 17), ktorý pozostáva v odstránení rozpúšťadla z roztoku obsahujúceho zlúčeninu, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, jej prekurzor alebo ich soľ, biodegradabilný polymér a polyvalenčný kov,

20) spôsobu podľa bodu 19), kedy polyvalenčným kovom je zinok,

21) farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa bodu 1),

22) prípravku podľa bodu 21), určeného na prevenciu alebo liečenie choroby krvného obehu,

23) prípravku podľa bodu 21), určeného na prevenciu alebo liečenie hypertenzie,

24) prípravku podľa bodu 21), určeného na prevenciu alebo liečenie hyperkardie, srdcovej nedostatočnosti, infarku myokardu, cerebrálnej apoplexie, ischemických periferálnych porúch obehu, myokardiálnej ischemie, žilovej nedostatočnosti, progresívnej srdcovej nedostatočnosti po infarkte myokardu, diabetických komplikácií, diabetickej retinopatie, diabetickej nefropatie, nefritídy, glomerulonefritídy, artériosklerózy, angiohypertrofie, vaskulámej hypertrofie alebo obštrukcie po zásahu, vaskulámej reobštrukcie po chirurgickom uskutočnení bypassu, hyperaldosteronizmu, glomerulosklerózy, renálnej nedostatočnosti, glaukómu, vysokého vnútroočného tlaku, hyperlipémie, angíny pectoris, aneurysmatu, koronárnej artériosklerózy, cerebrálnej artériosklerózy, periferálnej artériosklerózy, trombózy, chorôb centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, oslabenej pamäti, depresie, amnézie, senilnej demencie, zmyslových porúch, viacpočetného zlyhania systémových orgánov, chorôb z endoteliálnej dysfúnkcie alebo sklerodermatu, alebo na prevenciu Či amelioráciu úzkostných neuróz, katatóme, indispozičných či dyspeptických symptómov atď.

Podľa tejto konkretizácie spočíva antagonistická aktivita voči angiotenzínu II v kompetetivnej alebo nekompetetívnej inhibícii väzby angiotenzínu II na receptory angiotenzínu II na bunkových membránach tak, aby sa znížilo mohutné vazokonstriktívne pôsobenie alebo proliferačné pôsobenie jemných žilových svalov indukované angiotenzínom II a zmiernil sa tak symptóm hypertenzie.

Zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiozenzínu II a ktorá sa má použiť pre predkladaný vynález, môže byť buď zlúčeninou peptidovou alebo nepeptidovou. Prednosť sa dáva nepeptidovej zlúčenine, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II pre výhodu jej dlhodobého pôsobenia. Ako zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II sa s výhodou používa zlúčenina, ktorá má v molekule atóm kyslíka, výhodnejšie zlúčenina, ktorá má éterovú väzbu alebo karbonylovú skupinu (táto karbonylová skupina môže rezonanciou tvoriť hydroxylovú skupinu), ešte výhodnejšie zlúčenina, ktorá má éterovú väzbu alebo ketoskupinu, najlepšie potom zlúčenina, ktorá je éterovým derivátom.

Pre predkladaný vynález sa môže použiť ktorákoľvek nepeptidová zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II. Príklady uvedených zlúčenín zahrňujú deriváty imidazolu, ktoré sa opisujú v japonskej patentovej prihláške nepodrobenej prieskumu č. 71073/1981, japonskej patentovej prihláške nepodrobenej prieskumu č. 71074/1981, japonskej patentovej prihláške nepodrobenej prieskumu č. 98270/1982, japonskej patentovej prihláške nepodrobenej prieskumu č. 157768/1983, v USP 4,355,040, v USP 4,340,598 atď., modifikované deriváty imidazolu, ktoré sa opisujú v EP-2.53310, EP-291969, EP-324377, EP-403158, WO-9100277, v japonskej patentovej prihláške nepodrobenej prieskumu č. 23868/1988, japonskej patentovej prihláške nepodrobenej prieskumu č. 117876 atď., deriváty pyrolu, pyrazolu a triazolu, ktoré sa opisujú v USP 5,183,899, v EP-323841, EP-409332, japonskej patentovej prihláške nepodrobenej prieskumu č. 287071/1989 atď., deriváty benzimidazolu, ktoré sa opisujú v USP 4,880,804, EP0392317, EP-0399732, EP-0400835, EP-425921, EP-459136, v japonskej patentovej prihláške nepodrobenej prieskumu č. 63264/1991 atď., deriváty azaindénu, ktoré sa opisujú v EP-399731 atď., deriváty pyrimidónu, ktoré sa opisujú v EP-407342 atď., deriváty chinazolínu, ktoré sa opistujú v EP-411766 atď., deriváty xantínu, ktoré sa opisujú v EP-430300 atď., deriváty imidazolu s kondenzovanými kruhmi, ktoré sa opisujú v EP-434038 atď., deriváty pyrimidindiónu, ktoré sa opisujú EP-442473 atď., deriváty tienopyridónu, ktoré sa opisujú v EP-443568 atď., heterocyklické zlúčeniny, ktoré sa opisujú v EP 445811, EP-483683, EP-518033, EP-520423, EP-588299, EP603712 atď. Okrem toho sa typické zlúčeniny tohto druhu opisujú v práci uverejnenej v Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 39, No. 3, str. 625-656 (1996). Ako nepeptidová zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II sa môže použiť, popri tých, ktoré boli uvedené v zmienených odkazoch, ktorákoľvek zlúčenina, pokiaľ má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II. S výhodou sa medzi inými používajú Losartan (DuP753), Eprosartan (SK&F108566), Candesartan cilexetil (TCV-116), Valsartan (CGP-48933), Telmisartan (BIBR277), Irbesartan (SR47436), Tasosartan (ANA-756) a ich aktívne metabolity (Candesartan atd’.).

Medzi výhodné nepeptidové zlúčeniny, ktoré majú antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II patria napríklad benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca (I):

kde R¹ je skupina schopná vytvoriť anión alebo skupina schopná sa v anión premeniť, X znamená, že fenylénová a fenylová skupina sú na seba viazané buď priamo alebo prostredníctvom spacera, ktorého reťazec tvoria dva atómy alebo menej, n je celé číslo rovné 1 alebo 2, kruh A je benzénové jadro, ktoré má - vedľa skupiny R² - voliteľnú substitúciu, R² je skupina schopná vytvoriť anión alebo skupina schopná sa v anión premeniť a R³ je voliteľne substituovaný uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže byť nadviazaný prostredníctvom heteroatómu, alebo ich soľ.

Skupinou R¹ vo vzorci (I) schopnú tvoriť atóm (skupinou, ktorá má vodíkový atóm odštiepiteľný vo forme protónu) môže byť napríklad 1) karboxylová skupina, 2) tetrazolylová skupina, 3) skupina odvodená od amidu kyseliny trifluórometánsulfonovej (—NHSO₂CF_?), 4) fosfónová skupina, 5) sulfoskupina, 6) voliteľne substituovaný zvyšok päť- až sedemčlánkového (s výhodou päť- až šesťčlánkového) monocyklického heterocyklického kruhu, ktorý obsahuje jeden alebo viacej atómov N, S, O a pod.

Ako príklad vyššie uvedeného „voliteľne substituovaného zvyšku päť- až sedemčlánkového (s výhodou päť- až šesťčlánkového) monocyklického heterocyklického kruhu, ktorý obsahuje jeden alebo viacej atómov N, S, O“ je možné uviesť:

atď Chemickú väzbu medzi zvyškom heterocyklického kruhu R¹ a fenylovou skupinou, ku ktorej sa tento zvyšok heterocyklického kruhu pripojuje, môže byť väzba uhlík-uhlik, ako sa uvádza vyššie, alebo dusík-uhlík prostredníctvom jedného z niekoľkých dusíkových atómov, kde symbol g je —NH— atď., v uvedených vzorcoch.

Je možné napríklad R¹ vyjadriť vzorcom

potom konkrétnymi variantami sú

Ako ďalšie príklady substituenta R¹, nadviazaného prostredníctvom dusíkového atómu je možné uviesť.

Z Z Z

V predchádzajúcich vzorcoch symbol g znamená —CH₂—, —NH—, —O— alebo —S(O)_m—. Ďalej, >=Z, >=Z' a >=Z” predstavujú nezávisle karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu alebo voliteľne oxidovaný atóm síry (napríklad S, S(O), S(O₂) atď., s výhodou je to karbonylová alebo tiokarbonylová skupina, prednostne karbonylová skupina, a m je celé číslo 0, 1, alebo 2.

Vhodnými príkladmi zvyšku heterocyklického kruhu označeného ako R¹ sú zvyšky heterocyklického kruhu, ktoré majú —NH alebo —OH skupinu ako donor protónov a súčasne karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu a pod. ako akceptor protónov, ako je napríklad oxadiazolónový kruh, oxadiazolotiónový kruh alebo tiadiazolónový kruh a pod.

Zvyšok heterocyklického kruhu označený R¹ môže tvoriť kondenzovaný kruhový systém spojením substituentov na heterocyklickom kruhu, a to s výhodou zvyšok päť- až šesťčlánkového kruhu, prednostne potom zvyšok päťčlánkového kruhu.

Vhodné príklady zvyšku heterocyklického kruhu označeného ako R¹ zahrňujú skupinu tohto všeobecného vzorca:

kde i je —O— alebo —S—, j je >=O, >=S alebo >=S(O)_m, kde m sa definuje rovnako ako vyššie (s výhodou je to 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 4,5-dihydro-5-tioxo-l,2,4 oxadiazol-3-yl, 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl, prednostne 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl).

Vyššie spomínaný zvyšok hete/ocyklického knihu (R¹) má nasledujúce tautoméme izoméry. Napríklad v štruktúre:

:N

kde Z je O a g je taktiež O, sú to:

a' b' c'

Tieto tri tautomérne izoméry a', b' a c' existujú a skupina vzorca

Z zahrňuje všetky tri.

Skupina schopná vytvoriť anión, ako je R¹, môže byť v príslušnej polohe chránená voliteľne substituovanou nižšou (Ci až C₄) alkylovou skupinou, acylovou skupinou (napríklad nižším (C2 až C5) alkanoylom, benzoylom a pod.) atď.

Príklady voliteľne substituovanej nižšej (Ci až C4) alkylovej skupiny zahrňujú nižšiu 1) (Ci až C4) alkylovú skupinu voliteľne substituovanú jednou až tromi fenylovými skupinami, ktoré môžu niesť halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Cj až C4) alkyl, nižšiu (C; až C4) alkoxyskupinu a pod. (napríklad metyl, trifenylmetyl, p-metoxybenzyl, //-nitrobenzyl atď.), 2) nižšiu (Ci až C₄) alkoxynižšiu (Ci až C₄) alkylovú skupinu (napríklad metoxymetyl, etoxymetyl a pod.), 3) skupinu vzorca —CH(R⁴)—OCOR⁵, kde R⁴ je a) vodík, b) lineárna alebo rozvetvená nižšia (Ci až C4) alkylová skupina (napríklad metyl, etyl, //-propyl, izopropyl, //-butyl, izobutyl, sec-butyl, /-butyl, w-pentyl, izopentyl, neopentyl atď.), c) lineárna alebo rozvetvená nižšia (C2 až Ce) alkenylová skupina alebo d) C3 až Cg cykloalkylová skupina (napríklad cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atď.), a R⁵ je a) lineárna alebo rozvetvená nižšia (Ci až Ce) alkylová skupina (napríklad metyl, etyl, //-propyl, izopropyl, «-butyl, izobutyl, sec-butyl, /-butyl, //-pentyl, izopentyl, neopentyl atď.), b) lineárna alebo rozvetvená nižšia (C2 až Ce) alkenylová skupina, c) nižšia (Ci až C₃) alkylová skupina substituovaná C₃ až Cg cykloalkylovou skupinou (napríklad cyklopentylom, cyklohexylom, cykloheptylom atď.), alebo voliteľne substituovanou arylovou skupinou (napríklad fenylovou skupinou, naftylovou skupinou a pod., voliteľne nesúcou halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Ci až C₄) alkyl, nižšiu (C 1 až C4) alkoxyskupinu atď.), ako je benzyl, p-chlórbenzyl, fenetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl atď., d) nižšia (C₂ až C3) alkenylová skupina substituovaná C3 až Cg cykloalkylovou alebo voliteľne substituovanou arylovou skupinou (napríklad fenylovou skupinou, naftylovou skupinou, voliteľne nesúcou halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Ci až C₄) alkyl, nižší (Cj až C₄) alkoxyl atď.), ako je cinamyl a pod. nesúci alkenylovú funkciu, ako je vinyl, propenyl, alyl, izopropenyl atď., e) voliteľne substituovaná arylová skupina (napríklad fenylová skupina, naftylová skupina atď., voliteľne nesúca halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Ci až C₄) alkyl, nižší (Ci až C₄) alkoxyl), ako je fenyl, p-tolyl, naftyl atď., f) lineárna alebo rozvetvená nižšia (Ci až Ce) alkoxyskupina (napríklad metoxy, etoxy, npropoxy, izopropoxy, //-butoxy, izobutoxy, sec-butoxy, /-butoxy, //-pentoxy, izopentoxy, neopentoxy atď., g) lineárna alebo rozvetvená nižšia (C₂ až Cg) alkenyloxyskupina (napríklad alyloxy, izobutenyloxy, atď.), h) C3 až Cg cykloalkylskupina (napríklad cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy atď., i) nižšia (Ci až C3) alkoxyskupina substituovaná C3 až Cg cykloalkylom (napríklad cyklopentylom, cyklohexylom, cykloheptylom atď.) alebo voliteľne substituovanou arylovou skupinou (napríklad fenylovou skupinou, naftylovou skupinou a pod., voliteľne nesúcou halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (C; až C₄) alkyl, nižšiu (Cj až C₄) alkoxyskupinu a pod.), ako je benzyloxy, fenetyloxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy atď., nesúci alkoxyskupinu, ako je metoxy, etoxy, //-propoxy, izopropoxy a pod.), j) nižšia (C₂ až C₃) alkenyloxyskupina substituovaná C₅ až C« cykloalkylom (napríklad cyklopentylom, cyklohexylom, cykloheptylom atď.) alebo voliteľne substituovanou arylovou skupinou (napríklad fenylovou skupinou alebo naftylovou skupinou a pod., voliteľne nesúcou halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Ci až C₄) alkyl, nižšiu (Cj až C₄) alkoxyskupinu a pod.), ako je cinamyloxy a pod. nesúci alkenyloxyskupinu, ako je vinyloxy, propenyloxy, alyloxy, izopropenyloxy atď., alebo k) voliteľne substituovaná aryloxyskupina (napríklad fenoxyskupina, naftoxyskupina atď., voliteľne nesúca halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Ci až C₄) alkyl, nižšiu (Ci až C₄) alkoxyskupinu a pod.), ako je fenoxy, p-nitrofenoxy, naftoxy atď., atď.

Skupina R¹, schopná vytvoriť anión, môže byť v príslušnej polohe substituovaná - vedľa vyššie uvedených chrániacich skupín, ako je voliteľne substituovaná nižšia (Ci až C4) alkylová skupina alebo acylová skupina (napríklad nižší (C2 až Cs) alkanoyl, benzoyl atď. a pod. - tiež voliteľne substituovanou nižšou (Cj až C4) alkylovou skupinou (napríklad voliteľne substituovanou nižšou (Ci až C4) alkylovou skupinou podobnou „voliteľne substituovanej nižšej (Ci až C4) alkylovej skupine“, uvedenej ako príklad chrániacej skupiny pre vyššie spomínanou skupinou schopnou vytvoriť anión ako R¹), halogénovým atómom, nitroskupinou, kyanoskupinou, nižšou (Ci až C4) alkoxyskupiou, aminoskupinou voliteľne substituovanou jednou až dvomi nižšími (Ci až C₄) alkylovými skupinami atď.

Skupinou vo vzorci (I), premeniteľnou na skupinu schopnú vytvoriť anión (skupinou nesúcou vodíkový atóm, odštiepiteľný ako protón) ako R¹, môže byť skupina premeniteľná na skupinu schopnú vytvoriť anión za biologických alebo fyziologických podmienok (napríklad in vivo reakciou a pod., ako je oxidácia, redukcia, hydrolýza atď. pomocou in vivo enzýmov) [tzv. prekurzor], alebo skupinou premeniteľnou na skupinu schopnú vytvoriť anión označený ako R¹môže byť skupina chemicky premeniteľná na skupinu schopnú vytvoriť anión, ako je kyanoskupina, yV-hydroxykarbamimidoylová skupina (—C(=N—OH)—NH₂), skupina vybraná z triedy skladajúcej sa z 1) karboxylovej skupiny, 2) tetrazolylovej skupiny, 3) skupiny odvodenej od amidu kyseliny trifluórometánsulfónovej (—NHSO2CF3), 4) fosfónovej skupiny, 5) sulfoskupiny a 6) voliteľne substituovaného zvyšku monocyklického, päť- až sedemčlánkového (s výhodou päť- až šesťčlánkového), heterocyklického kruhu, ktorý obsahuje jeden alebo viacej atómov N, S a O, pričom každá je chránená voliteľne substituovanou nižšou (Ci až C₄) alkylovou skupinou alebo acylovou skupinou a pod. [tzv. syntetický medziprodukt].

Ako skupinu R* je možné s výhodou použiť 1) karboxyl, tetrazolyl alebo 4,5-dihydro-5-oxo- l,2,4-oxadiazol-3-yl (prednostne tetrazolyl), z ktorých každý môže byť chránený voliteľne substituovaným nižším (Ci až C₄) alkylom (napríklad metylom, trifenylmetylom, metoxymetylom, etoxymetylom, p-metoxybenzylom, p-nitrobenzylom atď.) alebo acylovou skupinou (napríklad nižším (Ci až C4) alkanoylom, benzoylom atď.) alebo 2) kyanoskupinu alebo (V-hydroxykarbamimidoyl (prednostne kyanoskupinu).

Vo vzorci (I) symbol X znázorňuje, že fenylová skupina je viazaná k priliehajúcej fenylovej skupine priamo alebo prostredníctvom spaceru predstavovaného reťazcom dvoch či menej atómov (s výhodou priamo). Ako príklad spaceru predstavovaného reťazcom dvoch či menej atómov je možné uviesť akýkoľvek dvojvalenčný reťazec, v ktorom počet atómov tvoriacich rovný reťazec je rovný jednej alebo dvom a ktorý môže mať postranný reťazec, konkrétne je možné uviesť nižší (Ci až C4) alkylén, v ktorom počet atómov tvoriacich rovný reťazec je rovný jednej alebo dvom, ďalej —CO—, —0—, —S—, —NH—, —CO—NH—, —O—CH₂—, — S—CH₂—, — CH=CH— a pod.

Vo vzorci (I) je n celé číslo, rovné jednej alebo dvom (s výhodou jednej).

Vo vzorci (I) môže kruh A mať, vedľa skupiny R², i ďalší substituent, napríklad 1) halogén (napríklad F, Cl, Br atď.), 2) kyanoskupinu, 3) nitroskupinu, 4) voliteľne substituovaný nižší (Ci až C4) alkyl, 5) nižšiu (Ci až C4) alkoxyskupinu, 6) voliteľne substituovanú aminoskupinu [napríklad amino, N-alkylamino s nižším (Ci až C4) aikylom (napríklad metylamino a pod.), NJV-dialkylamino s nižšími (Ci až C4) alkylmi (napríklad dimetylamino a pod.), Ύ-arylaminoskupinu (napríklad fenylamino a pod.), alicyklickú aminoskupinu (napríklad morfolíno, piperidíno, piperazíno, Nfenylpiperazíno atď.) a pod.], 7) skupinu vzorca —CO—D', kde D' je hydroxylová skupina alebo nižšia (Ci až C4) alkoxyskupina, ktorej alkylový zvyšok môže byť substituovaný hydroxylovou skupinou, nižším (Ci až C4) alkoxylom, nižšou (C2 až Ce) alkanoylskupinou (napríklad acetoxy, pivaloyloxy a pod.), nižšou (Ci až Cô) alkoxykarbonylskupinou (napríklad metoxykarbonyloxy, etoxykarbonyloxy atď.) alebo nižšou (C3 až Ce) cykloalkoxykarbonyloxyskupinou (napríklad cyklohexyloxykarbonyloxy atď.) alebo 8) tetrazolylovú skupinu, skupinu odvodenú od amidu kyseliny trifluórmetánsulfónovej, fosfónovú skupinu alebo sulfoskupinu, z ktorých každá môže byť chránená voliteľne substituovaným nižším (Ci až C4) aikylom („voliteľne substituovanou nižšou (Ci až C4) alkylovou skupinou“, podobnou tej, ktorá sa uvádzala ako príklad chrániacej skupiny schopnej tvoriť anión a označenej ako R¹ a pod.), alebo acylom (napríklad nižším (C2 až C₅) alkanoylom, benzoylom atď.), atď.

Z týchto substituentov môže byť jeden alebo dva - vedľa skupiny R² - súčasne prítomný v ktorejkoľvek dostupnej polohe benzénového kruhu, a ako výhodné príklady týchto substituentov benzénového kruhu A je možné uviesť substituovaný nižší (Ci až C₄) alkyl (napríklad nižší (Ci až C₄) alkyl a pod., voliteľne substituovaný hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, halogénom atď.), halogén a pod. Ako kruh A je výhodný benzénový kruh, ktorý vedľa skupiny R² nenesie žiadny ďalší substituent.

Ako príklady skupiny R² vo vzorci (I) schopné tvoriť anión (skupiny majúce vodíkový atóm, odštiepiteľný ako protón) je možné uviesť 1) voliteľne esterifikovanú alebo amidovanú karboxylovú skupinu, 2) tetrazolylovú skupinu, 3) skupinu odvodenú od amidu kyseliny trifluórmetánsulfónovej (—NHSO2CF3), fosfónovú skupinu, 5) sulfoskupinu atď., z ktorých každá môže byť chránená voliteľne substituovanou nižšou alkylovou skupinou (napríklad voliteľne substituovanou nižšou (Ci až C4) alkylovou skupinou, podobnou „voliteľne substituovanej nižšej (Ci až C4) alkylovej skupine“ uvedenej ako príklad chrániacej skupiny pre uvedenú skupinu schopnú tvoriť anión ako R¹), alebo acylovú skupinu (napríklad nižším (C₂ až C5) alkanoylom, benzoylom atď.), alebo ktorúkoľvek zo skupín schopných sa v ne premeniť za biologických alebo fyziologických podmienok (napríklad reakciou in vivo atď., ako je oxidácia, redukcia, hydrolýza a pod. pôsobením enzýmu in vivo a pod.) alebo chemicky.

Príklady, kedy R² je voliteľne esterifikovaný alebo amidovaný karboxyl, zahrňujú skupinu vzorca —CO—D, kde D je 1) hydroxylová skupina, 2) volteľne substituovaná aminoskupina (napríklad amino, jV-alkylamino s nižším (Ci až C4) alkylom, Ύ,Ύ-dialkylamino s nižšími (Ci až C4) alkylmi a pod.), alebo 3) voliteľne substituovaná alkoxyskupina [napríklad i) nižšia (Ci až Ce) alkoxyskupina, ktorej alkylová časť je voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou, voliteľne substituovanou aminoskupinou (napríklad amino, 7V-alkylamino s nižším (Ci až C4) alkylom, jV,A-dialkylamino s nižšími (Ci až C4) alkylmi, piperidíno, morfolíno atď., halogénom, nižším (Ci až Ce) alkoxylom, nižšou (Cj až C6) alkyltioskupinou, nižším (C3 až Cg) cykloalkoxylom alebo voliteľne substituovaným dioxolenylom (napríklad 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-ylom a pod.) alebo ii) skupina vzorca —O—CH(R⁶)—OCOR⁷, kde R⁶ je a) vodík, b) lineárna alebo vetvená nižšia (Ci až C6) alkylová skupina (napríklad metyl, etyl, //-propyl, izopropyl, //-butyl, izobutyl, /-butyl, npentyl, izopentyl, neopentyl atď.), c) lineárna alebo vetvená nižšia (C₂ až Ce) alkenylová skupina alebo d) C₃ až Cg cykloalkylová skupina (napríklad cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, a pod.) a R⁷ je a) lineárna alebo vetvená nižšia (Ci až Ce) alkylová skupina (napríklad metyl, etyl, //-propyl, izopropyl, //-butyl, izobutyl, sec-butyl, /-butyl, //-pentyl, izopentyl, neopentyl atď.), b) lineárna alebo vetvená nižšia (C₂ až Ce) alkenylová skupina, c) nižšia (Ci až C₃) alkylová skupina substituovaná C₃až Cg cykloalkylovou skupinou (napríklad cyklopentylom, cyklohexylom, cykloheptylom atď.) alebo voliteľne substituovanou arylovou skupinou (napríklad fenylovou skupinou, naftylovou skupinou atď., voliteľne nesúca halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Ci až C4) alkyl, nižší (Ci až C4) alkoxy atď), ako je benzyl, p-chlórbenzyl, fenetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl atď., d) nižšia (C₂ až C₃) alkenylová skupina substituovaná C₃ až Cg cykloalkylom alebo voliteľne substituovanou arylovou skupinou (napríklad fenylovou skupinou, naftylovou skupinou atď., voliteľne nesúcou halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Ci až C₄) alkyl, nižší (Ci až C₄) alkoxy atď., ako je cinamyl atď. majúci ako alkenylovú časť vinyl, propenyl, alyl, izopropenyl atď., e) voliteľne substituovaná arylová skupina (napríklad fenylová skupina, naftylová skupina a pod., voliteľne nesúca halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Ci až C₄) alkyl, nižší (Ci až C₄) alkoxy atď.), ako je fenyl, p-tolyl, naftyl atď., f) lineárna alebo vetvená nižšia (Ci až C₆) alkoxylová skupina (napríklad metoxy, etoxy, w-propoxy, izopropoxy, w-butoxy, izobutoxy, sec-butoxy, Z-butoxy, w-pentyloxy, izopentyloxy, neopentyloxy atď.), g) lineárna alebo vetvená nižšia (C₂ až Cg) alkenyloxyskupina (napríklad alyloxy, izobutenyloxy atď., h) C3 až Cg cykloalkyloxyskupina (napríklad cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy atď.), i) nižšia (Ci až C3) alkoxylová skupina substituovaná C3 až Cg cykloalkylom (napríklad cyklopentylom, cyklohexylom, cykloheptylom atď.) alebo voliteľne substituovanou arylovou skupinou (napríklad fenylovou skupinou, naftylovou skupinou atď., voliteľne nesúcou halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Ci až C₄) alkyl, nižší (Ci až C₄) alkoxy atď.), ako je benzyloxy, fenetyloxy, cyklopentylmetoxy, cyklohexylmetoxy atď., majúci ako alkoxylovú časť metoxy, etoxy, H-propoxy, izopropoxy atď. atď.) j) nižšia (C₂ až C3) alkenyloxyskupina substituovaná C3 až Cg cykloalkylom (napríklad cyklopentylom, cyklohexylom, cykloheptylom atď.) alebo voliteľne substituovanou arylovou skupinou (napríklad fenylovou skupinou alebo naftylovou skupinou atď. voliteľne nesúcou halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Cj až C₄) alkyl, nižší (Ci až C₄) alkoxy atď.), ako je cinamyloxy a pod. majúci ako alkenyloxy časť vinyloxy, propenyloxy, alyloxy, izopropenyloxy atď., alebo k) voliteľne substituovaná aryloxyskupina (napríklad fenoxyskupina, naftoxyskupina atď., voliteľne nesúca halogénový atóm, nitroskupinu, nižší (Ci až C₄) alkyl, nižší (Ci až C₄) alkoxy atď.), ako je fenoxy, p-nitrofenoxy, naftoxy atď.] atď.

Ako R² je výhodný voliteľne esterifikovaný karboxyl, a medzi jeho konkrétne príklady patrí —COOH a jeho soli, —COOMe, —COOEt, —COOtBu, —COOPr, pivaloyloxymetoxykarbonyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxykarbonyl, 5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmetoxykarbonyl, acetoxymetoxykarbonyl, propionyloxymetoxykarbonyl, //-butyryloxymetoxykarbonyl, izobutyryloxymetoxykarbonyl, l-(etoxykarbonyloxy)etoxykarbonyl, l-(acetoxy)etoxykarbonyl, l-(izobutyryloxy)etoxykarbonyl, cyklohexylkarbonyloxymetoxykarbonyl, benzoyloxymetoxykarbonyl, cinamoyloxykarbonyl, cyklopentylkarbonyloxymetoxykarbonyl atď. Skupinou R² môže byť ktorákoľvek zo skupín schopných vytvoriť anión za biologických alebo fyziologických podmienok (napríklad reakciou in vivo atď., ako je oxidácia, redukcia, hydrolýza atď. pôsobením enzýmu in vivo a pod ), môžu ňou byť skupiny schopné vytvoriť anión chemicky (napríklad COO—, jeho deriváty a pod.) alebo skupiny schopné sa v ňu premeniť. Skupinou R² môže byť karboxylová skupina alebo jej prekurzor.

Medzi výhodné príklady skupiny R² patrí skupina vzorca —CO—D, kde D je 1) hydroxylová skupina alebo 2) nižšia (Ci až C4) alkoxyskupina, ktorej alkylový zvyšok je voliteľne substituovaný hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, halogénom, nižšou (C2 až C₆) alkanoyloxyskupinou (napríklad acetoxy, pivaloyloxy atd’.), nižšou (C3 až Cg) cykloalkanoylskupinou, nižšou (Ci až Ce) alkoxykarbonyloxyskupinou (napríklad metoxykarbonyloxy, etoxykarbonyloxy atd’.), nižšou (C₃ až Cg) cykloalkyloxykarbonyloxyskupinou (napríklad cyklohexyloxykarbonyloxy atd’.), nižšou (Ci až C4) alkoxyskupinou alebo nižšou (C3 až C_g) cykloalkyloxyskupinou. Okrem iných je výhodný karboxyl, esterifikovaný nižším (Ci až C4) alkylom (prednostne metylom alebo etylom).

Výhodnými príkladmi „uhľovodíkového zvyšku“ vo „voliteľne substituovanom uhľovodíkovom zvyšku, ktorý môže byť nadviazaný prostredníctvom heteroatómu“ znázorneného vo vzorci (I) ako R³ sú 1) alkylová skupina, 2) alkenylová skupina, 3) alkinylová skupina, 4) cykloalkylová skupina, 5) arylová skupina, 6) aralkylová skupina atd’. Okrem iných sú výhodné alkylová skupina, alkenylová skupina a cykloalkylová skupina.

Príklady alkylovej skupiny uvedené vyššie pod bodom 1) zahrňujú lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu alkylovú skupinu majúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, r-butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, heptyl, oktyl atd’.

Príklady alkenylovej skupiny uvedené vyššie pod bodom 2) zahrňujú lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu alkenylovú skupinu, ktorá má 2 až 8 uhlíkových atómov, ako je vinyl, propenyl, 2butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, 2-oktenyl atd’.

Príklady alkinylovej skupiny uvedenej vyššie pod bodom 3) zahrňujú lineárnu alebo rozvetvenú nižšiu alkinylovú skupinu, ktorá má 2 až 8 uhlíkových atómov, ako je etinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl, 2-oktinyl atd’.

Príklady cykloalkylovej skupiny uvedenej vyššie pod bodom 4) zahrňujú nižší cykloalkyl, ktorý má 3 až 6 uhlíkových atómov, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd’.

Každá z vyššie uvedených alkylových, alkenylových, alkinylových a cykloalkylových skupín môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, voliteľne substituovanou aminoskupinou (napríklad amino, //-alkylamino s nižším (Ci až C4) alkylom, A/jV-dialkylamino s nižšími (Ci až C4) alkylmi a pod.), halogénom, nižšou (Ci až C4) alkoxylovou skupinou, nižšou (Ci až C4) alkyltioskupinou atd’

Príklady aralkylovej skupiny uvedenej vyššie pod bodom 5) zahrňujú fenylalkyl s Ci až C4 alkylovou časťou, ako napríklad benzyl, fenetyl atd’

Príklady arylovej skupiny uvedené vyššie pod bodom 6) zahrňujú fenyl a pod

Každá z vyššie uvedených aralkylových a arylových skupín môže byť substituovaná - v ktorejkoľvek možnej polohe benzénového jadra - halogénom (napríklad F, Cl, Br atď.), nitroskupinou, voliteľne substituovanou aminoskupinou, voliteľne substituovanou aminoskupinou (napríklad amino, //-alkylamino s nižším (Ci až C₄) alkylom, N,//-dialkylamino s nižšími (Ci až C₄) alkylmi a pod.), nižšou (Ci až C₄) alkoxylovou skupinou (napríklad metoxy, etoxy atď.), nižšou (C> až C₄) alkyltioskupinou (napríklad metyltio, etyltio atď.), nižším (Ci až C₄) alkylom (napríklad metylom, etylom atď.) atď.

Výhodné príklady „voliteľne substituovaného uhľovodíkového zvyšku“ vo „voliteľne substituovanom uhľovodíkovom zvyšku, ktorý môže byť nadviazaný prostredníctvom heteroatómu“ znázornenom vo vzorci (I) ako R³ zahrňujú voliteľne substituovanú alkylovú alebo alkenylovú skupinu (napríklad nižšiu (Ci až C5) alkylovú alebo nižšiu (C₂ až C5) alkenylovú skupinu, z ktorých každá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, halogénom, nižšou(Ci až C₄) alkoxylovou skupinou atď.). Medzi inými je výhodný nižší (Ci až C₅) alkyl (prednostne etyl).

Výhodné príklady „heteroatómu“ vo „voliteľne substituovanom uhľovodíkovom zvyšku, ktorý môže byť nadviazaný prostredníctvom heteroatómu“ znázornenom vo vzorci (I) ako R³zahrňujú —O—, —S(O)_m— [m je celé číslo 0 až 2], —NR’— [R' je vodíkový atóm alebo nižší (Ci až C₄) alkyl] atď. Medzi inými je výhodný —O—.

Ako R³ je medzi inými výhodná nižšia (Ci až C₄) alkylová alebo nižšia (C₂ až C5) alkenylová skupina, z ktorých každá môže byť substituovaná substituentom vybratým z triedy skladajúcej sa z hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, halogénu a nižšej (C 1 až C₄) alkoxylovej skupiny, a ktorá môže byť nadviazaná prostredníctvom —O—, —S(O)_m— [m je celé číslo 0 až 2] alebo —NR'— [R' je vodíkový atóm alebo nižší (Ci až C₄) alkyl] atď., ešte výhodnejšia je potom nižšia (Ci až C5) alkylová alebo nižšia (C 1 až C5) alkoxylová (najmä etoxylová) skupina.

Z nepeptidových zlúčenín, ktoré majú antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II a ktoré sú znázornené vzorcom (I), je výhodný derivát kyseliny benzimidazol-7-karboxylovej vzorca ľ):

R¹ (ľ) v ktorom R¹ je 1) karboxylová skupina, 2) tetrazolylová skupina alebo 3) skupina vzorca:

N-^^JH kde i je —O— alebo —S—, j je >=O, >=S alebo >=S(O)_m, a m sa definuje vyššie Kruh A je benzénový kruh, ktorý nesie - vedľa skupiny R² - voliteľný substituent, ktorý sa vyberie z triedy skladajúcej sa z voliteľne substituovaného nižšieho (Ci až C4) alkylu (napríklad nižšieho (Ci až C4) alkylu voliteľne substituovaného hydroxylovou skupinou, halogénom atď. a halogénu (s výhodou nemá benzénový kruh vedľa skupiny R² žiadny ďalší substituent). R² je skupina vzorca —CO—D, kde D je 1) hydroxylová skupina alebo 2) nižšia (Cj až C4) alkoxylová skupina, ktorej alkylová časť sa môže substituovať hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, halogénom, nižšou (C2 až Ce) alkanoylskupinou (napríklad acetoxy, pivaloyloxy atď.), nižšou (C₃ až Cg) cykloalkanoylskupinou, nižšou (Ci až Ce) alkoxykarbonyloxyskupinou (napríklad metoxykarbonyloxy, etoxykarbonyloxy atď.), nižšou (C₃ až Cg) cykloalkyloxykarbonyloxyskupinou (napríklad cyklohexyloxykarbonyloxy atď ), nižšou (Ci až C₄) alkoxylovou skupinou alebo nižšou (C₃ až Cg) cykloalkoxyskupinou. R³ je nižšia (Ci až C₅) alkylová alebo nižšia (C₂ až C5) alkenylová skupina, z ktorých každá môže byť nadviazaná prostredníctvom —O—, —S(O)_m— [m je celé číslo 0 až 2], —NR'— [R' je vodíkový atóm nižší (Ci až C₄) alkyl], a ktorá sa môže substituovať substituentom, ktorý sa vyberie z triedy skladajúcej sa z hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, halogénu a nižšej (Ci až C₄) alkoxylovej skupiny (výhodná je nižšia (Ci až C5) alkylová alebo nižšia (Ci až C₃) alkoxylová skupina, prednostne etoxy) atď., alebo jeho farmaceutický znášanlivá soľ.

Okrem iných sú výhodné kyselina 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová [Candesartan], l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-l-[[2 (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát [Candesartan cilexetil], pivaloylloxymetyl-2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát, kyselina 2-etoxy-l-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová atď alebo ich soli.

Vyššie uvedené deriváty benzimidazolu sa môžu vyrobiť známymi spôsobmi opísanými napríklad v EP-42592I, EP-459136, EP-553879, EP-578125, EP-520423, EP-668272 atď., alebo analogickým spôsobom. Pokiaľ sa pre predkladaný vynález používa Candesartan cilexetil, je možné s výhodou použiť stabilný kryštál typu C opísaný v EP-459136.

Zlúčenina majúca antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II alebo jej prekurzor sa môže použiť buď vo forme voľnej alebo vo forme ktorejkoľvek svojej farmaceutický prijateľnej soli. Príklady týchto solí zahrňujú soľ s anorganickými zásadami (napríklad alkalickými kovmi, ako je sodík, draslík atď., kovy alkalických zemín, ako je vápnik, horčík atď., prechodnými kovmi, ako je zinok, železo, meď atď., atď.), organickými zásadami (napríklad organickými amínmi, ako je trimetylamín, trietylamin, pyridín, pikolín, etanolamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, ΛζΎ'-dibenzyletyléndiamin atď., zásaditými aminokyselnami, ako je arginín, lyzín, ornitín atď., atď.), pokiaľ uvedená zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II má skupinu, ako je karboxylová skupina atď., ako i soľ s anorganickými kyselinami alebo organickými kyselinami (napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou uhličitou vo forme normálnych uhličitanov i hydrogénuhličitanov, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou filmárovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou vínnou, kyselinou maleínovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou />-toluénsulfónovou atď.), kyslými aminokyselinami, ako je kyselina aspartová, kyselina glutamová atď. atď., pokiaľ uvedená zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II má zásaditú skupinu, ako je aminoskupina a pod.

Prekurzorom zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II [v ďalšom texte označované ako antagonista AII] sa rozumie zlúčenina, ktorú je možné premeniť na antagonistu AII za fyziologických podmienok alebo pomocou reakcie vyvolanej enzýmom, kyselinami zažívacieho traktu atď. v živom organizme, to znamená zlúčenina premeniteľná na antagonistu II oxidáciou, redukciou, hydrolýzou atď. pôsobením enzýmu, zlúčenina premeniteľná na antagonstu II pôsobením kyselín zažívacieho traktu atď. atď.

Príklady prekurzoru antagonistu AII zahrňujú zlúčeniny, v ktorých aminoskupina antagonistu AII sa substituuje acylom, alkylom, kyselinou fosforečnou atď. (napríklad zlúčeniny, v ktorých aminoskupina antagonistu AII sa substituuje eikosanoylom, alanylom, pentylaminokarbonylom, (5metyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl)metoxykarbonylom, tetrahydrofuranylom, pyrolidylmetylom, pivaloyloxymetylom, /erc-butylom atď.), zlúčeniny, v ktorých hydroxylová skupina antagonistu AII sa substituuje acylom, alkylom, kyselinou fosforečnou, kyselinou boritou atď. (napríklad zlúčeniny, v ktorých sa hydroxylová skupina antagonistu AII substituuje acetylom, palmitoylom, propanoylom, pivaloylom, sukcinylom, fiimarylom, alanylom, dimetylaminometylkarbonylom atď.), zlúčeniny, v ktorých karboxylová skupina antagonistu AH sa modifikuje esterom, amidom atď. (zlúčeniny, v ktorých karboxylová skupina antagonistu AII sa modifikuje etylesterom, fenylesterom, karboxymetylesterom, dimetylaminometylesterom, pivaloyloxymetylesterom, etoxykarbonyloxyetylesterom, ftalidylesterom, (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metylesterom, cyklohexyloxykarbonyletylesterom, metylamidom atď.) atď. Tieto prekurzory sa môžu pripraviť známym spôsobom z antagonistu AII.

Prekurzorom antagonistu AII môže byť zlúčenina, ktorá sa premieňa na antagonistu AII za fyziologických podmienok, ako sa opisuje v knihe „Pharmaceutical Research and Development“, zv. 7 (Drug Design). str. 163—198, publikované v r. 1990 nakladateľstvom Hirokawa Publishing Co. (Tokyo, Japonsko).

Antagonista AII sa môže taktiež hydratovať.

Príklady biodegradabilného polyméru, určeného na použitie podľa predkladaného vynálezu, zahrňujú polyméry, kopolyméry, ich estery alebo ich zmesi, ktoré sa syntetizujú z jednej alebo viacej α-hydroxykarboxylových kyselín (napríklad kyseliny glykolovej, kyseliny mliečnej atď.), hydroxydikarboxylových kyselín (napríklad kyseliny mliečnej a pod.), hydroxytrikarboxylových kyselín (napríklad kyseliny citrónovej a pod.) atď., a ktoré nesú voľnú karboxylovú skupinu, kopolyméry maleínanhydridu (napríklad kopolymér styrénu a kyseliny maleínovej a pod.) atď.

Týmito kopolymérmi môžu byť kopolyméry statické, blokové i vrúbkované. Pokiaľ uvedené α-hydroxykarboxylové kyseliny, hydroxydikarboxylové kyseliny a hydroxytrikarboxylové kyseliny majú optickú aktivitu, je možné použiť ako D-izomér, tak i L-izomér a D,L-izomér. Medzi inými je výhodný polymér α-hydroxykarboxylovej kyseliny (prednostne kopolymér kyseliny mliečnej a glykolovej), jej esteru, estery poly(a-kyanoakrylovej kyseliny), z ktorých je výhodnejší kopolymér kyseliny mliečnej a glykolovej a jej esteru.

Pokiaľ sa ako biodegradabilný polymér použije kopolymér kyseliny mliečnej a glykolovej, potom ich molárny pomer (mol.%) je s výhodou v rozmedzí 100/0 až 40/60, prednostne 100/0 až 50/50.

Všeobecne je hmotnostný priemer molárnej hmotnosti uvedeného kopolyméru kyseliny mliečnej a glykolovej v rozmedzí približne 3000 až 50 000 g/mol, s výhodou približne 4000 až 40 000 g/mol, prednostne približne 5000 až 30 000 g/mol. Miera polydisperzity (t j pomer hmotnostného ku číselnému priemeru molárnej hmotnosti, ďalej označovaný tiež len ako polydisperzita) je zvyčajne v rozmedzí približne 1,2 až 4,0, s výhodou 1,5 až 3,5

Hodnoty hmotnostného priemeru molárnej hmotnosti, číselného priemeru molárnej hmotnosti a polydisperzity v predkladanom dokumente sa stanovili gélovou permeačnou chromatografiou (GPC) s použitím 14 vzoriek polystyrénu ako referenčných štandardov s hmotnostnými priemermi molárnej hmotnosti 1 110 000, 707 000, 354 000, 189 000, 156 000, 98 900, 66 437,37 200, 17 100, 9830, 5870, 2500, 1303 a 500 g/mol. Stanovenie sa uskutočnilo pomocou GPC kolóny KF804Lx2 (vyrába firma Showa Denko K. K., Japonsko) a chloroformu ako mobilnej fázy.

Na získanie číselného priemeru molárnej hmotnosti sa biodegradabilný polymér rozpúšťal v zmesnom rozpúšťadle acetón/metanol a vzniknutý roztok sa titroval alkoholickým roztokom hydroxidu draselného použitím fenolftaleínu ako indikátora tak, aby sa stanovil obsah koncových karboxylových skupín. V ďalšom texte sa táto hodnota označuje ako číselný priemer molárnej hmotnosti zo stanovení koncových skupín. Zatiaľ čo hodnota číselného priemeru molárnej hmotnosti zo stanovení koncových skupín je absolútna, hodnota tej istej veličiny zo stanovení pomocou GPC je relatívna a mení sa v závislosti na podmienkach analýzy (napríklad na druhu mobilnej fázy, druhu kolóny, referenčných štandardoch, voľbe šírky rezu, voľbe základnej línie atď.). Je totiž obtiažne získať absolútne číselné vyjadrenie tejto veličiny. V prípade polyméru, ktorý nesie koncové karboxylové skupiny a ktorý sa pripravil z kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej polykondenzáciou bez katalyzátora sa však hodnoty číselného priemeru molárnej hmotnosti z GPC a číselného priemeru molárnej hmotnosti zo stanovení koncových skupín takmer zhodujú. Výrok, že Číselný priemer molárnej hmotnosti z GPC a zo stanovení koncových skupín sa „takmer zhodujú“ tu znamená, že hodnota z druhej metódy leží v intervale od 0,2 násobku do 1,5 násobku, prednostne od 0,3 násobku do 1,2 násobku hodnoty prvej metódy.

Kopolymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej sa môže pripraviť napríklad bezkatalyzátorovou polykondenzáciou z kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej (japonská patentová prihláška nepodrobená prieskumu č. 28521/1986) alebo katalyzovanou polymerizáciou s otvorením kruhu z cyklického laktidu, glykolidu atď. (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering, časť A: Materials, zv. 2, vydavateľ Marcel Dekker, Inc. (1995)).

Polymér vyrobený polymerizáciou s otvorením kruhu má len málo karboxylových skupín alebo nemá žiadne, avšak chemickým pôsobením z nej je možné vyrobiť polymér s karboxylovými skupinami (J. Controlled Release, zv. 41, str. 249—257 (1996)), ktorý je možné použiť pre predkladaný vynález.

Uvedený kopolymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má koncové karboxylové skupiny je možné bez problémov syntetizovať všeobecnými syntetickými postupmi (napríklad polykondenzáciou bez katalyzátora, ktorá sa opisuje v JP-A-28542/1986). Navyše je možné známymi postupmi (napríklad WO94/15587) syntetizovať polymér, ktorý má voľné karboxylové skupiny v nešpecifikovanej polohe.

Ako kopolymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má koncovú karboxylovú skupinu a pripravený chemickou úpravou po polymerizácii s otvorením kruhu je možné použiť ten kopolymér, ktorý je dostupný napríklad od firmy Boehringer Ingelheim KG.

Estery kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej sa môžu pripraviť napríklad známymi spôsobmi z kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, ktorý má voľnú karboxylovú skupinu (napríklad japonská patentová prihláška nepodrobená prieskumu č. 278018/1995).

Tieto biodegradabilné polyméry sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii s dvomi alebo viacerými druhmi týchto polymérov.

Polyvalenčný kov, ktorý má byť súčasťou prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu, môže byť ktorýkoľvek kov, pokiaľ je to kov, ktorý nemá nepriaznivý vplyv na živý organizmus. Príklady tohto kovu zahrňujú polyvalenčné kovy, ako je divalenčný kov (napríklad železo, zinok, meď, vápnik, horčík, hliník, cín, mangán a pod.), trivalenčný kov (napríklad železo, hliník, mangán a pod.), tetravelnčný kov (napríklad cín a pod.) atď.

V prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu môžu byť tieto kovy prítomné vo forme zlúčeniny s anorganickou látkou, zlúčeniny s organickou látkou, oxidu kovu [v ďalšom texte sa budú tieto tri druhy zlúčenín označovať ako zlúčeniny polyvalenčného kovu] atď., vo forme kovového iónu alebo vo forme komplexu polyvalenčného kovu s oboma zlúčeninami, ktoré majú antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, s ich prekurzormi alebo s ich soľami a biodegradabilným polymérom, alebo s ktoroukoľvek z nich samostatne.

Výhodné príklady polyvalenčného kovu zahrňujú železo, hliník, zinok, vápnik, horčík atď. Zvlášť výhodný je zinok. Medzi inými je výhodný zinok prítomný v oxide zinočnatom.

Medzi príklady anorganických látok je možné uviesť anorganické kyseliny a pod., ako je halogenovodík (napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková atď.), kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina tiokyanatá atď.

Príklady organických látok zahrňujú organickú kyselinu a pod., ako je alifatická karboxylová kyselina, aromatická kyselina, acetylacetón atď.

Výhodné príklady alifatickej karboxylovej kyseliny zahrňujú Ci až C9 alifatickú karboxylovú kyselinu (napríklad alifatickú mono-, di- alebo trikarboxylovú kyselinu a pod.) atď, pričom alifatická karboxylová kyselina môže byť buď nasýtená alebo nenasýtená.

Príklady alifatickej monokarboxylovej kyseliny zahrňujú Ci až Cg nasýtenú alifatickú monokarboxylovú kyselinu (napríklad kyselinu uhličitú, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú, kyselinu maslovú, kyselinu valérovú, kyselinu kaprónovú, kyselinu enantovú, kyselinu kaprylovú, kyselinu pelargónovú, kyselinu kaprinovú a pod.) zahrňujú C₂ až Cg nenasýtenú alifatickú monokarboxylovú kyselinu (napríklad kyselinu akrylovú, kyselinu propiolovú, kyselinu metakrylovú, kyselinu krotónovú, kyselinu izokrotónovú a pod.) atď.

Príklady alifatickej dikarboxylovej kyseliny zahrňujú C2 až Cg nasýtenú alifatickú dikarboxylovú kyselinu (napríklad kyselinu malónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu glutárovú, kyselinu adipovú, kyselinu pimelovú a pod.), C2 až Cg nenasýtenú alifatickú dikarboxylovú kyselinu (napríklad kyselinu maleínovú, kyselinu fumarovú, kyselinu citrakónovú, kyselinu mezakónovú a pod.) atď.

Príklady alifatickej trikarboxylovej kyseliny zahrňujú C₂ až Cg nasýtenú alifatickú trikarboxylovú kyselinu (napríklad kyselinu trikarbalylovú, kyselinu 1,2,3-butántrikarboxylovú a pod.) atď.

Vyššie uvedená alifatická karboxylová kyselina môže mať 1 až 2 hydroxylové skupiny, pričom príklady alifatickej karboxylovej kyseliny, ktoré majú jednu hydroxylovú skupinu zahrňujú kyselinu glykolovú, kyselinu mliečnu, kyselinu glycerovú, kyselinu tatrónovú, kyselinu jablčnú, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú atď.

Z alifatických karboxylových kyselín je výhodná alifatická monokarboxylová kyselina, prednostne C₂ až Cg alifatická karboxylová kyselina, najmä potom kyselina octová.

Príklady aromatických kyselín zahrňujú kyselinu benzoovú, kyselinu salicylovú, kyselinu fenolsulfónovú atď.

Príklady polyvalenčných kovových zlúčenín zahrňujú soľ anorganickej kyseliny so železom [napríklad halogenid železa (napríklad chlorid železa, bromid železa, jodid železa, fluorid železa a pod.), síran železa, dusičnan železa, tiokyanatan železa atď.], soľ organickej kyseliny so železom [napríklad alifatický karboxylát železa (napríklad uhličitan železa, octan železa, glykolát železa, mliečnan železa, vínan železa a pod.), soľ aromatickej kyseliny so železom (napríklad benzoát železa, salicylát železa, fenolsulfonát železa a pod.)], acetylacetonát železa atď., soľ anorganickej kyseliny so zinkom [napríklad halogenid zinku (napríklad chlorid zinočnatý, bromid zinočnatý, jodid zinočnatý, fluorid zinočnatý a pod.), síran zinočnatý, tiokyanatan zinočnatý a pod.], soľ organickej kyseliny so zinkom [napríklad alifatický karboxylátzinočnatý (napríklad uhličitan zinočnatý, octan zinočnatý, glykolát zinočnatý, mliečnan zinočnatý, vínan zinočnatý a pod.), soľ aromatickej kyseliny so zinkom (napríklad benzoát zinočnatý, salicylát zinočnatý, fenolsulfonát zinočnatý a pod )], acetylacetonát zinku atď., soľ anorganickej kyseliny s vápnikom [napríklad halogenid vápenatý (napríklad chlorid vápenatý, bromid vápenatý, jodid vápenatý, fluorid vápenatý a pod.), síran vápenatý, dusičnan vápenatý, tiokyanatan vápenatý a pod.], soľ organickej kyseliny s vápnikom [napríklad alifatický karboxylát vápenatý (napríklad uhličitan vápenatý, octan vápenatý, propionan vápenatý, šťaveľan vápenatý, vínan vápenatý, mliečnan vápenatý, citran vápenatý, glukonát vápenatý a pod.), soľ aromatickej kyseliny s vápnikom (napríklad benzoát vápenatý, salicylát vápenatý a pod.)], acetylacetonát vápnika atď., soľ anorganickej kyseliny s horčíkom [napríklad halogenid horčíka (napríklad chlorid horečnatý, bromid horečnatý, jodid horečnatý, fluorid horečnatý a pod.), síran horečnatý, dusičnan horečnatý, tiokyanatan horečnatý a pod.], soľ organickej kyseliny s horčíkom [napríklad alifatický karboxylát horečnatý (napríklad uhličitan horečnatý, octan horečnatý, propionan horečnatý, šťaveľan horečnatý, vínan horečnatý, mliečnan horečnatý, citran horečnatý, glukonát horečnatý a pod.), soľ aromatickej kyseliny s horčíkom (napríklad benzoát horečnatý, salicylát horečnatý a pod.), acetylacetonát horčíka atď. a oxid kovu (napríklad oxid železa, oxid zinočnatý, oxid vápenatý, oxid horečnatý, oxid hlinitý, oxid medi, oxid mangánu a pod.) atď.

Ako zlúčenina polyvalenčného kovu je výhodný chlorid železa, acetylacetonát železa, octan zinočnatý, acetylacetonát zinku, octan vápenatý, acetylacetonát vápnika, octan horečnatý, acetylacetonát horčíka, oxid zinočnatý a pod., prednostne oxid zinočnatý.

V predkladanom vynáleze sa môže všetok polyvalenčný kov (alebo jeho časť), ktorý má byť súčasťou prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu, použiť vo forme soli biodegradabilného polyméru s jedným alebo viacej druhmi polyvalenčného kovu. Táto soľ biodegradabilného polyméru s polyvalenčným kovom sa môže pripraviť spôsobom, ktorý sa opisuje v japonskej patentovej prihláške nepodrobenej prieskumu č. 221420/1997 alebo spôsobom tomuto podobným.

Príklady výhodných uskutočnení prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu zahrňujú prostriedok s predĺženým uvoľňovaním skladajúci sa zo zlúčeniny majúcej antagonistickú aktivitu voči angiotenzinu II, jej prekurzoru alebo ich soli [v ďalšom texte sa tieto zlúčeniny označujú ako zlúčeniny majúce antagonistickú aktivitu voči AII], biodegradabilného polyméru a polyvalenčného kovu, a spôsob prípravy uvedeného prostriedku zahrňujú spôsob prípravy uvedeného prostriedku s predĺženým uvoľňovaním, pričom tento spôsob spočíva v odstránení rozpúšťadla z roztoku obsahujúceho zlúčeninu s antagonistickou aktivitou voči AII, biodegradabilný polymér a polyvalenčný kov atď.

Polyvalenčný kov sa môže stať súčasťou zmieneného roztoku tak, že ako východiskový materiál sa použije komplex polyvalenčného kovu s obidvomi zlúčeninami, ktoré majú antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, s ich prekurzormi alebo ich soľami a biodegradabilným polymérom, alebo s ktoroukoľvek z nich samostatne, ďalej že sa zlúčenina poiyvalenčného kovu pridá do zmieneného roztoku atď. Akákoľvek zlúčenina poiyvalenčného kovu (alebo jej časť), ktorá sa pridá do zmieneného roztoku môže v tomto roztoku vytvoriť komplex s obidvomi zlúčeninami, ktoré majú antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II a biodegradabilným polymérom alebo s ktoroukoľvek z týchto zložiek.

V prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu sa množstvo zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII a množstvo zlúčeniny poiyvalenčného kovu mení v závislosti na druhu zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII, požadovanom farmaceutickom účinku, trvaní tohto účinku atď. Ak sa napríklad prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu skladá zo zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII a biodegradabilného polyméru, potom množstvo zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII je zvyčajne 1 až 50 hmôt. %, s výhodou 5 až 45 hmôt. %, prednostne 10 až 40 hmôt. %, vztiahnuté na súčet týchto dvoch zložiek, to znamená zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII a biodegradabilného polyméru. Ak prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu sa skladá zo zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII, zlúčeniny poiyvalenčného kovu a biodegradabilného polyméru, potom množstvo zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII je zvyčajne 1 až 50 hmôt. %, s výhodou 15 až 45 hmôt. %, prednostne 20 až 40 hmôt. %, vztiahnuté na súčet týchto troch zložiek, a na druhej strane množstvo zlúčeniny poiyvalenčného kovu je zvyčajne 0 až 20 hmôt. %, s výhodou 2 až 15 hmôt %, prednostne 4 až 10 hmôt. %.

Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu môže sa podávať v akejkoľvek forme, s výhodou je súčasťou receptúr pre non-orálne podávanie. Príklady uvedených receptúr zahrňujú podkožné prípravky, implantované prípravky, injektabilné mikrokapsule atď. Z nich sú výhodné injektabilné mikrokapsule, pretože dlhodobo udržujú farmaceutický účinok a znižujú záťaž pacienta.

Ako príklady spôsobov prípravy prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu, napríklad mikrokapsulí (v ďalšom texte označených tiež ako mikroguličky), ktorý obsahuje zlúčeninu, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII a biodegradabilný polymér, je možné uviesť:

I) Sušenie z vody

i) Spôsob O/V

Zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII a - pokiaľ je to potrebné - zlúčenina polyvalenčného kovu sa pridajú k roztoku biodegradabilného polyméru v organickom rozpúšťadle v hmotnostnom pomere tak, ako sa to definuje vo vyššie spomínanom „množstve zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII a zlúčeniny polyvalenčného kovu“, za vzniku roztoku biodegradabilného polyméru v organickom rozpúšťadle, ktorý obsahuje zlúčeninu, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII a - pokiaľ je to nevyhnutné - zlúčeninu polyvalenčného kovu. Jedna alebo obidve zlúčeniny, ktoré majú antagonistickú aktivitu voči AII a zlúčenina polyvalenčného kovu nemusia sa v roztoku biodegradabilného polyméru rozpustiť, môžu sa v zmienenom roztoku iba dispergovať. Keď jedna alebo obidve tieto zložky sa v zmienenom roztoku dispergujú, je výhodné tieto zložky dispergovať jemne, a to zvyčajným spôsobom, ako je homogenizácia, dispergácia ultrazvukom a pod.

Príklady uvedeného organického rozpúšťadla zahrňujú halogenované uhľovodíky (napríklad dichlórmetán, chloroform, dichlóretán, chlorid uhličitý a pod.), étery (napríklad dietyléter, izopropyléter a pod.), estery mastných kyselín (napríklad etylacetát, butylacetát a pod.), aromatické uhľovodíky (napríklad benzén, toluén, xylén a pod.), alkoholy (napríklad etanol, metanol a pod.), acetonitril atď. Tieto rozpúšťadlá sa môžu použiť jednotlivo alebo v kombinácii.

Medzi inými je výhodným halogenovaným uhľovodíkom dichlórmetán, výhodným alkoholom etanol, metanol a pod. Tieto rozpúšťadlá sa môžu použiť v zmesi vo vhodnom pomere. V prípade, že zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII obsahuje tetrazolylovú skupinu, je do zmesi s dichlómetánom ako alkohol výhodný etanol, zatiaľ čo v prípade, že zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII obsahuje 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl skupinu, je to metanol.

K vyššie uvedenému roztoku v organickom rozpúšťadle sa môže pridať aditívum. Príklady aditív zahrňujú solubilizátor, ktorý aktívnej zložke udržuje stabilitu a rozpustnosť, a týmto stabilizátorom môže byť kyselina uhličitá, kyselina šťaveľová, kyselina citrónová, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný, arginín, lyzín a ich soli atď. Ďalej, ako stabilizátory tohto liečiva sa môžu pridať napríklad albumín, želatína, kyselina citrónová, etyléndiamíntetraacetát sodný, dextrín, hydrogénsiričitan sodný, polyoly, ako je polyetylénglykol atď atď., a ako konzervačné činidlá sa môžu pridať napríklad bežné estery kyseliny paraoxybenzoovej (napríklad metylparaben, propylparaben atď.), benzylalkohol, chlórbutanol, timerosal atď.

Koncentrácia biodegradabilného polyméruv roztoku v organickom rozpúšťadle sa mení v závislosti na molámej hmotnosti biodegradabilného polyméru a druhu organického rozpúšťadla. Ak sa napríklad ako organické rozpúšťadlo použije dichlórmetán, potom koncentrácia biodegradabilného polyméru v roztoku v organickom rozpúšťadle sa všeobecne volí v rozmedzí 0,5 až 70 hmôt. %, s výhodou 1 až 60 hmôt. %, prednostne 2 až 50 hmôt. %. Ďalej, ak sa ako zmesné organické rozpúšťadlo použije etanol alebo metanol spolu s dichlómetánom, potom koncentrácia dichlórmetánu v roztoku v organickom rozpúšťadle sa všeobecne volí v rozmedzí 10 až 99 hmôt. %, s výhodou 20 až 98 hmôt. %, prednostne 30 až 95 hmôt. %.

Takto získaný roztok biodegradabilného polyméru, ktorého organické rozpúšťadlo obsahuje zlúčeninu s antagonistickou aktivitou voči angiotenzínu II a - pokiaľ je to nevyhnutné - tiež zlúčeninu polyvalenčného kovu, sa pridá k vodnej fáze (označovanej tiež ako vonkajšia vodná fáza) za vzniku emulzie O(olejová fáza)/V(vodná fáza), potom nasleduje odparenie rozpúšťadla z olejovej fázy za vzniku mikrokapsulí. Objem vodnej fázy sa všeobecne volí v rozmedzí od jednonásobku do desaťtisícnásobku objemu olejovej fázy, s výhodou od päťnásobku do päťtisícnásobku, prednostne od desaťnásobku do dvetisícnásobku.

K zmienenej vonkajšej vodnej fáze sa môže pridať akýkoľvek emulzifikátor, pokiaľ môže prispieť k tvorbe stabilnej emulzie O/V. Príklady emulzifikátorov zahrňujú aniónové surfaktanty (oleát sodný, stearát sodný, larylsulfát sodný atď.), neiónové surfaktanty (estery polyoxyetylénu a sorbitanových mastných kyselín [Tween 80, Tween 60, Atlas Powder], deriváty polyoxyetylénricínového oleja [CHO-60, HCO-50, Nikko Chemicals] atď.), polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, karboxymetylcelulóza, lecitín, želatína, kyselina hyaluronová a pod. Tieto emulzifíkátory sa môžu použiť jednotlivo alebo v kombinácii. Koncentrácia sa môže zvoliť od 0,01 do 10 hmôt. %, s výhodou od 0,05 do 5 hmôt. %.

K vonkajšej vodnej fáze sa môže pridať emulgátor osmotického tlaku. Môže sa pridať akýkoľvek regulátor osmotického tlaku, pokiaľ vytvára vo svojom vodnom roztoku osmotický tlak.

Ako príklad regulátora osmotického tlaku je možné uviesť polyfunkčné alkoholy, monovalenčné alkoholy, monosacharidy, disacharidy, oligosacharidy, aminokyseliny alebo ich deriváty a pod.

Medzi príklady uvedených polyfunkčných alkoholov patria difúnkčné alkoholy ako je glycerín a iné, pentafúnkčné alkoholy, ako je arabitol, xylitol, adonitol a pod., hexafunkčné alkoholy, ako je manitol, sorbitol, dulcitol, atď. atď. Okrem iných sú výhodné hexafunkčné alkoholy, najmä manitol.

Príklady uvedených monovalenčných alkoholov zahrňujú metanol, etanol, izopropylalkohol a pod. Okrem iných je výhodný metanol.

Ako príklad zmienených monosacharidovje možné uviesť pentózy, ako je arabinóza, xylóza, ribóza, 2-deoxyribóza a pod., hexózy, ako je glukóza, fruktóza, galaktóza, manóza, sorbóza, ramnóza, fukóza atď. Okrem iných sú výhodné hexózy.

Ako príklad zmienených oligosacharidov je možné uviesť trisacharidy, ako je maltotrióza, rafinóza a pod., tetrasacharidy, ako je stachyóza a pod. atď. Okrem iných sú výhodné trisacharidy.

Príklady derivátov uvedených monosacharidov, disacharidov a oligosacharidov zahrňujú glukozamín, galaktozamín, kyselinu glukurónovú, galakturónovú atď.

Medzi príklady aminokyselín sa zaraďuje ktorýkoľvek z L-izomérov, s výhodou glycín, leucín, arginín atď. Okrem iných je výhodný L-arginín.

Tieto regulátory osmotického tlaku sa môžu použiť jednotlivo alebo ako zmes dvoch či viacerých z nich.

Tieto regulátory osmotického tlaku sa zvyčajne používajú v takej koncentrácii, ktorá vyvolá osmotický tlak vonkajšej vodnej fázy v rozmedzí od jednej päťdesiatiny do päťnásobku, s výhodou od jednej dvadsaťpätiny do trojnásobku hodnoty fyziologického roztoku.

Na odstránenie organického rozpúšťadla sa môžu použiť známe spôsoby alebo spôsoby im analogické. Môže sa to uskutočniť napríklad odparením organického rozpúšťadla pri miešaní vrtulovým miešadlom, magnetickým miešadlom a pod. za atmosférického tlaku alebo postupne znižovaním tlaku alebo regulovaného vákua pomocou rotačnej odparky atď. atď.

Takto získané mikrokapsule sa izolujú centrifugáciou alebo filtráciou. Potom sa látky pripojené na povrch mikrokapsulí, t. j. zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII, jej nosiče, emulzifikátory atď., niekoľkokrát premyjú destilovanou vodou, dispergujú sa v destilovanej vode a pod. a podrobia sa lyofilizácii. Na lyofílizáciu sa môžu pridať inhibítory agregácie, aby sa predišlo agregácii častíc. Príklady týchto inhibítorov agregácie zahrňujú vodorozpustné polysacharidy, ako je manitol, laktóza, glukóza, škrob (napríklad kukuričný škrob a iné) a pod., aminokyseliny, ako je glycín a pod., proteíny, ako je fibrín, kolagén atď. atď. Okrem iných je výhodný manitol.

Pokiaľ sa to požaduje, po skončení lyofilizácie sa môže uskutočniť ďalšie odstránenie vody a organického rozpúšťadla zahrievaním mikrokapsulí za zníženého tlaku a za podmienok, kedy sa mikrokapsule nespojujú jedna s druhou. S výhodou sa mikrokapsule zohrievajú na vhodnú teplotu, ktorá je o niečo vyššia ako stredná teplota skelného prechodu (stanovená pomocou diferenciálneho skenovacieho kalorimetra pri teplotnom inkremente 10 alebo 20 °C za minútu) biodegradabilného polyméru. Prednostne sa mikrokapsule zahrievajú na teplotu v rozmedzí od strednej teploty skelného prechodu do teploty, ktorá je približne o 30 °C vyššia ako stredná teplota skelného prechodu biodegradabilného polyméru. Konkrétne, ak sa ako biodegradabilný polymér použije kopolymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej, mikrokapsule sa s výhodou zahrievajú na teploty v rozmedzí od strednej teploty skelného prechodu do teploty, ktorá je približne o 10 °C vyššia ako stredná teplota skelného prechodu polyméru, prednostne od strednej teploty skelného prechodu do teploty, ktorá je približne o 5 °C vyššia ako stredná teplota skelného prechodu polyméru.

Doba zahrievania sa mení v závislosti na množstve spracovávaných mikrokapsulí a pod. Všeobecne je v rozmedzí 12 až 168 hodín, s výhodou 24 až 120 hodín, prednostne 48 až 96 hodín od okamihu, kedy teplota samotných mikrokapsulí dosiahne požadované hodnoty.

Zahrievanie mikrokapsulí nie je obmedzené na nejaký konkrétny spôsob. Môže sa použiť akýkoľvek spôsob, pri ktorom sa vzorka mikrokapsulí zahrieva rovnomerne.

Príklady spôsobov zahrievania a sušenia mikrokapsulí zahrňujú kúpeľ s konštantnou teplotou, fluidný kúpeľ, pohyblivý kúpeľ alebo piecku, mikrovlnový ohrev atď. Okrem iných je výhodný spôsob zahrievania a sušenia mikrokapsulí v kúpeli s konštantnou teplotou.

ii) Spôsob V/O/V

Zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII sa rozpustí vo vode a ku vzniknutému roztoku sa pridá - pokiaľ je to nevyhnutné - jej nosič, ako je zlúčenina polyvalenčného kovu (napríklad octan zinočnatý), zásaditá aminokyselina (napríklad agrinín, histidín, lyzín), želatína, agar, polyvinylalkohol a pod. tak, aby vznikla vnútorná vodná fáza.

Koncentrácia liečiva vo vnútornej vodnej fáze sa všeobecne volí v rozmedzí 0,1 až 80 hmôt. %, s výhodou 1 až 70 hmôt. %, prednostne 2 až 60 hmôt. %.

Ako pH regulátory, ktoré udržujú stabilitu a rozpustnosť liečiva sa k vnútornej vodnej fáze môžu pridať kyselina uhličitá, kyselina šťaveľová, kyselina citrónová, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný, arginin, lyzín a ich soli a iné. Ďalej, ako stabilizátory liečiva sa môžu pridať napriklad albumín, želatína, kyselina citrónová, etyléndiamíntetraacetát sodný, dextrín, hydrogensiričitan sodný, polyoly, ako je polyetylénglykol atď. atď., ako konzervačné činidlá sa môžu pridať napríklad bežné estery kyseliny paraoxybenzoovej (napríklad metylparabén, propylparabén a iné), benzylalkohol, chlórbutanol, timerosal a pod.

Takto získaná vnútorná vodná fáza sa pridá k roztoku biodegradabilného polyméru v organickom rozpúšťadle (olejová fáza), pripadne obsahujúcemu zlúčeninu polyvalenčného kovu, a vzniknutá zmes sa emulzifikuje známymi spôsobmi pomocou homogenizátora, ultrazvukového zariadenia a pod. za vzniku V/O emulzie.

Príklady tohto organického rozpúšťadla zahrňujú halogenované uhľovodíky (napríklad dichlórmetán, chloroform, dichlóretán. trichlóetán, chlorid uhličitý a iné), étery (napríklad dietyléter, izopropyléter a pod.), estery mastných kyselín (napríklad etylacetát, butylacetát a pod.), aromatické uhľovodíky (napríklad benzén, toluén, xylén a pod.), alkoholy (napríklad etanol, metanol a pod), acetonitril atď. Tieto rozpúšťadlá sa môžu použiť v zmesi vo vhodnom pomere. Okrem iných sú výhodné halogenované uhľovodíky, najmä dichlórmetán.

Koncentrácia biodegradabilného polyméru v roztoku organického rozpúšťadla sa mení v závislosti na molárnej hmotnosti biodegradabilného polyméru a druhu organického rozpúšťadla. Ak sa napríklad ako organické rozpúšťadlo použije dichlórmetán, potom koncentrácia biodegradabilného polyméru v roztoku organického rozpúšťadla sa všeobecne volí v rozmedzí 0,5 až 70 hmôt. %, s výhodou 1 až 60 hmôt. %, prednostne 2 až 50 hmôt. %.

Takto získaná emulzia V/O, obsahujúca zlúčeninu, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII, biodegradabilný polymér a - v prípade potreby - zlúčeninu polyvalenčného kovu, sa pridá k vodnej fáze (vonkajšia vodná fáza) za vzniku emulzie V(vnútorná vodná fáza)/O(olejoví fáza)/V(vonkajšia vodná fáza), z ktorej sa rozpúšťadlo v olejovej fáze odparí za vzniku mikrokapsulí.Objem vonkajšej vodnej fázy sa zvyčajne volí v rozmedzí jedeného násobku až desaťtisícnásobku objemu olejovej fázy, s výhodou päťnásobku až päťtisícnásobku, prednostne desaťnásobku až dvetisícnásobku

Príklady emulzifikátorov a regulátorov osmotického tlaku, ktoré sa môžu pridať do zmienenej vonkajšej vodnej fázy, ako i spôsoby preparácie po pridaní týchto aditív, sú podobné tým, ktoré sa opísali v oddieli I)i).

II) Fázová separácia

Pri príprave mikrokapsulí fázovou separáciou sa k uvedenému organickému roztoku biodegradabilného polyméru, ktorý obsahuje zlúčeninu s antagonistickou aktivitou voči AII a v prípade nevyhnutnosti i zlúčeninu polyvalenčného kovu, ako sa opisuje v oddieli I) (sušenie z vody), pridáva postupne za miešania koacervačné činidlo tak, aby sa mikrokapsule vyzrážali a stuhli. Objem koacervačného činidla sa všeobecne volí v rozmedzí od jednej stotiny do tisícnásobku objemu olejovej fázy, s výhodou od päť stotín do päťnásobku, prednostne od jednej desatiny do dvestonásobku.

Prijateľné je každé koacervačné činidlo, pokiaľ je to polymér, minerálny olej, rastlinný olej atď., ktoré je miešateľné s organickým rozpúšťadlom a nerozpúšťa žiadnu z obidvoch zlúčenín, ktoré majú antagonistickú aktivitu voči AII, ani biodegradabilný polymér. Používajú sa napríklad silikónový olej, sézamový olej, sójový olej, kukuričný olej, olej z bavlníkových semien, kokosový olej, ľanový olej, minerálny olej, π-hexán, /7-heptán a iné. Môžu sa použiť i v kombinácii.

Takto získané mikrokapsule sa oddelia, opakovane premyjú heptánom a pod. tak, aby sa odstránilo koacervačné činidlo a iné látky okrem zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII a biodegradabilného polyméru, a potom sa suší za zníženého tlaku. Alternatívne sa mikrokapsule premývajú spôsobmi podobnými tým, ktoré sa opisujú v oddieli I)i) (sušenie z vody), podrobia sa lyofilizácii a potom sa zahrievajú a sušia.

III) Sušenie rozprašovaním

Pri príprave mikrokapsulí týmto spôsobom sa vyššie spomínaný organický roztok biodegradabilného polyméru, ktorý obsahuje zlúčeninu s antagonistickou aktivitou voči AII a voliteľne obsahujúci zlúčeninu poly valenčného kovu, ako sa opisuje v oddieli I) (sušenie z vody), rozprašuje tryskou do sušiacej komory tak, aby sa zo vzniknutých malých kvapôčiek v priebehu krátkej doby vyparilo organické rozpúšťadlo a vznikli tak mikrokapsule. Príklady trysiek zahrňujú trysku pre dvojitú kvapalinu, tlakovú trysku, trysku s rotujúcim diskom a pod. Potom, pokiaľ je to nevyhnutné, sa mikrokasule premývajú spôsobmi podobnými tým, ktoré sa opisujú vyššie v oddieli I) (sušenie z vody), podrobia sa lyofilizácii a potom sa zahrievajú a sušia.

Popri spracovaní na vyššie opísanú dávkovaciu formu mikrokapsulí môže sa organický roztok biodegradailného polyméru, ktorý obsahuje zlúčeninu s antagonistickou aktivitou voči AII a vedľa toho, pokiaľ je to nevyhnutné - zlúčeninu polyvalenčného kovu, ako sa opisuje v oddieli I) (sušenie z vody), podrobiť odpareniu organického rozpúšťadlaa vody pri regulovanom vákuu pomocou rotačnej odparky, a vzniknutý odparok rozdrtiť tryskovým mlynom a pod. za vzniku jemného prášku.

Takto získané jemné prášky sa môžu premyť spôsobmi podobnými tým, ktoré sa opisujú vyššie v oddieli I) (sušenie z vody), podrobiť lyofilizácii a potom zahrievať a sušiť.

Uvoľnenie zlúčeniny s antagonistickou aktivitou voči AII z takto získaných mikrokapsulí alebo jemných práškov sa môže regulovať rýchlosťou degradácie použitého biodegradabilného polyméru a druhom a/alebo množstvom pridanej zlúčeniny polyvalenčného kovu.

Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť na výrobu rôznych prípravkov, a to buď ako taký alebo ako surovina, a podávať ako intramuskulárne injekcie alebo implantáty, podkožné, do orgánov a pod., ako slizničné preparáty do nosnej dutiny, konečníka, maternice, ako orálne preparáty [napríklad tobolky (napríklad pevné tobolky, mäkké tobolky a pod.), pevné preparáty, ako sú granule, prášky a iné, kvapalné preparáty, ako sú sirupy, emulzie, suspenzie apod., atď.]. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu môže sa podávať tiež pomocou bezihlového injektora.

Ak sa má napríklad prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu spracovať do injekcií, disperguje sa spolu s dispergačným činidlom (napríklad surfaktantom, ako je Tween 80, HCO-60 a iné, polysacharidom, ako je hyaluronát sodný, karboxymetylcelulózou, alginátom sodným a pod., atď.), konzervačným činidlom (napríklad metylparabénom, propylparabénom a iné), izotonizačným činidlom (napríklad chloridom sodným, manitoiom, sorbitolom, glukózou, prolínom a iné) atď. za vzniku vodnej suspenzie, alebo sa disperguje spolu s rastlinným olejom, ako je sézamový olej, kukuričný olej a pod. za vzniku olejovej suspenzie, pričom uvedené suspenzie sa skutočne používajú ako injekcie s predĺženým uvoľňovaním.

Ak sa prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu použije ako suspenzia, veľkosť častíc sa volí v rozsahu splňujúcim požiadavky na disperzabilitu a priechodnosť ihlou. Stredný priemer častíc sa napríklad pohybuje v rozsahu 0,1 až 300 pm, s výhodou 0,5 až 150 pm, prednostne 1 až 100 pm.

Na prípravu sterilného preparátu z prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu sa používa spôsob sterilizácie všetkých výrobných krokov, spôsob sterilizácie pomocou γ-lúčov a spôsob prídavku konzervačného činidla, pričom neexistuje obmedzenie na nejaký konkrétny spôsob.

Vzhľadom k nízkej toxicite môže sa prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu použiť ako bezpečné liečivo pre cicavce (napríklad človeka, hovädzí dobytok, prasce, psi, mačky, myši, králiky a iné).

Dávka prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu je v rozmedzí účinného množstva zlúčeniny s antagonistickou aktivitou voči AII a závisí na type, obsahu a dávkovacej forme zlúčeniny s antagonistickou aktivitou voči AII ako aktívnej zložky, dĺžke doby, za ktorú sa zlúčenina s antagonistickou aktivitou voči AII uvoľňuje, cieľovej chorobe, liečenom živočíchu a pod. Tak napríklad dávka na podanie aktívnej zložky, t. j. zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII, sa s výhodou volí v rozmedzí 0,01 až 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti dospelého, prednostne 0,05 až 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti dospelého, ak sa predlžuje doba uvoľňovania 1 mesiac. Dávka na podanie prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu sa s výhodou volí v rozmedzí 0,05 až 50 mg na kilogram telesnej hmotnosti dospelého, prednostne 0,1 až 30 mg na kilogram telesnej hmotnosti dospelého.

Počet podaní (aplikácií) sa môže vhodne zvoliť od jedného za niekoľko týždňov, jedného za mesiac, až po jedno za niekoľko mesiacov (napríklad 3 mesiace, 4 mesiace, 6 mesiacov atď.) a pod., v závislosti na type, obsahu a dávkovacej forme aktívnej zložky, dobe uvoľňovania zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII, liečenej chorobe, druhu liečeného živočícha atď.

Zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII je vysoko bezpečná, takže zvýšenie koncentrácie tejto zlúčeniny v krvi tesne po aplikácii injekcie s predĺženým uvoľňovaním nespôsobí nadmerné zníženie krvného tlaku. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu sa tak môže použiť pri chorobách uvedených nižšie a je schopný udržať konštantnú koncentráciu liečiva v krvi v priebehu dňa a noci. Dávka a počet aplikácií sa môžu znížiť v porovnaní s podávaním bežných orálnych prípravkov. Navyše, zmena koncentrácie liečiva v krvi nie je výrazná a stav pacienta sa pri prerušení prijímania liečiva nemení atď. Je možné preto očakávať, že podávaním prostriedku s predĺženým uvoľňovaním sa liečebný účinok liečiva objasní.

Príklady chorôb zahrňujú obehové ochorenia a pod., ako je hypertenzia, srdcové choroby (hyperkardia, srdcová nedostatočnosť, infarkt myokardu a iné), nefritída, mozgová mŕtvica atď., ktoré sú spôsobené vazokonstrikciou vyvolanou prostredníctvom receptorov angiotenzinu II.

Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu je užitočný na prevenciu alebo liečbu hypertenzie, hyperkardie, srdcovej nedostatočnosti, infarktu myokardu, mozgovej mŕtvice, ischemických porúch periférneho obehu, ischemie myokardu, žilovej nedostatočnosti, progresívnej srdcovej nedostatočnosti po infarkte myokardu, diabetických komplikácií, diabetickej retinopatie, diabetickej nefropatie, nefritídy, glomerulonefritídy, artériosklerózy, angiohypertrofie, vaskulárnej hypertrofie alebo nepriechodnosti po zákroku (napríklad perkutánnej transluminárnej koronárnej angioplastiky a pod.), vaskulárnej reobštrukcie po bypassu, hyperaldosteronizmu, glomerulosklerózy, ľadvinovej nedostatočnosti, glaukómu, intraokulárneho vysokého tlaku, hyperlipémie, angíny pectoris, aneuryzmatu, koronárnej artériosklerózy, cerebrálnej artériosklerózy, periferálnej artériosklerózy, trombózy, chorôb nervového systému, Alzheimerovej choroby, porúch pamäti, depresie, amnézie, senilnej demencie, zmyslových porúch, viacpočetného zlyhania systémových orgánov, choroby z endotelovej dysfunkcie alebo sklerodermie, ďalej na prevenciu alebo zmiernenie úzkostných neuróz, katatónie, nevoľnostných alebo dyspeptických symptómov.

Čo sa týka spôsobu liečny pacientov, predpokladá sa, že za určitý čas sa pacientovi najprv podávajú bežné orálne preparáty, ktoré obsahujú zlúčeninu s antagonistickou aktivitou voči angiotenzínu II tak, aby sa u dotyčného pacienta overila reakcia, a až potom sa pacientovi podáva prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu. Zlúčeniny s antagonistickou aktivitou voči angiotenzínu II, ktoré sa majú podávať jednak orálne, jednak ako súčasť prostriedku s predĺženým uvoľňovaním, môžu byť rovnaké alebo rozdielne. Okrem toho sa môžu pacientovi vopred podávať i iné antihypertenzné látky (napríklad antagonista vápnika, diuretiká, β-blokátor a pod.), ako je látka s antagonistickou aktivitou voči angiotenzínu II, aby sa u dotyčného pacienta overila reakcia pred podávaním prostriedku s predĺženým uvoľňovaním. Navyše sa môže prostriedok s predĺženým uvoľňovaním použiť v kombinácii s diuretikom (orálnym prostriedkom), ktorý sa zvyčajne používa v kombinácii s antagonistom angiotenzínu II.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predkladaný vynález sa v ďalšom texte detailne ilustruje pomocou nasledujúcich pracovných príklasov a experimentálnych príkladov, ktoré nie sú myslené ako obmedzujúce.

Pracovný príklad 1

V zmesnom rozpúšťadle zloženom z 3,5 ml dichlórmetánu a 1,5 ml metanolu sa rozpustilo 0,25 g kyseliny 2-etoxy-l-[[2'-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylovej (v ďalšom texte označovaná ako zlúčenina A) a 2,25 g kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej (molárny pomer kyselina mliečna/kyselina glykolová 75/25, hmotnostný priemer molárnej hmotnosti 10 700 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti zo stanovení koncových skupín 3770 g/mol, výrobca firma Wako Pure Chemical) a tento roztok sa nastrekol do 500 ml roztoku polyvinylalkoholu o koncetrácii 0,1 hmôt. %, vopred vytemperovaného na 18 °C, a táto zmes sa potom miešala v turbinovom homomixéri pri 7000 otáčkach za minútu za vzniku emulzie O/V. Vzniknutá emulzia O/V sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote tak, aby vytekal dichlómetán a metanol a aby stuhla olejová fáza, ktorá sa potom oddelila centnfugáciou pri 2000 otáčkach za minútu. Zrazenina sa znovu dispergovala v destilovanej vode, centrifugovala a premyla na odstránenie voľného liečiva atď. Potom, čo sa izolované mikrokapsule redispergovali v malom množstve destilovanej vody, vzniknutá disperezia sa podrobila lyofilizácii za vzniku práškových mikrokapsulí.

Výťažok mikrokapsulí bol 69 %, podiel zachytenia zlúčeniny A v mikrokapsuliach bol 92 % a obsah zlúčeniny A v mikrokapsuliach bol 9,2 %.

Pracovný príklad 2

0,25 g dvojsodnej soli zlúčeniny A sa rozpustilo v 0,4 ml destilovanej vody a vzniknutý roztok sa zmiešal s roztokom 2,25 g kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej (rovnako ako v pracovnom príklade 1) v 4 ml dichlórmetánu. Zmes sa miešala homogenizátorom za vzniku emulzie V/O. Táto emulzia V/O sa nastrekla do 500 ml roztoku polyvinylalkoholu o koncentrácii 0,1 hmôt. %, vopred vytemperovaného na 18 °C, a táto zmes sa potom miešala v turbínovom homogenizátore pri 7000 otáčkach za minútu za vzniku emulzie V/O/V. Táto emulzia V/O/V sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote, aby vytekal dichlórmetán a aby stuhla olejová fáza, ktorá sa potom oddelila centrifugáciou pri 2000 otáčkach za minútu. Zrazenina sa znovu dispergovala v destilovanej vode, centrifúgovala a premyla na odstránenie voľného liečiva atď. Potom, čo sa izolované mikrokapsule redispergovali v malom množstve destilovanej vody, vzniknutá disperzia sa podrobila lyofilizácii za vzniku práškových mikrokapsulí.

Výťažok mikrokapsulí bol 50 %, podiel zachytenia zlúčeniny A v mikrokapsuliach bol 37 % a obsah zlúčeniny A v mikrokapsuliach bol 3,7 %.

Pracovný príklad 3

V zmesi 3,5 ml dichlórmetánu a 2,5 ml metanolu sa rozpustilo 0,4 g zlúčeniny A a 1,6 g etylesteru polyméru kyseliny mliečnej (biodegradabilného polyméru, ktorého koncová karboxylová skupina sa esterifikuje etylom, ktorého hmotnostný priemer molárnej hmotnosti je 10 200 g/mol a číselný priemer molárnej hmotnosti je 5680 g/mol, a ktorý vyrába firma Wako Pure Chemical), a tento roztok sa nastrekol do 800 ml roztoku polyvinylalkoholu o koncentrácii 0,1 hmôt. % obsahujúceho 5 % manitolu a vopred vytemperovaného na 18 °C, a táto zmes sa potom miešala v turbínovom homomixére pri 7000 otáčkach za minútu za vzniku emulzie O/V. Vzniknutá emulzia O/V sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote tak, aby vytekal dichlórmetán a metanol a aby stuhla olejová fáza, ktorá sa potom oddelila centrifugáciou pri 2000 otáčkach za minútu Zrazenina sa znovu dispergovala v destilovanej vode, centrifugovala a premyla, aby sa odstránilo voľné liečivo atď. Potom, čo sa izolované mikrokapsule redispergovali v malom množstve destilovanej vody, sa vzniknutá disperzia podrobila lyofilizácii za vzniku práškových mikrokapsuli.

Výťažok mikrokapsuli bol 83 %, podiel zachytenia zlúčeniny A v mikrokapsuliach bol 86 % a obsah zlúčeniny A v mikrokapsuliach bol 17,1 %.

Experimentálny príklad 1

Približne 35 mg mikrokapsuli, ktoré sa získali v pracovnom príklade 3 sa dispergovalo v 0,3 ml rozpúšťadla (destilovanej vody, v ktorej sa rozpustilo 0,25 mg karboxymetylcelulózy, 0,5 mg polysorbátu 80 a 25 mg manitolu) a vzniknutá zmes sa podkožné aplikovala do chrbta sedemtýždňových samcov krysy SD pomocou ihly 22G. V pravidelných intervaloch po aplikácii sa z brušnej aorty krýs odoberala krv, potom sa krysy usmrtili, aby bolo možné izolovať mikrokapsule nachádzajúce sa v mieste vpichu.

Stanovené množstvá zlúčeniny A v týchto mikrokapsuliach sú uvedené v tabuľke 1. Popri tom sa stanovilo množstvo zlúčeniny A v krvi, a výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 1

	1 deň	1 týždeň	2 týždne	3 týždne	4 týždne
Pracovný príklad 3	66%	42%	27%	17%	15%

Tabuľka 2

	1 deň	1 týždeň	2 týždne	3 týždne	4 týždne
Pracovný príklad 3	4,4	0,6	0,3	0,2	0,1

(jednotka: gg/ml)

Pracovný príklad 4

K roztoku 2,4 g kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej (molárny pomer kyselina mliečna/kyselina glykolová 75/25, hmotnostný priemer molárnej hmotnosti 14 000 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti 4200 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti zo stanovení koncových skupín 4090 g/mol, výrobca firma Wako Pure Chemical) v 4,5 ml dichlórmetánu a 1 ml etanolu sa pridalo 0,6 g kyseliny 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7karboxylovej kyseliny (v ďalšom označované ako zlúčenina B) a 0,09 g oxidu zinočnatého (veľkosť častíc 0,02 μιη) a táto zmes sa trepala a miešala pri laboratórnej teplote 12 hodín za vzniku mierne kalnej suspenzie. Táto suspenzia sa nastrekla do 400 ml roztoku polyvinylalkoholu o koncentrácii 0,1 hmôt. %, vopred vytemperovaného na 15 °C, a táto zmes sa potom miešala v turbínovom homomixére pri 7000 otáčkach za minútu za vzniku emulzie O/V. Vzniknutá emulzia O/V sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote tak, aby vytekal dichlórmetán a etanol a aby stuhla olejová fáza, ktorá sa potom oddelila centrifugáciou pri 2000 otáčkach za minútu. Zrazenina sa znovu dispergovala v destilovanej vode, centrifugovala a premyla, aby sa odstránilo voľné liečivo atď. Potom, čo sa izolované mikrokapsule redispergovali v malom množstve destilovanej vody, v ktorej sa rozpustil manitol, sa vzniknutá disperzia podrobila lyofilizácii za vzniku práškových mikrokapsulí.

Podiel zachytenia zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 97 % a obsah zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 18,8 %.

Pracovný príklad 5

Množstvo oxidu zinočnatého sa zmenilo na 0,057 g a mikrokapsule sa pripravili spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisoval v pracovnom príklade 1.

Podiel zachytenia zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 97 % a obsah zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 19,0 %.

Pracovný príklad 6

Množstvo zlúčeniny B, oxidu zinočnatého, resp. kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej sa zmenilo na 0,9 g, 2,1 g, resp. 0,12 g a mikrokapsule sa pripravili spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisoval v pracovnom príklade 1.

Podiel zachytenia zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 96 % a obsah zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 27,8 %.

Pracovný príklad 7

Množstvo oxidu zinočnatého sa zmenilo na 0,18 g a mikrokapsule sa pripravili spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisoval v pracovnom príklade 3

Podiel zachytenia zlúčeniny B v m i kro kapsúl i ach bol 92 % a obsah zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 26,2 %.

Pracovný príklad 8

K roztoku 4,2 g kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej (molárny pomer kyselina mliečna/kyselina glykolová 75/25, hmotnostný priemer molárnej hmotnosti 14 000 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti 4200 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti zo stanovení koncových skupín 4090 g/mol, výrobca firma Wako Pure Chemical) v 9 ml dichlórmetánu a 1,5 ml etanolu sa pridalo 1,8 g zlúčeniny B a 0,3 g oxidu zinočnatého (veľkosť častíc 0,02 μιη). Vzniknutá zmes sa trepala a miešala 12 hodín pri laboratórnej teplote za vzniku mierne kalnej suspenzie. Táto suspenzia sa nastrekla do 800 ml roztoku polyvinylalkoholu o koncentrácii 0,1 hmôt. %, vopred vytemperovaného na 15 °C, a táto zmes sa potom miešala v turbínovom homomixére pri 7000 otáčkach za minútu za vzniku emulzie O/V. Vzniknutá emulzia O/V sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote tak, aby vytekal dichlórmetán a etanol a aby stuhla olejová fáza, ktorá sa potom oddelila centrifúgáciou pri 2000 otáčkach za minútu. Zrazenina sa znovu dispergovala v destilovanej vode, centrifugovala a premyla, aby sa odstránilo voľné liečivo atď. Potom, čo sa izolované mikrokapsule redispergovali v malom množstve destilovanej vody, v ktorej sa rozpustil manitol, sa vzniknutá disperzia podrobila lyofílizácii za vzniku práškových mikrokapsulí.

Podiel zachytenia zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 94 % a obsah zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 26,8 %.

Pracovný príklad 9

K roztoku 0,7 g kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej (molárny pomer kyselina mliečna/kyselina glykolová 75/25, hmotnostný priemer molárnej hmotnosti 14 000 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti 4200 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti zo stanovení koncových skupín 4090 g/mol, výrobca firma Wako Pure Chemical) v 1,5 ml dichlórmetánu a 1 ml metanolu sa pridalo 0,3 g zlúčeniny A a 0,05 g oxidu zinočnatého (veľkosť častíc 0,02 pm). Vzniknutá zmes sa trepala a miešala 12 hodín pri laboratórnej teplote za vzniku mierne kalnej suspenzie. Táto suspenzia sa nastrekla do 300 ml roztoku polyvinylalkoholu o koncentrácii 0,1 hmôt. %, vopred vytemperovaného na 15 °C, a táto zmes sa potom miešala v turbínovom homomixére pri 6500 otáčkach za minútu za vzniku emulzie O/V. Vzniknutá emulzia O/V sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote tak, aby vytekal dichlórmetán a metanol a aby stuhla olejová fáza, ktorá sa potom oddelila centrifugáciou pri 2000 otáčkach za minútu. Zrazenina sa znovu dispergovala v destilovanej vode, centrifugovala a premyla, aby sa odstránilo voľné liečivo atď. Potom, čo sa izolované mikrokapsule redispergovali v malom množstve destilovanej vody, v ktorej sa rozpustil • manitol, sa vzniknutá disperzia podrobila lyofilizácii za vzniku práškových mikrokapsuli.

Podiel zachytenia zlúčeniny A v mikrokapsuliach bol 91 % a obsah zlúčeniny A v mikrokapsuliach bol 25,9 %.

Pracovný príklad 10

K roztoku 1,8 g kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej (molárny pomer kyselina mliečna/kyselina glykolová 75/25, hmotnostný priemer molárnej hmotnosti 14 000 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti 4200 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti zo stanovení koncových skupín 4090 g/mol, výrobca firma Wako Pure Chemical) v 5 ml dichlórmetánu sa pridal 1 g zlúčeniny B a 0,18 g oxidu zinočnatého (veľkosť častíc 0,02 pm). Vzniknutá zmes sa emulzifikovala 60 sekúnd v malom homogenizátore za vzniku suspenzie. Táto suspenzia sa nastrekla do 300 ml roztoku polyvinylalkoholu o koncentrácii 0,1 hmôt. %, vopred vytemperovaného na 15 °C, a táto zmes sa potom miešala v turbínovom homomixére pri 6500 otáčkach za minútu za vzniku emulzie O/V Vzniknutá emulzia O/V sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote tak, aby vytekal dichlórmetán a aby stuhla olejová fáza, ktorá sa potom oddelila centrifugáciou pri 2000 otáčkach za minútu. Zrazenina sa znovu dispergovala v destilovanej vode, centrifugovala a premyla, aby sa odstránilo voľné liečivo atď. Potom, čo sa izolované mikrokapsule redispergovali v malom množstve destilovanej vody, v ktorej sa rozpustil manitol, sa vzniknutá disperzia podrobila lyofilizácii za vzniku práškových mikrokapsuli.

Podiel zachytenia zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 96 % a obsah zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 32,0 %.

Pracovný príklad 11

S tou zmenou, že sa k dichlórmetánu pridalo 0,8 ml etanolu a že trepaním a miešaním počas 12 hodín pri laboratórnej teplote sa získala mierne kalná suspenzia, mikrokapsule sa pripravili spôsobom podobný tomu, ktorý sa opisoval v pracovnom príklade 7.

Podiel zachytenia zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 95 % a obsah zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 32,0 %.

Pracovný príklad 12

V miešanej zmesi 4,5 mldichlórmetánu a 0,7 ml etanolu sa rozpustilo 0,9 g l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl 2-etoxy-1 -[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylátu (v ďalšom texte označovaného ako zlúčenina C) a 2,1 g kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej (molámy pomer kyselina mliečna/kyselina glykolová 75/25, hmotnostný priemer molárnej hmotnosti 14 000 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti 4200 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti zo stanovení koncových skupín 4090 g/mol, výrobca firma Wako Pure Chemical), a ku vzniknutému roztoku sa pridalo 0,15 g oxidu zinočnatého (veľkosť častíc 0,02 μπι). Táto zmes sa trepala a miešala 12 hodín pri laboratórnej teplote za vzniku mierne kalnej suspenzie. Táto suspenzia sa nastrekla do 400 ml roztoku poiyvinylalkoholu o koncentrácii 0,1 hmôt. %, vopred vytemperovaného na 15 °C, a táto zmes sa potom miešala v turbínovom homomixére pri 7500 otáčkach za minútu za vzniku emulzie O/V. Vzniknutá emulzia O/V sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote tak, aby vytekal dichlórmetán a etanol a aby stuhla olejová fáza, ktorá sa potom oddelila centriíugáciou pri 2000 otáčkach za minútu. Zrazenina sa znovu dispergovala v destilovanej vode, centrifugovala a premyla, aby sa odstránilo voľné liečivo atď. Potom, čo sa izolované mikrokapsule redispergovali v malom množstve destilovanej vody, v ktorej sa rozpustil manitol, sa vzniknutá disperzia podrobila lyofilizácii za vzniku práškových mikrokapsulí.

Podiel zachytenia zlúčeniny C v mikrokapsuliach bol 96 % a obsah zlúčeniny C v mikrokapsuliach bol 27,4 %.

Pracovný príklad 13

S tou zmenou, že sa nepridal oxid zinočnatý, mikrokapsule sa pripravili spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje v pracovnom príklade 12.

Podiel zachytenia zlúčeniny C v mikrokapsuliach bol 98 % a obsah zlúčeniny C v mikrokapsuliach bol 30,0 %.

Pracovný príklad 14

V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,2 g zlúčeniny C a 1,8 g kopolyméru kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej (molámy pomer kyselina mliečna/kyselina glykolová 75/25, hmotnostný priemer molámej hmotnosti 14 000 g/mol, číselný priemer molámej hmotnosti 4200 g/mol, číselný priemer molárnej hmotnosti zo stanovení koncových skupín 4090 g/mol, výrobca firma Wako Pure Chemical). K takto vzniknutému roztoku sa pridalo 0,18 g oxidu zinočnatého (veľkosť častíc 0,02 μιη). Táto zmes sa trepala a miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote za vzniku mierne kalnej suspenzie. Táto suspenzia sa nastrekla do 400 ml roztoku polyvinylalkoholu o koncentrácii 0,1 hmôt. %, vopred vytemperovaného na 15 °C, a táto zmes sa potom miešala v turbínovom homomixére pri 8000 otáčkach za minútu za vzniku emulzie O/V. Vzniknutá emulzia O/V sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote tak, aby vytekal dichlórmetán a etanol a aby stuhla olejová fáza, ktorá sa potom oddelila centrifugáciou pri 2000 otáčkach za minútu. Zrazenina sa znovu dispergovala v destilovanej vode, centrifugovala a premyla, aby sa odstránilo voľné liečivo atď. Potom, čo sa izolované mikrokapsule redispergovali v malom množstve destilovanej vody, v ktorej sa rozpustil manitol, sa vzniknutá disperzia podrobila lyofilizácii za vzniku práškových mikrokapsulí.

Podiel zachytenia zlúčeniny C v mikrokapsuliach bol 95 % a obsah zlúčeniny C v mikrokapsuliach bol 35,9 %.

Pracovný príklad 15

S tou zmenou, že sa nepridal oxid zinočnatý, mikrokapsule sa pripravili spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje v pracovnom príklade 4.

Podiel zachytenia zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 99 % a obsah zlúčeniny B v mikrokapsuliach bol 19,8 %.

Pracovný príklad 16

S tou zmenou, že sa nepridal oxid zinočnatý, mikrokapsule sa pripravili spôsobom podobným tomu, ktorý sa opisuje v pracovnom príklade 9.

Podiel zachytenia zlúčeniny A v mikrokapsuliach bol 95 % a obsah zlúčeniny A v mikrokapsuliach bol 28,4 %.

Experimentálny príklad 2 mg mikrokapsulí, ktoré sa získali v pracovných príkladoch 4—14 sa dispergovalo v 0,2 ml dispergačného činidla (1 ml destilovanej vody, v ktorej sa rozpustilo 5 mg sodnej soli karboxymetylcelulózy, 1 mg polysorbátu 80 a 50 mg manitolu) a táto zmes sa podkožné aplikovala do šije sedemtýždňových samcov krysy SD pomocou ihiel 22G. V pravidelných intervaloch po aplikácii sa krysy postupne usmrtili brušným vykrvácaním a izolovali sa mikrokapsule nachádzajúce sa v mieste vpichu.

V mikrokapsuliach sa stanovilo množstvo zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII a výsledky sú uvedené v tabuľke 3. V tabuľke 4 sú ďalej uvedené koncentrácie zlúčeniny B v krvi po aplikácii mikrokapsulí z pracovných príkladov 4, 6 a 8.

Tabuľka 3

Priemerný percentuálny podiel zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII, ktorý zostáva po podkožnej aplikácii mikrokapsulí (n = 3 až 5)

Pracovný príklad č.	1 deň	1 týždeň	2 týždne	3 týždne	4 týždne
4	91	62	36	11	3
5	85	60	18	neuskutočnené	neuskutočnené
6	88	63	33	11	3
7	94	78	55	43	26
8	86	62	38	18	7
9	87	58	21	1	neuskutočnené
10	90	79	43	17	3
11	96	82	49	27	12
12	95	64	24	7	neuskutočnené
13	76	29	neuskutočnené	neuskutočnené	neuskutočnené
14	94	68	16	2	neuskutočnené

Tabuľka 4

Priemerná koncentrácia (v ng/ml) zlúčeniny B v krvi po podkožnej aplikácii mikrokapsulí (n = 5)
Pracovný príklad č.	1 deň	1 týždeň	2 týždne	3 týždne	4 týždne
4	125	92	126	90	32
6	335	247	351	169	95
8	134	158	166	168	101

Experimentálny príklad 3

2,5 mg mikrokapsulí, ktoré sa získali v príklade 8 sa dispergovalo v 0,2 ml dispergačného činidla (1 ml destilovanej vody, v ktorej sa rozpustilo 5 mg sodnej soli karboxymetylcelulózy, 1 mg polysorbátu 80 a 50 mg manitolu) a táto zmes sa podkožné - pomocou ihiel 22G - aplikovala do šije 28-týždňových samcov krysy 12008SHR, ktorým sa implantoval transmiter krvného tlaku pre telemetriu. Po tejto aplikácii sa monitoroval krvný tlak. Ten istý prostriedok sa podkožné aplikoval do šije 29-týždňových samcov krysy 12008SHR. Po aplikácii sa v pravidelných intervaloch odoberala krv zo žily v chvoste. V tabuľke 5 je uvedená koncentrácia zlúčeniny B v krvi a účinok zlúčeniny B na zníženie krvného tlaku.

Tabuľka 5

Priemerná koncentrácia zlúčeniny B v krvi a jej účinok nazníženie krvného tlaku po podkožnej aplikácii mikrokapsulí (n = 3) deň 1 týždeň 2 týždne 3 týždne 4 týždne

Koncentrácia (ng/ml)	41	27	27	55	45
Zmena krvného tlaku (mm/Hg)	-21,4	-14,4	-17,4	7	-20,9

Priemyselná využiteľnosť

Pri prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu, ktorý obsahuje vysoké množstvá zlúčeniny, ktorá má antagonistickú aktivitu voči AII, je možné ovplyvňovať • rýchlosť uvoľňovania liečiva. Tento prostriedok má teda antagonistickú aktivitu voči AII pri dlhodobom zachovaní cirkadického rytmu krvného tlaku.

♦

Okrem toho je prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu schopný zachovať konštantnú koncentráciu liečiva v krvi počas jedného dňa a noci. V porovnaní so situáciou pri podávaní bežných orálnych prostriedkov nie je teda zmena koncentrácie liečiva v krvi významná a stav pacienta sa nemôže meniť v dôsledku zmeny doby podávania, prerušenia príjmu liečiva, zámerného vynechania príjmu liečiva pri pacientoch trpiacich subjektívnymi príznakmi a pod. Je preto možné očakávať, že liečebný účinok liečiva pre obehové choroby, ako je hypertenzia, srdcové ochorenia (hyperkardia, srdcová nedostatočnosť, infarkt myokardu a iné), zápal’ ľadvín, mozgová mŕtvica a pod., sa vyjasní používaním prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje » zlúčeninu, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II (s vylúčením 2-etyl-5,7-dimetyl-3[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]imidazo[4,5-b]pyridínu a jeho solí), jej prekurzor alebo ich ♦

soli, a biodegradabilný polymér.
2. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčeninou, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je nepeptidová zlúčenina.
3. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je zlúčenina, ktorá má vo svojej molekule atóm kyslíka.
4. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je zlúčenina, ktorá obsahuje éterovú väzbu alebo karbonylovú skupinu
5. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je zlúčenina všeobecného vzorca kde R¹ je skupina schopná vytvoriť anión alebo skupina schopná sa v anión premeniť, X znamená, že fenylénová a fenylová skupina sú na seba viazané buď priamo alebo prostredníctvom spacera, ktorého reťazec tvoria dva atómy alebo menej, n je celé číslo rovné 1 alebo 2, kruh A je benzénové jadro, ktoré má - vedľa skupiny R² - voliteľnú substitúciu, R² je skupina schopná vytvoriť anión alebo skupina schopná sa v anión premeniť a R³ je voliteľne substituovaný uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže byť nadviazaný prostredníctvom heteroatómu, alebo jej soli.
6. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je Losartan, Eprosartan, Candesartan, Candesartan cilexetil, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan alebo Tasosartan
7. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že > zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je kyselina 2-etoxy-l-[[2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyI]benzimidazol-7-karboxylová alebo jej soľ.

V
8. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl 2-etoxy-l[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylát alebo jeho soli.
9. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II je kyselina 2-etoxy-l-[[2'-(4,5dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazol-7-karboxylová alebo alebo jej soli.
10. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že biodegradabilným polymérom je polymér kyseliny a-hydroxykarboxylovej.
11. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že polymérom kyseliny α-hydroxykarboxylovej je kopolymér kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej.
12. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer kyseliny mliečnej a kyseliny glykolovej je 100/0 až 40/60.
13. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný priemer molárnej hmotnosti polyméru je 3000 až 50 000 g/mol.
14. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je určený pre injekčnú aplikáciu.
15. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje polyvalenčný kov.
16. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že polyvalenčným kovom je zinok.
17. Prostriedok s predĺženým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, jej prekurzor alebo ich soľ, biodegradabilný polymér a polyvalenčný kov.
18. Spôsob prípravy prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že spočíva v odstránení rozpúšťadla z roztoku obsahujúceho zlúčeninu, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, jej prekurzor alebo ich soľ a biodegradabilný polymér.
19. Spôsob prípravy prostriedku s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že spočíva v odstránení rozpúšťadla z roztoku obsahujúceho zlúčeninu, ktorá má antagonistickú aktivitu voči angiotenzínu II, jej prekurzor alebo ich soľ, biodegradabilný polymér a polyvalenčný kov.
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že polyvalenčným kovom je zinok.
21. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prostriedok s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 1.
22. Prípravok podľa nároku 21,vyznačujúci sa tým, že je určený na prevenciu alebo liečbu chorôb krvného obehu.
23. Prípravok podľa nároku 21,vyznačujúci sa tým, že je určený na prevenciu alebo liečbu hypertenzie.
24. Prípravok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že je určený na prevenciu alebo liečbu hyperkardie, srdcovej nedostatočnosti, infarktu myokardu, mozgovej mŕtvice, ischemických porúch periférneho obehu, myokardiálnej ischemie, žilovej nedostatočnosti, progresívnej srdcovej nedostatočnosti po infarkte myokardu, diabetických komplikácií, diabetickej retinopatie, diabetickej nefropatie, glomerulonefritidy, artériosklerózy, angiohypertrofie, vaskulárnej hypertrofie alebo obštrukcie po zásahu, vaskulárnej reobštrukcie po chirurgickom uskutočnení bypassu, hyperaldosteronizmu, glomerulosklerózy, renálnej nedostatočnosti, glaukómu, vysokého vnútroočného tlaku, hyperlipemie, angínypectoris, aneurysmatu, koronárnej artériosklerózy, cerebrálnej artériosklerózy, periferálnej artériosklerózy, trombózy, chorôb centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, oslabenej pamäti, depresie, amnézie, senilnej demencie, zmyslových porúch, viacpočetného zlyhania systémových orgánov, chorôb z endoteliálnej dysfunkcie alebo sklerodermatu, alebo na prevenciu či amelioráciu úzkostných neuróz, katatónie, indispozičných či dyspeptických symptómov, nefritídy