LT4800B

LT4800B - Aii antagonisto sulėtinto atpalaidavimo preparatas, jo gavimas ir panaudojimas

Info

Publication number: LT4800B
Application number: LT2000082A
Authority: LT
Inventors: Yasutaka Igari; Akira Saikawa; Yoshiyuki Inada; Shigeru Kamei
Original assignee: Takeda Chemical Industries,Ltd
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2001-06-25
Also published as: CA2318446A1; LV12585A; EP1058541B1; PL342684A1; BR9908474A; AU2745199A; HUP0101439A2; LV12585B; DE69914460T2; CA2318446C; US6589547B1; CN1291888A; DE69914460D1; ES2214013T3; KR20010086245A; WO1999044590A1; SK11902000A3; NO20004350D0; ZA991706B; ATE258430T1

Description

Šis išradimas susijęs su sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame yra junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, jo gavimo būdu ir jo, kaip vaisto panaudojimu, ir t.t.

Žinomas technikos lygis

Renino-angiotenzino sistema kartu su aldosterono sistema yra įjungtos į homeostazę tam, kad reguliuotų organizmo kraujo spaudimą, kūno skysčių kiekį, pusiausvyrą tarp elektrolitų ir t. t. Ryšys tarp renino-angiotenzino ir padidinto kraujo spaudimo gali būti išaiškintas remiantis tokiu faktu, kad angiotenzinas II, pasižymintis stipriu kraujagyslių siaurinimo poveikiu per angiotenzino II receptorius pakelia kraujo spaudimą ląstelės membranoje ir todėl angiotenzino II antagonistas gali būti vartojamas gydyti angiotenzino sukeltą padidintą kraujo spaudimą. Toliau, vaistai, pasižymintys angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu gydymui pritaikyti vartoti peroraliai, tačiau minėti vaistai yra pritaikyti simtomatiniam gydymui, kuris reikalauja pakartotino ilgalaikio vartojimo. Todėl dėl pastovaus vartojimo būtinybės kartu su kitais peroraliai vartojamais vaistais, ir t. t., negali būti nekreipiama dėmesio į paciento apsunkinimą vartojant šios rūšies vaistus tik peroraliai. Dar daugiau, yra galimybė, kad paciento būklė pakinta dėl šios rūšies vaisto vartojimo nutraukimo ir t. t. Taigi, atsižvelgiant į saugumą ir patikimą gydymą, vaistų, pasižyminčių angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu skyrimas peroraliai nėra būtinas.

Žurnale Pharmaceutical Research, 14, 887-891 (1997), aprašomas sulėtinto atpalaidavimo prepartas, turintis 2-etil-5,7-dimetil-3-[[2’-(1 H-tetrazol-5il)bifenil-4-il]metil]imidazo[4,5-b]piridiną, pasižymintį angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, kai minėtas preparatas turi stambiamoiekulį (MM 82 000) polilaktidą ir polietilenglikolio 400 distearatą ir yra aprašyta, kad pirminis protrūkis iš sulėtinto atpalaidavimo preparato įvyksta, kai vaistinės medžiagos kiekis yra apie 10 arba 20 %.

PCT paraiškos Nr. 504017/1998 vertime į japonų kalbą atskleista, kad kompozicija charakterizuojama fiziologiškai aktyviu baltymu drauge su metalo jono komponentu yra disperguota biologiškai suderinamame polimere.

Išradimo esmės atskleidimas

Šis išradimas pateikia sulėtinto atpalaidavimo preparatą, kuris turi didelį kiekį junginio, pasižyminčio angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, kurio pradinis protrūkis yra mažas ir kuris gali po pirminio protrūkio reguliuoti minėto junginio atpalaidavimo greitį, o taip pat jo gavimą ir panaudojimą.

Šio išradimo autoriai stropiai atliko plačius tyrimus, kad išspręstų aukščiau minėtą problemą, ir to pasėkoje atrado, kad sulėtinto atpalaidavimo preparatas, turintis junginį, pasižymintį angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu ir biologiškai suderinamą polimerą gali turėti didelį kiekį minimo junginio, kad minimo junginio atpalaidavimo greitis gali būti reguliuojamas pridedant daugiavalenčio metalo junginio ir kad skiriant šį preparatą žiurkėms su savaime padidėjusiu kraujospūdžiu (SHR), jų kraujyje palaikoma vaisto koncentracija,, o jų kraujospūdis gali būti pažemintas palaikant kraujospūdžio cirkadinį.ritmą ilgą laiką: Išradėjai tuo pagrindu atliko tolimesnius tyrimus ir išplėtė juos iki išradimo.

Konkrečiau, šis išradimas susietas su (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuris turi junginį, pasižymintį angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu (išskiriant 2-etil-5,7-dimetil-3-[[2'-(1Htetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]imidazo[4,5-b]piridiną ir jo druską), jo provaistą arba druską, ir biologiškai suskaldomą polimerą;

(2) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra nepeptidinis junginys;

(3) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra junginys, turintis savo molekulėje deguonies atomą;

(4) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra junginys, turintis eterinę jungtį arba karbonilo grupę;

(5) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra junginys, turintis formulę (I):

(D.

kurioje R¹ yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba grupė, galinti virsti į'jį, X rodo, kad fenileno grupė ir fenilo grupė sujungtos viena su kita tiesiogiai arba per ~ tiltelio grupę, turinčią atomų grandinę, kurios ilgis 2 arba mažiau, n yra sveikas *' /ty -eskaičius 1 arba 2, A žiedas yra benzeno žiedas, kurį galima pasirinktinį pakisti “ papildomai prie R² grupės, R² yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba grupė, gilinti virsti į jį, R³ yra pasirinktinai pakeista angliavandenilio liekana, kuri gali būti ·' prijungta per hetero-atomą, arba jo druska;

(6) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra Losartan’as, Eprosartan’as, Candesartan’o cilexetilas, Vasartan’as, Telmisartan’as, Irbesartan’as arba Tasosartan’as;

(7) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra 2-etoksi-1-[[2’(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-karboksirūgštis arba jos druska;

(8) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra 1(cikloheksiloksikarboniloksi)etilo 2-etoksi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metiljbenzimidazol-7-karboksilatas arba jo druska;

(9) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra 2-etoksi-1-[[2’4 (4,5-dihidro-5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metii]benzimidazol-7karboksirūgštis arba jos druska;

(10) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame biologiškai suskaldomu polimeru yra α-hidroksikarboksirūgšties polimeras;

(11) aukščiau minėtu (10) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame ahidroksikarboksirūgšties polimeru yra pieno rūgšties-glikoiio rūgšties polimeras;

(12) aukščiau minėtu (11) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame pieno rūgšties-glikoiio rūgšties molinis santykis yra 100/0-40/60;

(13) aukščiau minėtu (10) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame polimero vidutinė molekulinė masė yra 3 000-50 000;

(14) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuris skirtas vartoti injekcijomis;

(15) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuris dar turi polivalentinio metalo;

(16) aukščiau minėtu (15) sulėtinto atpalaidavimo preparatu, kuriame poiivalentiniu metalu yra cinkas;

(17) sulėtinto atpalaidavimo preparatu,: kuris turi junginį, pasižymintį: angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, jo provaistą arba jų druską,/biologiškai suskaldomą polimerą bei polivalentinį metalą;

(18) aukščiau minėtu (1) sulėtinto atpalaidavimo preparato gavimo būdu, kuris apima tirpiklio pašalinimą iš tirpalo, kuriame yra junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, jo provaistas arba jų druska ir biologiškai suskaldomas polimeras;

(19) aukščiau minėtu (17) sulėtinto atpalaidavimo preparato gavimo būdu, kuris apima tirpiklio pašalinimą iš tirpalo, kuriame yra junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, jo provaistas arba jų druska, biologiškai suskaldomas polimeras ir polivalentinis metalas;

(20) aukščiau minėtu (19) būdu, kuriame poiivalentiniu metalu yra cinkas;

(21) farmacine kompozicija, kuri apima aukščiau minėto (1) sulėtinto atpalaidavimo preparatą;

(22) aukščiau minėta (21) farmacine kompozicija, kuri skirta kraujo apytakos susirgimų profilaktikai bei gydymui;

(23) aukščiau minėta (21) farmacine kompozicija, kuri skirta padidinto kraujospūdžio profilaktikai bei gydymui;

(24) aukščiau minėta (21) farmacine kompozicija, kuri skirta širdies hipertrofijos, širdies nepakankamumo, miokardo infarkto, kraujo išsiliejimo į smegenis, išeminės periferinės kraujotakos sutrikimų, miokardo išeminės ligos, venų nepakankamumo, progresuojančio širdies nepakankamumo po miokardo infarkto, diabeto sukeltų komplikacijų, diabeto sukeltos tinklainės ligos, diabeto sukeltos inkstų ligos, nefrito, glomerulonefrito, ateriosklerozės, angiohipertrofijos, po intervencijos atsiradusios vaskuliarinės hipertrofijos arba obstrukcijos, vaskuliarinio antrinio nepraeinamumo po šuntavimo, hiperaldosteronizmo, glomerulosklerozės, inkstų nepakankamumo, glaukomos, aukšto vidinio akies spaudimo, hiperlipemijos, stenokardijos, aneurizmos, koronarų arteriosklerozės, galvos smegenų arteriosklerozės, periferinės arteriosklerozės, trombozės, centrinės nervų sistemos ligų, Alcheimer'io ligos, atminties stokos, depresijos, atminties netekimo, senatvinės silpnaprotystės, jautros sutrikimų, visuotino vikius * organų nepakankamumo, ligų dėl endotelio disfunkcijos arba sklerodermijos profilaktikai ir gydymui arba baimės sukeltos neurozės, katatonijos, negalaOno arba virškinimo sutrikimų simptonų profilaktikai ir palengvinimui; ir t.t. ⁷¹

Šiame aprašyme angiotensino II antagonistinis aktyvumas pasireiškia konkuruojančiai arba nekonkuruojančiai ant ląstelės membranos slopinant angiotenzino II ryšius su angiotenzino II receptoriais taip, kad sumažintų potencialų kraujagysles siaurinantį poveikį arba kraujagyslių lygiųjų raumenų proliferacijos poveikį, iššauktą angiotenzino II ir pagerinti padidinto kraujospūdžio simptomus.

Junginiu, pasižyminčiu angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu šiame išradime gali būti arba peptidinis arba nepeptidinis junginys. Po ilgų tyrinėjimų nustatyta, kad nepeptidinis junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra labiau pageidautinas. Kaip pageidautinas junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, yra junginys, turintis savo molekulėje deguonies atomą, labiau pageidautinas yra junginys, turintis eterinę jungtį arba karbonilo grupę (minėta grupė rezonansu gali sudaryti hidroksilo grupę), o junginys, turintis eterinę jungtį arba ketono darinį yra dar labiau pageidautinas, ir ypač yra pageidautinas eterio darinys.

Šiame išradime gali būti panaudojamas bet kuris nepeptidinis junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu. Minėtų junginių pavyzdžiai apima imidazolo darinius, atskleistus Japonijos patentuose, publikuotuose be ekspertizės Nr. Nr:: 71073/1981, 71074/1981, 98270/1982, 157768/1983, US patentuose Nr.Nr.: 4355040, 4340598 ir kt.; modifikuotus imidazolo darinius, atskleistus EP-253310, EP-291969, EP-324377, EP-403158, VVO-9100277, Japonijos patentuose, publikuotuose be ekspertizės Nr. Nr.: 23868/1988, 117876/1989 ir kt.; pirolo, pirazolo ir triazolo darinius, atskleistus US patente Nr. 5183899, EP-323841, EP-409332, Japonijos patente, publikuotame be ekspertizės Nr. 287071/1989 ir kt.; benzimidazolo darinius, atskleistus US patente Nr. 4880804, EP-0392317, EP-0399732, EP-0400835, EP-425921, EP-459136, Japonijos patente, publikuotame be ekspertizės Nr. 63264/1991, ir kt.; azaindeno darinius, atskleistus EP-399731, ir kt.; pirimidono darinius, atskleistus EP-407342, ir kt.; chinazolino darinius, atskleistus EP-411766, ir kt.; ksantino darinius, atskleistus EP-430300, ir kt.; kondensuotus imidazolo darinius, atskleistus EP434038, ir kt.; pirimidindiono darinius, atskleistus EP-442473, irkt; tienpiridono darinius, atskleistus EP-443568, ir kt.; heterociklinius junginius; atskleistus ΈΡ445811, EP-483683, EP-518033, EP-520423, EP-588299, EP-603712, ir kt.. Priedo, juos atstovaujantys junginiai yra aprašyti Journal of Medicinai Chemistry, Vol. 39, Nr. 3, pp 625-656 (1996). Kaip nepeptidiniai junginiai, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu priede prie junginių, aprašytą aukščiau minėtoje literatūroje, gali būti naudojamas bet kuris junginys, jeigu tik jis pasižymi angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu. Tarp kitų, yra pageidautini Losartan’as (DuP753), Eprosartan’as (SK&F108566), Candesartan’o cilexetilas (TCV-116), Vasartan’as (CGP-48933), Telmisartan’as (BIBR277), Irbesartan’as (SR47436), Tasosartan’as (ANA-756), jų aktyvūs metabolitai (Candesartan’as, irt. t.).

Nepeptidinių junginių, pasižyminčių angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu pageidautinais pavyzdžiais, pavyzdžiui, yra benzimidazolo darinys, turintis (I) formulę:

(i), kurioje R¹ yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba grupė, galinti virsti į jį, X rodo, kad fenileno grupė ir fenilo grupė sujungtos viena su kita tiesiogiai arba per tiltelio grupę, turinčią atomų grandinę, kurios ilgis 2 arba mažiau, n yra sveikas . skaičius 1 arba 2, A žiedas yra benzeno žiedas, kurį galima pasirinktinai pakeisti papildomai prie R² grupės, R² yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba grupė, galinti _svirsti į jį, R³ yra pasirinktinai pakeista angliavandenilio liekana, kuri gali įJbūti j $ prijungta per hetero-atomą (pageidautina, kuri pasirinktinai pakeista - &

angliavandenilio liekana, kuri prijungta per deguonies atomą) ir t. t., arba. jo > druska. y ?

· ..&e·

Aukščiau pateiktoje (I) formulėje grupė, galinti sudaryti anijoną (grupė, _? g· turinti vandenilio atomą, galinti pasišalinti kaip protonas), tokia kaip R¹, pavyzdžiui, apima (1) karboksilo grupę, (2) tetrazolilo grupę, (3) trifluormetansulfonrūgštį su amido grupe (-NHSO2CF3), (4) fosfono-grupę, (5) sulfo-grupę, (6) pasirinktinai pakeistą nuo 5- iki 7-nario (pirmenybę teikiant 5- arba 6-nariui) monociklinio heterociklinio žiedo liekaną, kuri turi vieną arba daugiau N, S ir O, ir 1.1.

Aukščiau pateiktą “pasirinktinai pakeistą nuo 5- iki 7-nario (pirmenybę teikiant 5- arba 6-nariui) monociklinio heterociklinio žiedo liekaną, kuri turi vieną arba daugiau N, S ir O” pavyzdžiai apima:

irt. t. Cheminė jungtis tarp heterociklinio žiedo liekanos, atstovaujama R¹, 5 ir fenilo grupės, prie kurios prijungiama minėto heterociklinio žiedo liekana, gali būti anglis-anglis jungtis, kaip parodyta aukščiau, arba azotas-anglis jungtis per vieną iš kelių azoto atomų, kai aukščiau minėtose formulėse simbolis g yra -NH-, ir

1.1.

Pavyzdžiui, kai R¹ atstovaujamas formulės

tai jo specifiniai įgyvendinimai yra

Kiti pavyzdžiai, kai R¹ prijungiamas per azoto atomą, apima

irt. t.

Aukščiau pateiktose formulėse g yra -CH₂-, -NH-, -O- arba -S(O)_m-; >=Z, >=Z’ ir >=Z” yra, nepriklausomai vienas nuo kito, karbonilo grupė, tiokarbonilo grupė arba pasirinktinai oksiduotas sieros atomas (pavyzdžiui, S, S(O), S(O>2, t.t.) (pageidautina karbonilo grupė arba tiokarbonilo grupė, daugiau pageidautina karbonilo grupė); ir m yra sveikas skaičius 0, 1 arba 2.

Heterociklinio žiedo liekanos, kuriuos atstovauja R¹, pageidaujami pavyzdžiai apima heterociklinio žiedo liekaną, turinčią vieną paskui kitą einančią NH- arba -OH grupę kaip protonų donorą ir karbonilo grupę, tiokarbonilo grupę, sulfinilo grupę ir t. t. kaip protonų akceptorių, tokį kaip oksadiazolono žiedas, oksadiazoltiono žiedas arba tiadiazolono žiedas, ir 1.1.

Nors heterociklinio žiedo liekana, atstovaujama R¹ gali suformuoti kondensuotą žiedą sujungiant heterocikliniame žiede pakaitus, pageidautina, kad būtų 5- arba 6-nario žiedo liekana, teikiant pirmenybę 5-nario žiedo liekanai.

Heterociklinio žiedo liekanos, kuriuos atstovauja R¹, pageidaujami 5 pavyzdžiai apima grupę, turinčią formulę:

N,

NH kurioje i yra -O- arba -S-, j yra >=O, >=S arba >=S(O)_m, ir m yra toks, kaip nurodytas aukščiau (pirmenybę teikiant 4,5-dihidro-5-okso-1,2,4,-oksadiazol-3-ilui,

4,5-dihidro-5-tiokso-1,2,4-oksadiazol-3-ilui, 4,5-dihidro-5-okso-1,2,4-tiadiazol-3-iluf, dar labiau- 4,5-dihidro-5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilui).

».·

Aukščiau minėta heterociklinio žiedo liekana (R¹) dar turi tautomerinius izomerus. Pavyzdžiui, formulėje

J kai Z yra O ir g yra O,

tai egzistuoja trys tautomeriniai izomerai a’, b’ ir c’, o grupė, turinti formulę:

apima visus aukščiau minėtus a', b’ ir c’.

Grupė, galinti suformuoti anijoną, tokį kaip R¹, gali būti blokuota pasirinktinai pakeista tinkamoje padėtyje žemesniojo (Ci.₄) alkilo grupe, acilo grupe (pvz., žemesniuoju (C2.5) alkanoilu, benzoilu, irt. t.) ir kt.

Pasirinktinai pakeistos žemesniojo (Cm) alkilo grupės pavyzdžiai apima (1) žemesniojo (Cm) alkilo grupę, pasirinktinai pakeistą nuo vienos iki trijų fenilo grupių, kurios gali turėti halogeno atomą, nitro-grupę, žemesnįjį (C1.4) alkilą, žemesnįjį (Cm) alkoksilą ir t.t (pvz., metilą, trifenilmetilą, p-metoksibenzilą, pnitrobenzilą, ir t. t.); (2) žemesniojo (Cm) alkoksi-žemesniojo (Cm) alkilo grupę (pvz., metoksimetilo, etoksimetilo, ir t. t.); (3) grupę, turinčią formulę: -CH(R⁴)15 OCOR^{5 * * * * 10 * * * * 15}, kurioje R⁴ yra (a) vandenilis, (b) linijinė arba šakotoji žemesniojo Cm alkilo grupė (pvz., metilas, etilas, n-propilas, izopropilas, n-butilas, izobutilas, tbutilas, n-pentilas, izopentilas, neopentilas, ir t. t.), (c) linijinė arba šakotoji žemesniojo C2-6 alkenilo grupė arba (d) C3.8 cikloalkilo grupė (pvz., ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, ir 1.1.), ir R⁵ yra (a) linijinė arba šakotoji žemesniojo Cv alkilo grupė (pvz., metils, etilas, n-propilas, izopropilas, n-butilas, izobutilas, antrbutilas, t- butilas, n-pentilas, izopentilas, neopentilas, ir t. t.), (b) linijinė arba šakotoji žemesniojo C₂-6 alkenilo grupė, (c) žemesniojo Cm alkilo grupė, pakeista C3-8 cikloalkilo grupe (pvz., ciklopentilu, cikloheksilu, cikloheptilu, ir t. t.) arba pasirinktinai pakeista arilo grupe (pvz., fenilo grupe, naftilo grupe, ir t. t., pasirinktinai turinčias halogeno atomą, nitro grupę, žemesnįjį (Cm) alkilą, žemesnįjį (Cv₄) alkoksilą, ir t. t.), tokia kaip benzilo, p-chlorbenzilo, fenetilo, ciklopentilmetilo, cikloheksilmetilo, ir t. t., (d) žemesniojo C2.3 alkenilo grupė, pakeista C3.8 cikloalkilu arba pasirinktinai pakeista arilo grupe (pvz., fenilo grupe, naftilo grupe, ir 1.1., pasirinktinai turinčias halogeno atomą, nitro grupę, žemesnįjį (Cm) alkilą, žemesnįjį (Cm) alkoksilą, ir t. t.), tokį kaip cinamilą, ir t. t., turintį alkenilo liekaną, tokią kaip vinilą, propenilą, alilą, izopropenilą, ir t. t., (e) pasirinktinai pakeista arilo grupė (pvz., fenilo grupė, naftilo grupė, ir t. t., pasirinktinai turinčios halogeno atomą, nitro grupę, žemesnįjį (Cm) alkilą, žemesnįjį (Cm) alkoksilą, ir t. t.), tokia kaip fenilo, p-tolilo, naftilo, ir t. t., (f) linjinė arba šakotoji žemesnioji Cm alkoksi-grupė (pvz., metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, antr.-butoksi, t-butoksi, n-pentiloksi, izopentiloksi, neopentiloksi, ir t. t.), (g) linjinė arba šakotoji žemesnioji C₂-8 alkeniloksi-grupė (pvz., aliloksi, izobuteniloksi, ir t. t.), (h) C3.8 cikloalkiloksi-grupė (pvz., ciklopenteniloksi, ciklohekseniloksi, ciklohepteniloksi, ir t. t.), (i) žemesnioji Cm3 alkoksi-grupė, pakeista C3.8 cikloalkilu (pvz., ciklopentilu, cikloheksilu, cikloheptilu, ir t.t.) arba pasirinktinai pakeista arilo grupe (pvz., fenilo grupe, naftilo grupe, ir t. t., pasirinktinai turinčias halogeno atomą, nitro grupę, žemesnįjį (Ci.₄) alkilą, žemesnįjį (Cm) alkoksilą, ir t. t.), tokia kaip benziloksi, fenetiloksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi, pvz., turinčios alkoksi-liekaną, tokią kaip metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi ir t. t. ), (j) žemesnioji C₂.₃ alkeniloksigrupė, pakeista C3.8 cikloalkilu (pvz., ciklopentilu, cikloheksilu, cikloheptilu, ir t. t.) arba pasirinktinai pakeista arilo grupe (pvz., fenilo grupe arba naftilo grupe, ir 1.1., pasirinktnai turinčias halogeno atomą, nitro grupę, žemesnįjį (Cm) alkilą, žemesnįjį (Cm) alkoksilą, ir t. t.), tokia kaip cinamoiloksi, ir t. t., turinčia alkeniloksi-liekaną, tokią kaip viniloksi, propeniloksi, aliloksi, izopropeniloksi, ir t. t. arba (k) pasirinktinai pakeista ariloksi-grupė (pvz., fenoksi-grupė, naftoksi-grupė, ir t. t., pasirinktnai turinčios halogeno atomą, nitro-grupę, žemesnįjį (C1.4) alkilą, žemesnįjį (C 1.4) alkoksilą, irt. t.), tokia kaip fenoksi, p-nitrofeilnoksi, naftiloksi, irt. t.; irt. t.

Grupė, galinti suformuoti tinkamoje padėtyje anijoną, tokį kaip R¹, gali būti pakeista, priede prie aukščiau minėtų, blokuojančia grupe, tokia kaip pasirinktinai pakeista žemesniąja (Cm) alkilo grupe arba acilo grupe (pvz., žemesniuoju (C₂_₅) alkanoilu, benzoilu, ir t. t. ), ir t.t., pasirinktinai pakeista žemesniojo (Cm) alkilo grupe (pvz., pasirinktinai pakeista žemesniojo (C1.4) alkilo grupe, panašia į “pasirinktinai pakeistą žemesniojo (C1.4) alkilo grupę, paimtą kaip aukščiau minėtą blokuojančios grupės pavyzdį, galinčią suformuoti anijoną, tokį kaip R¹), halogeno atomu, nitro-grupe, ciano-grupe, žemesniuoju (C1-4) alkoksi, amino-grupe, pasirinktinai tinkamoje padėtyje pakeista 1 arba 2 žemesniojo (Cm) alkilo grupėmis, irt. t.

Aukščiau pateiktoje formulėje grupė, konvertuojama į grupę, galinčią suformuoti anijoną (grupė, turinti vandenilio atomą, galinti pasišalinti kaip protonas), tokį kaip R¹, gali būti grupe, kuri biologinėse arba fiziologinėse sąlygose (pvz., in vivo reakcijoje, ir t. t., tokioje kaip oksidacija, redukcija,: hidrolizė ir kt., padedant fermentui in vivo , ir t. t.) [taip vadinamas provaistas]. paverčiama į grupę, galinčią suformuoti anijoną, arba grupė paverčiama į grupę, galinčią suformuoti anijoną, atstovaujamą R¹, gali būti grupė, chemiškai paverčiama į grupę, galinčią suformuoti anijoną, tokia kaip ciano, N-hidroksikarbamimidoilo grupė (-C(=N-OH)-NH₂), grupė, parinkta iš klasės, susidedančios iš (1) karboksilo grupės, (2) tetrazolilo grupės, (3) trifluormetansulfonrūgšties amido grupės (NHSO₂CF3), (4) fosfono grupės, (5) sulfo-grupės ir (6) pasirinktinai pakeistos monociklinio nuo 5-nario iki 7-nario (pirmenybę teikiant 5-nariui ir 6-nariui) monociklinio heterociklinio žiedo liekanos, kuri turi vieną arba daugiau atomų iš N, S ir O, iš kurių kiekvienas yra blokuotas pasirinktinai pakeista žemesnijo (Cm) alkilo grupe arba acilo grupe, ir 1.1. [ taip vadinamas sintetinis tarpininkas].

Kaip ir grupė R¹, (1) karboksilas, tetrazolilas arba 4,5-dihidro-5-okso-1,2,4oksadiazol-3-ilas (pirmenybę teikiant tetrazolilui), kiekvienas iš jų gali būti blokuotas pasirinktinai pakeistu žemesniuoju (Cm) alkilu (pvz., metilu, trifenilmetilu, metoksimetilu, etoksimetilu, p-metoksibenzilu, p-nitrobenzilu, ir t. t.) arba acilo grupe (pvz., žemesniuoju (C2-5) alkanoilu, benzoilu, ir t. t.) arba (2) cianui arba N-hidroksikarbamimidoilui (pageidautina, cianui) teikiama pirmenybė.

Aukščiau minėtoje formulėje X parodo, kad fenileno grupė yra prijungta prie gretimos fenilo grupės tiesiogiai arba per tiltelį su 2 arba mažiau atomų turinčią grandinę (pirmenybę teikiant tiesioginiam prijungimui). Tiltelio pavyzdžiai su 2 arba mažiau atomų grandine apima bet kurią dvivalentę grandinę, kurioje atomų skaičius, sudarantis linijinę grandinę yra 1 arba 2 ir kuri gali turėti šoninę grandinę, ir specifinį žemesnįjį (Cm) alkileną, kuriame atomų skaičius, sudarančių linijinę grandinę yra 1 arba 2: -CO-, -0-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH₂-, -S-CH₂-, -CH=CH-, ir t.t.

Aukščiau minėtoje formulėje n yra sveikas skaičius 1 arba 2 (pirmenybę teikiant 1).

Aukščiau minėtoje formulėje A žiedas priede prie R² grupės, gali turėti kitą pakaitą, pavyzdiui, (1) halogeną (pvz., F, Cl, Br, ir 1.1.), (2) ciano-grupę, (3) nitro15 grupę, (4) pasirinktinai pakeistą žemesnįjį (Cm) alkilą, (5) žemesnįjį (0¾) alkoksilą, (6) pasirintinai pakeistą amino-grupę (pvz., amino, N-žemesnįjį (0¾) alkilaminą (pvz., metilaminą, ir t. t), N,N-di-žemesnįjį (Cm) alkilaminą (pvz., dietilaminą, ir t. t.), N-arilaminą (pvz., fenilaminą, ir t. t.), aliciklinį aminą (pvz., morfoliną, piperidiną, piperaziną, N-piperaziną, ir t.t.), ir t. t., (7) formulės -CD-D' grupę, kurioje D' yra hidroksilo grupė, arba žemesnysis (Cm) alkoksilas, kur alkilo liekana gali būti pakeista hidroksilo grupe, žemesniuoju (Cm) alkoksilu, žemesniuoju (C₂^) alkanoiloksi (pvz., acetoksi, pivaloiloksi, ir t. t.), žemesniuoju (Cm) alkoksi-karboniloksi (pvz., metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, ir t. t.) arba žemesniuoju (C3-6) cikloalkoksikarboniloksi (pvz., cikloheksiloksikarboniloksi, ir t.t.), arba (8) tetrazolilą, trifluormetansulfonrūgšties amido grupę, fosfono-grupę arba sulfo-grupę, iš kurių kiekviena gali būti blokuota pasirinktinai pakeistu žemesniuoju (Cm) alkilu (“pasirinktinai pakeista žemesniojo (Cm) alkilo grupė, paimta kaip aukščiau minėtos blokuojančios grupės pavyzdys, galinčios suformuoti anijoną, tokį kaip R¹, ir t.t.) arba acilu (pvz., žemesniuoju (C2-5) alkanoilu, benzoilu, ir 1.1.), ir 1.1.

Vienas arba du iš šių pakaitų tuo pat metu gali būti benzeno žiede galimose pozicijose priede prie R grupės, o pakaitų pageidaujami pavyzdžiai benzeno žiedui, atstovaujamam A, apima pasirinktinai pakeistą žemesnįjį (Cm) alkilą (pvz., žemesnįjį (C1.4) alkilą, ir t.t., pasirinktinai pakeistą hidroksilo grupe, karboksilo grupe, halogenų, ir t.t.), halogeną, ir t.t. Kaip ir A žiedui, benzeno žiedui, neturinčiam pakaitų priede prie R² grupės, yra teikiama pirmenybė.

Aukščiau pateiktoje formulėje grupės, galinčios suformuoti anijoną (grupė, turinti vandenilio atomą, galinti pasišalinti kaip protonas), tokį kaip R², pavyzdžiai apima (1) pasirinktinai esterintą arba amidintą karboksilo grupę, (2) tetrazolilo grupę, (3) trifluormetansulfonrūgšties amido grupę (-NHSO2CF3), (4) fosfonogrupę, (5) sulfo-grupę, ir t.t., iš kurių kiekviena gali būti blokuota pasirinktinai pakeista žemesniojo alkilo grupe (pvz., pasirinktinai pakeista žemesniojo (Cm) alkilo grupe, panašia į “pasirinktinai pakeistą žemesniojo (Cm) alkilo grupę”, paimtą kaip aukščiau minėtos blokuojančios grupės pavyzdys, galinčios suformuoti anijoną, tokį kaip R¹) arba acilo grupe (pvz., žemesniuoju (C₂-s) alkanoilu, benzilu, ir t.t.), arba bet kuri iš grupių gali konvertuotis biologinėse arba fiziologinėse sąlygose (pavyzdžiui, iri vivo reakcijoje, tokioje kaip oksidacija, redukcija, hidrolizė, ir t.t. tarpininkaujant Zn vivo fermentams, ir t.t.),: arba cheminiu būdu.

Pasirinktinai esterintų arba amidintų karboksilų pavyzdžiai apima grupę, turinčią formulę: -CO-D, kurioje D yra (1) hidroksilo grupė, (2) pasirinktinai pakeista amino-grupė (pvz., amino, N-žemesniojo (Cm) alkilamino, N,N-di-(Ci_₄) alkilamino grupė, ir t.t.) arba (3) pasirinktinai pakeista alkoksi-grupė [pvz., (i) žemesniojo (Cm) alkoksi-grupė, kurioje alkilo liekana yra pasirinktinai pakeista hidroksilo grupe, pasirinktinai pakeista amino-grupe (pvz., amino, N-žemesniojo (Cm) alkilamino, N.N-di-(CM) alkilamino, piperidino, morfolino grupe ir t.t.), halogenų, žemesniuoju (Ci.₆) alkoksi, žemesniuoju (Cm) alkiltio, žemesniuoju (C3. e) cikloalkoksi arba pasirinktinai pakeistu dioksolenilu (pvz., 5-metil-2-okso-1,3dioksolen-4-ilu, ir t.t.), arba (ii) grupe formulės: -O-CH(R⁶)-OCOR⁷, kurioje R⁶ yra (a) vandenilis, (b) linijinė arba šakotoji Cm žemesniojo alkilo grupė (pvz., metilo, etilo, n-propilo, izopropilo, n-butilo, izobutilo, t-butilo, n-pentiio, izopentilo, neopentilo, ir t.t.), (c) linijinė arba šakotoji C2-6 žemesniojo alkenilo grupė arba (d) C3.8 cikloalkilo grupė (pvz., ciklopentilo, cikloheksilo, cikloheptilo, ir t.t.), o R⁷ yra (a) linijinė arba šakotoji Cm žemesniojo alkilo grupė (pvz., metilo, etilo, n-propilo, izopropilo, n-butilo, izobutilo, antr-butilo, t-butilo, n-pentilo, izopentilo, neopentilo, ir

t.t.), (b) linijinė arba šakotoji C₂-6 žemesniojo alkenilo grupė, (c) žemesniojo C_b3alkilo grupė, pakeista C₃.₈ cikloalkilo grupe (pvz., ciklopentilo, cikloheksilo, cikloheptilo, ir t.t.), arba pasirinktinai pakeista arilo grupe (pvz., fenilo grupe, naftilo grupe ir t.t., pasirinktinai turinčia halogeno atomą, nitro-grupę, žemesnįjį (Cm) alkilą, žemesnįjį (Cm) alkoksi, ir t.t.), tokia kaip benzilas, p-chlorbenzilas, feniletilas, ciklopentilmetilas, cikloheksilmetilas ir t.t., (d) žemesniojo C₂-6 alkenilo grupė, pakeista C₃.₈ cikloalkilo grupe arba arba pasirinktinai pakeista arilo grupe (fenilo grupe, naftilo grupe ir t.t., pasirinktinai turinčia halogeno atomą, nitro-grupę, žemesnįjį (Cm) alkilą, žemesnįjį (Cm) alkoksi, ir t.t), tokį kaip cinamilas, ir t.t., turintį alkenilo liekaną, tokią kaip vinilas, propenilas, aūlas, izopropenilas, ir t.t., (e) pasirinktinai pakeista arilo grupė (pvz., fenilo grupė, naftilo grupė ir t.t., pasirinktinai turinčios halogeno atomą, nitro-grupę, žemesnįjį (Cm) alkilą, žemesnįjį (Cm) alkoksi, ir t.t.), toks kaip fenilas, p-tolilas, naftilas, ir t.t., (f) linijinė arba šakotoji Cų žemesniojo alkosi-grupė (pvz., metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, antr-butoksi, t-butoksi, n-pentilkosi, izopentiloksi, neopentiloksi, ir t.t.), (g) linijinė arba šakotoji C₂.₈ žemesniojb alkeniloksi-grupė (pvz., aliloksi, izobuteniloksi, ir t.t.), (h) C₃.₈ cikloalkiloksi grupė (pvz., ciklopentiloksi, cikloheksiloksi, cikloheptiloksi, ir t.t.), (i) žemesniojo Ct*₃alkoksi-grupė, pakeista C₃.₈ cikloalkilu (pvz., ciklopentilu, cikloheksilu, cikloheptilū, ir t.t.) arba pasirinktinai pakeista arilo grupe (pvz., fenilo grupe, naftilo grupe ir t.t;, pasirinktinai turinčias halogeno atomą, nitro-grupę, žemesnįjį (Cm) alkilą, žemesnįjį (Cm) alkoksi, ir t.t.), tokia kaip benziloksi, fenetiloksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi, ir t.t., turinčios alkoksi-liekaną, tokią kaip metoksi, etoksi, npropoksi, izopropoksi, ir t.t.), (j) žemesniojo C₂.₃ alkenilosi-grupė, pakeista C₃.₈ cikloalkilu (pvz., ciklopentilu, cikloheksilu, cikloheptilū, ir t.t.) arba pasirinktinai pakeista arilo grupe (pvz., fenilo grupe, naftilo grupe ir t.t., pasirinktinai turinčias halogeno atomą, nitro-grupę, žemesnįjį (Cm) alkilą, žemesnįjį (Cm) alkoksi, ir t.t.), tokia kaip cinamoiloksi, ir t.t., turinti alkeniloksi-liekaną, tokią kaip viniloksi, propeniloksi, aliloksi, izopropeniloksi, ir t.t. arba (k) pasirinktinai pakeista ariloksi grupė (pvz., fenoksi grupė, naftoksi grupė, ir t.t., pasirinktinai turinčios halogeno atomą, nitro-grupę, žemesnįjį (Cm) alkilą, žemesnįjį (Cm₄) alkoksi, ir t.t.), tokia kaip fenoksi, p-nitrofenoksi, naftoksi, ir t.t.], ir t.t.

R², kaip pasirinktinai esterintam karboksilui teikiama pirmenybė, o jo specifiniai pavyzdžiai apima -COOH ir jo druską, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, COOPr, pivaloiloksimetoksikarbonilą, 1 -(cikloheksi loksika rboni loks i)etoksikarbonilą, 5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-ilmetoksikarbonilą, acetoksimetoksikarbonilą, propioniloksimetoksikarbonilą, nbutiriloksimetoksikarbonilą, izobutiriloksimetoksikarbonilą, 1(etoksikarboniloksi)etoksikarbonilą, 1 -(acetoksi)-etoksikarbonilą, 1 (izobutiriloksi)etoksikarbonilą, cikloheksilkarboniloksimetoksikarbonilą, benzoiloksimetoksikarbonilą, cinamoiloksikarbonilą, ciklopentilkarboniloksimetoksikarbonilą, ir t.t. Grupe R² gali būti bet kuri iš grupių, galinti suformuoti anijoną biologinėse arba fiziologinėse sąlygose (pavyzdžiui, in vivo reakcijoje, ir t.t., tokioje kaip oksidacija, redukcija, hidrolizė, ir 1.1., veikiant in vivo fermentams, ir t.t.), grupės, galinčios suformuoti anijoną chemiškai (pvz., COO-, jos dariniai, ir t.t.) arba grupės, galinčios virsti į ją. Grupe R² gali būti karboksilo grupė arba jos provaistas.

Grupės R² pageidautini pavyzdžiai apima grupę, turinčią formulę: -CO-D, kurioje D yra (1) hidroksilo grupė arba (2) žemesnysis (Cm) alkoksi, kuriame alkilo liekana yra pasirinktinai pakeista hidroksilo grupe, amino-grupe, halogenų, žemesniuoju (C₂^) alkanoiloksi (pvz., acetoksi, pivaloiloksi, ir t.t.), žemesniuoju (C3-8) cikloalkanoiloksi, žemesniuoju (Ci-θ) alkoksikarboniloksi (pvz., metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, ir t.t.), žemesniuoju (C₃.e) cikloalkoksikarboniloksi (pvz., cikloheksilkarboniloksi, ir t.t.), žemesniuoju (Cm) alkoksi arba žemesniuoju (C3.8) cikloalkoksi. Tarpe kitų, esterintam karboksilui su žemesniuoju (Cm) alkilu (pageidautina, kad metilu arba etilu) yra teikiama pirmenybė.

Aukščiau nurodytoje formulėje “angliavandenilio liekana “pasirinktinai pakeistoje angliavandenilio liekanoje, kuri gali būti prijungta per hetero-atomą”, atstovaujamos R³, pavyzdžiai apima (1) alkilo grupę, (2) alkenilo grupę, (3) alkinilo grupę, (4) cikloalkilo grupę, (5) arilo grupę, (6) arilalkilo grupę, ir t.t. Tarp kitų, pirmenybė yra teikiama alkilo grupei, alkenilo grupei ir cikloalkilo grupei.

Aukščiau minėtos alkilo grupės (1) pavyzdžiai apima linijinę arba šakotąją žemesniojo alkilo grupę, turinčią apie 1-8 anglies atomus, tokius kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, antr-butilas, t-butilas, pentilas, ipentilas, heksilas, heptilas, oktilas, ir t.t

Aukščiau minėtos alkenilo grupės (2) pavyzdžiai apima linijinę arba šakotąją žemesniojo alkenilo grupę, turinčią apie 2-8 anglies atomus, tokius kaip vinilas, propenilas, 2-butenilas, 3-butenilas, izobutenilas, 2-oktenilas, ir t.t.

Aukščiau minėtos alkinilo grupės (3) pavyzdžiai apima linijinę arba šakotąją žemesniojo alkinilo grupę, turinčią apie 2-8 anglies atomus, tokius kaip etinilas, 2propinilas, 2-butinilas, 2-pentinilas, 2-oktinilas ir t.t.

Aukščiau minėtos cikloalkilo grupės (4) pavyzdžiai apima žemesnįjį cikloalkilą, turintį apie 3-6 anglies atomus, tokius kaip ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, ir t.t.

Kiekviena aukščiau minėta alkilo grupė, alkenilo grupė, alkinilo grupė ir cikloalkilo grupė gali būti pakeistos hidroksilo grupe, pasirinktinai pakeista aminogrupe (pvz., amino, N-žemesniojo (Cm) alkilamino, N,N-di-žemesniojo (Cm) alkilamino ir t.t.), halogenų, žemesniąja (Cm) alkoksi grupe, žemesniąja (CmX alkiltio grupe, ir t.t.

Aukščiau minėtos arilalkilo grupės (5) pavyzdžiai apima fenil-žemesnįjį (Ci. ₄) alkilą, ir t.t., tokį kaip benzilą, feniletilą, ir t.t.

Aukščiau minėtos arilo grupės (6) pavyzdžiai apima fenilą ir t.t.

Kiekviena aukščiau minėta arilalkilo grupė bei arilo grupė bet kurioje benzeno žiedo padėtyje gali būti pakeistos halogenų (pvz., F, Cl, Br, ir t.t.), nitrogrupe, pasirinktinai pakeista amino-grupe (pvz., amino, N-žemesniojo (C 1.4) alkilamino, N,N-di-žemesniojo (Cm) alkilamino, ir t.t.), žemesniąja (Cm) alkoksi grupe (pvz., metoksi, etoksi, ir t.t.), žemesniąja (Cm) alkiltio grupe (pvz., metiltio, etiltio, ir t.t.), žemesniuoju (Cm) alkilu (pvz., metilu, etilu, ir t.t.), ir t.t.

“Pasirinktinai pakeistos angliavandenilio liekanos “pasirinktinai pakeistoje angliavandenilio liekanoje, kuri gali būti prijungta per hetero-atomą”, atstovaujamos R³, pageidautini pavyzdžiai apima pasirinktnai pakeistą alkilo arba alkenilo grupę (pvz., žemesniojo (Cm) alkilo arba žemesniojo (C2.5) alkenilo grupę, iš kurių kiekviena gali būti pakeista hidroksilo grupe, amino-grupe, halogenų, žemesniąja (Cm) alkoksi-grupe, ir t.t.). Tarpe kitų, pirmenybė teikiama žemesniajam (Cm) alkilui (ypač etilui).

“Hetero-atomo” “pasirinktinai pakeistoje angliavandenilio liekanoje, kuri gali būti prijungta per hetero-atomą”, atstovaujamos R³, pageidautini pavyzdžiai apima -0-, -S(O)_m- [m yra sveikas skaičius nuo 0 iki 2], -NR’- [R’ yra vandenilio atomas arba žemesnysis (Cm) alkilas], ir t.t Tarpe kitų, labiau pageidautinas yra -O-.

Tarpe kitų, kaip R³, pirmenybė teikiama žemesniojo (C^s) alkilo arba žemesniojo (C2-5) alkenilo grupei, iš kurių kiekviena gali būti pakeista pakaitu, parinktu iš klasės, susidedančios iš hidroksilo grupės, amino-grupės, halogeno ir žemesniojo (Cm) alkoksi-grupės ir kuri gali būti prijungta per -0-, -S(0)_m- [m yra sveikas skaičius nuo O iki 2] arba -NR’- [R' yra vandenilio atomas arba žemesnysis (Cm) alkilas], ir t.t., o labiau pageidaujami yra žemesnysis (C1.5) alkilas arba žemesnysis (C1.5) alkoksi (konkrečiai, etoksi).

Tarp nepeptidinių junginių, turinčių angiotenzinui II antagonistinį aktyvumą ir atstovaujamų (I) formule, yra benzimidazol-7-karboksirūgšties darinys, turintis (I’) formulę:

O').

kurioje R¹ yra (1) karboksilo grupė, (2) tetrazolilo grupė arba (3) grupė, turinti formulę:

~Z ‘seie|is>|0qje>|-z-|0zepĮUJĮZU9q[|n9iu[|Į-tz-|Įuej!q(|!-g-|0ze49|-H L )-,2]]- HS>)oį9 ~Z 0|!19lLIĮS>J0|Į0|eAĮd ‘[SB|ĮĮ9S>|9|!0 O.UBĮjesapueo] SBJE|ĮS>)OqjB>)-2.-|OZBpĮUJĮZIJBq 52 -|!19^[|Į-t7-|ĮUBjjq(|Į-g-|OZBJĮBl-H i)-,Zll· Į.-ĮS5ĮOĮ9-Z 0|Įia(ĮS>J0|ĮU0qjB>lĮS>|0|ĮS>|9U0|>|Į0)

-L· '[SB.UBpBSBpUBO] Sqs6njĮS>|OqJB>l-2.-|OZBpĮlJUĮZU9q[|Į)B(JU[|Į

-tr-iĮU9)Įq(|Į-g-|0ZBJ)9)-H D-Z]H->s>|019-z bjA ĮUflnepisBed dJBj_

B>|snjp BUĮJĮĮjd

ĮB^SĮOBUJJB) Tlf ‘BUĮ|nepĮ96Bd 'BqJB H JĮ ‘(lS>Į0J9 *BUĮ|nBpĮ96Bd nBiqB| JBp .*ĮS>JO>i|B 02 (S-lg) 0f0ĮUS9LU9Z BqjB O|Į>)|B (S’fg) 0f0ĮUS9UJ9Z ‘BUĮjnBpĮOBBd) S9dnjB-ĮS>)0>)|B (^wg) ofoĮUS9tU9z jį ouoBoįbų ‘sędnjB-ouĮiuB ‘sędruB oįįs^ojpįu si soiouBpspĮsns ‘S9SBĮ>, SĮ npjUĮJBd ‘njĮB>ĮBd SB}SĮ9)|Bd Į}nq ([BB SĮJIUĮ JĮ [SB|Į>j|B (^Ig) SĮSAUS9UJ9Z eqje sbujo)b OĮĮĮugpueA bjA ,y] -UN- eqje [z~Q snĮOiB^s serbas ejA uu) -^w(o)S - ‘-o- -isd ssiBunfĮjd Įinq į|bB seugĮAippi huroj si ‘ędrnB ojįu9>įib (s-zg) ofoĮUS9iu9z siEqjE sb|!>)|E (s-ig) sįsAusoluoz bjA £u :įs>įo>i|BO|>į!0 («g) nfonius9UJ9Z BqjB is>jo>i|B (^g) nfonjUS9LU9z '( H JĮ 'ĮS>f0|!U0qjE>i!S>i0|!S>)9U0|>Į!0 'ZAd) is>jo|Įuoqje>fĮS>|o>}Įeo|>{ĮO (8-£g) nfonĮUS9lU9Z '(Π JĮ 'ĮS>10|ĮUOqJBX!S>J019 ‘ĮS>|0|ĮU0qje>ĮĮS>t019UJ ‘ZAd) ĮS>ĮO|ĮUOqjB>Į!S>JO>||B (9-I-O) nfoniUS9UJ9Z ‘ĮS>ĮO|ĮOUB>Į|BO|>Į!O (8-Eq) nfoniUS9UJ9Z ‘(w JĮ ‘lS^ĮOlĮOieAĮd ‘lS>|0)90B ‘ZAd) ĮS>|OĮĮOUe>|ĮB 01 (9-zg) nfonĮUS9UJ9z ‘nu9Bo|Eų ‘9dnjB-ouĮUJB ‘sdruB oįįs^ojpįu BĮSĮ9>|Ed j}nq į|bB BUB>]9ĮĮ O|Į>Į|B 9LUBĮjn>J *ĮS>|O>J|B (^WQ) SĮSAUS9LU9Z (ζ) BqjB ędnjB OĮĮS^OJPĮU (0 bjA a 9fojjn>Į ‘a-ΟΟ- ^: gminoj Įiiiurų 'ądruB bjA zy :Qy sodmB 9q h}ĮB>)Bd OĮoųurųgu ‘0P9ĮZ 0U9ZU9q 'BUĮĮnEpĮOBBd) S9dHjB _zy 9ĮJd 9p9Įjd ‘OU9BO|EU JĮ ( Į J JĮ ‘nU96O|BU *9dnjB O|ĮS>ĮOqJB>i ‘9dnj6 OĮĮS^OJPĮU 0ĮSĮ9>|Ed ĮEUĮPĮUĮJĮSBd 'OIPIĮB (^g) 0f0ĮUS9lU9Z g ‘ ZAd) O|Į>1|B (^^lg) 0(0ĮUS9UJ9Z 0}SĮ9>JEd ĮBUĮPJUĮJĮSBd SĮ SOĮDUBpopĮSnS ‘S9SB|>|

SĮ SnpĮUĮJEd 'SnĮĮB>ĮBd SnpiUĮJĮSEd SĮJUĮjn} ‘SBP9ĮZ 0U9ZU9q bjA SBpBĮZ V ^:r>BĮ2S>|nB BiApojnu diB>Į *s>įoi bjA lu jį ^,uj(o)S^{=< β}Ψ^β S^=< 'O=< ^bjA f ‘-S^{- Β}Ψ^Β -O ^BJ^ ! ©ioun>Į

s 00817 n etoksi-1-[[2’-(4,5-dihidro-5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-karboksirūgštis, ir t.t. arba yra pageidautinos jų druskos.

Aukščiau minėti benzimidazolo dariniai gali būti sintetinami žinomais būdais, aprašytais, pavyzdžiui, EP-425921, EP-459136, EP-553879, EP-578125,

EP-520423, EP-668272, ir t.t. arba jiems analogiškais būdais. Kai šiame išradime yra naudojamas Candesartan’o cileksetilas, tai pageidautina naudoti stabilų C-tipo kristalą, aprašytą EP-459136.

Junginiai, pasižymintys angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu arba jų provaistai gali būti individualūs arba bet kurių galimų farmaciškai priimtinų druskų formoje. Minėtų druskų pavyzdžiai apima druską su neorganinėmis bazėmis (pvz., šarminių metalų, tokių kaip natrio, kalio, ir t.t.; žemės šarminių metalų, tokių kaip kalcis, magnis ir t.t.; pereinamųjų metalų, tokių kaip cinkas, geležis, varis, ir t.t.; ir t.t.); organinėmis bazėmis (pvz., organiniais aminais, tokiais kaip trimetilaminas, trietiiamainas, piridinas, pikolinas, etanolaminas, dietanolaminas, trietanoiaminas, dicikioheksilaminas, N.N'-dibenzildietilendiaminas, ir t.t.; bazinėmis aminorūgštimis, tokiomis kaip argininas, lizinas, ornitinas, ir t.t.; t.t.); ir t.t., kai minėtas junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu turi rūgštinę grupę, tokią kaip karboksilo grupė, ir t.t.; ir druską su neorganinėmis rūgštimis arba organinėmis rūgštimis (pvz., vandenilio choridu, azoto rūgštimi, sieros rūgštimi, fosforo rūgštimi, karbonato rūgštimi, bikarbonato rūgštimi, skruzdžių rūgštimi, acto rūgštimi, propiono rūgštimi, trifluoracto rūgštimi, fumaro rūgštimi, oksalo rūgštimi, vyno rūgštimi, maleino rūgštimi, citrinų rūgštimi, gintaro rūgštimi, pieno rūgštimi, metansulfono rūgštimi, benzensuifono rūgštimi, ptoluensulfono rūgštimi, ir t.t.); rūgštinėmis aminorūgštimis, tokiomis kaip asparto rūgštis, glutamo rūgštis, ir t.t.; ir t.t., kai minėtas junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu turi bazinę grupę, tokią kaip aminogrupė, ir t.t.

Junginio, pasižyminčio angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu [čia pateikiamas kaip Ali antagonistas], provaistas reiškia junginį, kuris fiziologinėse sąlygose paverčiamas į Ali antagonistą, arba reakcijoje paveikiant fermentui, skrandžio rūgščiai ir t.t. gyvame organizme, tai yra, kai junginys paverčiamas į Ali antagonistą oksidacija, redukcija, hidrolize ir t.t., priklausomai nuo fermento; junginį, kuris paverčiamas į Ali antagonistą skrandžio rūgštimi ir t.t.; ir t.t.

Ali provaisto pavyzdžiai apima junginius, kuriuose Ali antagonisto aminogrupė yra pakeista acilu, alkilu, fofsoro rūgštimi, ir t.t. (pvz., junginys, kuriame Ali antagonisto amino-grupė yra pakeista eikozanoilu, alanilu, pentilaminokarbonilu, (5-mėtil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilu, tetrahidrofuranilu, pirolidilmetilu, pivaloiloksimetilu, tret-butilu, ir t.t.); junginys, kuriame Ali antagonisto hidroksilo grupė yra pakeista acilu, alkilu, fosforo rūgštimi, boro rūgštimi, ir t.t. (pvz., junginys, kuriame Ali antagonisto hidroksilo grupė yra pakeista acetilu, palmitoilu, propanoilu, pivaloilu, sukcinilu, fumarilu, alanilu, dimetilaminometilkarbonilu, ir t.t.); junginys, kuriame Ali antagonisto hidroksilo grupė yra modifikuota esteriu, amidu, ir t.t. (pvz., junginys, kuriame Ali antagonisto hidroksilo grupė yra modifikuota etilo esteriu, fenilo esteriu, karboksimetilo esteriu, dimetilaminometilo esteriu, pivaloiloksimetilo esteriu, etoksikarboniloksimetilo esteriu, ftalidilo esteriu, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4il)metilo esteriu, cikloheksiloksikarboniletilo esteriu, metilamidu, ir t.t.); ir t.t. Šie junginiai iš Ali antagonisto gali būti gaminami žinomais perse būdais. ·’

Ali antagonisto provaistų gali būti junginys, kuris yra paverčiamas į Alh antagonistą fiziologinėse sąlygose, kaip aprašyta “Pharmaceutical Research andk Development“ , Vol.7 (Grug Design), p. 163-198, publ. 1990 m. Hirokawa Publishing Co. (Tokyo, Japonija).

Be to, Ali antagonistas gali būti hidratuojamas.

Biologiškai suskaldomo polimero, kuris turi būti vartojamas šiame išradime, pavyzdžiai apima polimerą, kopolimerą, jų esterį arba jų mišinį, kuris yra sintezuojamas iš vienos arba daugiau α-hidroksikarboksirūgščių (pvz., glikolio rūgšties, pieno rūgšties ir t.t.), hidroksidikarboksirūgščių (pvz., maleino rūgšties, ir

t.t.), hidroksitrikarboksirūgšties (pvz., citrinų rūgšties, ir t.t.), ir t.t. ir kuri turi laisvą karboksilo grupę; poli-a-cianakrilo rūgšties esterį; poliaminorūgštis (pvz., poli-gbenzil-L-glutamo rūgštį, ir t.t.); maleino rūgšties anhidrido kopolimerą (pvz., stireno-maleino rūgšties kopolimerą, ir t.t.), ir t.t.

Kopolimerais gali būti bet kurie statistiniai, blokiniai arba skiepytieji kopolimerai. Kai aukščiau minėtos a-hidroksikarboksirūgštys, hidroksidikarboksirūgštys ir hidroksitrikarboksirūgštys turi savo molekulėje optiškai aktyvų centrą, tai gali būti naudojami bet kurie iš D-izomerų, L-izomerų ir DL24 izomerų. Tarp kitų, pageidautinu yra α-hidroksikarboksirūgšties polimeras (pageidautina, kad pieno rūgšties-glikolio rūgšties polimeras), jo esteris, poli-ctcianakrilo rūgšties polimeras, ir t.t., bet pirmenybė teikiama pieno rūgšties-glikolio rūgšties polimerui, bei jo esteriui.

Kai pieno rūgšties-glikolio rūgšties polimeras yra vartojamas kaip biologiškai suskaldomas polimeras, tai pageidaujamos molinio santykio (molinio %) ribos yra nuo 100/0 iki 40/60, dar geriau, kai nuo 100/0 iki 50/50.

Bendrai, aukščiau minėto pieno rūgšties-glikolio rūgšties polimero vidutinė molekulinė masė yra apie nuo 3 000 iki 50 000, geriau, kai apie nuo 4 000 iki 40

000, o dar geriau, kai apie nuo 5 000 iki 30 000 ribose. Dispersijos laipsnis (vidutinė masinė molekulinė masė/vidutinė skaitinė molekulinė masė, kaip nurodantis dispersiškumą) dažniausiai yra apie nuo 1,2 iki 4,0, geriau, kai apie nuo 1,5 iki 3,5 ribose.

Šiame aprašyme vidutinė masinė molekulinė masė, vidutinė skaitinė molekulinė masė ir dispersiškumas reiškia molekulines mases ir dispersiškumą, nustatytus gelchromatografijos metodu (GPC) 14-kai polistireno polimerų, kaip standartinėms medžiagoms, turinčioms, atitinkamai, vidutinę molekulinę masę 1 110 000, 707 000, 354 000, 189 000, 156 000, 98 900, 66 437, 37 200, 17 100, 9 830, 5 870, 2 500, 1 303 ir 500. Nustatyta naudojant GPC KF804Lx2 kolonėlę (gamintojas - Showa Denko K. K., Japonija), o mobili fazė yra chloroformas.

Tam, kad būtų apskaičiuota vidutinė skaitinė molekulinė masė, biologiškai suskaldomas polimeras ištirpinamas acetono ir metanolio mišinyje, o tirpalas titruojamas kalio hidroksido alkoholiniu tirpalu, indikatoriumi naudojant fenolftaleiną, taip nustatant galinių karboksigrupių kiekį. Ši reikšmė čia reiškia vidutinę skaitinę molekulinę masę, nustatytą pagal galinę grupę. Kai vidutinė skaitinė molekulinė masė, nustatyta pagal galinę grupę yra absoliuti reikšmė, tai nustayta GPC metodu, yra santykinė reikšmė, o tas kitimas priklauso nuo įvairių analizės sąlygų (pavyzdžiui, nuo judriosios fazės rūšies, kolonėlės rūšies, standartinės medžiagos, padalos pločio pasirinkimo, pagrindinio ingrediento pasirinkimo, ir t.t.). Todėl yra sunku turėti absoliučias skaitines šio duomens išraiškas. Tačiau, pavyzdžiui, polimero atveju, turinčio galinę karboksilo grupę ir gautą iš pieno rūgšties ir glikolio rūgšties laisvos katalitinės polikondensacijos būdu, vidutinė skaitinė molekulinė masė, nustatyta GPC metodu ir vidutinė skaitinė molekulinė masė, nustatyta pagal galines grupes, dažniausiai sutampa viena su kita. Parašymas, kad vidutinė skaitinė molekulinė masė, nustatyta GPC metodu ir nustatyta pagal galines grupes “dažniausiai sutampa” čia reiškia, kad pastaroji nuo pirmosios yra tarp reikšmių apie nuo 0,2 iki 1,5 kartų, pirmenybę teikiant, kad apie nuo 0,3 iki 1,2 kartų.

Pieno rūgšties-glikolio rūgšties polimeras gali būti gautas, pavyzdžiui, laisvos katalitinės polikondensacijos būdu iš pieno rūgšties ir glikolio rūgšties (Japonijos patentų be ekspertizės publikacija Nr. 28521/1986) arba žiedo atidarymo su katalizatoriumi polimerizacijos būdu iš ciklinio laktido, glikolido, ir t.t. (Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering, Pati A: Materials, V. 2, Marcei Dekker, Ine. (1995)).

Polimeras, gaunamas žiedo atidarymo polimerizacijos būdu turi nedaug arba visai neturi karboksilo grupių, tačiau, šiame išradime gali būti panaudotas;

polimeras, turintis galinę karboksilo grupę, gautas cheminiu būdu paveikiant pirmąjį polimerą (J. Controlled Release, V. 41, p. 249-257 (1996)). j

Aukščiau minėtas pieno rūgšties-glikolio rūgšties polimeras, turintis galinę: karboksilo grupę be jokių problemų gali būti susintetintas įprastais sintezės būdais! (pvz., laisvos katalitinės polikondensacijos būdu, aprašytos JP-A-28521/1986)2

Toliau polimeras, turintis laisvų karboksilo grupių nenurodytoje vietoje gali būti susintetintas žinomais būdais (pvz., pagal WO 94/15587).

Pieno rūgšties-glikolio rūgšties polimeras, kaip turintis galinę karboksilo grupę, gautas chemiškai paveikus žiedo atidarymo polimerizacijos produktą, gali būti naudojamas toks, koks gaunamas iš firmų, pavyzdžiui, iš Boehringer

Ingelheim KG.

Pieno rūgšties-glikolio rūgšties esterių polimeras gali būti gaunamas, pavyzdžiui, žinomais būdais iš pieno rūgšties-glikolio rūgšties polimero, turinčio laisvas karboksilo grupes (pavyzdžiui, pagal Japonijos patentų be ekspertizės publikaciją Nr. 278018/1995).

Šie biologiškai suskaldomi polimerai gali būti naudojami vieni arba derinyje su dviem arba daugiau polimerų rūšių.

Polivalentinis metalas, kuris gali būti įjungtas į šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatą, gali būti bet kuris metalas, kuris priešiškai neveikia gyvojo organizmo. Metalo pavyzdžiai apima polivalentinius metalus, tokius kaip dvivalentis metalas (pvz., geležis, cinkas, varis, kalcis, magnis, aliuminis, alavas, manganas, ir t.t), trivalentis metalas (pvz., geležis, aliuminis, manganas, ir t.t), keturvalentis metalas (pvz., alavas, ir t.t.), ir t.t.

Šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparate šie metalai gali būti pateikti junginio formoje su neorganine medžiaga, junginio su organiniu junginiu, metalo oksidu [čia šios trys junginių rūšys yra pristatomos kaip polivalentinio metalo junginys], ir t.t.; metalo jono formoje; arba komplekso su abiejų junginių, pasižyminčių angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu formoje, jų provaistas arba druska, ir biologiškai sukaldomas polimeras arba bet kuris iš jų.

Polivalentinio metalo pageidautini pavyzdžiai apima geležį, aliuminį, cinką, kalcį, magnį, ir t.t., o, konkrečiai, pageidautinu yra cinkas.Tarp kitų, cinkui, gautam iš cinko oksido, teikiama pirmenybė.

Neorganinių medžiagų pavyzdžiai apima neorganinę rūgštį, tokią kaip vandenilio halogenidų rūgštis (pvz., vandenilio chlorido, vandenilio bromido, vandenilio jodido, vandenilio fluorido, ir t.t.), sieros rūgštis, azoto rūgštis, tiocianato rūgštis, ir t.t.

Organinių medžiagų pavyzdžiai apima organinę rūgštį, tokią kaip alifatinę karboksirūgštį, aromatinę rūgštį, ir acetilacetoną, ir t.t.

Alifatinės karboksirūgšties pageidautini pavyzdžiai apima C1.9 alifatinę karboksirūgštį (pvz., alifatinę mono-, di- arba tri-karboksirūgštį, ir t.t.), ir t.t., o alifatinė karboksirūgštis gali būti sočioji arba nesočioji.

Alifatinės mono-karboksirūgšties pavyzdžiai apima C1.9 sočiąją alifatinę mono-karboksirūgštį (pvz., karbonato rūgštį, acto rūgštį, propiono rūgštį, butano rūgštį, valerijono rūgštį, heksano rūgštį, enanto rūgštį, kaprilo rūgštį, pelargono rūgštį, kapro rūgštį, ir t.t.), C2-9 nesočiąją alifatinę mono-karboksirūgštį (pvz., akrilo rūgštį, propiolo rūgštį, metakrilo rūgštį, krotono rūgštį, izokrotono rūgštį, ir t.t.), ir t.t.

Alifatinės di-karboksirūgšties pavyzdžiai apima C2-9 sočiąją alifatinę dikarboksirūgštį (pvz., malono rūgštį, gintaro rūgštį, glutaro rūgštį, adipo rūgštį, pimelo rūgštį, ir t.t), C2.9 nesočiąją alifatinę di-karboksirūgštį (pvz., maleino rūgštį, fumaro rūgštį, citrakono rūgštį, mezakono rūgštį, ir t.t.), ir t.t.

Alifatinės tri-karboksirūgšties pavyzdžiai apima C2-9 sočią alifatinę trikarboksirūgštį (pvz., trikarbalilo rūgštį, 1,2,3-butantrikarboksirūgštį, ir t.t.), ir t.t.

Aukščiau minėtos alifatinės karboksirūgštys gali turėti 1-2 hidroksilo grupes, o pavyzdžiai alifatinių karboksirūgščių, turinčių hidroksilo grupę apima glikolio rūgštį, pieno rūgštį, glicerino rūgštį, tartrono rūgštį, obuolių rūgštį, vyno rūgštį, citrinų rūgštį, ir t.t.

Kaip alifatinė karboksirūgštis pageidautina yra alifatinė monokarboksirūgštis, labiau pageidautina yra C₂-g sočioji alifatinė di-karboksirūgštis, o labiausiai pageidaujama yra acto rūgštis.

Aromatinės rūgšties pavyzdžiai apima benzenkarboksirūgštį, salicilo rūgštį, fenolsulfonrūgštį, ir t.t.

Polivalentinio metalo junginio pavyzdžiai apima neorganinės rūgšties su geležimi druską [pvz., geležies halogenidą (pvz., geležies chloridą, geležies bromidą, geležies jodidą, geležies fluorią, ir t.t.), geležies sulfatą, geležies nitratą, geležies tiocinatą, ir t.t.], organinių rūgščių su geležimi druskas [pvz., geležies alifatinį karboksilatą (pvz., geležies karbonatą, geležies acetatą, geležies glikoliatą, geležies laktatą, geležies tartratą, ir t.t.), aromatinės rūgšties su geležimi¹druską (pvz., geležies benzoatą, geležies salicilatą, geležies fenolsulfonatą, ir t.t.)]/' geležies acetilacetonatą, ir t.t.; neorganinės rūgšties su cinku druską [pvz., cinko halogenidą (pvz. cinko chloridą, cinko bromidą, cinko jodidą, cinko fluoridą, ir t.t.)r cinko sulfatą, cinko nitratą, cinko tiocianatą, ir t.t.], organinės rūgšties su cinku druską [pvz., cinko alifatinį karboksilatą (pvz., cinko karbonatą, cinko acetatą, cinko glikoliatą, cinko laktatą, cinko tartratą, ir t.t.), aromatinės rūgšties su cinku druską (pvz., cinko benzoatą, cinko salicilatą, cinko fenolsulfonatą, ir t.t.)], cinko acetilacetonatą, ir t.t.; nerganinių rūgščių su kalciu druską [pvz., kalcio halogenidą (pvz., kalcio chloridą, kalcio bromidą, kalcio jodidą, kalcio fluoridą, ir t.t.), kalcio sulfatą, kalcio nitratą, kalcio tiocianatą, ir t.t.], organinės rūgšties su kalciu druską [pvz., kalcio alifatinį karboksilatą (pvz., kalcio karbonatą, kalcio acetatą, kalcio propionatą, kalcio oksalatą, kalcio tartratą, kalcio laktatą, kalcio citratą, kalcio gliukonatą, ir t.t.), aromatinių rūgščių su kalciu druską (pvz., kalcio benzoatą, kalcio salicilatą, ir t.t.)], kalcio acetilacetonatą, ir t.t.; neorganinės rūgšties su magniu druską [pvz., magnio halogenidą (pvz., magnio chloridą, magnio bromidą, magnio jodidą, magnio fluoridą, ir t.t.), magnio sulfatą, magnio nitratą, magnio tiocianatą, ir t.t.], organinės rūgšties su magniu druską [pvz., magnio alifatinį karboksilatą (pvz., magnio karbonatą, magnio acetatą, magnio propionatą, magnio oksalatą, magnio tartratą, magnio laktatą, magnio citratą, magnio gliukonatą, ir t.t.), aromatinės rūgšties su magniu druską (pvz., magnio benzoatą, magnio salicilatą, ir t.t.)], magnio acetilacetonatą, ir t.t.; ir metalo oksidą (pvz., geležies oksidą, cinko oksidą, kalcio oksidą, magnio oksidą, aliuminio oksidą, vario oksidą, mangano oksidą, ir t.t.), ir t.t.

Kaip polivalentinio metalo junginys yra pageidautinas geležies chloridas, geležies acetilacetonatas, cinko acetatas, zinko acetilacetonatas, kalcio acetatas, kalcio acetilacetonatas, magnio acetatas, magnio acetilacetonatas, cinko oksidas, ir t.t., o ypač pageidautinas yra cinko oksidas.

Šiame išradime visas arba polivalentinio metalo dalis, kurie gali būti įjungti į šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatą gali būti naudojami biologiškai suskaldomo polimero su vienu arba daugiau polivalentinių metalų druskos formoje. Biologiškai suskaldomo polimero su polivalentinio metalo minėta druska gali būti pagaminti pagal metodiką, aprašytą Japonijos patentų, publikuotų be ekspertizės publikaciją Nr. 221420/1997 arba jai panašią metodiką.

Šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparato pageidautino įgyvendinimo pavyzdžiai apima sulėtinto atpalaidavimo preparatą, apimantys junginio, pasižyminčio angiotenzinui Ii antagonistiniu aktyvumu, jo provaistą arba jų druską [čia šie junginiai yra pristatomi kaip junginiai, pasižymintys Ali antagonistiniu aktyvumu], biologiškai suskaldomą polimerą ir polivalentinį metalą, o minėto preparato gavimo pavyzdžiai apima minėto sulėtinto atpalaidavimo preparato gamybą, kurį sudaro tirpiklio pašalinimas iš tirpalo, turinčio junginį, pasižymintį angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, biologiškai suskaldomą polimerą ir polivalentinį metalą, ir t.t.

Polivalentinis metalas gali būti įjungtas į minėtą tirpalą naudojant kaip išeiginę medžiagą kompleksą polivalentinio metalo su junginiu, pasižyminčiu angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, jo provaistų arba jų druska ir biologiškai suskaldomu polimeru arba vienu iš jų; pridedant polivalentinio metalo junginio į minėtą tirpalą: ir t.t. Visas arba dalis polivalentinio metalo junginio, pridėto įminėtą tirpalą gali sudaryti kompleksą su junginiu, pasižyminčiu angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu ir biologiškai suskaldomu polimeru arba vienu iš jų, esančių minėtame tirpale.

Šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparate junginio, pasižyminčio angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu ir polivalentinio metalo junginio kiekis kinta priklausomai nuo junginio, pasižyminčio angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu rūšies, nuo norimo farmacinio poveikio, nuo išlaikančios šį poveikį trukmės, ir t.t. Pavyzdžiui, kai šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas susideda iš junginio, pasižyminčio angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu ir biologiškai suskaldomo polimero, tai junginio, pasižyminčio angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu kiekis dažniausiai sudaro apie nuo 1 iki 50 masės %, geriau, kai apie nuo 5 iki 45 masės %, o dar geriau, kai apie nuo 10 iki 40 masės %, santykinai nuo šių dviejų komponentų, t.y., junginio, pasižyminčio angiotenzinui

II antagonistiniu aktyvumu ir biologiškai suskaldomo polimero. Kai šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas susideda iš junginio, pasižyminčio angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, polivalentinio metalo junginio ir biologiškai suskaldomo polimero, tai junginio, pasižyminčio angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu kiekis dažniausiai sudaro apie nuo 1 iki 50 masės %, geriau, kai apie nuo 15 iki 45 masės %, o dar geriau, kai apie nuo 20 iki 40 masės %, santykinai nuo šių trijų komponentų, o iš kitos pusės polivalentinio metalo junginio kiekis dažniausiai sudaro apie nuo 0 iki 20 masės %, geriau, kai apie nuo 2 iki 15 masės %, o dar geriau, kai apie nuo 4 iki 10 masės %.

šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas gali būti vartojamas bet kurios vaisto formos, bet pirmenybė teikiama tokiai vaisto formai, kuri vartojama ne peroraliai. Šios vaisto formos pavyzdžiai apima poodines vaisto formas, kateteriui tinkančias vaisto formas, injekuojamas mikrokapsules, ir t.t.. Tarp kitų, pirmenybė teikiama injekuojamoms mikrokapsulėms, kadangi jos ilgai išlaiko farmacinį efektą ir sumažina paciento ligotą būseną.

Šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparato gamybos būdai, pvz., mikrokapsules (čia taip pat pateikiama kaip mikrorutuliukai), kurios susideda iš junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu ir biologiškai suskaldomo polimero, yra iliustruojami kaip:

(I) vandens džiovinimas (i) ΑΛ/ būdas.

Junginys, pasižymintis Ali antagonistiniu aktyvumu ir, priedo, polivalentinio metalo junginys, kai jo reikia, pridedami į biologiškai suskaldomo polimero organinio tirpiklio tirpalą masių santykiu, kaip nurodyta aukščiau “junginiui, pasižyminčiam Ali antagonistiniu aktyvumu ir polivalentinio metalo junginiui”, duoda biologiškai suskaldomo polimero, turinčio junginį, pasižymintį Ali antagonistiniu aktyvumu, ir jeigu reikia, polivalentinio metalo junginio organinio tirpiklio tirpalą. Arba vienas, arba abu - junginys, pasižymintis Ali antagonistiniu aktyvumu ir polivalentinio metalo junginys gali būti ir neištirpinami biologiškai suskaldomo polimero organiniame tirpiklio tirpale, o gali būti minėtame tirpele disperguojami. Kai vienas arba abu iš junginių yra disperguojami minėtame tirpale, tai pirmenybė teikiama šių komponenčių smulkiai dispersijai, gaunamai įprastais metodais, tokiais kaip homogenizacija, smulkinimas ultragarsu, irt.t.

Minėto organinio tirpiklio pavyzdžiai apima halogeninius angliavandenilius (pvz., dichlormetaną, chloroformą, dichloretaną, trichloretaną, anglies tetrachloridą, ir t.t.), eterius (pvz., etileterį, izopropileterį, ir t.t.), riebalų rūgščių esterius (pvz., etilo acetatą, butilo acetatą, ir t.t.), aromatinius angliavandenilius (pvz., benzeną, tolueną, ksileną, ir t.t.), alkoholius (pvz., etanolį, metanolį, ir t.t.), acetonitrilą, ir t.t. Šie tirpikliai gali būti vartojami pavieniui arba derinyje.

Tarp kitų, iš halogeninių angliavandenilių pirmenybė teikiama dichlormetanui, o iš alkoholių - etanoliui, metanoliui, ir t.t. šie tirpikliai gali būti vartojami kaip sumaišytas tam tikru santykiu tirpalas. Pageidautinas alkoholio, kuris gali būti sumaišytas su dichlormetanu pavyzdys yra etanolis, kai junginys, pasižymintis Ali antagonistiniu aktyvumu turi tetrazolilo grupę; o metanolis, kai junginys, pasižymintis Ali antagonistiniu aktyvumu turi 4,5-dihidro-5-okso-1,2,425 oksadiazol-3-ilo grupę.

Prie aukščiau minėto organinio tirpiklio tirpalo gali būti pridėta priedo. Priedų pavyzdžiai apima solubilizatorių, tokį kaip karbonato rūgštį, oksalo rūgštį, citrinų rūgštį, fosforo rūgštį, vandenilio chloridą, natrio hidroksidą, argininą, liziną bei jų druskas, kurie palaiko aktyvaus ingrediento stabilumą ir tirpumą. Toliau, kaip vaisto stabilizatorius, kuris gali būti pridedamas, pavyzdžiui, gali būti albuminas, želatina, citrinų rūgštis, natrio etilendiamintetraacetatas, dekstrinas, natrio hidrosulfitas, poliolis, toks kaip etilenglikolis, ir t.t., o konservantu, kuris gali būti pridedamas, pavyzdžiui, gali būti iš eilės einantys para31 oksibenzenkarboksirūgšties esteriai (pvz., metilparabenas, propilparabenas, ir t.t.), benzilalkoholis, chlorbutanolis, timerozalis, ir t.t.

Biologiškai suskaldomo polimero organinio tirpiklio tirpale koncentracija kinta priklausomai nuo biologiškai suskaldomo polimero molekulinės masės ir nuo organinio tirpiklio rūšies. Pavyzdžiui, kai organiniu tirpikliu yra vartojamas dichlormetanas, tai biologiškai suskaldomo polimero koncentracija organinio tirpiklio tirpale pagrindinai parenkama apie nuo 0,5 iki 70 masės % , geriau, kai apie nuo 1 iki 60 masės %, o ypač, kai apie nuo 2 iki 50 masės %. Toliau, kai maišytu organiniu tirpikliu yra naudojamas etanolis arba metanolis ir dichlormetanas, tai dichlormetano koncentracija organiniame tirpiklio tirpale dažniausiai parenkama apie nuo 10 iki 99 tūrio %, geriau, kai apie nuo 20 iki 98 tūrio %, o ypač, kai apie nuo 30 iki 95 tūrio %.

Taip gaunamas biologiškai suskaldomo polimero organinio tirpiklio tirpalas, kai šis tirpiklis, turėdamas junginį, pasižymintį Ali antagonistiniu aktyvumu, ir dar polivalentinio metalo junginį, kai jo reikia, yra pridedami į vandeninę fazę (arba nurodyta kaip išorinė vandens fazė) sudaro A (aliejaus fazės) Λ/ (vandens fazės) emulsiją, o nugarinus tirpiklį iš aliejaus fazės, gaunamos mikrokapsulės. Vandens fazės tūris dažniausiai parenkamas apie nuo 1 iki 10 000 kartų didesnis, skaičiuojant nuo aliejaus fazės tūrio, geriau, kai apie nuo 5 iki 5 000 kartų, o ypač, kai apie nuo 10 iki 2 000 kartų.

Bet kuris emulsiklis gali būti pridedamas į aukščiau minėtą išorinę vandens fazę tokį laiko tarpą, kuris palankus suformuoti stabilią A/V emulsiją. Emulsiklių pavyzdžiai apima anijoninės paviršinio aktyvumo medžiagas (natrio oksalatą, natrio stearatą, natrio lauriio sulfatą, ir t.t.), nejonines paviršinio aktyvumo medžiagas (polioksi-etilen-sorbitano riebalų rūgščių esterius [Tween 80, Tween 60; Altas'o milteliai], polioksietilen-ricinų aliejaus darinius [HCO-60, HCO-50; Nikko Chemicals], ir t.t.), polivinilpirolidoną, poliviniialkoholį, karboksimetilceliuliozę, lecitiną, želatiną, hialurono rūgštį, ir t.t. Šie emuisikliai gali būti vartojami pavieniui arba derinyje. Koncentracija gali būti parenkama apie nuo 0,01 iki 10 masės % , geriau, kai apie nuo 0,05 iki 5 masės %.

Į išorinę vandens fazę gali būti pridedama ostmotinio slėgio koregavimo priemonė. Bet kuri ostmotinio slėgio koregavimo priemonė gali būti vartojama tol, kol ji sudaro vandens tirpalo ostmotinį slėgį.

Ostmotinio slėgio koregavimo priemonės pavyzdžiai apima polihidroksilinius 5 alkoholius, monovalentinius alkoholius, monosacharidus, disacharidus, oligosacharidus, aminorūgštis arba jų darinius, ir t.t.

Aukščiau minėtų polihidroksilinių alkoholių pavyzdžiai apima dihidroksilinius alkoholius, tokius kaip glicerolis ir kt. , pentahidroksilinius alkoholius, tokius kaip arabitolis, ksilitolis, adonitolis ir kt, heksahidroksilinius alkoholius, tokius kaip manitolis, sorbitolis, dulcitolis ir t.t. Tarp kitų, pirmenybė teikiama heksahidroksiliniams alkoholiams, o ypač manitoliui.

Aukščiau minėtų monovalentinių alkoholių pavyzdžiai apima metanolį, etanolį, izopropilo alkoholį ir kt. Tarp kitų, pirmenybė teikiama metanoliui.

Aukščiau minėtų monosacharidų pavyzdžiai apima pentozes, tokias kaip 15 arabinozė, ksilozė, ribozė, 2-deoksiribozė ir kt., heksozes, tokias kaip gliukozė, fruktozė, galaktozė, manozė, sorbozė, ramnozė, fukozė ir kt. Tarp kitų, pirmenybė yra teikiama heksozėms.

Aukščiau minėtų oligosacharidų pavyzdžiai apima trisacharidus, tokius kaip maltotriozė, rafinozė ir kt., tetrasacharidus, tokius kaip stachiozė ir kt. Tarp kitų, pirmenybė teikiama trisacharidams.

Aukščiau minėtų monosacharidų, disacharidų ir oligosacharigų darinių pavyzdžiai apima gliukozaminą, galaktozaminą, gliukurono rūgštį, galakturono rūgštį ir t.t.

Aminorūgščių pavyzdžiai apima bet kurį iš L-izomerų, o pageidautinos yra 25 glicinas, leucinas, argininas ir kt. Tarp kitų, pirmenybė yra teikiama L-argininui.

Šios ostmonio slėgio koregavimo priemonės gali būti vartojamos pavieniui arba kaip dviejų ar daugiau mišinys.

Šios ostmonio slėgio koregavimo priemonės dažniausiai vartojamos tokios koncentracijos, kuri išorinės vandens fazės ostmotinį slėgį padaro apie nuo 1/50 iki 5 kartų didesniu, geriau, kai apie nuo 1/25 iki 3 kartų didesniu, už tą, kurį sudaro fiziologinis (natrio chlorido) tirpalas.

Organinio tirpiklio pašalinimui yra naudojami žinomi metodai arba jiems analogiški metodai. Pavyzdžiui, organinio tirpiklio garinimas vykdomas maišant propelerine maišykle, magnetine maišykle ir kt. atmosferiniame slėgyje arba palaipsniui mažėjančiame slėgyje, arba valdomo vakuumo slėgyje naudojant rotorinį garintuvą ir t.t.

Taip gautos mikrokapsulės surenkamos centrifuguojant arba filtruojant.

Tada junginys, pasižymintis Ali antagonistiniu aktyvumu, jo nešikliai, emulsikliai ir kt., prisirišę ant mikrokapsulės paviršiaus yra plaunami distiliuotu vandeniu per kelis kartus, disperguojami į distiliuotą vandenį, o po to džiovinama šalčiu. Pastarojoje stadijoje gali būti pridedama agregacijos inhibitorių, kad būtų išvengiama dalelių sukibimo. Minėtų agregacijos inhibitorių pavyzdžiai apima vandenyje tirpius polisacharidus, tokius kaip manitolis, laktozė, gliukozė, krakmolas (pvz., kukurūzų krakmolas ir kt.), ir t.t., aminorūgštis, tokias kaip glicinas ir kt., baltymus, tokius kaip fibriną, kolageną, ir t.t. Tarp kitų, pirmenybė yra teikiama manitoliui.

Po džiovinimo šalčiu gali būti vykdomas tolimesnis vandens ir organinių tirpiklių pašalinimas šildant mikrokapsulės sumažintame slėgyje ir sąlygose, kuriose, jeigu pageidaujama, mikrokapsulės nesulimpa viena su kita. Pageidautina, kad mikrokapsulės būtų šildomos atitinkamoje temperatūroje, kuri būtų truputį aukštesnė už biologiškai suskaldomo polmero vidurinę stiklo virsmo temperatūrą (nustatomą naudojant diferencinį skenavimo kalorimetrą, kai temperatūros inkrementas yra 10 arba 20 °C per minutę). Labiau pageidautina, kad mikrokapsulės būtų šildomos temperatūroje apie 30 °C, kuri būtų aukštesnė už biologiškai suskaldomo polmero vidurinę stiklo virsmo temperatūrą. Ypatingai, kai pieno rūgšties-glikolio rūgšties polimeras yra naudojamas kaip biologiškai suskaldomas polimeras, tai pageidautina, kad mikrokapsulės būtų šildomos temperatūroje apie 10 °C, kuri būtų aukštesnė už polmero vidurinę stiklo virsmo temperatūrą, dar geriau, kad apie 5 °C, kuri būtų aukštesnė už polmero vidurinę stiklo virsmo temperatūrą.

Šildymo trukmė kinta priklausomai nuo šildomų mikrokapsulių kiekio. Bendrai, tai trunka apie nuo 12 valandų iki 168 valandų, geriau, kai apie nuo 24 valandų iki 120 valandų, o ypatingai, kai apie nuo 48 valandų iki 96 valandų, skaičiuojant nuo tada, kai mikrokapsulės pačios pasiekia norimą temperatūrą.

Mikrokapsulių šildymo būdai nėra apriboti specifiniais metodais, todėl gali būti naudojamas bet kuris metodas, kol visos mikrokapsulės vienodai sušyla.

Mikrokapsulių šildymo ir džiovinimo būdų pavyzdžiai apima pastovios temperatūros vonias, suskystintas vonias, judančias vonias arba krosnis, mikrobanges ir t.t. Tarp kitų, pirmenybė teikiama mikrokapsulių šildymo ir džiovinimo būdams, kai naudojama pastovios temperatūros vonios.

(ii) V/A/V būdas

Junginys, pasižymintis All antagonistiniu aktyvumu ištirpinamas vandenyje, jeigu reikia, jo nešiklis, toks kaip polivalentinio metalo junginys (pvz., cinko acetatas), bazinė aminorūgštis (pvz., argininas, histidinas, lizinas), želatina, agaras, polivinilalkoholis ir t.t. sudedami į tirpalą, duoda vidinę vandens fazę.

Vaisto koncentracija vidinėje vandens fazėje dažniausiai parenkama apie nuo 0,1 iki 80 masės %, geriau, kai apie nuo 1 iki 70 masės %, o ypatingai, kai apie 2-60 masės %.

Į vidinę vandens fazę kaip pH reguliatorius, kuris palaiko vaisto stabilumą bei tirpumą, gali būti pridedama karbonato rūgštis, oksalo rūgštis, citrinų rūgštis, fosforo rūgštis, vandenilio chloridas, natrio hidroksidas, argininas, lizinas ir jų druskos. Toliau, kaip vaisto stabilizatorius gali būti pridedamas, pavyzdžiui, albuminas, želatina, citrinų rūgštis, natrio etilendiamintetraacetatas, dekstrinas, natrio hidrosulfitas, poliolis, toks kaip polietilenglikolis ir t.t., o kaip konservantai, pavyzdžiui, gali būti pridedami sutartiniai para-oksibenzenkarboksirūgšties esteriai (pvz., metilparabenas, propilparabenas, ir kt.), benzilo alkoholis, chlorbutanolis, timerosalis, ir kt.

Taip gauta vidinė vandens fazė pridedama prie biologiškai suskaldomo polimero (aliejaus fazė) organinio tirpiklio tirpalo, pasirinktinai turinčio polivalentinio metalo junginio ir mišinys emulguojamas žinomais metodais, naudojant homogenizatorių, ultragarsinį įrenginį ir t.t., kad būtų gauta V/A emulsija.

Organinio tirpiklio pavyzdžiai apima halogeninius angliavandenilius (pvz., dichlormetaną, chloroformą, dichloretaną, trichloretaną, anglies tetrachloridą, ir t.t.), eterius (pvz., etileterį, izopropileterį, ir t.t.), riebalų rūgščių esterius (pvz., etilo acetatą, butilo acetatą, ir t.t.), aromatinius angliavandenilius (pvz., benzeną, tolueną, ksileną, ir t.t.), alkoholius (pvz., etanolį, metanolį, ir t.t.), acetonitrilą, ir t.t. Šie tirpikliai gali būti naudojami kaip tirpalas, sumaišytas atitinkamu santykiu. Tarp kitų, halogenintiems angliavandeniliams teikiama pirmenybė, o ypač dichlormetanui.

Biologiškai suskaldomo polimero organinio tirpiklio tirpale koncentracija kinta priklausomai nuo biologiškai suskaldomo polimero molekulinės masės ir nuo organinio tirpiklio rūšies. Pavyzdžiui, kai organiniu tirpikliu yra vartojamas dichlormetanas, tai biologiškai suskaldomo polimero koncentracija organinio tirpiklio tirpale pagrindinai parenkama apie nuo 0,5 iki 70 masės % , geriau, kai apie nuo 1 iki 60 masės %, o ypač, kai apie nuo 2 iki 50 masės %.

Taip gauta V/A emulsija, turinti junginį, pasižymintį Ali antagonistiniu aktyvumu, biologiškai suskaldomo polimerą, ir dar polivalentinio metalo junginį, kai jo reikia, yra pridedama į vandens fazę (išorinė vandens fazė), sudaro V (vidinės vandens fazės) / A (aliejaus fazės) / V (išorinės vandens fazės) emulsiją, iš kurios nugarinus tirpiklį iš aliejaus fazėjės, gaunamos mikrokapsulės. Išorinės vandens fazės tūris dažniausiai parenkamas apie nuo 1 iki 10 000 kartų didesnis, skaičiuojant nuo aliejaus fazės tūrio, geriau, kai apie nuo 5 iki 5 000 kartų, o ypač, kai apie nuo 10 iki 2 000 kartų.

Emulsiklių ir ostmotinio slėgio reguliuotojų pavyzdžiai, kurie gali būti pridedami į aukščiau minėtą išorinę vandens fazę, ir gavimo būdai pridėjus šių priedų yra panašūs į tuos, kurie aprašyti aukščiau skyrelyje (I) (i).

(II) fazių atskyrimas

Gaminant mikrokapsulės fazių atskyrimo metodu į aukščiau minėtą biologiškai suskaldomo polimero organinio tirpiklio tirpalą, turintį junginį, pasižymintį Ali antagonistiniu aktyvumu, ir priedo, polivalentinio metalo junginį, kai jo reikia, kaip aprašyta aukščiau skyrelyje (I), vandens džiovinimo stadijoje, maišymo metu iki mikrokapsulių sukietėjimo, palaipsniui pridedama koacervacijos agento. Koacervacijos agento tūris dažniausiai parenkamas apie nuo 0,01 iki 1

000 kartų didesnis, skaičiuojant nuo aliejaus fazės tūrio, geriau, kai apie nuo 0,05 iki 500 kartų, o ypač, kai apie nuo 0,1 iki 200 kartų.

Tinka bet kuris koacervacijos agentas, jeigu jis yra polimeras, mineralinė alyva, augalinis aliejus, ir kt., jeigu jis maišosi su organiniu tirpikliu ir jeigu netirpina abiejų - junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu ir biologiškai suskaldomo polimero. Pavyzdžiui, yra naudojama silikoninė alyva, sezamo aliejus, sojos pupelių aliejus, kukurūzų aliejus, medvilnės sėklų aliejus, medvilnės aliejus, linų sėklų aliejus, mineralinis aliejus, n-heksanas, n-heptanas ir t.t. Jie gali būti naudojami derinyje.

Taip gautos mikrokapsulės yra atskiriamos, kelis kartus perplaunamos heptanu, kad pasišalintų koacervacijos agentas nuo junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu ir biologiškai suskaldomo polimero, o po to džiovinamos sumažintame slėgyje. Mikrokapsulės yra plaunamos metodais, alternatyviais tiems, kurie aprašyti aukščiau skyrelyje (l)(i), vandens džiovinimo stadijoje paveikiant šaldomuoju džiovinimu, o po to šildant ir džiovinant.

(III) purškiamasis džiovinimas

Gaminant mikrokapsulės šiuo metodu, aukščiau minėtas biologiškai suskaldomo polimero organinio tirpiklio tirpalas, turintis junginį, pasižymintį Ali antagonistiniu aktyvumu, ir pasirinktinai turintis polivalentinio metalo junginį, kaip aprašyta aukščiau skyrelyje (I), vandens džiovinimo stadijoje, yra išpurškiamas per purkštuvą į purškiamojo džiovintuvo džiovinimo kamerą, kad būtų išgarintas organinis tirpiklis smulkiais lašeliais per labai trumpą laiką ir būtų gaunamos mikrokapsulės. Purkštuvo pavyzdžiai apima dvigubo skysčio purkštuvą, slėginį purkštuvą, besisukančių diskų purkštuvą ir kt. Po to, jeigu reikia, mikrokapsulės plaunamos metodais, aprašytais aukščiau skyrelyje (l)(i), vandens džiovinimo stadijoje paveikiant šaldomuoju džiovinimu, o po to šildant ir džiovinant.

Priede prie aukščiau minėtos mikrokapsulių dozuotos vaisto formos, biologiškai suskaldomo polimero organinio tirpiklio tirpalas, turintis junginį, pasižymintį Ali antagonistiniu aktyvumu, ir pasirinktinai turintis polivalentinio metalo junginį, jeigu jo reikia, kaip aprašyta aukščiau skyrelyje (I), vandens džiovinimo stadijoje, gali būti paveikti, kad išgaruotų organinis tirpiklis ir vanduo, reguliuojant vakuumą, sudaromą rotoriniu garintuvu, o nuosėdos gali būti sumalamos iki smulkių miltelių čiurkšliniu malūnu.

Taip gauti smulkūs milteliai gali būti plaunami metodais, panašiais į tuos, kurie aprašyti skyrelyje (I), vandens džiovinimo stadijoje paveikiant šaldomuoju džiovinimu, o po to šildant ir džiovinant.

Junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu, atpalaidavimas iš taip 5 gautos mikrokapsules arba smulkių miltelių gali būti kontroliuojamas naudojamo biologiškai suskaldomo polimero skaldymo greičiu ir pridėto polivalentinio metalo junginio rūšimi ir/arba kiekiu.

Šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas gali būti vartojamas įvairių vaisto formų gamybai toks, koks jis yra arba kaip žaliava ir skiriamas kaip injekcija arba implantas į raumenis, po oda, į organus ir kt.; transgleivinis preparatas į nosies ertmę, tiesiąją žarną, gimdą ir kt.; peroralinis preparatas (pvz., kapsulės (pvz., kietos kapsulės, minkštos kapsulės, ir kt.), kieta vaisto forma, tokia kaip granulės, milteliai ir kt., skysta vaisto forma, tokia kaip sirupai, emulsijos, suspensijos ir kt.); ir t.t. Šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas gali būti naudojamas vatojant purkštukus be adatų.

Pavyzdžiui, kai šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas yra' gaminamas injekcijoms, tai jis disperguojamas drauge su disperguojančiu agentu' (pvz., paviršinio aktyvumo medžiaga, tokia kaip Tvveen 80, HCO-60 ir kt.,' polisacharidais, tokiais kaip natrio hialuronatas, karboksimetilceliuliozė, natrio alginatas, ir t.t.), konservantu (pvz., metilparabenas, propilparabenas ir kt.), izotonizuojančiu agentu (pvz., natrio chloridu, manitoliu, sorbitoliu, gliukoze, prolinu ir kt.), kad sudarytų vandens suspensiją, arba jis disperguojamas drauge su augaliniu aliejumi, tokiu kaip sezamo aliejus, kukurūzų aliejumi ir kt, kad sudarytų aliejingą suspensiją, kai minėtos suspensijos vartojamos būtent kaip sulėtinto atpalaidavimo injekcijos.

šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparato dalelių dydis, kai jis yra vartojamas kaip suspensija, yra parenkamas pagal ribas, atitinkančias dispersiškumą ir adatos pralaidumo reikalavimus. Pavyzdžiui, pageidaujamos vidutinės diametro ribos yra apie nuo 0,1 iki 300 pm, geriau, kai apie nuo 0,5 iki

150 μιτι, o ypač, kai apie nuo 1 iki 100 pm.

Norint pagaminti šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo sterilų preparatą, tai kiekvienoje gamybos stadijoje yra naudojami sterilizavimo būdai γ-spinduliais, konservantų pridėjimo būdai ir kt., ir čia nėra jokių apribojimų specifinių metodų panaudojimui.

Kadangi preparatas pasižymi mažu toksiškumu, tai šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatą gali vartoti žinduoliai (pvz., žmogus, jautis, kiaulė, šuo, katė, pelė, žiurkė, triušis ir kt.) kaip saugų vaistą.

Kintamumas priklauso nuo junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu, kaip aktyvaus ingrediento tipo, turinio ir dozuotos formos; nuo junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu atpalaidavimo trukmės; taikomos gydymui ligos; gyvūno rūšies; ir kt., šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparato dozė yra junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu efektyvaus kiekio ribose. Pavyzdžiui, aktyvaus ingrediento - junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu vartojimo dozė parenkama teikiant pirmenybę dozei apie nuo 0,01 mg iki 10 mg/kg nuo suaugusio žmogaus kūno masės, geriau, kai apie nuo 0,05 mg iki 5 mg/kg suaugusio žmogaus kūno masės ribose, kai sulėtinto atpalaidavimo preparatas yra 1-mėnesio preparatas. Šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparato skyrimo dozė yra parenkama teikiant pirmenybę dozei apie nuo 0,05 mg iki 50 mg/kg nuo suaugusio žmogaus kūno masės, geriau, kai apie nuo 0,1 mg iki 30 mg/kg nuo suaugusio žmogaus kūno masės ribose.

Skyrimų skaičius gali būti apytiksliai parenkamas nuo vieno karto per kelias savaites, vieno karto per mėnesį arba vieno karto per kelis mėnesius (pvz., 3 mėnesiai, 4 mėnesiai, 6 mėnesiai ir t.t.), ir t.t., priklausomai nuo junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu, kaip aktyvaus ingrediento tipo, turinio ir dozuotos formos; nuo junginio pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu atpalaidavimo trukmės; taikomos gydymui ligos; gyvūno rūšies; ir kt.

Junginys, pasižymintis Ali antagonistiniu aktyvumu suteikia didelį saugumą, todėl jo koncentracijos padidėjimas kraujyje po injekcijos neiššaukia kraujopsūdžio sumažėjimo. Todėl, šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas gali būti vartojamas esant ligoms, aprašytoms žemiau ir gali palaikyti vaisto pastovią koncentraciją kraujyje per visą dieną ir naktį. Todėl dozė ir skyrimų skaičius gali būti sumažintas, palyginus su įprastais peroraliniais preparatais. Be to, vaisto koncentracijos pasikeitimas kraujyje nėra žymus ir todėl paciento būsena nepasikeičia pavartojus vaistą. Todėl tikimasi, kad vaisto gydomasis efektas tampa aiškesinis, kai skiriamas šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas.

Ligų pavyzdžiai apima kraujo sistemos ligas, tokias kaip padidintas kraujo spaudimas, širdies ligos (širdies hipertrofija, širdies nepakankamumas, miokardo infarktas ir kt.), nefritas, kraujo išsiliejimas į smegenis, iššaukiamus vazokonstriktorių, pasireiškiančių per angiotenzino II receptorius.

Šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas yra naudingas apsaugoti ir gydyti padidintą kraujo spaudimą, širdies hipertrofiją, širdies nepakankamumą, miokardo infarktą, kraujo išsiliejimą į smegenis, išeminius periferinės kraujo apytakos sutrikimus, miokardo išemiją, venų nepakankamumą, progresuojantį širdies nepakankamumą po miokardo infarkto, diabeto sukeltas komplikacijas, diabeto sukeltą retinopatiją, diabeto sukeltą nefropatiją, nefritą, glomerulonefritą, arteriosklerozę, angiohipertrofiją, po intervencijos atsiradusias raumenų hipertrofiją arba obstrukciją (pvz., po vaskuliarinio koronarų šuntavimo ir kt.), kraujagyslių antrinę obstrukciją po dvifazės chirurginės operacijos, hiperaldosteronizmą, glomerulosklerozę, inkstų nepakankamumą, glaukomą,¹ akies vidinį aukštą spaudimą, hiperlipemiją, širdies anginą, aneurizmą, koronarų⁵arteriosklerozę, smegenų arteriosklerozę, periferinę arteriosklerozę, trombozę, centrinės nervų sistemos ligas, Alchaimer'io ligą, atminties stoką, depresiją, atminties netekimą, senatvinę silpnaprotystę, jautos sutrikimus, dauginį sistemos organų nepakankamumą, ligą, atsiradusią dėl endotelio disfunkcijos arba sklerodermijos; apsaugoti arba palegvinti baimės sukeltas neurozes, katatoniją, negalavimus arba virškinimo sutrikimo simptomus.

Kas dėl pacientų gydymo būdo, tai manoma, kad reikia paskirti pacientui tam tikram periodui įprastą peroralinį preparatą, turintį junginį, pasižymintį Ali antagonistiniu aktyvumu, sekti minėto paciento reakciją, po to skirti šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatą. Angiotenzino II antagonistas turi būti skiriamas peroraliai ir jis turi būti patalpintas į sulėtinto atpalaidavimo preparatą, kuris gali būti toks pat arba skirtingas. Priedo, anti-hipertenzinis agentas (pvz., kalcio antagonistas, diuretikas, β-blokatorius ir kt.) kitoks, negu angiotenzino II antagonistas gali būti paskirtas pacientui iš anksto, kad paaiškėtų jo reakcija, o po to gali pacientui būti skiriamas šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas. Dar toliau, pareiškiamas sulėtinto atpalaidavimo preparatas gali būti vartojamas drauge su diuretiku (peroralinio vartojimo preparatu), kuris paprastai vartojamas drauge su angiotenzino II antagonistu.

Geriausi išradimo įgyvendinimo būdai

Šis išradimas bus aprašytas detaliau sekančiuose darbiniuose ir eksperimentiniuose pavyzdžiuose, kurie nėra pateikti kaip limituojantys.

darbinis pavyzdys

Tirpalo mišinyje, sudarytame iš 3,5 ml dichlormetano ir 1,5 ml metanolio, ištirpinama 0,25 g 2-etoksi-1-[[2’-(4,5-dihidro-5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4il]metil]benzimidazol-7-karboksirūgšties (toliau nurodytas kaip junginys A) ir 2,25 g pieno rūgšties-glikolio rūgšties kopolimero (pieno rūgštis/glikolio rūgštis : 75/25 (molinių %); vidutinė masinė molekulinė masė: 10 700; vidutinė skaitinė molekulinė masė: 6 100; vidutinė skaitinė molekulinė masė pagal galinę grupę: 3

770; Wako Pure Chemical), šis tirpalas sušvirškiamas į 500 ml 0,1 masės % polivinilalkoholio tirpalą, kuris iš anksto sureguliuotas iki 18 °C, po to maišoma turbininėje maišyklėje su 7000 apsisukimų, gaunant A/V emulsiją. Ši A/V emulsija maišyta kambario temperatūroje 3 valandas, kad išgaruotų dichlormetanas ir metanolis, o aliejaus fazė sukietėtų, kuri surenkma centrifuguojant prie 2000 apsisukimų. Nuosėdos vėl disperguotos distiliuotame vandenyje, centrifuguotos ir perplautos, išskiriant laisvą vaistą. Atskirtos mikrokapsulės dar kartą disperguotos mažame kiekyje vandens, dispersija paveikiama šaldomuoju džiovinimu, taip gaunant miltelių pavidalo mikrokapsulės.

Mikrokapsulių išeiga sudaro 69 %, junginio A įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 92 %, o junginio A kiekis mikrokapsulėse sudaro 9,2 %.

darbinis pavyzdys

0,25 g junginio A dinatrio druskos ištirpinta 0,4 ml distiliuoto vandens, gautas tirpalas sumaišytas su 2,25 g pieno rūgšties-glikolio rūgšties kopolimero (tas pats, kuris aprašytas 1 darbiniame pavyzdyje) 4-se ml dichlormetano. Mišinys maišytas homogenizatoriuje, gaunant V/A emulsiją. Šis V/A emulsija sušvirškiama į 500 ml 0,1 masės % polivinilalkoholio tirpalą, kuris iš anksto sureguliuotas iki 18 °C, po to maišoma turbininėje maišyklėje su 7000 apsisukimų, gaunant V/A/V emulsiją. Ši V/A/V emulsija maišyta kambario temperatūroje 3 valandas, kad išgaruotų dichlormetanas ir metanolis, o aliejaus fazė sukietėtų, kuri surenkma centrifuguojant prie 2000 apsisukimų. Nuosėdos vėl disperguotos distiliuotame vandenyje, centrifuguotos ir perplautos, išskiriant laisvą vaistą. Atskirtos mikrokapsulės dar kartą disperguotos mažame kiekyje vandens, dispersija paveikiama šaldomuoju džiovinimu, taip gaunant miltelių pavidalo mikrokapsulės.

Mikrokapsulių išeiga sudaro 50 %, junginio A įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 37 %, o junginio A kiekis mikrokapsulėse sudaro 3,7 %.

darbinis pavyzdys

Mišriame tirpale, sudarytame iš 3,5 ml dichlormetano ir 2,5 ml metanolio, ištirpinama 0,4 g junginio A ir 1,6 g pieno rūgšties polimero etilo esterio (biologiškai suskaldomo polimero, kuriame pieno rūgšties polimero galinė karboksilo grupė yra esterinta etilu; vidutinė masinė molekulinė masė: 10 200; vidutinė skaitinė molekulinė masė; 5 680; Wako Pure Chemical). Šis tirpalas' sušvirškiamas į 800 ml 0,1 masės % polivinilalkoholio tirpalą, turintį 5 masės %' manitolio, iš anksto sureguliuotą iki 18 °C, po to maišoma turbininėje maišyklėje' su 7000 apsisukimų, gaunant AA/ emulsiją. Ši A/V emulsija maišyta kambario temperatūroje 3 valandas, kad išgaruotų dichlormetanas ir metanolis, o aliejaus fazė sukietėtų, kuri surenkma centrifuguojant prie 2000 apsisukimų. Nuosėdos vėl disperguotos distiliuotame vandenyje, centrifuguotos ir perplautos, išskiriant laisvą vaistą. Atskirtos mikrokapsulės dar kartą disperguotos mažame kiekyje vandens, dispersija paveikiama šaldomuoju džiovinimu, taip gaunant miltelių pavidalo mikrokapsulės.

Mikrokapsulių išeiga sudaro 83 %, junginio A įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 86 %, o junginio A kiekis mikrokapsulėse sudaro 17,1 %.

eksperimentinis pavyzdys

Apie 35 mg mikrokapsulių, gautų 3 darbiniame pavyzdyje, disperguotos 0,3 ml tirpiklio (distiliuotas vanduo, kuriame ištirpinta 0,25 mg karboksimetilceliuiiozės, 0,5 mg polisorbato 80 ir 25 mg manitolio). Mišinys sušvirkštas 22G adata į nugarą po oda 7-nių savaičių SD žiurkių patelėms. Po to reguliariais intervalais buvo imtas kraujas iš žiurkių aortos abdominalis, po to žiurkėms buvo paaukotos, kad būtų galima surinkti mikrokapsules iš suleidimo vietos.

Buvo nustatytas junginio A kiekis mikrokapsulėse, o rezultatai parodyti 1 5 lentelėje. Priedo, buvo nustatyta junginio A koncentracija kraujyje, o rezultatai parodyti 2 lentelėje.

lentelė

	1 diena	1 savaitė	2 savaitės	3 savaitės	4 savaitės
3 darb. pav.	66%	42%	27%	17%	15%

2 lentelė

	1 diena	1 savaitė	2 savaitės	3 savaitės	4 savaitės
3 darb. pav.	4,4	0,6	0,3	0,2	0,1

(vienetai: pg/ml) darbinis pavyzdys

Į tirpalą, sudarytą iš 2,4 g pieno rūgšties-glikolio rūgšties kopolimero (pieno rūgštis/glikolio rūgštis : 75/25 (molinių %); vidutinė masinė molekulinė masė: 14 000; vidutinė skaitinė molekulinė masė: 4 200; vidutinė skaitinė molekulinė masė pagal galinę grupę: 4 090; VVako Pure Chemical), ištirpinto 4,5 ml dichlormetano ir 1 ml etanolio, pridėta 0,6 g 2-etoksi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4il]metoksi]benzimidazol-7-karboksirūgšties (toliau nurodytas kaip junginys B) ir

0,09 g cinko oksido (dalelių dydis: 0,02 ųm). Gautas mišinys purtytas ir maišytas valandų kambario temperatūroje duoda vos drumstą suspensiją. Ši suspensija sušvirškiama į 400 ml 0,1 masės % polivinilalkoholio tirpalą, iš anksto sureguliuotą iki 15 °C, po to maišoma turbininėje maišyklėje su 7000 apsisukimų, gaunant A/V emulsiją. Ši A/V emulsija maišyta kambario temperatūroje 3 valandas, kad išgaruotų dichlormetanas ir metanolis, o aliejaus fazė sukietėtų, kuri surenkma centrifuguojant prie 2000 apsisukimų. Nuosėdos vėl disperguotos distiliuotame vandenyje, centrifuguotos ir perplautos, išskiriant laisvą vaistą. Atskirtos mikrokapsules dar kartą disperguotos mažame kiekyje vandens, kuriame ištirpinta manitolio, dispersija paveikiama šaldomuoju džiovinimu, taip gaunant miltelių pavidalo mikrokapsules.

Junginio B įterpimo į mikrokapsules santykis sudaro 97 %, o junginio B kiekis mikrokapsulėse sudaro 18,8 %.

darbinis pavyzdys

Cinko oksido kiekis pakeistas į 0,057 g, o mikrokapsules gaminamos pagal metodiką, kuri aprašyta 1 darbiniame pavyzdyje.

Junginio B įterpimo į mikrokapsules santykis sudaro 97 %, o junginio B kiekis mikrokapsulėse sudaro 19,0 %.

darbinis pavyzdys

Junginio B kiekis, cinko oksido ir pieno rūgšties-glikolio kopolimero kiekiai atitinkamai pakeisti į 0,9 g, 2,1 g ir 0,12 g, o mikrokapsules gaminamos pagal .'-ii metodiką, kuri aprašyta 1 darbiniame pavyzdyje.

Junginio B įterpimo į mikrokapsules santykis sudaro 96 %, o junginio B kiekis mikrokapsulėse sudaro 27,8 %.

darbinis pavyzdys

Cinko oksido kiekis pakeistas į 0,18 g, o mikrokapsules gaminamos pagal metodiką, kuri aprašyta 3 darbiniame pavyzdyje.

Junginio B įterpimo į mikrokapsules santykis sudaro 92 %, o junginio B kiekis mikrokapsulėse sudaro 26,2 %.

8 darbinis pavyzdys į tirpalą, sudarytą iš 4,2 g pieno rūgšties-glikolio rūgšties kopolimero (pieno rūgštis/glikolio rūgštis ; 75/25 (molinių %); vidutinė masinė molekulinė masė: 14 000; vidutinė skaitinė molekulinė masė: 4 200; vidutinė skaitinė molekulinė masė pagal galinę grupę: 4 090; Wako Pure Chemical), ištirpinto 9 ml dichlormetano ir

1,5 ml etanolio, pridėta 1,8 g junginio B ir 0,3 g cinko oksido (dalelių dydis; 0,02 pm). Gautas mišinys purtytas ir maišytas 12 valandų kambario temperatūroje duoda vos drumstą suspensiją. Ši suspensija sušvirškiama į 800 ml 0,1 masės % polivinilalkoholio tirpalą, iš anksto sureguliuotą iki 15 °C, po to maišoma turbininėje maišyklėje su 7000 apsisukimų, gaunant A/V emulsiją. Ši A/V emulsija maišyta kambario temperatūroje 3 valandas, kad išgaruotų dichlormetanas ir metanolis, o aliejaus fazė sukietėtų, kuri surenkma centrifuguojant prie 2000 apsisukimų.

Nuosėdos vėl disperguotos distiliuotame vandenyje, centrifuguotos ir perplautos, išskiriant laisvą vaistą. Atskirtos mikrokapsulės dar kartą disperguotos mažame kiekyje vandens, kuriame ištirpinta manitolio, dispersija paveikiama šaldomuoju džiovinimu, taip gaunant miltelių pavidalo mikrokapsulės.

Junginio B įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 94 %, o junginio B kiekis mikrokapsulėse sudaro 26,8 %.

darbinis pavyzdys

Į tirpalą, sudarytą iš 0,7 g pieno rūgšties-glikolio rūgšties kopolimero (pieno rūgštis/glikolio rūgštis : 75/25 (molinių %); vidutinė masinė molekulinė masė: 14

000; vidutinė skaitinė molekulinė masė: 4 200; vidutinė skaitinė molekulinė masė pagal galinę grupę: 4 090; Wako Pure Chemical), ištirpinto 1,5 ml dichlormetano ir 1 ml metanolio, pridėta 0,3 g junginio A ir 0,05 g cinko oksido (dalelių dydis: 0,02 pm). Gautas mišinys purtytas ir maišytas 12 valandų kambario temperatūroje duoda vos drumstą suspensiją. Ši suspensija sušvirškiama į 300 ml 0,1 masės % polivinilalkoholio tirpalą, iš anksto sureguliuotą iki 15 °C, po to maišoma turbininėje maišyklėje su 65000 apsisukimų, gaunant A/V emulsiją. Ši A/V emulsija maišyta kambario temperatūroje 3 valandas, kad išgaruotų dichlormetanas ir metanolis, o aliejaus fazė sukietėtų, kuri surenkma centrifuguojant prie 2000 apsisukimų. Nuosėdos vėl disperguotos distiliuotame vandenyje, centrifuguotos ir perplautos, išskiriant laisvą vaistą. Atskirtos mikrokapsulės dar kartą disperguotos mažame kiekyje vandens, kuriame ištirpinta manitolio, dispersija paveikiama šaldomuoju džiovinimu, taip gaunant miltelių pavidalo mikrokapsulės.

Junginio A įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 91 %, o junginio A kiekis mikrokapsulėse sudaro 25,9 %.

darbinis pavyzdys

Į tirpalą, sudarytą iš 1,8 g pieno rūgšties-glikolio rūgšties kopolimero (pieno rūgštis/glikolio rūgštis : 75/25 (molinių %); vidutinė masinė molekulinė masė: 14 000; vidutinė skaitinė molekulinė masė: 4 200; vidutinė skaitinė molekulinė masė pagal galinę grupę: 4 090; Wako Pure Chemical), ištirpinto 5 ml dichlormetano pridėta 1 g junginio B ir 0,18 g cinko oksido (dalelių dydis: 0,02 pm). Gautas mišinys emulsinamas 60 sekundžių mažame homogenizatoriuje, duoda suspensiją. Ši suspensija sušvirškiama į 400 ml 0,1 masės % polivinilalkoholio tirpalą, iš anksto sureguliuotą iki 15 °C, po to maišoma turbininėje maišyklėje su 8000 apsisukimų, gaunant ΑΛ/ emulsiją. Ši A/V emulsija maišyta kambario temperatūroje 3 valandas, kad išgaruotų dichlormetanas ir metanolis, o aliejaus fazė sukietėtų, kuri surenkma centrifuguojant prie 2000 apsisukimų. Nuosėdos vėl disperguotos distiliuotame vandenyje, centrifuguotos ir perplautos, išskiriant laisvą vaistą. Atskirtos mikrokapsulės dar kartą disperguotos mažame kiekyje vandens, kuriame ištirpinta manitolio, dispersija paveikiama šaldomuoju džiovinimu, taip gaunant miltelių pavidalo mikrokapsulės.

Junginio B įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 96 %, o junginio B* kiekis mikrokapsulėse sudaro 32 %.

darbinis pavyzdys

Išskyrus tai, kad 0,8 ml etanolio buvo įdėta į dichlormetaną ir kad vos drumsta suspensija gauta purtant ir džiovinant 12 valandų kambario temperatūroje, mikrokapsulės buvo gamintos pagal metodiką, aprašytą 7 darbiniame pavyzdyje.

Junginio B įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 95 %, o junginio B kiekis mikrokapsulėse sudaro 32 %.

darbinis pavyzdys

Mišriame tirpale, sudarytame iš 4,5 ml dichlormetano ir 0,7 ml metanolio, ištirpinama 0,9 g 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)eti!o 2-etoksi-1-[[2’-(1 H-tetrazol-530 il)bifenil«4-il]metil]benzimidazol-7-karboksilato (toliau nurodytas kaip junginys C) ir

2,1 g pieno rūgšties-glikolio rūgšties kopolimero (pieno rūgštis/glikolio rūgštis : 75/25 (molinių %); vidutinė masinė molekulinė masė: 14 000; vidutinė masinė molekulinė masė: 4 200; vidutinė skaitinė molekulinė masė: 4 090; Wako Pure Chemical), ir pridėta 0,15 g cinko oksido (dalelių dydis: 0,02 ųm). Gautas mišinys purtytas ir maišytas 12 valandų kambario temperatūroje duoda vos drumstą emulsiją. Ši emulsija sušvirškiama į 400 ml 0,1 masės % polivinilalkoholio tirpalą, iš anksto sureguliuotą iki 15 °C, po to maišoma turbininėje maišyklėje su 7500 apsisukimų, gaunant A/V emulsiją. Ši A/V emulsija maišyta kambario temperatūroje 3 valandas, kad išgaruotų dichlormetanas ir etanolis, o aliejaus fazė sukietėtų, kuri surenkma centrifuguojant prie 2000 apsisukimų. Nuosėdos vėl disperguotos distiliuotame vandenyje, centrifuguotos ir perplautos, išskiriant laisvą vaistą. Atskirtos mikrokapsulės dar kartą disperguotos mažame kiekyje vandens, kuriame ištirpinta manitolio, dispersija paveikiama šaldomuoju džiovinimu, taip gaunant miltelių pavidalo mikrokapsulės.

Junginio C įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 96 %, o junginio C kiekis mikrokapsulėse sudaro 27,4 %.

darbinis pavyzdys

Išskyrus tai, kad cinko oksido nebuvo dedama, mikrokapsulės buvo gaminamos pagal metodiką, kuri aprašyta 12 darbiniame pavyzdyje.

Junginio C įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 98 %, o junginio B kiekis mikrokapsulėse sudaro 30,0 %.

darbinis pavyzdys ml dichlormetano buvo ištirpinta 1,2 g junginio C ir 1,8 g pieno rūgštiesglikoiio rūgšties kopolimero (pieno rūgštis/glikolio rūgštis : 75/25 (molinių %);

vidutinė masinė molekulinė masė: 14 000; vidutinė masinė molekulinė masė: 4 200; vidutinė skaitinė molekulinė masė: 4 090; Wako Pure Chemical), ir į gautą tirpalą pridėta 0,18 g cinko oksido (dalelių dydis: 0,02 ųm). Gautas mišinys purtytas ir maišytas 12 valandų kambario temperatūroje duoda vos drumstą emulsiją. Ši emulsija sušvirškiama į 400 ml 0,1 masės % polivinilalkoholio tirpalą, iš anksto sureguliuotą iki 15 °C, po to maišoma turbininėje maišyklėje su 8 000 apsisukimų, gaunant A/V emulsiją. Ši A/V emulsija maišyta kambario temperatūroje 3 valandas, kad išgaruotų dichlormetanas ir etanolis, o aliejaus fazė sukietėtų, kuri surenkma centrifuguojant prie 2000 apsisukimų. Nuosėdos vėl disperguotos distiliuotame vandenyje, centrifuguotos ir perplautos, išskiriant laisvą vaistą. Atskirtos mikrokapsulės dar kartą disperguotos mažame kiekyje vandens, kuriame ištirpinta manitolio, dispersija paveikiama šaldomuoju džiovinimu, taip gaunant miltelių pavidalo mikrokapsulės.

Junginio C įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 95 %, o junginio C kiekis mikrokapsulėse sudaro 35,9 %.

darbinis pavyzdys

Išskyrus tai, kad cinko oksido nebuvo dedama, mikrokapsulės buvo gaminamos pagal metodiką, kuri aprašyta 4 darbiniame pavyzdyje.

Junginio B įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 99 %, o junginio B kiekis mikrokapsulėse sudaro 19,8 %.

16 darbinis pavyzdys

Išskyrus tai, kad cinko oksido nebuvo dedama, mikrokapsulės buvo gaminamos pagal metodiką, kuri aprašyta 9 darbiniame pavyzdyje.

Junginio A įterpimo į mikrokapsulės santykis sudaro 95 %, o junginio A^;kiekis mikrokapsulėse sudaro 28,4 %.

eksperimentinis pavyzdys mg mikrokapsuiių, gautų 2-14 darbiniuose pavyzdžiuose, disperguotos 0,2 ml dispersanto (1 ml distiliuotas vanduo, kuriame ištirpinta 5 mg karboksimetilceliuliozės, 1 mg polisorbato 80 ir 50 mg manitolio). Mišinys sušvirkštas 22G adata į kaklą po oda 7-nių savaičių SD žiurkių patelėms. Po to reguliariais intervalais žiurkės buvo paaukotos atliekant storosios kraujagyslės išplėtimą, o mikrokapsulės, likusios vaistų skyrimo vietoje buvo surinktos.

Buvo nustatytas junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu kiekis mikrokapsulėse, o rezultatai parodyti 3 lentelėje.

Priedo, junginio B koncentracija kraujyje, kai vartojamos mikrokapsulės, pagamintos 4, 6 ir 8 darbiniuose pavyzdžiuose yra parodyta 4 lentelėje.

lentelė

Vidutinis santykis junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu, likusio po poodinio mikrokapsulių (n=3-5) vartojimo

	1 diena	1 savaitė	2 savaitės	3 savaitės	4 savaitės
4 darb. pav.	90%	62 %	36 %	11 %	3%
5 darb. pav.	85%	60%	18%	ND*	ND
6 darb. pav.	88%	63 %	33%	11 %	3%
7 darb. pav.	94%	78%	55 %	43%	26%
8 darb. pav.	86%	62 %	38%	18 %	7%
9 darb. pav.	87%	58%	21 %	1 %	ND
10 darb. pav.	90%	79%	43%	17%	3%
11 darb. pav.	96%	82 %	49%	27%	12%
12 darb. pav.	95%	64%	24%	7%	ND
13 darb. pav.	76%	29%	ND	ND	ND
14 darb. pav.	94%	68%	16%	2%	ND

* neduota lentelė

Junginio B vidutinė koncentracija kraujyje po poodinio mikrokapsulių (n=5) vartojimo

	1 diena	1 savaitė	2 savaitės	3 savaitės	4 savaitės
4 darb. pav.	125 ng/ml	92 ng/ml	126 ng/ml	90 ng/ml	32 ng/ml
6 darb. pav.	335 ng/ml	247 ng/ml	351 ng/ml	169 ng/ml	95 ng/ml
8 darb. pav.	134 ng/ml	158 ng/ml	166 ng/ml	168 ng/ml	101 ng/ml

eksperimentinis pavyzdys

2,5 mg mikrokapsulių, gautų 8 darbiniame pavyzdyje, buvo disperguotos 0,2 ml dispersanto (1 ml distiliuotas vanduo, kuriame ištirpinta 5 mg karboksimetilceliuliozės, 1 mg polisorbato 80 ir 50 mg manitolio). Mišinys sušvirkštas 22G adata i kaklą po oda 28-nių savaičių 12008SHR žiurkių patelėms, kurioms buvo impantuotas kraujo spaudimo matavimo daviklis. Po to buvo stebėtas kraujo spaudimas. Tas pats preparatas buvo suleistas į kaklą po oda 29nių savaičių 12008SHR žiurkių patelėms. Reguliariais intervalais buvo paimamas kraujas iš tiesiosios venos. Junginio B koncentracija kraujyje ir junginio B kraujo spaudimą mažinantis (hipotenzinis) efektas yra parodyti 5 lentelėje.

lentelė

Junginio B vidutinė koncentracija kraujyje ir hipotenzinis efektas po poodinio 10 mikrokapsulių (n=3) vartojimo

	1 diena	1 savaitė	2 savaitės	3 savaitės	4 savaitės
koncentracija (ng/ml)	41	27	27	55	45
hipotenzinis poveikis (mmHg)	-21,4	-14,4	-17,4	-22,7	-20,9

Pramoninis pritaikomumas

Šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas turi didelį kiekį junginio, pasižyminčio Ali antagonistiniu aktyvumu ir gali reguliuoti vaisto atpalaidavimo greitį. Todėl jis rodo angiotenzinui II antagonistinį aktyvumą palaikydamas ilgą laiką paros kraujo spaudimo ritmą.

Priedo, šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatas gali palaikyti pastovią vaisto koncentraciją kraujyje per dieną ir naktį. Todėl, palyginus su įprastų peroraliniu preparatų vartojimu, vaisto koncentracijos pasikeitimas paciento kraujyje nėra žymus ir paciento būsena nesikeičia priklausomai nuo vartojimo laiko pasikeitimo, vaisto vartojimo nutraukimo, ketinant išvengti vaistų priėmimo, kai pacientas turi keletą subjektyvių simptomų ir t.t. Atitinkamai tikimasi, kad vaisto gydomasis efektas gydant kraujo apytakos ligas ir kt., tokias kaip hipertenzija, širdies ligos (hiperkardija, širdies nepakankamumas, miokardo infarktas ir t.t.), nefritas, kraujo išsiliejimas į smegenis ir t.t. tampa aiškesnės vartojant šio išradimo sulėtinto atpalaidavimo preparatą.

Claims

1. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginį, pasižymintį angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu (išskiriant 25 etil-5,7-dimetil-3-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenii-4-il]metil]imidazo[4,5-b]piridiną ir jo druskas), jo provaistą arba jų druską, ir biologiškai suskaldomą polimerą.

2. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra

10 nepeptidinis junginys.

3. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagai 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra junginys, turintis savo molekulėje deguonies atomą.

4. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra junginys, turintis eterinę jungtį arba karbonilo grupę.

20 5. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra junginys, turintis formulę:

25 kurioje R¹ yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba grupė, galinti virsti į jį, X rodo, kad fenileno grupė ir fenilo grupė sujungtos viena su kita tiesiogiai arba per tiltelio grupę, turinčią atomų grandinę, kurios ilgis 2 arba mažiau, n yra sveikas skaičius 1 arba 2, A žiedas yra benzeno žiedas, turintis pasirinktinį pakeitimą papildomai prie R² grupės, R² yra grupė, galinti sudaryti anijoną arba grupė, galinti virsti į jį, o R³ yra pasirinktinai pakeista angliavandenilio liekana, kuri gali būti

5 prijungta per hetero-atomą, arba jo druska.

6. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra Losartan’as, Eprosartan’as, Candesartan’as, Candesartan'o cileksetlas,

10 Valsartan’as, Telmisartan’as, Irbesartan’as arba Tasosartan’as.

7. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra

2-etoksi-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]benzimidazol-7-karboksirūgštis arba

15 jos druska.

8. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 1 punktą, besiskirianti s^: tuo, kad jame junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu yra 1 -(cikloheksiloksika rbo niloks i)eti lo 2-etoksi-1 -[[2’-(1 H -tetrazol-5-i l)b if en ii -420 il]metil]benzimidazol-7-karboksilatas arba jo druska.

9. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame junginys, pasižymintis angiotenzinui Ii antagonistiniu aktyvumu yra

2-etoksi-1-[[2^,-(4,5-dihidro-5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-il)bifenil-4-il]metil]25 benzimidazol-7-karboksirūgštis arba jos druska.

10. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad jame biologiškai suskaldomu polimeru yra a-hidroksikarboksirūgšties polimeras.

11. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 10 punktą, besiskiriant i s tuo, kad jame α-hidroksikarboksirūgšties polimeru yra pieno rūgšties-glikolio rūgšties polimeras.

5

12. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 11 punktą, besiskiriant i s tuo, kad jame pieno rūgšties ir glikolio rūgšties molinis santykis yra 100/040/60.

13. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 10 punktą, besiskiriant

10 i s tuo, kad jame polimero vidutinė masinė molekulinė masė yra 3 000-50 000.

14. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 1 punktą, skirtas injekcijai.

15. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 1 punktą, besiskirianti

15 s tuo, kad jis dar apima polivalentinį metalą.

16. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas pagal 15 punktą, besiskiriant i s tuo, kad jame polivalentiniu metalu yra cinkas.

20

17. Sulėtinto atpalaidavimo preparatas, besiskiriantis tuo, kad jis apima junginį, pasižymintį angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, jo provaistą arba jų druską, biologiškai suskaldomą polimerą ir polivalentinį metalą.

18. Sulėtinto atpalaidavimo preparato pagal 1 punktą gavimo būdas, besi

25 skiriantis tuo, kad jis apima tirpiklio pašalinimą iš tirpalo, kuriame yra junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, jo provaistas arba jų druska ir biologiškai suskaldomas polimeras.

19. Sulėtinto atpalaidavimo preparato pagal 17 punktą gavimo būdas, bes

30 i s k i r i a n t i s tuo, kad jis apima tirpiklio pašalinimą iš tirpalo, kuriame yra junginys, pasižymintis angiotenzinui II antagonistiniu aktyvumu, jo provaistas arba jų druska, biologiškai suskaldomas polimeras ir polivalentinis metalas.

20. Gavimo būdas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame polivalentiniu metalu yra cinkas.

- 5

21. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji turi sulėtinto atpalaidavimo preparatą pagal 1 punktą.

V

22. Farmacinė kompozicija pagal 21 punktą, skirta kraujo apytakos susirgimų profilaktikai arba gydymui.

23. Farmacinė kompozicija pagal 21 punktą, skirta hipertenzijos profilaktikai arba gydymui.

24. Farmacinė kompozicija pagal 21 punktą, skirta širdies hipertrofijos,

15 širdies nepakankamumo, miokardo infarkto, kraujo išsiliejimo į smegenis, išeminių ' periferinės kraujo apytakos sutrikimų, miokardo išemijos, venų nepakankamumo, progresuojančio širdies nepakankamumo po miokardo infarkto, diabeto sukeltų ' komplikacijų, diabeto sukeltos retinopatijos, diabeto sukeltos nefropatijos, nefrito, glomerulonefrito, arteriosklerozės, angiohipertrofijos, po intervencijos atsiradusių

20 raumenų hipertrofijos arba obstrukcijos, kraujagyslių antrinės obstrukcijos po dvifazės chirurginės operacijos, hiperaldosteronizmo, glomerulosklerozės, inkstų nepakankamumo, glaukomos, akies vidinio aukšto spaudimo, hiperlipemijos, ‘ širdies anginos, aneurizmos, koronarų arteriosklerozės, smegenų arteriosklerozės, periferinės arteriosklerozės, trombozės, centrinės nervų sistemos ligų,

25 Alchaimer’io ligos, atminties stokos, depresijos, atminties netekimo, senatvinės silpnaprotystės, jautros sutrikimų, visuotino vidaus organų nepakankamumo, ligos, atsiradusios dėl endotelio disfunkcijos arba sklerodermijos profilaktikai arba gydymui, arba baimės sukeltos neurozės, katatonijos, negalavimo arba virškinimo sutrikimo simptomų profilaktikai arba palengvinimui.