PL196895B1 - Zastosowanie związku o aktywności antagonistycznej angiotensyny II lub jego soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie zwi azku posiadaj acego aktywno sc antagonistyczn a angiotensyny II reprezento- wanego wzorem w którym R 1 stanowi grupa zdolna do utworzenia anionu lub grupa zdolna do przekszta lcenia w niego, X wskazuje, ze grupa fenylenowa i grupa fenylowa s a zwi azane ze sob a bezpo srednio lub poprzez lacznik posiadaj acy d lugo sc lancucha w atomach 2 lub mniej, n stanowi liczb e ca lkowit a 1 lub 2, pier scie n A stanowi pier scie n benzenowy ewentualnie podstawiony poza grup a R 2 , R 2 stanowi grup e zdoln a do utwo- rzenia anionu lub grup e zdoln a do przekszta lcenia w niego, i R 3 jest ewentualnie podstawion a reszt a w eglowodorow a, która mo ze by c zwi azana przez heteroatom, lub jego soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196895

B1 (21) Numer zgłoszenia: 350554 ^{(13) B1} (22) Data zgłoszenia: 27.04.2000 ^{(51) Int.Cl.}

A61K 31/4184 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

27.04.2000, PCT/JP00/02766 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

09.11.2000, WO00/66161 PCT Gazette nr 45/00

Zastosowanie związku o aktywności antagonistycznej angiotensyny II lub jego soli (54) do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej

	(73) Uprawniony z patentu: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY
(30) Pierwszeństwo: 28.04.1999,JP,11/121498	LIMITED,Osaka,JP (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	Shizue Nakagawa,Osaka,JP
16.12.2002 BUP 26/02	Yasutaka Nagisa,Osaka,JP Hitoshi Ikeda,Osaka,JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.02.2008 WUP 02/08	(74) Pełnomocnik: Lipska-Trych Zofia, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.

⁽⁵⁷⁾ 1. Zastosowanie związku posiadającego aktywność antagonistyczną angiotensyny II reprezentowanego wzorem

₁ w którym R¹ stanowi grupa zdolna do utworzenia anionu lub grupa zdolna do przekształ cenia w niego, X wskazuje, że grupa fenylenowa i grupa fenylowa są związane ze sobą bezpośrednio lub poprzez łącznik posiadający długość łańcucha w atomach 2 lub mniej, n stanowi liczbę całkowitą 1 lub 2, pierścień A stanowi pierścień benzenowy ewentualnie podstawiony poza grupą R², R² stanowi grupę zdolną do utworzenia anionu lub grupę zdolną do przekształcenia w niego, i R³ jest ewentualnie podstawioną resztą węglowodorową, która może być związana przez heteroatom, lub jego soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej.

PL 196 895 B1

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związku o aktywności antagonistycznej angiotensyny II lub jego soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej.

Retynopatia cukrzycowa stanowi powikłanie cukrzycowe, które jest spowodowane przez mikroangiopatię będącą wynikiem hiperglikemii, i liczba pacjentów chorych na cukrzycę, u których pojawia się powikłana retynopatia cukrzycowa zwiększa się w miarę wydłużania czasu trwania cukrzycy. Istnieją doniesienia, że nie mniej niż 80% pacjentów chorych na cukrzycę zachoruje jednocześnie na retynopatię przed upływem dwóch dekad od rozwoju cukrzycy. Retynopatia cukrzycowa występuje jako retynopatia prosta, retynopatia przed-proliferacyjna i retynopatia proliferacyjna.

W retynopatii prostej obserwuje się stan wysokiej aktywności przepuszczalności naczyniowej, obrzęk siatkówki, pogrubienie błony podstawnej, zaburzenia w śródbłonkowych komórkach naczyniowych, zanik perycytów, itd. Jeśli obserwuje się pogorszenie potencjału siatkówki (funkcja widzenia), z następującą niedrożnością naczyniową, wtedy jest diagnozowana retynopatia przed-proliferacyjna, która ostatecznie rozwija się do retynopatii proliferacyjnej, w której obserwuje się rozrost tkanki łącznej błony i nowe unaczynienie (neounaczynienie). W pewnych przypadkach retynopatii proliferacyjnej towarzyszy odwarstwienie siatkówki. W retynopatii proliferacyjnej pacjenci nie odczuwają subiektywnych symptomów. Z tego powodu, jeśli zaobserwują nieprawidłowość pracy oczu, w wielu przypadkach jest zbyt późno. Z tego powodu bardzo ważne jest zapobieganie lub leczenie retynopatii lub hamowanie jej rozwoju we wczesnym stadium. Ponadto, retynopatia cukrzycowa stanowi główną przyczynę ślepoty u dorosłych, i rodzi to problem socjalny z punktu widzenia wygodnego życia społecznego.

Obecnie głównym sposobem leczenia retynopatii cukrzycowej jest stosowanie fotokoagulacji przy użyciu lasera, jeśli zaobserwowano nowe unaczynienie w oftalmoskopii, lub operacji dokonuje się na ciele szklistym, jeśli cukrzyca rozwinęła się z rozrostem tkanki łącznej błony i obserwuje się odwarstwienie siatkówki. Leczenie przy pomocy fotokoagulacji lub operacja na ciele szklistym jest jednak w pewnych przypadkach niemoż liwa, ze względu na miejsce dotknięte chorobą, a w innych przypadkach nie udaje się odzyskać ostrości wzroku nawet mimo udanej operacji. W tych okolicznościach pożądane jest opracowanie kompozycji farmaceutycznej umożliwiającej leczenie retynopatii cukrzycowej w początkowym stadium.

Związki posiadające aktywność antagonistyczną angiotensyny II są znane jako środki do leczenia chorób krążeniowych takich jak nadciśnienie, choroby serca (np., powiększenie serca, niewydolność serca, złamanie serca, itd.), krwotok mózgowy, zapalenie nerek, itd. (odnośnik japońska niebadana publikacja patentowa, nr 4-364171/1992 itd.). Uważa się, że mechanizm działania takiego związku jest uruchomiony przez zahamowanie wiązania angiotensyny II posiadającej silne zwężenie naczynia z receptorem angiotensyny II.

Pacjenci chorzy na cukrzycę mają złożone nadciśnienie przy wyższej częstości niż pacjenci niecukrzycowi, i nadciśnienie jest jednym z ważniejszych, krytycznych czynników odpowiedzialnych za wystąpienie i rozwój retynopatii. Pacjenci chorzy na cukrzycę z powikłaniem retynopatii mają wyższy poziom w krwi enzymów przekształcających angiotensynę, zdolnych do wytwarzania angiotensyny II z silnym zwężeniem naczyń niż pacjenci nie-cukrzycowi, i spośród pacjentów z cukrzycą, pacjenci z retynopatią proliferacyjną wykazują tendencję do posiadania wyż szych poziomów w krwi takich enzymów, niż pacjenci bez retynopatii proliferacyjnej.

Ostatnie, zaawansowane badania naukowe dotyczące wyjaśnienia patologii retynopatii diabetycznej pozwalają wierzyć, że naczyniowy, śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF), który wykazuje silne działanie wzrostowe komórki śródbłonka i działanie podwyższające przepuszczalność naczyniową, mógłby wywoływać retynopatię proliferacyjną, która stanowi końcowy symptom retynopatii cukrzycowej, z powodu fizjologicznych działań, wzrost poziomu szklistego VEGF pacjentów z retynopatią proliferacyjną, i wzrost ekspresji VEGF na siatkówce modeli zwierzęcych. VEGF ma działanie powodujące wzrost wysokiej przepuszczalności naczyniowej i uważa się, że VEGF jest odpowiedzialny za powodowanie obrzęku siatkówki obserwowanego w retynopatii prostej i retynopatii przedproliferacyjnej. Istnieje doniesienie, że w siatkówce znaleziono indywidualny układ renina-angiotensyna, i staje się oczywiste, że angiotensyna II przyspiesza wytwarzanie VEGF w tkance siatkówki. Fakty te sugerują, że układ renina-angiotensyna uczestniczy w retynopatii cukrzycowej.

Opis patentowy według publikacji WO 92/10183 dotyczy zastosowania znanych atagonistów angiotensyny II do leczenia zwłaszcza retynopatii cukrzycowej. Natomiast opis patentowy według

PL 196 895 B1 publikacji WO 94/11369 koncentruje się na pochodnych 5-[(imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo)metylo]benzofuranu jako środków do leczenia między innymi retynopatii cukrzycowej. Z kolei Europejski opis patentowy nr 0514216A1 dotyczy pochodnych benzofuranu podstawionych 1H-imidazolilo-metylo-5-karboksyamidowym podstawnikiem N-związanym przeznaczonych między innymi do leczenia retynopatii cukrzycowej. Natomiast wynalazek według opisu patentowego (publikacja WO 93/15732) dotyczy leczenia jaskry przy użyciu związku będącego antagonistą angiotensyny II. W opisie tym również ujawniono leczenie retynopatii cukrzycowej związkiem będącym antagonistą angiotensyny II.

W przeciwień stwie do wyż ej wymienionych opisów patentowych należących do stanu techniki niniejszy wynalazek dotyczy zapobiegania, leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej, które są wcześniejszymi fazami i stanami retynopatii cukrzycowej. „Prosta retynopatia i „ przedproliferacyjna retynopatia wyraźnie odróżniają się od „retynopatii cukrzycowej i leczenie „retynopatii cukrzycowej nie poucza ani nie sugeruje zapobiegania, leczenia czy inhibitowania rozwoju prostej retynopatii i przed-proliferacyjnej retynopatii.

Określenie „retynopatia cukrzycowa dotyczy wszystkich tych faz patologicznych i stadiów włącznie i nie można określić, do której patologicznej fazy lub stadium odnosi się określenie „retynopatia cukrzycowa. W nieproliferacyjnej retynopatii (odpowiadającej stanowi patologicznemu retynopatii prostej) obserwuje się siatkówkowy mikrotętniak, krwotok, białe plamy itd. W retynopatii przedproliferacyjnej, poza tymi warunkami, są obserwowane: żylna nieprawidłowość jak podobny do waty wysięk na dnie oka, tworzenie naczyniowej pętli, podwójna agregacja, nieregularny kaliber tętniczy podobny do kiełbasy i nieregularność mikronaczyniowa wewnątrzsiatkówkowa.

Z drugiej strony w retynopatii proliferacyjnej, nowe unaczynienie jest uważ ane jako szczególna główna zmiana chorobowa i szczytowe siedlisko choroby przesuwa się z siatkówki do ciała szklistego. Nowe naczynia są kruche z punktu widzenia struktury tkanki i łatwo się łamią na skutek wzrostu ciśnienia krwi i wyciągu ciała szklistego, co powoduje krwotok wywołujący utratę wzrokową.

Uznaje się więc, że patologiczna faza retynopatii proliferacyjnej gdzie zachodzi nowe unaczynianie różni się całkowicie od tych wcześniejszych stanów patologicznych. Wymienione wyżej publikacje odnoszące się do stanu techniki ujawniają zastosowanie związków mających aktywność antagonistyczną angiotensyny II do leczenia retynopatii cukrzycowej. Jednak nic nie mówią na temat szczególnego stanu patologicznego.

Ponadto, mimo że ujawniono zastosowanie związków mających aktywność antagonistyczną angiotensyny II do leczenia retynopatii cukrzycowej, przyczyna retynopatii cukrzycowej nie jest ograniczona do jednej i uważa się, że różne skomplikowane mechanizmy są zaangażowane do zapoczątkowania retynopatii cukrzycowej. W odniesieniu do tego, w stanie techniki nie ujawnino ani nie sugerowano mechanizmu aktywności antagonisty receptora angiotensyny II, to znaczy nie ujawniono jak działa antagonista receptora angiotensyny II, i w jakiej patologicznej fazie.

Niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej.

W powyż szych okolicznoś ciach, niniejsi wynalazcy intensywnie badali kompozycje farmaceutyczne do zapobiegania, leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przedproliferacyjnej, i w wyniku badań stwierdzili, że zastosowanie związku posiadającego aktywność antagonistyczną angiotensyny II, szczególnie związku posiadającego aktywność antagonistyczną angiotensyny II o specyficznym wzorze, jest bardzo skuteczne nie tylko w polepszaniu potencjału siatkówki (funkcja widzenia) i polepszeniu stanu w obrzęku siatkówki (zaburzenia w tkance), lecz także zapobiega, leczy i hamuje rozwój retynopatii prostej i retynopatii przed-proliferacyjnej. Opierając się na powyższych stwierdzeniach prowadzili dalsze, postępowe badania naukowe i dokonali niniejszego wynalazku

Wynalazek obejmuje zastosowanie związku posiadającego aktywność antagonistyczną angiotensyny II reprezentowanego wzorem

PL 196 895 B1 w którym R¹ stanowi grupa zdolna do utworzenia anionu lub grupa zdolna do przekształcenia w niego, X wskazuje, że grupa fenylenowa i grupa fenylowa są związane ze sobą bezpośrednio lub poprzez łącznik posiadający długość łańcucha w atomach 2 lub mniej, n stanowi liczbę całkowitą 1 lub 2, pierścień A stanowi pierścień benzenowy ewentualnie podstawiony poza grupą R², R² stanowi grupę zdolną do utworzenia anionu lub grupę zdolną do przekształcenia w niego, i R³ jest ewentualnie podstawioną resztą węglowodorową, która może być związana przez heteroatom, lub jego soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej.

W korzystnym wykonaniu wynalazku zastosowanie dotyczy zwią zku posiadają ceg aktywność antagonistyczną angiotensyny II stanowiącego kwas 2-etoksy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]-metylo]-benzimidazolo-7-karboksylowy.

W kolejnym wykonaniu wynalazku zastosowanie dotyczy zwią zku posiadają cego aktywność antagonistyczną angiotensyny II stanowiącego 2-etoksy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]-metylo]benzimidazolo-7-karboksylan 1-(cykloheksyloksy-karbonyloksy)etylowy.

Zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II stanowi korzystnie kwas 2-etoksy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-bifenyl-4-ilo]-metylo]-benzimidazolo-7-karboksylowy.

Dalsze wykonanie wynalazku obejmuje zastosowanie charakteryzujące się tym, że kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do polepszania potencjału siatkówki lub stanu w obrzęku siatkówki.

W niniejszej specyfikacji aktywność antagonistyczna angiotensyny II ma na celu hamowanie konkurencyjne lub nie konkurencyjne wiązania angiotensyny II z receptorami angiotensyny II na błonie komórkowej tak, aby zredukować silne działanie zwężające naczynia lub działanie rozrostowe naczyniowych mięśni gładkich wywołane przez angiotensynę II i złagodzenie symptomu nadciśnienia.

Związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II do zastosowania w niniejszym wynalazku może być albo związkiem peptydowym albo związkiem niepeptydowym. Związek niepeptydowy posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II jest korzystny ze względu na jego zaletę długiego oddziaływania. Jako związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II korzystny jest związek posiadający atom tlenu w swojej cząsteczce; bardziej korzystny jest związek posiadający wiązanie eterowe lub grupę karbonylową (rzeczona grupa karbonylowa może tworzyć grupę hydroksylową dzięki rezonansowi), ponadto korzystny jest związek posiadający wiązanie eterowe lub pochodna ketonowa, i szczególnie korzystna jest pochodna eterowa.

Jakikolwiek związek niepeptydowy posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II może być użyty w niniejszym wynalazku. Przykłady rzeczonych związków obejmują pochodne imidazolowe ujawnione w niebadanej japońskiej publikacji patentowej nr 71073/1981, niebadanej japońskiej publikacji patentowej nr 71074/1981, niebadanej japońskiej publikacji patentowej nr 98270/1982, niebadanej japońskiej publikacji patentowej nr 157768/1983, amerykańskim opisie patentowym 4 355 040, amerykańskim opisie patentowym 4 340 598, i tak dalej; modyfikowane pochodne imidazolowe ujawnione w europejskim opisie patentowym 253310, europejskim opisie patentowym 291969, europejskim opisie patentowym 324377, europejskim opisie patentowym 403158, WO-9100277, niebadanej japońskiej publikacji patentowej nr 23868/1988, niebadanej japońskiej publikacji patentowej nr 117876/1989, i tak dalej; pochodne pirolu, pirazolu i triazolu ujawnione w amerykańskim opisie patentowym 5 183 899, europejskim opisie patentowym 323841, europejskim opisie patentowym 409332, niebadanej japońskiej publikacji patentowej nr 287071/1989, i tak dalej; pochodne benzimidazolowe ujawnione w amerykańskim opisie patentowym 4 880 804, europejskim opisie patentowym 0392317, europejskim opisie patentowym 0399732, europejskim opisie patentowym 0400835, europejskim opisie patentowym 425921, europejskim opisie patentowym 459136, niebadanej japońskiej publikacji patentowej nr 63264/1991, i tak dalej; pochodne azaindenu ujawnione w europejskim opisie patentowym 399731, i tak dalej; pochodne pirymidonu ujawnione w europejskim opisie patentowym 407342, i tak dalej; pochodne chinazoliny ujawnione w europejskim opisie patentowym 411766, i tak dalej; pochodne ksantyny ujawnione w europejskim opisie patentowym 430300, i tak dalej; pochodne skondensowanego imidazolu ujawnione w europejskim opisie patentowym 434038, i tak dalej; pochodne pirymidynodionu ujawnione w europejskim opisie patentowym 442473, i tak dalej; pochodne tienopirydonu ujawnione w europejskim opisie patentowym 443568, i tak dalej; związki heterocykliczne ujawnione w europejskim opisie patentowym 445811, w europejskim opisie patentowym 483683, w europejskim opisie patentowym 518033,

PL 196 895 B1 w europejskim opisie patentowym 520423, w europejskim opisie patentowym 588299, w europejskim opisie patentowym 603712, i tak dalej. Dodatkowo ich związki reprezentatywne opisano w Journal of Medicinal Chemistry, tom 39, nr 3, strony 625-656 (1996). Jako związek niepeptydowy posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II może być użyty, dodatkowo do związków opisanych w powyżej wymienionych odnośnikach, jakikolwiek związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II. Korzystne są, między innymi, Losartan (DuP753), Eprosartan (SK&F108566), Candesartan cilexetil (TCV-116), Valsartan (CGP-48933), Telmisartan (BIBR277), Irbesartan (SR47436), Tasosartan (ANA-756), ich aktywne metabolity (Candesartan, itd.), itd.

W powyż szym wzorze (I) grupa zdolna do utworzenia anionu (grupa posiadają ca atom wodoru zdolny do opuszczenia w postaci protonu) jako R¹ obejmuje, na przykład, (1) grupę karboksylową, (2) grupę tetrazolilową, (3) grupę amidową kwasu trifluorometanosulfonowego (-NHSO2CF3), (4) grupę fosfonową, (5) grupę sulfonową, (6) ewentualnie podstawioną resztę monocyklicznego pierścienia heterocyklicznego 5- do 7- członowego (korzystnie 5- do 6-członowy), która zawiera jeden lub więcej N, S i O, itd.

Przykłady powyższej „ewentualnie podstawionej reszty monocyklicznego pierścienia heterocyklicznego 5- do 7-członowego (korzystnie 5- do 6-członowego), która zawiera jeden lub więcej N, S i O obejmują

PL 196 895 B1

itd. Wiązanie chemiczne pomiędzy pierścieniem heterocyklicznym przedstawionym jako R¹ i grupą fenylową, z którą rzeczony pierścień heterocykliczny jest związany może stanowić wiązanie węgielwęgiel jak pokazano powyżej, lub wiązanie azot-węgiel poprzez jeden z kilku atomów azotu, jeśli symbol g stanowi -NH-, itd. w powyższych wzorach.

Na przykład, jeśli R¹ jest przedstawione wzorem:

, jego konkretnymi formami są

₁

Inne przykłady R¹ związanego przez atom azotu obejmują

PL 196 895 B1

W powyższym wzorze g stanowi -CH2-, -NH-, -O- lub -S(O)m-; >=Z, >=Z' i >=Z są niezależ nie grupą karbonylową, grupą tiokarbonylową lub ewentualnie utlenionym atomem siarki (np. S, S(O), S(O)2, itd.) (korzystnie grupą karbonylową lub grupą tiokarbonylową, bardziej korzystnie grupą karbonylową); i m stanowi liczbę całkowitą 0, 1 lub 2.

Korzystne przykłady pierścienia heterocyklicznego przedstawionego przez R¹ obejmują pierścień heterocykliczny posiadający jednocześnie grupę -NH- lub -OH- jako donor protonów i grupę karbonylową, grupę tiokarbonylową, grupę sulfinylową, itd. jako akceptor protonów, taki jak pierścień oksadiazolonowy, pierścień oksadiazolotionowy lub pierścień tiadiazolonowy, itd.

Jeśli pierścień heterocykliczny przedstawiony przez R¹ może utworzyć pierścień skondensowany przez przyłączenie podstawników na pierścieniu heterocyklicznym, to jest to korzystnie pierścień

5- do 6-członowy, bardziej korzystnie pierścień 5-członowy.

Korzystne przykłady pierścienia heterocyklicznego przedstawionego przez R¹ obejmują grupę o wzorze:

w której i stanowi -O- lub -S-, j stanowi >=O, >=S lub >=S(O)m, i m jest jak zdefiniowano powy ż ej (korzystnie, 2,5-dihydro-5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-il, 2,5-dihydro-5-tiokso-1,2,4-oksadiazol-3-il,

2,5-dihydro-5-okso-1,2,4-tiadiazol-3-il; bardziej korzystnie 2,5-dihydro-5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-il.

Wspomniana wyżej reszta pierścienia heterocyklicznego (R¹) posiada następujące izomery tautomeryczne. Na przykład w

PL 196 895 B1

istnieją trzy izomery tautomeryczne a', b' i c' i grupa o wzorze:

obejmuje wszystkie z powyższych a', b' i c'.

Grupa zdolna do utworzenia anionu jako R¹ może być zabezpieczona przez ewentualnie podstawioną grupę niższą (C1-4) alkilową, grupę acylową (np. niższy (C2-5) alkanoil, banzoil, itd.), itd., w jej możliwej pozycji.

Przykłady ewentualnie podstawionej grupy niższej (C1-4) alkilowej obejmują (1) grupę niższą (C1-4) alkilową, ewentualnie podstawioną jedną do trzech grup fenylowych, które mogą posiadać atom chlorowca, grupę nitrową, niższy (C1-4) alkil, niższy (C1-4) alkoksyl, itd. (np., metyl, trifenylometyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, itd.); (2) grupę niższą (C1-4) alkoksylową-niższą (C1-4) alkilową (np. metoksymetyl, etoksymetyl, itd.); (3) grupę o wzorze: -CH(R⁴)-OCOR⁵, w którym R⁴ stanowi (a) wodór, (b) prosta lub rozgałęziona grupa niższa alkilowa (C1-6) (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, itd.), (c) prostą lub rozgałęzioną grupę niższą alkenylową (C2-6) lub (d) grupę (C3-8) cykloalkilową (np., cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itd.), i R⁵ stanowi (a) prostą lub rozgałęzioną grupę niższą alkilową (C1-6) (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, itd.), (b) prostą lub rozgałęzioną grupę niższą alkenylową (C2-6), (c) grupę niższą (C1-3) alkilową, podstawioną z C3-8 cykloalkilową (np., cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itd.) lub ewentualnie podstawioną grupę arylową (np., grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd., ewentualnie posiadająca atom chlorowca, grupę nitrową, grupę niższą (C1-4) alkilową, grupę niższą (C1-4) alkoksylową, itd.), taką jak benzyl, p-chlorobenzyl, fenetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, itd., (d) grupę niższą (C2-3) alkenylową, podstawioną grupą C3-8 cykloalkilową lub ewentualnie podstawioną grupę arylową (np., grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd., ewentualnie posiadająca atom chlorowca, grupę nitrową, grupę niższą (C1-4) alkilową, grupę niższą (C1-4) alkoksylową, itd.), taką jak cynamyl, itd. posiadająca ugrupowanie alkenylowe takie jak winyl, propenyl, allil, izopropenyl, itd., (e) ewentualnie podstawioną grupę arylową (np., grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd., ewentualnie posiadająca atom chlorowca, grupę nitrową, grupę niższą (C1-4) alkilową, grupę niższą (C1-4) alkoksylową, itd.), taką jak fenyl, p-tolil, naftyl, itd., (f) prostą lub rozgałęzioną grupę niższą (C1-6) alkoksylową (np., metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentyloksyl, izopentyloksyl, neopentyloksyl, itd.), (g) prostą lub rozgałęzioną grupę niższą (C2-8) alkenyloksylową (np. alliloksyl, izobutenyloksyl, itd.), (h) grupę (C3-8) cykloalkiloksylową (np. cyklopentyloksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl, itd.), (i) grupę niższą (C1-3) alkoksylową podstawioną (C3-8) cykloalkilem (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itd.) lub ewentualnie podstawioną grupą arylową (np., grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd., ewentualnie posiadająca atom chlorowca, grupą nitrową, niższy (C1-4) alkil, niższy (C1-4) alkoksyl, itd.), taką jak benzyloksyl, fenetyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl, itd., posiadającą ugrupowanie alkoksylowe takie jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, itd., itd.), (j) grupę niższą (C2-3) alkenyloksylową, podstawioną grupą C3-8 cykloalkilową (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itd.) lub ewentualnie podstawioną grupą arylową (np., grupa fenylowa lub grupa naftylowa, itd., ewentualnie posiadająca atom chlorowca, grupę nitrową, niższy (C1-4) alkil, niższy (C1-4) alkoksyl, itd.), taką jak

PL 196 895 B1 cynamyloksyl, itd. posiadającą ugrupowanie alkenyloksylowe takie jak winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl, itd., (k) ewentualnie podstawioną grupę aryloksylową (np., grupa fenoksylowa, grupa naftoksylowa, itd., ewentualnie posiadająca atom chlorowca, grupę nitrową, niższy (C1-4) alkil, niższy (C1-4) alkoksyl, itd.), taką jak fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl, itd.; itd.

Grupa zdolna do utworzenia anionu jako R¹ może być podstawiona, dodatkowo poza powyższymi grupami zabezpieczającymi, takimi jak ewentualnie podstawiona grupa niższa (C1-4) alkilowa lub grupa acylowa (np. niższy (C2-5) alkanoil, benzoil, itd.), itd., ewentualnie podstawioną grupą niższą (C1-4) alkilową (np. ewentualnie podstawioną grupą niższą (C1-4) alkilową podobną do „ewentualnie podstawionej niższej (C1-4) grupy alkilowej stanowiącej przykład grupy zabezpieczającej dla powyższej grupy zdolnej do utworzenia anionu jako R¹), atomem chlorowca, grupą nitrową, cyjanową, niższym (C1-4) alkoksylem, aminową ewentualnie podstawioną w możliwej pozycji 1 do 2 grupami niższymi (C1-4) alkilowymi, itd.

W powyż szym wzorze, grupa przekształcalna w grupę zdolną do utworzenia anionu (grupa posiadająca atom wodoru zdolny do opuszczenia w postaci protonu) jako R¹ może stanowić grupę przekształcalną w grupę zdolną do utworzenia anionu w warunkach biologicznych lub fizjologicznych (na przykład, w reakcji in vivo, takiej jak utlenianie, redukcja, hydroliza, itd., w reakcjach enzymatycznych in vivo, itd.) [tak zwany pro-lek], lub grupa przekształcalna w grupę zdolną do utworzenia anionu przedstawioną przez R¹ może być grupą chemicznie przekształcalną w grupę zdolną do utworzenia anionu, taką jak grupa cyjanowa, N-hydroksykarbamimidoilowa (-C(=N-OH)-NH2), grupą wybraną z klasy obejmującej (1) grupę karboksylową, (2) grupę tetrazolilową, (3) grupę amidową kwasu trifluorometanosulfonowego (-NHSO2CF3), (4) grupę fosfonową, (5) grupę sulfonową i (6) ewentualnie podstawioną resztę monocyklicznego, pierścienia heterocyklicznego 5- do 7-członowego (korzystnie 5- do 6-członową), która zawiera jeden lub więcej N, S i O, z których każdy jest zabezpieczony z ewentualnie podstawioną grupą niż szą (C1-4) alkilową lub grupą acylową itd. [tak zwany syntetyczny produkt pośredni].

Jako grupa R¹ korzystna jest grupa karboksylowa, tetrazolilowa lub 4,5-dihydro-5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilowa (korzystnie tetrazolilowa), każda z nich może być zabezpieczona ewentualnie podstawioną grupą niższą (C1-4) alkilową (np., metyl, trifenylometyl, metoksymetyl, etoksymetyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, itd.) lub grupą acylową (np., grupą niższą (C2-5) alkanoilową, benzoilową, itd.); lub cyjanową lub N-hydroksykarbamimidoilową (korzystnie grupa cyjanowa). Korzystna jest między innymi grupa cyjanowa.

W powyż szym wzorze X wskazuje, ż e grupa fenylenowa jest zwią zana z przylegają c ą grupą fenylową bezpośrednio lub poprzez łącznik posiadający długość łańcucha w atomach 2 lub mniej (korzystnie bezpośrednio). Przykłady łącznika posiadającego długość lańcucha 2 lub mniej obejmują jakikolwiek dwuwartościowy łańcuch, w którym liczba atomów tworzących łańcuch prosty wynosi 1 lub 2, i który może posiadać ł a ń cuch boczny, i konkretnie niż szy (C1-4)alkilen, w którym liczba atomów tworzących lańcuch prosty wynosi 1 lub 2, -CO-, -O-, -S-, -NH-, -CONH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH-, itd.

W powyż szym wzorze n stanowi liczbę całkowitą 1 lub 2 (korzystnie 1).

W powyż szym wzorze pierś cień A może posiadać dodatkowo poza grupą R² inny podstawnik, na przykład (1) chlorowiec (np. F, Cl, Br, itd.), (2) grupę cyjanową, (3) grupę nitrową, (4) ewentualnie podstawioną niższym (C1-4) alkilem, (5) niższym (C1-4) alkoksylem, (6) ewentualnie podstawioną grupę aminową (np. grupa aminowa, grupa alkilaminowa N-niższa (C1-4) (np. metyloaminowa, itd.), grupa alkilaminowa N,N-di-niższa (C1-4) (np. dimetyloaminowa, itd.), N-aryloaminowa (np. fenyloaminowa, itd.), grupa aminowa alicykliczna (np. morfolinowa, piperydynowa, piperazynowa, N-fenylopiperazynowa, itd.), itd., (7) grupę o wzorze: -CO-D', w którym D' stanowi grupę hydroksylową lub niższy (C1-4) alkoksyl, którego ugrupowanie alkilowe może być podstawione grupą hydroksylową, niższym (C1-4) alkoksylem, niższym (C2-6) alkanoiloksylem (np. acetoksyl, piwaloiloksyl, itd.), niższym (C1-6) alkoksy-karbonyloksylem (np. metoksykarbonyloksyl, etoksykarbonyloksyl, itd.), lub niższym (C3-6) cykloalkoksykarbonyloksylem (np. cykloheksyloksykarbonyl itd.), lub (8) tetrazolil, grupę amidową kwasu trifluorometanosulfonowego, grupę fosfonową lub grupę sulfonową, z których każda może być zabezpieczona ewentualnie podstawioną grupą niższą (C1-4) alkilową („ewentualnie podstawiona niższa (C1-4) grupa alkilowa podobna do tej stanowiącej przykład grupy zabezpieczającej dla powyższej grupy zdolnej do utworzenia anionu jako R¹, itd.) grupą acylową (np., grupą niższą (C2-5) alkanoilową, benzoilową, itd.), itd.

Spośród tych podstawników jeden lub dwa mogą być jednocześnie obecne w jakiejkolwiek możliwej pozycji pierścienia benzenowego, dodatkowo do grupy R², i korzystne przykłady podstawników

PL 196 895 B1 w pierścieniu benzenowym przedstawionym przez A obejmują ewentualnie podstawioną grupą niższą (C1-4) alkilową (np., grupa niższa (C1-4) alkilowa, itd. ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, grupą karboksylową, chlorowcem, itd.), chlorowiec, itd. Jako pierścień A korzystny jest pierścień benzenowy nieposiadający żadnego podstawnika poza grupą R².

W powyż szym wzorze przykłady grupy zdolnej do utworzenia anionu (grupa posiadająca atom wodoru zdolny do opuszczenia w postaci protonu) jako R² obejmują (1) ewentualnie zestryfikowaną lub przeprowadzoną w amid grupę karboksylową, (2) grupę tetrazolilową, (3) grupę amidową kwasu trifluorometanosulfonowego (-NHSO2CF3), (4) grupę fosfonową, (5) grupę sulfonową, z których każda może być zabezpieczona ewentualnie podstawioną grupą niższą alkilową (np., ewentualnie podstawioną grupą niższą (C1-4) alkilową podobną do „ewentualnie podstawionej niższej (C1-4) grupy alkilowej stanowiącej przykład grupy zabezpieczającej dla powyższej grupy zdolnej do utworzenia anionu jako R¹), lub grupę acylową (np. grupę niższą (C2-5) alkanoilową, benzoilową, itd.) lub jakąkolwiek z grup zdolnych do przekształcenia się w takowe w warunkach biologicznych lub fizjologicznych (na przykład, w reakcji in vivo, takiej jak utlenianie, redukcja, hydroliza, itd., w reakcjach enzymatycznych in vivo, itd.) lub chemicznie.

₂

Przykłady ewentualnie zestryfikowanego lub przekształconego w amid karboksylu jako R² obejmują grupę o wzorze: -CO-D, w którym D stanowi (1) grupę hydroksylową, (2) ewentualnie podstawioną grupę aminową (np., grupa aminowa, grupa N-niższa (C1-4) alkilaminowa, grupa N,N-di-niższa (C1-4) alkilaminowa itd.) lub (3) ewentualnie podstawioną grupę alkoksylową [np., (i) grupa niższa (C1-6) alkoksylowa, w której ugrupowanie alkilowe jest ewentualnie podstawione grupą hydroksylową, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np., grupa aminowa, grupa N-niższa (C1-4) alkilaminowa, grupa N,N-di-niższa (C1-4) alkilaminowa itd.), piperydynowa, morfolinowa, itd.), chlorowiec, grupa niższa (C1-6) alkoksylowa, grupa niższa (C1-6) alkilotiolowa, grupa niższa (C3-8) cykloalkoksylowa lub ewentualnie podstawiona grupa dioksolenylowa (np., 5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl, itd.), lub (ii) grupa o wzorze: -O-CH (R⁶) -OCOR⁷, w którym R⁶ stanowi (a) wodór, (b) prostą lub rozgałęzioną grupę niższą (C1-6) alkilową (np., metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, itd.), (c) prostą lub rozgałęzioną grupę niższą (C2-6) alkenylową lub (d) grupę C3-8 cykloalkilową (np., cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itd.), i R⁷ stanowi (a) prostą lub rozgałęzioną grupę niższą (C1-6) alkilową (np., metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, secbutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, itd.), (b) prostą lub rozgałęzioną grupę niższą (C2-6) alkenylową, (c) grupę niższą (C1-3) alkilową podstawioną grupą (C3-8) cykloalkilową (np., cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itd.), lub ewentualnie podstawioną grupą arylową (np., grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd.), ewentualnie posiadająca atom chlorowca, grupę nitrową, niższą (C1-4) alkilową, niższą (C1-4) alkoksylową, itd.), taką jak benzyl, p-chlorobenzyl, fenetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, itd., (d) grupę niższą (C2-3) alkenylową podstawioną grupą (C3-8) cykloalkilową lub ewentualnie podstawioną grupą arylową (np., grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd.), ewentualnie posiadająca atom chlorowca, grupę nitrową, niższą (C1-4) alkilową, niższą (C1-4) alkoksylową, itd.), taką jak grupa cynamylowa, itd. posiadająca ugrupowanie alkenylowe, takie jak winyl, propenyl, allil, izopropenyl, itd., (e) ewentualnie podstawioną grupę arylową (np., grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd.), ewentualnie posiadająca atom chlorowca, grupę nitrową, niższą (C1-4) alkilową, niższą (C1-4) alkoksylową, itd.) taką jak fenyl, p-tolil, naftyl, itd., (f) prostą lub rozgałęzioną grupę niższą (C1-6) alkoksylową (np., metoksyl, etoksyl, npropoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentyloksyl, izopentyloksyl, neopentyloksyl, itd.), (g) prostą lub rozgałęzioną grupę niższą (C2-8) alkenyloksylową (np., alliloksyl, izobutenyloksyl, itd.), (h) grupę (C3-8) cykloalkiloksylową (np., cyklopentyloksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl, itd.), (i) grupę niższą (C1-3) alkoksylową podstawioną grupą (C3-8) cykloalkilową (np., cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itd.), lub ewentualnie podstawioną grupą arylową (np., grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd.), ewentualnie posiadająca atom chlorowca, grupę nitrową, niższą (C1-4) alkilową, niższą (C1-4) alkoksylową, itd.), taką jak benzyloksyl, fenetyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl, posiadający ugrupowanie alkoksylowe, takie jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, itd., itd.), (j) grupę niższą (C2-3) alkenyloksylową podstawioną z grupą (C3-8) cykloalkilową (np., cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itd.), lub ewentualnie podstawioną grupą arylową (np., grupa fenylowa, grupa naftylowa, itd.), ewentualnie posiadająca atom chlorowca, grupę nitrową, niższą (C1-4) alkilową, niższą (C1-4) alkoksylową, itd.), taką jak cynamyloksyl, itd. posiadającą ugrupowanie alkenyloksylowe takie jak winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl, itd. lub (k) ewentualnie podstawioną grupę aryloksylową (np. grupę fenoksylową, grupę naftoksylową, itd., ewentualnie

PL 196 895 B1 posiadająca atom chlorowca, grupę nitrową, niższą (C1-4) alkilową, niższą (C1-4) alkoksylową, itd.), taką jak fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl, itd.], itd.

Jako R² korzystny jest ewentualnie zestryfikowany karboksyl, i jego konkretne przykłady obejmują -COOH i jego sole, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, piwaloiloksymetoksykarbonyl,

1- (cykloheksyloksykarbonyloksy)etoksykarbonyl, 5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylmetoksykarbonyl, acetoksymetoksykarbonyl, propionyloksymetoksykarbonyl, n-butyryloksymetoksykarbonyl, izobutyryloksymetoksykarbonyl, 1-(etoksykarbonyloksy)etoksykarbonyl, 1-(acetoksy)-etoksykarbonyl, 1-(izobutyryloksy)etoksykarbonyl, cykloheksylokarbonyloksymetoksykarbonyl, benzoiloksymetoksykarbonyl, cynamyloksykarbonyl, cyklopentyl-karbonyloksymetoksykarbonyl, itd. Grupa R² może stanowić jakąkolwiek z grup zdolnych do utworzenia anionu w warunkach biologicznych lub fizjologicznych (np., w reakcji in vivo, takiej jak utlenianie, redukcja, hydroliza, itd., w reakcji enzymatycznej in vivo, itd.), grup zdolnych do utworzenia anionu na drodze chemicznej (np., COO-, jego pochodne, itd.) lub grup zdolnych do przekształcenia w niego. Grupa R² może być grupą karboksylową lub jej pro-lekiem.

Korzystne przykłady grupy R² obejmują grupę o wzorze -CO-D, w którym D stanowi (1) grupę hydroksylową lub (2) grupę niższą (C1-4) alkoksylową, której ugrupowanie alkilowe jest ewentualnie podstawione grupą hydroksylową, aminową, chlorowcem, grupą niższą (C2-6) alkanoiloksylową (np., acetoksylową, piwaloiloksylową, itd.), niższą (C3-8) cykloalkanoiloksylową, niższą (C1-6) alkoksykarbonyloksylową (np., metoksykarbonyloksylowa, etoksykarbonyloksylowa, itd.), niższą (C3-8) cykloalkoksykarbonyloksylową (np., cykloheksyloksykarbonyloksyl, itd.), niższą (C1-4) alkoksylową lub niższą (C3-8) cykloalkoksylową. Korzystny jest, między innymi, zestryfikowany karboksyl z grupą niższą (C1-4) alkilową (korzystnie metyl lub etyl).

W powyższym wzorze przykłady „reszty węglowodorowej w „ewentualnie podstawionej reszcie węglowodorowej, która może być związana poprzez heteroatom przedstawionej przez R³ obejmują (1) grupę alkilową, (2) grupę alkenylową, (3) grupę alkinylową, (4) grupę cykloalkilową, (5) grupę arylową, (6) grupę aralkilową, itd. Korzystne są, między innymi, grupa alkilowa, grupa alkenylowa i grupa cykloalkilowa.

Przykłady grupy alkilowej powyżej wspomnianego (1) obejmują prostą lub rozgałęzioną grupę niższą alkilową, posiadającą 1-8 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, i-pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, itd.

Przykłady grupy alkenylowej powyżej wspomnianego (2) obejmują prostą lub rozgałęzioną grupę niższą alkenylową, posiadającą 2-8 atomów węgla, taką jak winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, 2-oktenyl, itd.

Przykłady grupy alkinylowej powyżej wspomnianego (3) obejmują prostą lub rozgałęzioną grupę niższą alkinylową, posiadającą 2-8 atomów węgla, taką jak etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pantynyl,

2- oktynyl, itd.

Przykłady grupy cykloalkilowęj powyżej wspomnianego (4) obejmują grupę niższą cykloalkilową, posiadającą 3-6 atomów węgla, taką jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, itd.

Każda z powyżej wspomnianych: grupy alkilowej, grupy alkenylowej, grupy alkinylowej i cykloalkilowej może być podstawiona grupą hydroksylową, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np.

grupa aminowa, grupa N-niższa (C1-4) alkilaminowa, grupa N,N-di-niższa (C1-4) alkilaminowa itd.), chlorowcem, grupą niższą (C1-4) alkoksylową, grupą niższą (C1-4) alkilotiolową, itd.

Przykłady grupy aralkilowej powyżej wspomnianego (5) obejmują grupę fenylo-niższy (C1-4) alkilową, itd., taką jak benzyl, fenetyl, itd.

Przykłady grupy arylowej powyżej wspomnianego (6) obejmują fenyl, itd.

Każda z powyżej wspomnianych: grupy aralkilowej i grupy arylowej może być podstawiona, w jakiejkolwiek możliwej pozycji pierścienia benzenowego, chlorowcem (np., F, Cl, Br, itd.), grupą nitrową, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np., grupa aminowa, grupa N-niższy-(C1-4) alkilaminowa, grupa N, N-di-niższy-(C1-4) alkilaminowa itd.), grupą niższą (C1-4) alkoksylową (np., metoksyl, etoksyl, itd.), grupą niższą (C1-4) alkilotiolowa (metylotiolowa, etylotiolowa, itd.), grupą niższą (C1-4) alkilowa (np., metyl, etyl, itd.), itd.

Korzystne przykłady „ewentualnie podstawionej reszty węglowodorowej w „ewentualnie podstawionej reszcie węglowodorowej, która może być związana poprzez heteroatom przedstawiona przez R³, obejmują ewentualnie podstawioną grupę alkilową lub grupę alkenylową (np., niższy (C1-5) alkil lub niższy (C2-5) alkenyl, z których każda może być podstawiona grupą hydroksylową, grupą aminową, chlorowcem, niższym (C1-4) alkoksylem, itd.). Korzystny jest między innymi niższy (C1-5) alkil (bardziej korzystnie etyl).

PL 196 895 B1

Korzystne przykłady „heteroatomu w „ewentualnie podstawionej reszcie węglowodorowej, która może być związana poprzez heteroatom przedstawiona przez R³ obejmują -O-, -S(O)m- [m stanowi liczbę całkowitą 0-2], -NR'-[R' stanowi atom wodoru lub niższy (C1-4) alkil], itd. Korzystny jest miedzy innymi -O-.

Jako R³, między innymi, korzystna jest grupa niższy (C1-5) alkil lub grupa niższy (C2-5) alkenyl, z których każda może być podstawiona podstawnikiem wybranym z klasy zawierającej grupę hydroksylową, grupę aminową, chlorowiec i niższy (C1-4) alkoksyl, i która może być związana poprzez -O-, -S(O)m- [m stanowi liczbę całkowitą 0-2] lub -NR'- [R' stanowi atom wodoru lub niższy (C1-4) alkil], itd.

i bardziej korzystny jest niż szy (C1-5) alkil lub niższy (C1-5) alkoksyl (w szczególności, etoksyl).

Spośród związków posiadających aktywność antagonistyczną angiotensyny II i przedstawionych wzorem (I), korzystna jest pochodna kwasu benzimidazolo-7-karboksylowego o wzorze (I'):

₁ w którym R¹ stanowi (1) grupa karboksylowa, (2) grupa tetrazolilowa lub (3) grupa o wzorze:

w którym i stanowi -O- lub -S-, j stanowi >=0, >=S lub >=S(O)m, i m jest jak zdefiniowano powyż ej; pierścień A stanowi pierścień benzenowy posiadający ewentualnie podstawnik wybrany z klasy zawierającej ewentualnie podstawiony niższy (C1-4) alkil (np., niższy (C1-4) alkil, ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową, grupą karboksylową, chlorowcem, itd.) i chlorowiec, dodatkowo do grupy R² (korzystnie pierścień benzenowy nieposiadający podstawnika poza grupą R²); R² stanowi grupę o wzorze: -CO-D, w którym D stanowi (1) grupę hydroksylową lub (2) grupę niższą (C1-4) alkoksylową, której ugrupowanie alkilowe może być podstawione grupą hydroksylową, grupą aminową, chlorowcem, grupą niższą (C2-6) alkanoiloksylową (np., acetoksylową, piwaloiloksylową, itd.), niższą (C3-8) cykloalkanoiloksylową, niższą (C1-6) alkoksy-karbonyloksylową (np., metoksykarbonyloksylowa, etoksykarbonyloksylowa, itd.), niższą (C3-8) cykloalkoksykarbonyloksylową (np., cykloheksyloksykarbonyloksyl, itd.), niższą (C1-4) alkoksylową lub niższą (C3-8) cykloalkoksylową; R³ stanowi grupę niższą (C1-5) alkilową lub niższą (C2-5) alkenylową, z których każda może być związana poprzez -O-, -S(O)m-, [m stanowi liczbę całkowitą 0-2] lub -NR'-[R' stanowi atom wodoru lub niższy (C1-4) alkil] i która może być podstawiona podstawnikiem wybranym z klasy zawierającej grupę hydroksylową, grupę aminową, chlorowiec i niż szą (C1-4) alkoksylową (korzystnie, niż szy (C1-5) alkil lub niż szy (C1-5) alkoksyl; bardziej korzystnie etoksyl), itd. lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.

Między innymi korzystne są kwas 2-etoksy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenyl-4yl]metyl]benzimidazolo-7-karboksylowy [Candesartan], 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylowy 2-etoksy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4yl]metyl]-benzimidazolo-7-karboksylan [Candesartan cilexetil], piwaloiloksymetylowy 2-etoksy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazolo-7-karboksylan, kwas 2-etoksy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-bifenyl-4-yl]metyl]benzimidazolo-7-karboksylowy, itd. lub ich sól.

Powyżej wspomniana pochodna benzimidazolu może być otrzymana według znanych sposobów opisanych, na przykład w europejskim opisie patentowym 425921, europejskim opisie patentowym 459136, europejskim opisie patentowym 553879, europejskim opisie patentowym 578125, europejskim opisie patentowym 520423, europejskim opisie patentowym 668272, itd. lub sposobu do nich analogicznego. W niniejszym wynalazku, jeśli użyty jest Candesartan cilexetil to korzystnie stosowany jest trwały kryształ typu-C opisany w europejskim opisie patentowym 459136.

Związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II lub jego pro-lek może stanowić odrębną jednostkę lub występować w postaci jakichkolwiek jego możliwych, dopuszczalnych farmaceuPL 196 895 B1 tycznie soli. Przykłady rzeczonych soli obejmują sól z zasadami nieorganicznymi (np. metali alkalicznych, takich jak sód, potas, itd.; metali ziem alkalicznych, takich jak wapń, magnez, itd.; metali przejściowych, takich jak cynk, żelazo, miedź, itd.; itd.), zasadami organicznymi (np. aminy organiczne, takie jak trimetyloamina, trietyloamina, pirydyna, pikolina, etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, dicykloheksyloamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, itd.; zasadowe aminokwasy, takie jak arginina, lizyna, ornityna, itd., itd.); itd., jeśli rzeczony związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II posiada grupę kwasową, taką jak grupa karboksylowa, itd.; i sól z kwasami nieorganicznymi lub kwasami organicznymi (np., kwas solny, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas węglowy, kwas diwęglowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas trifluorooctowy, kwas fumarowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-tolueno-sulfonowy, itd.), kwasowe aminokwasy, takie jak kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, itd., itd.; jeśli rzeczony związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II posiada grupę zasadową, taką jak grupa aminowa, itd.

Pro-lek związku posiadającego antagonistyczną aktywność angiotensyny II [niniejszym nazywany antagonistą AlI] oznacza związek, który jest przekształcony do antagonisty AlI w warunkach fizjologicznych lub w reakcji z enzymem, kwasem żołądkowym, itd. W żywym organizmie, to jest związek, który jest przekształcony do antagonisty All w wyniku utleniania, redukcji, hydrolizy, itd. w obecności enzymu; związek, który jest przekształcony do antagonisty All kwasem żołądkowym, itd.; itd.

Przykłady pro-leku antagonisty All obejmują związek, w którym grupa aminowa antagonisty All jest podstawiona acylem, alkilem, kwasem fosforowym itd.(np. związek, w którym grupa aminowa antagonisty All jest podstawiona arachidoilem(eikozanoilem), alanylem, pentyloaminokarbonylem, (5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metoksykarbonylem, tetrahydrofuranylem, pirolidylometylem, piwaloiloksymetylem, tert-butylem, itd.), związek, w którym grupa hydroksylowa antagonisty All jest podstawiona acylem, alkilem, kwasem fosforowym, kwasem borowym, itd. (np. związek, w którym grupa hydroksylowa antagonisty All jest podstawiona acetylem, palmitoilem, propanoilem, piwaloilem, sukcynilem, fumarylem, alanylem, dimetyloaminometylokarbonylem, itd.); związek, w którym grupa karboksylowa antagonisty All jest zmodyfikowana estrem, amidem, itd. (np. związek, w którym grupa karboksylowa antagonisty All jest zmodyfikowana estrem etylowym, estrem fenylowym, estrem karboksymetylowym, estrem dimetyloaminometylowym, estrem piwaloiloksymetylowym, estrem etoksykarbonyloksyetylowym, estrem ftalidylowym, estrem(5-metylo-2-okso-1,3-dioksolen-4-ylo)metylowym, estrem cykloheksyloksykarbonyloetylowym, amidem metylowym, itd.); itd. Takie pro-leki mogą być wytwarzane znanymi sposobami z antagonisty All.

Pro-lek antagonisty All może być związkiem, który jest przekształcony do antagonisty All w warunkach fizjologicznych jak opisano w „Pharmaceutical Research and Development, tom 7, (Projektowanie leku), strony 163-198, opublikowane w 1990 przez Hirokawa Publishing Co. (Tokio, Japonia).

Antagonista Ali może być również uwodniony.

Związek posiadający antagonistyczną aktywność angiotensyny II lub jego pro-lek, lub jego sól [korzystnie związki o wzorze (I) i ich dopuszczalna farmaceutycznie sól] wykazują niską toksyczność i mogą być podawane jako takie lub jako ich kompozycja farmaceutyczna, z noś nikiem dopuszczalnym farmaceutycznie, ssakom (np. człowiekowi, myszom, szczurom, królikom, psom, kotom, bydłu, trzodzie chlewnej, małpom, itd.) w celu zapobiegania, leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej.

Poniżej przedstawiono przykłady nośników, które obejmują różne nośniki organiczne lub nieorganiczne, zwykle stosowane w tej dziedzinie. Na przykład, w formulacjach stałych stosowane są zaróbka, środek smarny, środek wiążący, środek rozdrabniający, itd., a w formulacjach płynnych stosowane są rozpuszczalnik, środek zwiększający rozpuszczalność, środek utrzymujący zawiesinę, środek izotonizujący, bufor, środek uśmierzający, itd. Dodatkowo, jeśli to żądane, w powyższych formulacjach mogą być stosowane odpowiednie dodatki, takie jak przeciwutleniacze, środki barwiące, środki słodzące, itd.

Przykłady zaróbki obejmują laktozę, sacharozę, D-mannit, D-sorbit, skrobię, α-skrobię, dekstrynę, celulozę krystaliczną, celulozę hydroksypropylową o niskim stopniu podstawienia, karboksymetylocelulozę sodową, gumę arabską, dekstrynę, pullulan, bezwodnik lekkiego kwasu krzemowego, syntetyczny glinokrzemian, metakrzemian glinowo-magnezowy, itd.

Przykłady środka smarnego obejmują stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, talk, krzemionkę koloidalną, itd.

PL 196 895 B1

Przykłady środka wiążącego obejmują α-skrobię, cukier trzcinowy, żelatynę, gumę arabską, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, celulozę krystaliczną, sacharozę, D-mannit, trehalozę, dekstrynę, pullulan, celulozę hydroksypropylową, celulozę hydroksypropylometylową, poliwinylopirolidon, itd.

Przykłady środka rozdrabniającego obejmują laktozę, sacharozę, skrobię, karboksymetylocelulozę, karboksymetylocelulozę wapniową, kroskarmelozę sodową, skrobię karboksymetylo-sodową, bezwodnik lekkiego kwasu krzemowego o niskim stopniu podstawienia, hydroksypropylocelulozę, itd.

Przykłady rozpuszczalnika obejmują wodę do iniekcji, roztwór Ringera, alkohol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, olej sezamowy, olej kukurydziany, oliwę z oliwek, olej bawełniany, itd.

Przykłady środka zwiększającego rozpuszczalność obejmują glikol polietylenowy, glikol propylenowy, D-mannitol, trechalozę, benzoesan benzylu, etanol, trisaminometan, cholesterol, trietanoloaminę, węglan sodowy, cytrynian sodowy, salicylan sodowy, octan sodowy, itd.

Przykłady środka utrzymującego zawiesinę obejmują środki powierzchniowo czynne takie jak trietanoloamina stearylowa, laurylosiarczan sodowy, kwas lauryloaminopropionowy, lecytyna, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, monostearynian gliceryny, itd.; polimery hydrofilowe, takie jak alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, itd.; polisorbaty, olej rycynowy utwardzony polioksyetylenem, itd., itd.

Przykłady środka izotonizującego obejmują chlorek sodowy, glicerynę, D-mannit, D-sorbit, glukozę, itd.

Przykłady .buforu obejmują buforowy roztwór fosforanowy, octanowy, węglanowy, cytrynianowy, itd.

Przykłady środka uśmierzającego obejmują alkohol benzylowy, itd.

Przykłady środka konserwującego obejmują estry kwasu p-oksybenzoesowego, chlorobutanol, alkohol benzylowy, alkohol fenetylowy, kwas dehydrooctowy, kwas sorbowy, itd.

Przykłady antyutleniacza obejmują siarczyny, kwas askorbinowy, itd.

Korzystne przykłady środków barwiących obejmują rozpuszczalne w wodzie, syntetyczne, organiczne dodatki do żywności (np. barwniki do żywności takie jak barwnik do żywności czerwony, numery 2 i 3, barwnik do żywności żółty, numery 4 i 5 i barwnik do żywności niebieski, numery 1 i 2), nierozpuszczalne w wodzie barwniki pigmentowe (np., sole glinowe powyższych rozpuszczalnych w wodzie, syntetycznych organicznych dodatków do żywności, itd.), naturalne pigmenty (np. β-karoten, chlorofil, czerwień tlenku żelaza, itd.),itd.

Korzystne przykłady składników słodzących obejmują sacharynian sodowy, sól dipotasową kwasu lukrecjowego, aspartam, Stevia, itd.

Kompozycja farmaceutyczna jest bezpiecznie podawana doustnie lub pozajelitowo w postaci, na przykład, podawanych doustnie kompozycji takich jak tabletki, kapsułki (obejmujące kapsułki miękkie i mikrokapsułki), granulki, proszki, syropy, emulsje, zawiesiny, itd.; i kompozycji podawanych pozajelitowo, takich jak iniekcje (np. iniekcja podskórna, iniekcja dożylna, iniekcja domięśniowa, iniekcja dootrzewnowa, iniekcja do ciała szklistego, iniekcje do gałki ocznej i do siatkówki, itd.), kropli, leków do stosowania zewnętrznego (np. kompozycje podawane nosowo-tchawiczo, kompozycji podawanych przezskórnie, maści, itd.), czopków (np., czopki doodbytnicze, czopki dopochwowe, itd.), tabletek (np. tabletki założone na siatkówkę, itd.), kropli, kompozycji oftalmologicznych, podawanych miejscowo (np. krople do oczu, maści oftalmologiczne, itd.) i podobnych.

Kompozycja farmaceutyczna może być otrzymana według jakichkolwiek sposobów typowych w dziedzinie kompozycji farmaceutycznych, na przykład, według procedury opisanej w japońskiej farmakopei. Poniżej będzie szczegółowo opisany konkretny sposób otrzymania kompozycji farmaceutycznej.

Na przykład, kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego jest otrzymana poprzez dodanie do składnika aktywnego zaróbki (np. laktozy, sacharozy, skrobi, D-mannitu, itd.), środka rozdrabniającego (np. karboksymetylocelulozy wapniowej, itd.), środka wiążącego (np. α-skrobi, gumy arabskiej, karboksymetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, poliwinylopirolidonu, itd.), środka smarnego (np. talku, stearynianu magnezu, glikolu polietylenowego 6000, itd.), itd., i formowanie tłoczne mieszaniny kompozycji, i jeśli to konieczne powlekanie znanym sposobem kompozycji bazową masą powlekającą, w celu zamaskowania smaku lub umożliwienia rozpuszczenia lub utrzymania kompozycji w jelicie.

Przykłady bazowej masy powlekającej obejmują masę powlekającą cukrową, masę powlekającą filmem rozpuszczalnym w wodzie, masę powlekającą filmem podtrzymującym uwalniane, itd.

PL 196 895 B1

Jako masa powlekająca cukrowa stosowana jest sacharoza, która może być używana w połączeniu z co najmniej jednym wybranym spośród talku, wytrąconego węglanu sodowego, żelatyny, gumy arabskiej, pullulanu, wosku karnauba, itd.

Przykłady masy powlekającej filmem rozpuszczalnym w wodzie obejmują hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę metylową; polimery syntetyczne takie jak acetal dietyloaminooctanu poliwinylowego, aminoalkilometakrylanowy kopolimer E [Eudragit E (nazwa handlowa), Rhom Pharma], poliwinylopirolidon, itd.; polisacharydy takie jak pullulan, itd.

Przykłady masy powlekającej dojelitowo filmem obejmują polimery celulozy takie jak ftalan hydroksypropylometylocelulozy, bursztynian octanu hydroksypropylometylocelulozy, karboksymetyloetyloceluloza, ftalan octanu celulozy, itd.; polimery akrylowe takie jak metakrylanowy kopolimer LD [Eudragit L-30D55 (nazwa handlowa), Rhom Pharma], metakrylanowy kopolimer S [Eudragit S (nazwa handlowa), Rhom Pharma]; i naturalne substancje takie jak szelak, itd.

Przykłady mas powlekających filmem o podtrzymywanym uwalnianiu obejmują polimery celulozy, takie jak etyloceluloza; i polimery akrylanowe/ takie jak aminoalkilometakrylanowy kopolimer RS [Eudragit RS (nazwa handlowa), Rhom Pharma], zawiesina kopolimeru akrylan etylowy^metakrylan metylowy [Eudragit NE (nazwa handlowa), Rhom Pharma] itd.

Każda z powyższych mas powlekających może być stosowana jako mieszanina co najmniej ich dwóch w odpowiednim stosunku. Dodatkowo w trakcie powlekania może być użyty środek chroniący przed światłem, taki jak tlenek tytanu, półtoratlenek żelazowy lub podobne.

Zastrzyki są przygotowane na drodze rozpuszczenia, przeprowadzenia w zawiesinę lub emulsję składnika aktywnego w wodnym rozpuszczalniku (np. wodzie destylowanej, roztworze soli fizjologicznej, roztworze Ringera, itd.), rozpuszczalniku oleistym (np., olejach roślinnych, takich jak oliwa z oliwek, olej sezamowy, olej bawełniany, olej kukurydziany, i glikol propylenowy, itd.), lub podobnych w obecności środka dyspergującego (np. polisorbatu 80, utwardzany polioksyetylenem olej rycynowy 60, itd.), glikolu polietylenowego, karboksymetylocelulozy, alginianu sodowego, itd.), środka konserwującego (np. metyloparaben, propyloparaben, alkohol benzylowy, chlorobutanol, fenol, itd.), środka izotonizującego (np., chlorku sodowego, gliceryny, D-mannitu, D-sorbitu, glukozy, itd.) lub podobnymi. W tej preparatyce, jeśli to konieczne mogą być użyte dodatki takie jak środek zwiększający rozpuszczalność (np., salicylan sodowy, octan sodowy, itd.), stabilizator (np., albumina ludzkiego osocza, itd.), środek uśmierzający (np. alkohol benzylowy, itd.) i podobne.

Korzystne przykłady oftalmologicznych środków stosowanych miejscowo obejmują krople do oczu, maść oftalmologiczną, itd., i krople do oczu mogą być wodne i nie wodne w postaci roztworu lub zawiesiny. Ponadto w celu zastosowania związku w kompozycji może on być rozproszony lub zaadsorbowany w maści oftalmologicznej, żelu lub polimeru podtrzymywanego uwalniania.

Wodne krople do oczu mogą zawierać typowe dodatki, takie jak środek izotonizujący, bufor, środek ustalający pH, środek konserwujący, środek chelatujący i podobne.

Przykłady środka izotonizującego obejmują chlorek sodowy, mannit, sorbit, glicerynę, itd.; przykłady buforu obejmują bufor fosforanowy, boranowy, octanowy, węglanowy, cytrynianowy, itd.; przykłady środka ustalającego pH obejmują kwas solny, kwas octowy, wodorotlenek sodowy, itd.; przykłady środka konserwującego obejmują estry kwasu p-oksybenzoesowego, chlorek benzalkoniowy, chloroheksydynę, alkohol benzylowy, kwas sorbowy, lub jego sól, tiomerosal, chlorobutanol, itd.; przykłady środka chelatującego obejmują wersenian sodowy, cytrynian sodowy, stężony fosforan sodowy, itd.

Wodne krople do oczu mogą zawierać ponadto środek zagęszczający lub/i środek utrzymujący zawiesinę, których przykłady obejmują metylocelulozę, karmelozę lub ich sól, hydroksyetylocelulozę, alginian sodowy, polimer karboksylowinylowy, poliwinyloalkohol, poliwinylopirolidon, itd.

Ponadto, wodne krople do oczu mogą zawierać środek powierzchniowo czynny (np., glikol polietylenowy, glikol propylenowy, utwardzany polioksyetylenem olej rycynowy, polisorbat 80, itd.), itd.

Jeśli związek jest podawany w postaci wodnej zawiesiny kropli do oczu, powyższy polimerowy środek zagęszczający, środek powierzchniowo czynny i podobne mogą być odpowiednio wybrane celem zastosowania w kompozycji.

Jeśli związek jest podawany w postaci nie wodnych kropli do oczu, rozpuszczalnik jest odpowiednio wybrany spośród olejów roślinnych takich jak olej rycynowy, olej sezamowy, olej sojowy i oliwa, i ciekła parafina, glikol propylenowy, β-oktylododekanol i podobne do zastosowania w kompozycji.

Jeśli związek jest podawany w postaci nie wodnej zawiesiny kropli do oczu, rozpuszczalnik jest odpowiednio wybrany spośród koloidów tiksotropowych, takich jak monostearynian glinowy i podobne do zastosowania w kompozycji.

PL 196 895 B1

W powyż szych kroplach do oczu pH jest dostosowane w zakresie typowym dla kropli do oczu, na ogół 4,0 do 9,0, korzystnie 5,0 do 8,0.

Jeśli związek jest podawany w postaci maści oftalmologicznej, materiał podłoża jest odpowiednio wybrany z wazeliny, podłoża plastycznego, ciekłej parafiny i podobnych, do zastosowania w kompozycji.

Materiał podłoża jako czynnik żelujący w kroplach do oczu jest wybrany odpowiednio z, na przykład, polimeru karboksylo-winylowego, metylocelulozy, alginianu sodowego, hydroksypropylocelulozy, polimeru etylenowego bezwodnika maleinowego i podobnych, do zastosowania w kompozycji.

Związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II lub jego pro-lek, lub jego sól [korzystnie związki o wzorze i ich dopuszczalna farmaceutycznie sól] może być stosowany jako środek do zapobiegania, leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej ssaków (np. człowieka, myszy, szczurów, królików, psów, kotów, bydła, trzody chlewnej, małp, itd.).

Z powodu doskonał ego dział ania polepszającego potencjał siatkówki (funkcja widzenia) i polepszającego stan w obrzęku siatkówki (zaburzenia w tkance), związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II lub jego pro-lek, lub jego sól [korzystnie związki o wzorze i ich dopuszczalna farmaceutycznie sól] może być użyteczny w zapobieganiu, leczeniu lub hamowaniu rozwoju retnopatii, takich jak retynopatia angiopatyczna, retynopatia miażdżycowa, retynopatia nadciśnieniowa, retynopatia cukrzycowa, retynopatia u wcześniaków, retynopatia nerkowa, zatkanie żylne siatkówki, zwyrodnienie wiekowe plamki, i także może być użyteczny w zapobieganiu, leczeniu lub hamowaniu rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej, we wczesnym stadium, kiedy nie obserwuje się nowego unaczynienia (neounaczynienia).

Dawka związku posiadającego aktywność antagonistyczną angiotensyny II lub jego pro-leku, lub jego soli [korzystnie, związki o wzorze i ich dopuszczalna farmacetycznie sól] jest zróżnicowana w zależ noś ci od obiektu, drogi podawania, leczonej choroby lub stanów chorobowych. Na przykł ad, w przypadku podawania doustnego ssakowi, szczególnie człowiekowi dorosłemu (50 kg wagi), na ogół około 0,001 do około 500 mg, korzystnie 1 do 50 mg powyższego związku lub jego soli jako aktywnego składnika jest podawane na jedną dawkę, i korzystne jest podawanie takiej dawki związku lub soli 1 do 3 razy dziennie.

W przypadku, jeś li związek lub jego sól jest podawany w postaci kropli do oczu, jego stężenie na ogół wynosi 0,001 do 10 wag/obj.%, korzystnie 0,01 do 5 wag/obj.%, bardziej korzystnie 0,1 do 2 wag/obj.%, i pożądane jest, aby 1 do kilku kropli, korzystnie 1 do 2 kropli takich kropli do oczu (ilość 1 kropli wynosi około 50 μΐ) podawano dorosłemu człowiekowi jednorazowo, i że ta dawka kropli do oczu jest podawana 3 do 6 razy, korzystnie 4 do 5 razy dziennie. Z drugiej strony, w przypadku, gdy związek lub jego sól jest podawana w postaci maści oftalmologicznej, stężenie związku na ogół wynosi 0,001 do 10 wag/obj.%, korzystnie 0,01 do 5 wag/obj.%, bardziej korzystnie 0,1 do 2 wag/obj.%, i jest korzystne, aby taka maść była podawana do worka spojówkowego w dawce około 0,1 do około 0,2 g jednorazowo, i że ta dawka jest podawana 1 do 4 razy dziennie.

Najlepszy sposób realizacji wynalazku

Niniejszy wynalazek jest poniżej opisany szczegółowo za pomocą następujących przykładów i przykładów testowych, które nie powinny być interpretowane jako ograniczające go.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d t e s t o w y 1

Hamowanie wytwarzania siatkówkowego VEGF i polepszenie potencjału siatkówki u szczurów z cukrzycą.

Związek 1: (±)-1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylo-2-etoksy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenyl-4-il]metylo]-1H-benzimidazolo-7-karboksylan (Związek 1)

Metoda: Streptozotocynę (STZ) wstrzyknięto dożylnie w dawce 30 mg/kg 10-tygodniowym męskim osobnikom szczura (Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rat:SHRSP). Po upływie 9 tygodni od czasu wstrzyknięcia STZ zmierzono poziom cukru u szczurów. Szczury podzielono na 3 grupy, to znaczy, grupę przed podaniem, grupę kontrolną, której podano rozpuszczalnik i grupę, której podano związek 1 (3 mg/kg/dzień, doustnie). Cztery tygodnie później zmierzono poziom cukru we krwi i potencjały siatkówki, a następnie w celu usunięcia gałki ocznej szczury uśmiercono przez wykrwawienie, po rozcięciu aorty brzusznej w głębokim znieczuleniu eterowym. W ciągu 4 tygodni podawano doustnie szczurom raz dziennie zawiesinę związku 1 w soli fizjologicznej zawierającej 0,5% metylocelulozy. Z drugiej strony, użyto 23-tygodniowych szczurów SHRSP jako grupy nieleczonej.

PL 196 895 B1

Wartość poziomu cukru zmierzono stosując następującą metodę. Krew zbierano z żył ogonowych stosując heparynę i poddano odwirowaniu celem zebrania osocza krwi. Ilość glukozy w osoczu zmierzono stosując autoanalizator (model 7070, wytwarzany przez Hitachi Seisakusho).

Zmierzono potencjał siatkówki stosując następującą metodę. Badane zwierzę poddano przystosowaniu do ciemności w ciemnym pokoju przez 90 do 120 minut, a następnie znieczulono stosując chlorowodorek ketaminy (50 mg/kg, domięśniowo) i unieruchomiono stosując ksylazynę (2 mg/kg, domięśniowo). Kończynę i głowę badanego zwierzęcia unieruchomiono stosując sznurek. Środek rozszerzający źrenicę zakropiono na lewą gałkę oczną celem rozszerzenia źrenicy i na rogówce umieszczono elektrodę typu soczewki kontaktowej używając sprzętu do soczewek kontaktowych. Lampę ksenonową (1,2 dżula) umieszczono na wprost w pozycji odległej o 10 cm od badanego oka (lewe oko) i stymulację świetlną kontrolowano stosując stymulator świetlny (SLS-3100 wyprodukowany przez Nippon Koden K.K.). Potencjał siatkówki wytworzony przez stymulację świetlną (0,5 Hz, 16 razy) wzmocniono używając Neuropack (MEB-5100 wyprodukowany przez Nippon Koden K.K., niski przekrój 0,5 Hz, i czas przemiatania: 200 msek). Wyniki dodano i uśredniono. Stan utajenia pików potencjałowych oscylacyjnych (01, 02 i 03) obliczono z uzyskiwanych kształtów fal.

VEGF mRNA w siatkówce określono ilościowo jak następuje. RNA wyekstrahowano z usuniętej gałki ocznej stosując ISOGEN (Nippon Gene). Ilość VEGF mRNA zmierzono w wyekstrahowanym RNA stosując półilościowy proces RT-PCR (ABI PRISM 7700: Perkin Elmer) używając dwóch rodzajów sond fluorescencyjnych (FAM: VEGF, i VIC: β-działanie). Ilość VEGF mRNA skorygowano ilością β-działania mRNA i obliczono, zakładając, że ilość VEGF mRNA siatkówki SD szczura zdefiniowano jako 1.

Do badania statystycznej, znacznej różnicy zastosowano test Dunnetta.

Ocena: pokazano w tabeli 1.

Stężenie glukozy w osoczu wykazuje wyraźną hiperglikemię w grupie przed podaniem, grupie kontrolnej i grupie, w której podano związek 1, i stąd nie ma różnicy w stężeniu pomiędzy każdą z 3 grup. Stany utajenia pików potencjałów oscylacyjnych były wydłużone w każdym z 01, 02 i 03 w grupie przed podaniem i grupie kontrolnej, w porównaniu z grupą nieleczoną. Stany utajenia były zmniejszone w każdym z 01, 02 i 03 w grupie, w której podano związek 1, i znaczne polepszenie zaobserwowano szczególnie w 01 w porównaniu z grupą kontrolną. Ilości VEGF mRNA w tkankach siatkówki grupy przed podaniem i grupy kontrolnej były znacznie zwiększone w porównaniu z normalną wartością (ilości VEGF mRNA w tkankach siatkówki szczura SD określono jako 1). Ilość VEGF mRNA w tkance siatkówki grupy, w której podano związek 1 była znacznie zmniejszona i powróciła do normalnego poziomu.

T a b e l a 1

Działanie związku 1 na glukozę w osoczu, VEGF mRNA siatkówki i stan utajenia potencjałowy oscylacyjny u szczurów diabetycznych

	Grupa przed podaniem (n=5)	Grupa kontrolna (n=5)	Grupa, w której podano związek 1 (n=4)	Grupa nieleczona (n=5)
Glukoza w osoczu (mg/dl)	526,1±36,9	571±66	525±35	142±10
VEGF mRNA siatkówki (VEGF mRNA szczura SD określone jako 1)	1,5010,39	1,46±0,14	0,99±0,14**	1,08±0,05
Stan utajenia potencjałowy oscylacyjny 01 (ms)	27,06±2,49	25,66±0,87	23,81±0,42*	23,76±0,80
02 (ms)	35,32±2,91	34,88±1,64	32,88±1,17	32,13±0,65
03 (ms)	45,25±3,43	46,04±1,35	43,39±1,86	43,83±1,61

Wartości obliczono z równania średnia ± standardowe odchylenie.

Test znacznej różnicy z wartości równoważnej każdej wartości z grupy kontrolnej: *P<0,05**P<0,01

PL 196 895 B1

W nastę pują cej formulacji, na przykł ad, otrzymano kompozycję farmaceutyczną do zapobiegania, leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej, zawierającą jako składnik aktywny związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II lub jego pro-lek, lub jego sól, [korzystnie związek o wzorze (1) lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól].

P r z y k ł a d 1

Kapsułka:

(1) Związek 1 30 mg (2) Laktoza 90 mg (3) Celuloza drobnokrystaliczna 70 mg (4) Stearynian magnezowy 10 mg kapsułka 200 mg

Składniki (1), (2) i (3) i połowę składnika (4) zmieszano i mieszaninę poddano granulacji. Pozostały składnik (4) dodano do granulek i całość granulowanej mieszaniny zakapsułkowano w żelatynowe kapsułki.

P r z y k ł a d 2

Tabletka:

(1) Związek 1 30 mg (2) Laktoza 35 mg (3) Skrobia kukurydziana 150 mg (4) Celuloza drobnokrystaliczna 30 mg (5) Stearynian magnezowy 5 mg tabletka 250 mg

Składniki (1), (2) i (3) i dwie trzecie składnika (4) i połowę składnika (5) zmieszano i mieszaninę poddano granulacji. Pozostałe składniki (4) i (5) dodano do granulek i granulowaną mieszaninę formowano pod ciśnieniem w celu otrzymania tabletek.

P r z y k ł a d 3

Krople do oczu w zawiesinie (1) Związek 1 (2) Dwuwodorofosforan sodowy (3) Chlorek sodowy (4) Polisorbat 80 (5) Chlorek benzalkoniowy (6) Wersenian sodowy (7) 1N wodorotlenek sodowy (8) Woda sterylna oczyszczona

1,0 g

0,2 g

0,9 g

0,1 g

0,005 g

0, 01 g odpowiednia

100 ml jako całość

Składniki (2), (3), (4), (5) i (6) rozpuszczono w około 80 ml sterylnej, oczyszczonej wody (8), i pH roztworu ustalono na pH 7 z pomocą 1N wodorotlenku sodowego (7). Do roztworu dodano pozostałą sterylną, oczyszczoną wodę (8). Roztwór przesączono przez filtr membranowy 0,2 μm. W celu otrzymania zawiesiny kropli do oczu w tym roztworze umieszczono uprzednio wysterylizowany związek (1).

Możliwość zastosowania w przemyśle

Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku wykazuje znakomite działanie polepszające potencjał siatkówki (funkcja wzrokowa) i polepszające stan w obrzęku siatkówki (zaburzenie w tkance), i może być korzystnie zastosowana w zapobieganiu, leczeniu lub hamowaniu rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej.

PL 196 895 B1

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie związku posiadającego aktywność antagonistyczną angiotensyny II reprezentowanego wzorem w którym R¹ stanowi grupa zdolna do utworzenia anionu lub grupa zdolna do przekształcenia w niego, X wskazuje, że grupa fenylenowa i grupa fenylowa są związane ze sobą bezpośrednio lub poprzez łącznik posiadający długość łańcucha w atomach 2 lub mniej, n stanowi liczbę całkowitą 1 lub 2, pierścień A stanowi pierścień benzenowy ewentualnie podstawiony poza grupą R², R² stanowi grupę zdolną do utworzenia anionu lub grupę zdolną do przekształcenia w niego, i R³ jest ewentualnie podstawioną resztą węglowodorową, która może być związana przez heteroatom, lub jego soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania, leczenia lub hamowania rozwoju retynopatii prostej lub retynopatii przed-proliferacyjnej.
2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II stanowi kwas 2-etoksy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]-metylo]-benzimidazolo-7-karboksylowy.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II stanowi 2-etoksy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-ilo)bifenyl-4-ilo]-metylo]-benzimidazolo-7-karboksylan 1-(cykloheksyloksy-karbonyloksy)etylowy.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że związek posiadający aktywność antagonistyczną angiotensyny II stanowi kwas 2-etoksy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-okso-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)bifenyl-4-ilo]-metylo]-benzimidazolo-7-karboksylowy.
5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do polepszania potencjału siatkówki lub stanu w obrzęku siatkówki.