SK283348B6 - Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu s antagonickým účinkom na angiotenzín II - Google Patents

Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu s antagonickým účinkom na angiotenzín II Download PDF

Info

Publication number
SK283348B6
SK283348B6 SK1278-98A SK127898A SK283348B6 SK 283348 B6 SK283348 B6 SK 283348B6 SK 127898 A SK127898 A SK 127898A SK 283348 B6 SK283348 B6 SK 283348B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound
ethoxy
methyl
angiotensin
Prior art date
Application number
SK1278-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK127898A3 (en
Inventor
Norikazu Tamura
Takashi Sohda
Hitoshi Ikeda
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=13815962&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283348(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of SK127898A3 publication Critical patent/SK127898A3/sk
Publication of SK283348B6 publication Critical patent/SK283348B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu s antagonickým účinkom na angiotenzín II alebo jej soli v kombinácii s aspoň jedným druhom zlúčeniny, ktorá zvyšuje citlivosť na inzulín, zlúčeniny, ktorá znižuje postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus, derivátu indánu, ktorý inhibuje enzým premieňajúci angiotenzín, derivátu pyridínu, ktorý inhibuje HMG-Co A reduktázu a ich soli. Používa sa na prevenciu alebo liečenie chorôb zapríčinených angiotenzínom II.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka farmaceutického prípravku, ktorý' obsahuje zlúčeninu s antagonickou aktivitou na angiotenzín II v kombinácii s ďalšou účinnou látkou.
Doterajší stav techniky
Angiotenzín II má silný vazokonstriktívny účinok, účinok na syntézu aldosterónu a bunkovo-propagačný účinok, čo sa považuje za jeden z mediátorov rôznych ochorení obehového systému. Antagonické liečivo na angiotenzín II, ktoré potlačuje účinok angiotenzínu, ktoré je proti tomuto angiotenzínu 11 a receptoru angiotenzínu II, je užitočné na profylaxiu a liečbu obehových ochorení vrátane hypertenzie, srdcových chýb (napr. srdcová nedostatočnosť, infarkt myokardu atď.), cerbrálna apoplexia, nefrititída, artériosklerózy atď. A liečivo ovplyvňujúce enzým premeny angiotenzínu potlačuje premenu angiotenzínu I na angiotenzín II, čo sa považuje, rovnako ako liečivá antagonické k angiotenzínu II, za užitočné na profylaxiu a liečenie obehových ochorení vrátane hypertenzie, srdcových chýb (napr. srdcová nedostatočnosť, infarkt myokardu atď.), cerbálna apoplexia, nefrititída, artériosklerózy atď. Pretože však enzým premeny angiotenzínu je rovnaký ako enzým kinináza II, ktorý rozkladá kinín, a nemá substrátovú špecificitu, má nežiaduci vedľajší účinok, totiž ukladanie zápalového peptidu vrátane kininu a substancie P, čo spôsobuje kašeľ.
Na druhej strane, pri liečbe diabetes mellitus sa umožnilo liečenie na zlepšenie postprandiálnej hyperglykémie pri diabetes mellitus alebo liečenie na zvýšenie citlivosti na inzulín, na prevenciu zníženia citlivosti na inzulín pri vnikaní glukózy do periférneho tkaniva.
Ďalej v terapii hyperlipémie sa používa liek inhibujúci HMG-Co A reduktázu (3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A reduktáza) na potlačenie biosyntézy cholesterolu.
Navyše je známe, že ochorenie ako hypertenzia, abnormálna tolerancia na cukry a abnormálny metabolizmus lipidov sa vzájomne komplikujú. Najmä hypertenzia a inzulínová rezistencia alebo hypertenzia a artérioskleróza zhoršujú príslušné druhé ochorenie.
Tento vynález chce kombináciou zlúčeniny s antagonickým účinkom k angiotenzínu II alebo jej soli so zlúčeninou s iným mechanizmom účinku výrazne ovplyvniť choroby spôsobené angiotenzínom II, najmä hypertenziu, hyperlipémiu, artériosklerózu atď. jednotlivo alebo komplikáciou týchto ochorení a odstrániť rôzne nedostatky pozorované pri podávaní lieku s jedinou zložkou.
Za uvedených okolností pôvodcovia skutočne ako prví skombinovali zlúčeninu s antagonickou aktivitou k angiotenzínu alebo jej soľ, čo je hlavná zložka, s aspoň jedným druhom zlúčeniny, ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej zlúčeninu s aktivitou zvyšujúcou citlivosť na inzulín, zlúčeninu s aktivitou zlepšujúcou postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus, indánový derivát s aktivitou inhibujúcou enzým premeny angiotenzínu, pyridínový derivát s aktivitou inhibujúcou HMG-Co A reduktázu alebo ich soli. Ako výsledok pôvodcovia zistili, že použitie spolu má pozoruhodné účinky (napr. liečebný účinok, bezpečnosť, stabilita, dávka, cesta podávania, spôsob použitia atď.), ktoré sa nepozorovali pri podaní zodpovedajúcich zlúčenín samostatne. Pôvodcovia uskutočňovali ďalšie výskumy, aby docielili predložený vynález.
Podstata vynálezu
Presnejšie uvedené, predložený vynález sa týka (1) farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje zlúčeninu s antagonickou aktivitou na angiotenzín II alebo jej soľ v kombinácii s aspoň jedným druhom zlúčeniny, ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej zlúčeninu zvyšujúcu citlivosť na inzulín, zlúčeninu znižujúcu postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus, indánový derivát inhibujúci enzým premieňajúci angiotenzín, pyridínový derivát inhibujúci HMG-Co A reduktázu a ich soli;
(2) prípravku opísaného v (1), ktorý je profylaktický (preventívny) alebo terapeutický (liečebný) prípravok na choroby sprostredkované angiotenzínom II;
(3) prípravku opísaného v (2), ktorý sa zameriava na profylaxiu alebo terapiu ochorenia obehového systému;
(4) prípravku opísaného v (2), ktorý sa zameriava na profylaxiu (prevenciu) alebo terapiu (liečenie) nasledujúcich ochorení: hypertenzia, insuficiencia srdca, cerebrálna apoplexia, ischemická periferálna obehová porucha, ischémia myokardu, žilová nedostatočnosť, progresívna srdcová nedostatočnosť po infarkte myokardu, diabetická nefropatia, nefritída, glomerulo-nefritída, artérioskleróza, angiohypertrofia, vaskulárna hypertrofia alebo nepriechodnosť po podkožnú transluminálnu koronárnu angioplastiu, vaskulámu znovu nepriechodnosť po chirurgickom bypase, hyperaldosteronizmus, glomeruloskleróza, renálna nedostatočnosť, glaukom, zraková hypertenzia, hyperlipémia, infarkt myokardu, angína pektoris, aneuryzmus, koronárna artérioskleróza, cerebrálna artérioskleróza, periferálna artérioskleróza, trombóza, ochorenie centrálneho nervového systému, Alzheimerova choroba, pamäťová nedostatočnosť, depresia, amnézia, senilná demencia, zmyslová porucha, mnohosystémová orgánová porucha alebo skleroderma, alebo na prevenciu alebo zlepšenie úzkostnej neurózy, katatónie, indispozície alebo dispeptického symptómu;
(5) prípravku opísaného v (2), ktorý sa zameriava na profylaxiu alebo terapiu komplikácií spojených s hypertenziou;
(6) prípravku opísaného v (2), ktorý sa zameriava na profylaxiu alebo terapiu artériosklerózy;
(7) prípravku opísaného v (5), ktorý sa zameriava na profylaxiu alebo terapiu artériosklerózy;
(8) prípravku opísaného v (1), v ktorom zlúčenina s antagonickou aktivitou na angiotenzín II je zlúčenina všeobecného vzorca (I) R> ~Q (I), kde R1 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovaný uhľovodíkový zvyšok; R2 znamená prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu; R3 znamená skupinu schopnú vytvoriť anión alebo skupinu premeniteľnú sa naň; X ukazuje, že fenylénová skupina a fenylová skupina sú viazané priamo alebo cez vložku s dĺžkou reťazca od 1 do 2 atómov; n označuje 1 alebo 2; kruh A je benzénový kruh prípadne majúci ďalšie substituenty iné ako skupina uvedená pri R2; a Y znamená väzbu, -0-, -S(0)m- (m označuje O, 1 alebo 2) alebo -N(R4)- (R4 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu);
(9) prípravku opísaného v (1), v ktorom zlúčenina s anta- gonickou aktivitou k angiotenzinu II je (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxyjetyl 2-etoxy-1 - [[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina alebo 2-etoxy-l-[[2'-((2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl] metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboxylová kyselina;
(10) prípravku opísaného v (1), v ktorom zlúčenina zvyšujúca citlivosť na inzulín je 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxyJbenzyl]-2,4-tiazolidíndión alebo (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndión;
(11) prípravku opísaného v (1), v ktorom zlúčenina zlepšujúca postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus jeN-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamín;
(12) prípravku opísaného v (1), v ktorom indánový derivát inhibujúci enzým premeny angiotenzinu je N-[N-[(S)-1-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycín;
(13) prípravku opísaného v (1), v ktorom pyridínový derivát inhibujúci HMG-Co A reduktázu je (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énová kyselina [(3R,5S,6E)-7-[4-(p-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-(metoxymetyl)-3-pyridyl]-3,5-dihydroxy-6-hepténová kyselina];
(14) prípravku opísaného v (1), v ktorom zlúčenina s antagonickou aktivitou na angiotenzín II je (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxyjetyl 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboxylát, 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina alebo 2-etoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina; zlúčenina zvyšujúca citlivosť na inzulín je 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión alebo (Ŕ)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxyzolidíndión;
zlúčenina zlepšujúca postprandiálnu hypergfykémiu pri diabetes mellitus je N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamín; indánový derivát inhibujúci enzým premieňajúceho angiotenzín je N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alalnyl]-N-indán-2-yl)glycín a pyridínový derivát inhibujúci HMG-Co A reduktázu je (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énová kyselina;
(15) prípravku opísaného v (1), ktorý obsahuje zlúčeninu s antagonickou aktivitou na angiotenzín II alebo jej soľ v kombinácii so zlúčeninou zvyšujúcou citlivosť na inzulín alebo jej solí;
(16) prípravku opísaného v (1), ktorý obsahuje zlúčeninu s antagonickou aktivitou na angiotenzín II alebo jej soľ v kombinácii so zlúčeninou znižujúcou postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus alebo jej solí;
(17) farmaceutický prípravok na prevenciu alebo liečenie hypertenzie, artériosklerózy alebo hyperlipémie obsahujúci (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyI]-lH-benzimidazol-7-karboxylát alebo jeho soľ v kombinácii s aspoň jedným druhom vybraným zo skupiny zahrnujúcej 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolíndión, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndión, N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamín, N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycín, (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énovú kyselinu a ich soli;
(18) farmaceutický prípravok na prevenciu alebo liečbu hypertenzie, artériosklerózy alebo hyperlipémie obsahujúci 2-etoxy-1 -[[2’-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-1H-benzimidazol-7-karboxylovú kyselinu alebo jej soľ v kombinácii s aspoň jedným druhom vybraným zo skupiny zahrnujúcej 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndión, N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamín, N-[N-[(S)-l-etoxy-karbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycín, (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énovú kyselinu a ich soli;
(19) farmaceutický prípravok na prevenciu alebo liečbu hypertenzie, artériosklerózy alebo hyperlipémie obsahujúci 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylovú kyselinu alebo jej soľ v kombinácii s aspoň jedným druhom vybraným zo skupiny zahrnujúcej 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-fúryl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndión, N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamín, N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycín, (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énovú kyselinu a ich soli;
(20) spôsob prevencie alebo liečenia chorôb sprostredkovaných angiotenzinom II u cicavcov spočíva v podávaní uvedenému cicavcovi zlúčeniny s antagonickou aktivitou na angiotenzín II v kombinácii s aspoň jedným druhom látky vybraným zo skupiny zahrnujúcej zlúčeninu zvyšujúcu citlivosť na inzulín, zlúčeninu znižujúcu postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus, indánový derivát inhibujúci enzým premieňajúci angiotenzín, pyridínový derivát inhibujúci HMG-Co A reduktázu a ich soli; a (21) použitie zlúčeniny s antagonickou aktivitou na angiotenzín II v kombinácii s aspoň jedným druhom látky vybraným zo skupiny zahrnujúcej zlúčeninu zvyšujúcu citlivosť na inzulín, zlúčeninu znižujúcu postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus, indánový derivát inhibujúci enzým premieňajúci angiotenzín, pyridínový derivát inhibujúci HMG-Co A reduktázu a ich soli na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie ochorení sprostredkovaných angiotenzínom II.
Podrobné vysvetlenie predloženého vynálezu
Špecifické príklady zlúčeniny s antagonickou aktivitou na angiotenzín II alebo jej soli zahrnujú deriváty kyseliny benzimidazol-7-karboxylovej a ich soli uvedené napríklad v JP-A [zverejnená japonská patentová prihláška č.] H4(1992)-9373, EP-A 425921, JP-A H4(l992)-364171, EP-A-459136 a EP-A-520423, výhodne zlúčeniny predstavované nasledujúcim vzorcom (I) alebo ich soli (výhodne farmaceutický prijateľné soli). Všeobecný vzorec (I)
SK 283348 Β6 heterocyklický zvyšok majúci atóm vodíka schopný uvoľnenia ako protón) alebo skupiny schopné sa v to premeniť in vivo. Takéto skupiny zahrnujú nasledujúce:
kde R1 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovaný uhľovodíkový zvyšok; R2 znamená pripadne esterifikovanú karboxylovú skupinu; R3 znamená skupinu schopnú vytvoriť anión alebo skupinu premeniteľnú na nej; X ukazuje, že fenylénová skupina a fenylová skupina sú viazané priamo alebo cez vložku s dĺžkou reťazca od 1 do 2 atómov; n označuje 1 alebo 2; kruh A je benzénový kruh prípadne majúci ďalšie substituenty iné ako skupina uvedená pri R2; a Y znamená väzbu, -0-, -S(0)m- (m označuje O, 1 alebo 2) alebo -N(R4)- (R4 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu);
V uvedenom všeobecnom vzorci (I) príklady na uhľovodíkový zvyšok uvedený pri R1 zahrnujú skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a aralkyl. Výhodné medzi nimi sú skupiny alkyl, alkenyl a cykloalkyl.
Alkylová skupina uvedená pri R1 je nižšia alkylová skupina s rovným reťazcom alebo je rozvetvená s 1 až 8 atómami uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek. butyl, terc, butyl, pentyl, i-pcntyl, hcxyl, heptyl a oktyl.
Alkenylová skupina uvedená pri R1 je nižšia alkenylová skupina s rovným reťazcom alebo je rozvetvená s 2 až 8 atómami uhlíka, napríklad vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl a 2-oktenyl.
Alkinylová skupina uvedená pri R1 je nižšia alkinylovú skupina s rovným reťazcom alebo je rozvetvená s 2 až 8 atómami uhlíka, napríklad etinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl a 2-oktinyl.
Cykloalkylová skupina uvedená pri R1 je nižšia cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Uvedená skupina alkyl, alkenyl, alkinyl alebo cykloalkyl môže prípadne byť substituovaná hydroxylovou skupinou, prípadne substituovaná amino skupinou (napr. amino, N-nižšia (C1.4)alkylamino, N,N-di-nižšia (Ci.4)alkylamino atď.), halogénom, nižšou (C|.4)alkoxy skupinou alebo nižšou (C].4)alkyltio skupinou.
Aralkylovú skupina uvedenú pri R1 je napríklad fenyl nižší (Ci_4)alkyl ako je benzyl, fenetyl atď. a arylovú skupina uvedená pri R1 je napríklad fenyl atď.
Uvedená aralkylovú alebo arylová skupina môže prípadne mať v akejkoľvek pozícii svojho benzénového kruhu napríklad halogén (napr. fluór, chlór, bróm atď.), nitro, prípadne substituovanú amino skupinu (napr. amino, N-nižšia (C1.4)alkylamino, N,N-di-nižšia (C1.4)alkylamino atď.), nižšia (C).4)alkoxy (napr. metoxy, etoxy atď.), nižšia (C].4)alkyltio (napr. metyltio, etyltio atď.), nižšia (Ci.4)alkyl (napr. metyl, etyl atď.) atď.
Medzi uvedenými skupinami pre R1 sú výhodné skupiny prípadne substituovaný alkyl, alkenyl alebo cykloalkyl [napríklad nižší (Ct.5)alky], nižší (C2.5)alkenyl alebo nižší (Cj.ójcykloalkyl prípadne subsituovaný hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, halogénom alebo nižšou (C^.jalkoxyskupinou.
Y znamená väzbu. -0-, -S(0)m- (kde m označuje O, 1 alebo 2) alebo -N(R4)- (R4 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu), výhodne väzbu, -0-, -S- alebo -N(R4)- (kde R4 znamená atóm vodíka alebo nižší (Cr4)alkyl (napr. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl atď.).
Vzhľadom na uvedený vzorec (I), skupina uvedená pri R3, schopná vytvoriť anión (skupina s atómom vodíka schopným sa uvoľniť ako protón) alebo skupina schopná sa v to zmeniť, je napríklad päť- až sedemčlánkový (výhodne päť- až šesťčlánkový) monocyklický prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, ktorý obsahuje jeden alebo viacej atómov dusíka, síry alebo kyslíka (výhodne dusíkový
Chemická väzba medzi skupinou uvedenou pri R3 a partnerskou fenylovou skupinou môže byť väzba uhlík-uhlík ako sa uvádza, alebo väzba dusík-uhlík cez jeden z niekoľkých atómov dusíka, keď symbol g znamená -NH- v uvedených vzorcoch.
Napríklad, kde R3 je
zvláštne príklady zahrnujú:
alebo
Iné príklady pre R3 viazané cez atóm dusíka zahrnujú:
existujú tri tautoméme izoméry a, b, a c. A heterocyklický zvyšok predstavovaný vzorcom
V uvedených vzorcoch g znamená (O)m
---S--CH2-, -NR7-, atóm ky slíka alebo >=Z, >=Z' a >=Z, každý znamená karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu alebo prípadne oxidovaný atóm síry (napr. S, S(O), S(O)2 atď.; výhodne karbonylovú alebo tiokarbonylovú skupinu; výhodnejšie karbonylovú skupinu); m znamená 0, 1 alebo 2; R7 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu (napr. nižší (CM)alk_vl ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl a t-butyl).
Výhodné príklady pre R3 zahrnujú zvyšky 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazolového kruhu, 2,5-dihydro-5-tioxo-1,2,4-oxadiazolového kruhu alebo 2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-tiadiazolového kruhu, ktoré majú -NH alebo -OH skupinu ako donor protónu a súčasne karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu alebo sulfinylovú skupinu ako akceptor protónu.
Zatiaľ čo heterocyklický zvyšok uvedený pre R3 môže tvoriť kondenzovaný kruh spojením substituentov na kruhu, výhodný je päť- až šesťčlánkový kruh, výhodnejší je päťčlánkový heterocyklický zvyšok. Výhodné skupiny pre R3 sú skupiny predstavované všeobecným vzorcom
H kde i znamená -O- alebo -S-; j znamená >C=O, >C=S alebo >S(O)m; a m má rovnaký význam ako je uvedené (najmä 2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5 -dihydro-5 -tioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl alebo 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-tiadiazol-3-yl). R3 môže byť substituovaný v akejkoľvek orto, metá a para polohe fenylovej skupiny, najvýhodnejšie v orto polohe.
Navyše uvedené heterocyklické zvyšky (R3) majú nasledujúce tautoméme izoméry. Napríklad
Z
V
N
,keď Z=O a g=O,
b
zahrnuje všetky uvedené a, b a c.
Navyše R3 môže byť karboxylová skupina, tetrazolylová skupina, trifluórmetánsulfonamidová skupina (-NHSO2CF3), skupina kyseliny fosforečnej, kyseliny sulfónovej, kyanoskupina alebo nižšia (C|.4)alkoxykarbonylová skupina; každá z týchto skupín môže byť chránená prípadne substituovanou nižšou alkylovou skupinou alebo acylovou skupinou a prijateľná je každá skupina schopná vytvoriť anión biologicky alebo fyziologicky (napr. pomocou biologických reakcií ako oxidácia, redukcia alebo hydrolýza pomocou enzýmov v tele) alebo chemicky, alebo skupina schopná sa v to premeniť.
Ako R3 je výhodná skupina tetrazolylová alebo karboxylová (výhodne tetrazolylová) prípadne chránená prípadne substituovanou nižšou (C|.4)alkylovou skupinou (napr. metyl, trifenylmetyl, metoxymetyl, etoxymetyl, p-metoxybenzyl, p-nitrobenzyl atď.) alebo acylovou skupinou (napr. nižší (C2.s)alkanoyl, benzoyl atď.). R3 môže byť substituovaná v akejkoľvek orto, metá a para polohe, najvýhodnejšie v orto polohe.
X predstavuje vzájomné nadviazanie fenylovej skupiny a susednej fenylovej skupiny priamo alebo cez vložku dĺžky reťazca 1 až 2 atómy (výhodná je priama väzba). Vložka dĺžky reťazca 1 až 2 atómy sa môže skladať z divalentného reťazca, v ktorom je počet atómov tvoriacich priamu časť reťazca buď 1, alebo 2 a môže mať vedľajší reťazec, ako napríklad nižší (CM)alkylén, -CO-, -0-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -Ο-CHj-, -S-CH2-, -CH=CH- atď.
Symbol n znamená celé číslo 1 alebo 2 (výhodne 1).
Vzorec predstavovaný uvedeným R3, X a n:
R3
Vo vzorci (I) je prípadne esterifikovaná karboxylová skupina uvedená pri R2 napríklad predstavovaná skupinami zastúpenými vzorcom -CO-D (kde D znamená hydroxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkoxylovú skupinu (napr. (i) nižšia (C1.6)alkoxylová skupina, ktorej alkylová časť je prípadne substituovaná (1) hydroxylovou skupinou, (2) prípadne substituovanou aminoskupinou (napr. amino, N-nižšia (C|.4)alkylamino, Ν,Ν-nižšia (C|.4)alkylamino, piperidíno, morfolíno atď.), (3) halogénom, (4) nižšou (C,.6)alkoxylovou skupinou, (5) nižšou (C|_6)alkyltiosku5 pinou alebo (6) prípadne substituovanou dioxolenylovou skupinou (napr. 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl) alebo (ii) alkoxylová skupina predstavovaná vzorcom -O-CH(R6)-OCOR5 [kde R6 znamená (1) H, (2) nižšiu (Ci_6)alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom (napr. mctyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl atď.), (3) nižšiu (C2_6)alkenylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom (napr. vinyl, alyl, butenyl, i-butenyl, 2-hexenyl atď.) alebo (4) (C3.8)cykloalkylovú skupinu (napr. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atď.); a R5 znamená (1) nižšiu (C|.6)alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom (napr. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl atď.), (2) nižšiu (C2.6)alkenylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom (napr. vinyl, alyl, butenyl, i-butenyl, 2-hexenyl atď.), (3) (C3.8)cykloalkylovú skupinu (napr. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atď.), (4) nižšiu (C|.3)alkylovú skupinu substituovanú (C3.g)cykloalkylovou skupinou (napr. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atď.) alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu ako fenyl a naftyl prípadne substituovaný halogénom, nitroskupinou alebo nižšou (CM)alkylovou skupinou (napr. benzyl, p-chlórbenzyl, fenetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl atď.), (5) nižšiu (C2,3)alkenylovú skupinu prípadne substituovanú (C3.8)cykloalkylovou skupinou alebo pripadne substituovanú arylovú skupinu ako fenyl a naftyl prípadne substituovaný halogénom, nitroskupinou alebo nižšou (Cb4)alkylovou skupinou (napr. cinamyl atď. majúci alkenylovú časť ako vinyl, propenyl, alyl a izopropenyl), (6) prípadne substituovanú arylovú skupinu ako fenyl a naftyl prípadne substituovaný halogénom, nitroskupinou alebo nižšou (C1.4)alkylovou skupinou (napr. fenyl, p-tolyl, naftyl atď.), (7) nižšiu (Cj.Jalkoxy skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom (napr. metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, izopentyloxy, neopentvloxy atď.), (8) nižšiu (C2.8)alkenyloxylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom (napr. alyloxy, izobutenyloxy atď.), (9) (C3.8)cykloalkyloxylovú skupinu (napr. cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy atď.), (10) nižšiu (C|.3)alkoxylovú skupinu substituovanú (C3_8)cykloalkylovou skupinou (napr. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atď.), alebo prípadne substituovanou arylovou skupinou ako fenyl a naftyl pripadne substituovaný halogénom, nitroskupinou alebo nižšou (Ci.4)alkylovou skupinou (napr. benzyloxy, fenetyloxy, cyklohexylmetoxy atď. majúci alkoxylovú časť ako metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy atď.), (11) nižšiu (C2.3)alkenyloxylovú skupinu substituovanú (C3.8)cykloalkylovou skupinou (napr. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atď.) alebo prípadne substituovanú arylovú skupinu ako fenyl a naftyl prípadne substituovaný halogénom, nitroskupinou alebo nižšou (C|.4)alkylovou skupinou (napr. cinamyloxy atď. majúci alkenyloxylovú časť ako vinyloxy, propenyloxy, alyloxy, izopropenyloxy) alebo (12) prípadne substituovanú skupinu aryloxy ako fenoxy a naftoxy prípadne substituované halogénom, nitroskupinou alebo nižšou (C|.4)alkylovou skupinou (napr. fenoxy, p-nitrofenoxy, naftoxy atď.)]}]. Substituent uvedený pre R2 môže byť skupina schopná tvoriť anión skutočne alebo potencionálne ([napr. tetrazolylová skupina, trifluórmetánsulfónamidová skupina, skupina kyseliny fosforečnej alebo kyseliny sulfónovej prípadne chránené prípadne substituovaným alkylom (napr. nižší (Ci.4)alkyl atď.) alebo acylom (napr. nižší C2.5)alkanoyl, prípadne substituovaný benzoyl atď.)].
Príklady substituenta R2 zahrnujú -COOH a jeho soli, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloyloxymeto xykarbonyl, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)etoxykarbonyl, (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)metoxykarbonyl, acetoxymetoxykarbonyl, propionyloxymetoxykarbonyl, n-butyryloxymetoxykarbonyl, izobutyryloxymetoxykarbonyl, (1-ctoxykarbonyloxyetoxy)karbonyl, (1 -acetoxyetoxy)karbonyl, (l-izobutyryloxyetoxy)karbonyl, cyklohexylkarbonyloxymetoxykarbonyl, benzoyloxymetoxykarbonyl, cinamyloxykarbonyl a cyklopentylkarbonyloxymetoxykarbonyl. Ďalej R2 môže byť každá skupina, ktorá je schopná skutočne alebo potenciálne vytvoriť anión (napr. skupina COO’ alebo jej soli) za biologických alebo fyziologických podmienok (napr. oxidácia alebo redukcia indukovaná enzýmom prítomným v živom tele, alebo reakcia in vivo ako je hydrolýza) alebo chemicky. R2 môže byť karboxylová skupina alebo jej predchodca. R2 môže byť skupina schopná biologickej alebo chemickej premeny, napr. in vivo na anión.
Skupiny opísané vyššie ako R2, výhodne zahrnujú karboxyl, esterifikovaný karboxyl (napr. metylester, etylester alebo ester vytvorený nadviazaním skupiny vzorca -O-CH(R6)-OCOR5 na karbonyl) a prípadne chránený tetrazolyl, karboaldehyd alebo hydroxymetyl.
Vo vzorci (I) kruh A môže mať ešte k skupine uvedenej pri R2 ďalšie substituenty, napríklad halogén (napr. F, Cl, Br atď.), kyano, nitro, nižší (CM)alkyl, nižší (CM)alkoxy, prípadne substituovanú aminoskupinu [napr. amino, N-nižšiu (C|.4)alkylamino (napr. metylamino atď.), N,N-dinižšiu (Cj^jalkylamino (napr. dimetylamino atď.), N-arylamino (napr. fenylamino atď.), alicyklickú aminoskupinu (napr. morfolíno, piperidíno, piperazíno, N-fenylpiperazino atď.)}, skupinu vzorca -CO-D' [kde D' znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu (CM)alkoxy skupinu, ktorej alkylová časť môže byť prípadne substituovaná skupinami ako je hydroxyl, nižší (CM)alkoxy, nižší (C: Jalkanoyloxy (napr. acetoxy, pivaloyloxy atď.) alebo nižší (C^jalkoxykarbonyloxy (napr. reťazcovitý alkoxykarbonyloxy ako je metoxykarbonyloxy, etoxykarbonyloxy atď. alebo cyklický alkoxykarbonyloxy ako cyklohexyloxykarbonyloxy)] alebo tetrazolylová skupina, trifluórmetánsulfónamidová skupina, skupina kyseliny fosťorečnej alebo skupina kyseliny sulfónovej prípadne chránené nižším (Cj.4)alkylom alebo acylom (napr. nižší (C2.5)alkanoyl, prípadne substituovaný benzoyl atď.); medzi nimi sú výhodné nižšie (Cj.4)alkyl a halogén. Z týchto substituentov môže byť jeden alebo dva súčasne substituované na vhodných polohách v kruhu.
Výhodné zlúčeniny medzi zlúčeninami uvedeného vzorca (I) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) alebo ich soli
kde kruh A znamená benzénový kruh prípadne majúci ďalšie substituenty vedľa skupín uvedených pre R2; R1 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovaný nižší (C.-fjalkyl (výhodne nižší (Ci_4)alkyl; Y znamená -0-, -Salebo -N(H)-; R2 je skupina predstavovaná vzorcom -CO-D [kde D znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu (Cnjalkoxyskupinu, ktorej alkylová časť je prípadne substituovaná skupinou hydroxy, amino, halogén, nižší (C2.6)alkanoyloxy (napr. acetoxy, pivaloyloxy atď.), nižší (C4.7)cykloalkanoyloxy, (nižší (C1.6)alkoxy)karbonyloxy (napr. metoxykarbonyloxy, etoxykarbonyloxy atď.), (nižší (C3.7)cykloalkoxy)karbonyloxy (napr. cyklohexyloxykarbonyl atď.) alebo nižší (Cjjalkoxy; R3 znamená tetrazolyl, karboxylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca “J
N [kde i znamená -O- alebo -S-; j znamená >C=O, >C=S alebo >S(O)m, m znamená 0, 1 alebo 2], každá z nich je prípadne chránená prípadne substituovaným nižším (CM)aikylom (napr. metyl, trifenylmetyl, metoxymetyl, acetyloxymetyl, metoxykarbonyloxymetyl, etoxykarbonyloxymetyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl, pivaloyloxymetyl atď.) alebo acylovou skupinou (napr. nižší (C2.5)alkanoyl, benzoyl atď.); n označuje 1 alebo 2 (výhodne 1)].
Vo vzorci (ľ) ako substituenty v prípadne substituovanom nižšom alkyle uvedenom pri R1 sa uvádzajú hydroxylová skupina, aminoskupina, halogén alebo nižšia (C j _4)alkoxyskupina.
Vo vzorci (ľ) ako substituenty iné, ako sa uvádzajú pre R2 v kruhu A, sa uvádzajú halogén (napr. F, Cl, Br atď.), nižší (Ci_4)alkyl, nižší (Ci.Jalkoxy, nitro, skupina predstavovaná vzorcom -CO-D’ [kde D' znamená hydroxylovú skupinu alebo nižšiu (C].4)alkoxyskupinu, ktorej alkylová časť môže byť prípadne substituovaná skupinou hydroxy, nižší alkoxy, nižší (C2.6)alkanoyloxy (napr. acetoxy, povaloyloxy atď.) alebo nižší (C^jalkoxykarbonyloxy (napr. metoxykarbonyloxy, etoxykarbonyloxy, cyklohexyloxykarbonyloxy atď.)] alebo amino prípadne substituovaná nižším (C1.4)alkylom (výhodne nižší (C].4)alkyl alebo halogén. Ako kruh A je výhodnejší benzénový kruh, ktorý nemá substituenty iné ako je skupina predstavovaná vzorcom R2.
Ako spomínané soli sa uvádzajú farmaceutický prijateľné soli, ako je napríklad soľ s anorganickou zásadou, organickou zásadou, anorganickou kyselinou, organickou kyselinou alebo zásaditou, alebo kyslou aminokyselinou. Výhodné príklady soli s anorganickou zásadou zahrnujú soli alkalických kovov ako sodné soli, draselné soli atď., soli kovov alkalických zemín ako vápenaté soli, horečnaté soli atď.; taktiež hlinité soli, amónne soli atď. Výhodné príklady soli s organickou zásadou zahrnujú soli s trimetylamínom, trietylamínom, pyridínom, pikolínom, etanolamínom, dietanolamínom, trietanolamínom, dicyklohexylamínom, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínom, N-metylmorfolínom atď. Výhodné príklady soli s anorganickou kyselinou zahrnujú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou atď. Výhodné príklady soli s organickou kyselinou zahrnujú soli s kyselinou mravčou, octovou, trifluóroctovou, fumarovou, šťaveľovou, vínnou, meleínovou, citrónovou, jantárovou, jablčnou, metánsulfónovou, benzénsulfónovou, p-toluénsulfónovou atď. Výhodné príklady soli so zásaditou aminokyselinou zahrnujú soli s arginínom, lyzínom, omitínom atď. Výhodné príklady soli s kyslou aminokyselinou zahrnujú soli s kyselinou aspartovou, glutamovou atď.
Výhodné zlúčeniny, ktoré sa použijú ako účinná látka predloženého vynálezu, zahrnujú také, ktoré sa opisujú v príkladoch JP-A H4 (1992)-364171-1992, EP-A-459136 a ΕΡ-Λ-520423. Z nich sú výhodné (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl 2-etoxy-1 -[ [2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboxylát, 2-etoxy-1 -[[2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-1 H-benzimidazol-7
-karboxylová kyselina, 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I) sa uvádzajú napríklad v JP-A H4 (1992)-9373, EP-A-425921, JP-A H4 (1992)-364171, EP-A-459136 a EP-A-520423, a je ich možné vyrobiť postupmi opísanými v týchto úradných publikáciách alebo podobnými postupmi.
Ako zlúčenina s účinkom zvyšujúcim citlivosť na inzulín použiteľná v predloženom vynáleze alebo jej soli, sa uvádza zlúčenina normalizujúca funkciu receptora, ktorého inzulínová aktivita je poškodená, menovite zlúčenina so spúšťajúcou rezistenciou na inzulín alebo jej soli. Špecifické príklady takýchto uvedených zlúčenín zahrnujú deriváty 2,4-tiazolidíndiónu, 2,4-oxazolidíndiónu alebo ich soli opísané v EP-A-193256, japonskej patentovej prihláške č. H7(1995)-284106 (EP-A-710659), JP-A S60(1985)-51189 alebo známej zlúčeniny zvyšujúcej citlivosť na inzulín, napríklad 5-[[3,4-dihydro-2-(fenylmetyl)-2H-l-benzpyrán-6-yl]metyl]-2,4-tiazolidíndión (generický názov: englitazón); 5-[[4-(3-(metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-oxopropyl]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión (generický názov: darglitazón; CP-86325);
5-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetyl)benzfúrán-5-ylmetyl]-2,4-oxazolidíndión (CP-92768); 5-(-2-naftalenylsulfonyl)-2,4-tiazolidíndión (AY-31637);
4- [(-2-naftalenyl)metyl]-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxid (AY-30711)a
5- [[4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión (BRL-49653).
Výhodné zlúčeniny zahrnujú také, ktoré sa opisujú ako pracovné príklady v EP-A-193256, japonskej patentovej prihláške č. H7( 1995)-284106 (EP-A-710659) alebo JP-A S60(1985)-51189. Medzi nimi sú výhodné deriváty 2,4-tiazolidíndiónu, 2,4-oxazolidíndiónu ako je 5-[4-[2-(3-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión, 5-[4-[2-(4-etyl-2-pyridyetoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión, 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión, 5-[4-[2-(6-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzy 1] -2,4-tiazolidíndión, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndión a CS-045, najmä 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furxyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndión.
Výhodné príklady solí zlúčenín zvyšujúce (zväčšujúce) citlivosť na inzulín zahrnujú farmaceutický prijateľné soli, ktorých špecifické príklady sú v podstate rovnaké ako farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín s antagonickou aktivitou na angiotenzin II.
Ako zlúčenina zlepšujúca postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus alebo jej soli, ktorá sa používa v predloženom vynáleze, sa uvádza zlúčenina inhibujúca a-gulkozidázu a inhibujúci tráviaci enzým ako amiláza, maltáza, α-dextrináza, sacharáza atď. na oneskorenie trávenia škrobu alebo sacharózy, alebo jej soli. Ako príklad sa uvádzajú deriváty valiolamínu alebo ich soli opísané v EP-A-56194 atď., akarbóza alebo jej soli opísané v USP 4062950 atď. Ako výhodné príklady sa uvádzajú zlúčeniny opísané v príkladoch EP-A-56194 a medzi nimi je výhodný N-( 1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamín.
Výhodné príklady solí zlúčenín zlepšujúce postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus zahrnujú farmaceutický prijateľné soli, ktorých špecifické príklady sú v podstate rovnaké ako farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín s antagonickou aktivitou na angiotenzin II.
Ako deriváty indánu inhibujúce enzým premeny angiotenzínu alebo ich soli, ktoré sa používajú v predloženom vynáleze, sa uvádzajú deriváty indánu alebo ich soli s antihypertenzným účinkom, keď sa inhibuje enzým premeny angiotenzínu, ktorý premieňa angiotenzín I na angiotenzín II. Ich špecifické príklady zahrnujú deriváty indánu alebo ich soli, opísané napríklad v JP-A S57(1982)-17941 a EP-A-51391. Ako výhodné zlúčeniny sa uvádzajú zlúčeniny opísané v pracovných príkladoch v JP-A S57(1982)-17941 alebo ΕΡ-Λ-51391. Medzi nimi sú výhodné N-[N-[(S)-1-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycín alebo jeho soli a najmä N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycínhydrochlorid je výborný.
Ako výhodné príklad)' solí indánových derivátov inhibujúcich enzým premeny angiotenzínu sa uvádzajú farmaceutický prijateľné soli. Ako ich špecifické príklady sa uvádzajú tie, ktoré sú v podstate rovnaké ako farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny s antagonickou aktivitou na angiotenzín II.
V predloženom vynáleze sa zlúčenina s antagonickým účinkom na angiotenzín II alebo jej soľ používa v kombinácii s derivátom indánu inhibujúcom enzým premeny angiotenzínu alebo jeho soli. Namiesto uvedeného indánového derivátu inhibujúceho enzým premeny angiotenzínu je možné prípadne použiť iné prípravky inhibujúce enzým premeny angiotenzínu (napr. captopril, enalapril, alacepril, ramipril, lizínopril, imidapril atď.) a akýkoľvek iný antihypertenzívny prípravok ako a-blokátor, β-blokátor, prípadne sa môže použiť antidiuretikum alebo anti kalcium v kombinácii s anti-angiotenzínom II.
Ako derivát pyridínu inhibujúci HMG-Co Λ reduktázu alebo jeho soli, ktorý sa používa v predloženom vynáleze, sa uvádza derivát pyridínu inhibujúci HMG-Co A reduktázu, čo je enzým limitujúci rýchlosť syntézy cholesterolu, alebo jeho soľ. Jeho Špecifické príklady zahrnujú deriváty pyridínu alebo ich soli, ktoré sa opisujú napríklad v JP-A H 1(1989)-216974, EP-A-325130, JP-A H4 (1992)-308573, USP 5177080, JP-B [japonský zverejnený patent s prieskumom č.] H6( 1994)-41448* EP-A-307342, JP-A Hl (1989)-121266 a EP-A-306929. Ako výhodné zlúčeniny sa uvádzajú napríklad deriváty pyridínu opísané v pracovných príkladoch v týchto úradných publikáciách a medzi nimi, deriváty pyridínu opísané v pracovných príkladoch v JP-A H4( 1992)-308573 sú výhodnejšie.
Obzvlášť výhodná je kyselina (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énová alebo jej soli a najvýhodnejší je (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát sodný.
Ako výhodné príklady solí derivátu pyridínu inhibujúceho HMG-Co A reduktázu sa uvádzajú farmaceutický prijateľné soli. Ako ich špecifické príklady sa uvádzajú tie, ktoré sú v podstate rovnaké ako farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny s antagonickou aktivitou na angiotenzín II.
V predloženom vynáleze sa zlúčenina s antagonickým účinkom na angiotenzín II alebo jej soľ používa v kombinácii s derivátom pyridínu inhibujúcim HMG-Co A reduktázu alebo jeho soli. A namiesto uvedených derivátov pyridínu inhibujúcich HMG-Co A reduktázu je možné prípadne použiť akýkoľvek iný prípravok inhibujúci HMG-Co A reduktázu (napr. pravastatín, simvastatín, lovastatín alebo fluvastatín). A akékoľvek iné antihyperlipemické liečivo vrátane prípravku inhibujúceho syntézu sqalénu a fibrátovej zlúčeniny znižujúce triglyceridy (napr. bezafibrát) sa môže prípadne použiť v kombinácii s antagonickým liečivom na angiotenzín.
V predloženom vynáleze sa zlúčenina s antagonickým účinkom na angiotenzín II alebo jej soľ použije v kombinácii s aspoň jedným druhom zlúčeniny zvyšujúcej citlivosť na inzulín, zlúčeniny zlepšujúcej postprandiálnu hyperglykémiu pri diabates mellitus, derivátu indánu inhibujúceho enzým premeny angiotenzínu, derivátu pyridínu inhibujúceho HMG-Co A reduktázu alebo ich soli. A môže sa prípadne použiť kombinácia jedného alebo viacej druhov zlúčeniny zvyšujúcej citlivosť na inzulín, zlúčeniny zlepšujúcej postprandiálnu hyperglykémiu pri diabates mellitus, derivátu indánu inhibujúceho enzým premeny angiotenzínu, derivátu pyridínu inhibujúceho HMG-Co A reduktázu alebo ich soli. A akékoľvek iné liečivá (napr. liečivo proti hypertenzii, proti hyperlipémii atď.) sa môžu prípadne vhodne kombinovať s ktoroukoľvek uvedenou zlúčeninou.
Ďalej v prípade použitia zlúčeniny s antagonickým účinkom na angiotenzín alebo jej soli v kombinácii s aspoň jedným druhom zlúčeniny zvyšujúcej citlivosť na inzulín, zlúčeniny zlepšujúcej postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus, derivátu indánu inhibujúceho enzým premeny angiotenzínu, derivátu pyridínu inhibujúceho IIMG-Co A reduktázu alebo ich soli, môžu sa tieto liečivá tvoriť zmiešaním jednotlivo alebo súčasne s farmaceutický prijateľnými nosičmi, excipientmi, spojivami, riedidlami a tak podobne, ktoré je možné podávať orálne alebo neorálne. V prípade vytvorenia účinných zložiek individuálne, pričom sa takto individuálne vytvorené prípravky môžu podávať vo forme zmesi použitím napríklad riedidla pri podávaní, individuálne vytvorené prípravky sa môžu tiež podávať oddelene alebo súčasne, alebo v časových intervaloch jednému a tomu istému subjektu. Farmaceutický prípravok podľa vynálezu taktiež zahrnuje prostriedok na podávanie jednotlivo vytvorených účinných zložiek vo forme ich zmesi pripravených napríklad použitím riedidla, keď sa podávajú (napr. zariadenie na injekcie, ktoré obsahuje dve alebo viacej ampúl, každá obsahujúca práškovanú zložku a riedidlo na zmiešanie a rozpustenie dvoch alebo viacej zložiek, keď sa podávajú atď.). Ďalej farmaceutický prípravok podľa vynálezu zahrnuje prostriedok na podávanie jednotlivo vytvorených prostriedkov súčasne alebo v časových intervaloch jednému a tomu istému subjektu (napr. prostriedok na súčasné podávanie tabliet alebo ich podávanie v časových intervaloch, vyznačujúce sa tým, že má dve alebo viacej tabliet, každá obsahujúca prostriedok a uvedené tablety sú v jednom vrecku alebo v oddelených vreckách a ak je to potrebné, stĺpec zaznamenávajúci čas, kedy sa má použiť každý prostriedok atď.).
Výhodné kombinácie farmaceutického prípravku podľa vynálezu sú nasledujúce:
(1) kombinácia (+)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylátu alebo jeho soli s aspoň jedným druhom z 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndiónu, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndiónu, N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamínu, N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl] -L-alany 1] -N-(indán-2-yl)glycínu, (+)-3 R,5 S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny alebo ich solí;
(2) kombinácia kyseliny 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboxylovej alebo jej soli s aspoň jedným druhom z 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndiónu, (R)-(+)-5-[3-[4-[2
-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndiónu, N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamínu, N-[N-[(S)-1 -etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-bI-(indán-2-yl)glycínu, (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny alebo ich solí a (3) kombinácia kyseliny 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3 -y l)b ifenyl -4 - yl] metyl] -1 H-benzimidazol-7-karboxylovej alebo jej soli s aspoň jedným druhom z 5-[4-[2-(5-efyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndiónu, (R)-(+)-5 -[3 -[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy] -3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndiónu, N-(l ,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamínu, N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycínu, (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énovej kyseliny alebo ich soli. Tieto výhodné kombinácie (1) až (3) sa výhodne používajú na prevenciu alebo liečenie hypertenzie, artériosklerózy alebo hyperlipémie, zvlášť artériosklerózy sprevádzanej hypertenziou.
Medzi nimi sa výhodne používa kombinácia zlúčeniny s antagonickým účinkom na angiotenzín II alebo jej soli s aspoň jedným druhom zlúčeniny zvyšujúcej citlivosť na inzulín, zlúčeniny zlepšujúcej postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus alebo ich soľami.
Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu sa používa ako profylaktický alebo terapeutický prípravok napríklad pri ochorení zvierat, najmä cicavcov (napr. človek, pes, králik, krysa, myš atď.), príkladom ktorých je ochorenie obehového systému vrátane nasledujúcich ochorení ako hypertenzia, insuficiencia srdca, cerebrálna apoplexia, ischemické poruchy periferálneho obehového systému, ischémia myokardu, žilová nedostatočnosť, progresívna srdcová nedostatočnosť po infarkte myokardu, diabetická nefropatia, nefritída, glomerulonefritída, artérioskleróza, angiohypertrofia, vaskuláma hypertrofia alebo nepriechodnosť po podkožnej transluminálnej koronárnej angioplastii, vaskuláma znovupriechodnosť po chirurgickom bypase, hyperaldosteronizmus, glomeruloskleróza, renálna nedostatočnosť, glaukom, zraková hypertenzia, hyperlipémia, infarkt myokardu, angína pektoris, aneuryzmus, koronárna artérioskleróza, cerebrálna artérioskleróza, periférna artérioskleróza, trombóza; zmyslové poruchy vrátane Alzheimerovej choroby, pamäťové nedostatočnosti, depresia, amnézia, senilná demencia; ochorenia centrálneho nervového systému vrátane úzkostnej neurózy, katatónia a indispozícia; dispeptický symptóm, mnohosystémová orgánová porucha a skleroderma. Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu sa výhodne používa ako profylaktický alebo terapeutický prípravok najmä na ochorenia obehového systému vrátane ochorenia centrálneho nervového systému spôsobeného poruchami obehového systému. Medzi ochoreniami obehového systému je použitie farmaceutického prípravku podľa tohto vynálezu výhodné na profylaxiu alebo terapiu artériosklerózy a hyperlipémie. Najmä jeho použitie na profylaxiu alebo terapiu artériosklerózy je výhodné. Ďalej je tiež možné použiť farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu na terapeutickú metódu na zníženie cholesterolu.
Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu má výrazný účinok na profylaxiu alebo terapiu chorôb sprevádzaných diabetom, obezitou, hyperlipémiou alebo základnou hypertenziou. Používa sa najmä na profylaxiu alebo terapiu artériosklerózy sprevádzanej hypertenziou.
Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu sa môže podávať orálne alebo neorálne vo forme napríklad granúl, práškovaných preparátov, prachových preparátov, tabliet, kapsúl, sirupu, emulzií, čapíkov (napr. rektálne čapíky a vaginálne čapíky), injekcií (napr. podkožné, intravenózne, intramuskulárne alebo intraperitoneálne injekcie), kvapiek, liekov na externé aplikácie (napr. preparáty na podávanie nosom, preparáty podávané transdermálne a masťou), emulzii, liečivých nápojov, suspenzií a roztokov. Tieto preparáty sa môžu tvoriť podľa známych metód zvyčajne používaných v procese vytvárania foriem. V predloženom vynáleze zahrnuje výraz „neorálne“ podkožnú injekciu, intravenóznu injekciu, intramuskulámu injekciu, intraperitoneálnu injekciu alebo kvapky. Preparáty na injekčné aplikácie, napríklad sterilné vodné suspenzie na injekčné aplikácie alebo olejové suspenzie sa môžu pripraviť známymi postupmi v danom odbore použitím vhodného disperzného prostriedku alebo zvlhčovadla a suspenzného prostriedku. Sterilné injekcie môžu byť napríklad v stave roztoku alebo suspenzie, pripravených s netoxickým riedidlom aplikovateľným neorálne, napr. vodný roztok, alebo s rozpúšťadlom použiteľným na sterilné injekcie. Príklady použiteľných vehikul alebo prijateľných rozpúšťadiel zahrnujú vodu, Ringerov roztok a izotonický vodný roztok soli. Ďalej sa ako rozpúšťadlo alebo suspenzné činidlo môže bežne použiť sterilný neprchavý olej.
Na tento účel sa môže použiť akýkoľvek neprchavý olej a mastná kyselina, čo zahrnuje prírodné alebo syntetické, alebo polosyntetické látky ako jc mastný olej alebo mastná kyselina a prírodné alebo syntetické, alebo polosyntetické mono- alebo di-, alebo triglyceridy.
Navyše sa môžu zodpovedajúcim spôsobom použiť aditíva, ktoré zahrnujú konzervačné činidlo, izotonizátor, solubilizátor, stabilizátor a bolesť utišujúci prostriedok.
Rektálne čapíky je možné pripraviť zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým vehikulom, napríklad kakaové maslo a polyetylénglykofy, ktoré sú pri bežnej teplote v pevnom stave, ale pri teplote v črevách sú v kvapalnom stave a v konečníku sa roztápajú, aby sa liečivo uvoľnilo.
Ako pevná forma na orálne podávanie sa uvádzajú práškované preparáty, granuly, tablety, pilulky a kapsuly, ako bolo uvedené. V týchto formách, ktorých príklady sa uviedli, sa môžu aktívne zložky zmiešať s aspoň jedným aditívom, ako je napríklad cukor, laktóza, celulózový cukor, manitol, maltitol, dextran, škrob, agar, algináty, chitíny, chitozany, pektíny, tragakantová guma, arabská guma, želatíny, kolagény, kazeín, albumín, syntetické alebo semisyntetické polyméry alebo glyceridy. Tieto formy môžu obsahovať ako vo zvyčajných prípadoch ďalšie aditíva, napríklad neaktívne riedidlo, lubrikant ako je stearát horečnatý, konzervačné činidlo ako je parabens a kyselina sorbová, antioxidant ako je kyselina askorbová, α-tokoferol alebo cysteín, excipient, dezintegrátor, spojivo, zahusťovadlo, tlmivý roztok, sladidlo, príchuť, parfumové činidlo a povlakové činidlo. Tablety a pilulky sa ďalej môžu pripraviť s vonkajším poťahom. Príklady kvapalných preparátov na orálnu aplikáciu zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, sirupy, elixíry, suspenzie a roztoky, ktoré môžu obsahovať neaktívne riedidlo, napríklad vodu, ktorá sa bežne používa v zodpovedajúcej oblasti.
Prostriedok, ktorý sa použil na farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu, výhodne obsahuje ako účinnú zložku 0,6 až 39 % hmotn. (výhodnejšie 0,7 až 27 % hmotn.) zlúčeniny s antagonickou aktivitou na angiotenzín II alebo jej soli, 0,06 až 35 % hmotn. (výhodnejšie 0,6 až 23 % hmotn.) zlúčeniny zvyšujúcej citlivosť na inzulín alebo jej soli, 0,06 až 0,39 % hmotn. (výhodnejšie 0,06 až 0,24 % hmotn.) zlúčeniny zlepšujúcej postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus alebo jej soli, 3 až 46 % hmotn. (výhodnejšie 3 až 23 % hmotn.) derivátu indánu inhibujúceho enzým premeny angiotenzínu alebo jeho soli a/alebo 0,006 až
0,77 % hmotn. (výhodnejšie 0,006 až 0,39 % hmotn.) derivátu pyridínu inhibujúceho HMG-Co A reduktázu alebo jeho soli.
Tento prostriedok sa môže pripraviť vytvorením dvoch alebo viacej zložiek samostatne alebo súčasne.
Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu je menej toxický, bezpečne sa používa pre zvieratá, najmä pre cicavcov (napríklad človek, pes, králik, krysa, myš atď.) a môže sa výhodne použiť na profylaxiu alebo terapiu ochorení sprostredkovaných angiotenzinom II.
Dávka farmaceutického prípravku podľa tohto vynálezu sa určuje v zhode s dávkou jednotlivých liečiv a môže sa zvoliť v závislosti od veku, telesnej hmotnosti, symptómov, intervalov v dávkach, cesty podávania, typu prostriedku a kombinácie liečiv.
Dávka, ktorá sa má podať určitému pacientovi, závisí od veku, telesnej hmotnosti, všeobecných zdravotných podmienok, pohlavia, stravy (diéty), intervalu v dávkovaní, spôsobov aplikácie, rýchlosti vyprázdňovania, kombinácie liekov a podmienok ochorení potom liečených, pričom sa berie do úvahy minimálna doporučená klinická dávka alebo tieto a ďalšie potrebné faktory.
Typické denné dávky prípravkov, ktoré majú rôzne kombinácie zlúčeniny s antagonickým účinkom na angiotenzín II alebo jej soli s aspoň jedným druhom zlúčeniny zvyšujúcej citlivosť na inzulín, zlúčeniny zlepšujúcej postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus, derivátu indánu inhibujúceho enzým premeny angiotenzínu, derivátu pyridínu inhibujúceho HMG-Co A reduktázu a ich soli sú v rozmedzí od 1/50 minimálne doporučenej klinickej dávky do maximálne doporučenej dávky (výhodne minimálna doporučená dávka, výhodnejšie 1/2 minimálne doporučenej dávky) v prípade praktickej aplikácie týchto zlúčenín individuálne.
Napríklad pri liečení artériosklerózy dospelého človeka (telesná hmotnosť: asi 60 kg) sa môže (±)-(-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl 2-etoxy[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát v dávke v rozmedzí od 1 do 50 mg/pacient/deň (výhodne od 1 do 35 mg/pacient/deň) účinne kombinovať napríklad s 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndiónom v dávke v rozmedzí od 0,1 do 30 mg/pacient/deň (výhodne od 2 do 30 mg/pacient/deň) alebo N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamínom v dávke v rozmedzí od 0,1 do 2 mg/pacient/deň. Je potrebné poznamenať, zatiaľ čo tieto rozmedzia dávok je možné nastaviť pomocou potrebného základu jednotky na rozdelenie dennej dávky, takéto dávky rozhodujú pri uvažovaní choroby, ktorá sa má liečiť, podmienkach ochorení, veku, telesnej hmotnosti, všeobecných zdravotných podmienkach, pohlaví a stravy liečeného pacienta, intervalov v dávkovaní, spôsob aplikácie, rýchlosť vyprázdňovania, kombinácie liekov alebo iné potrebné faktory. Pri profylaktických alebo terapeutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu sa celková dávka podáva raz alebo dvakrát denne (výhodne jedenkrát).
V prípade prevencie alebo liečenia artériosklerózy dospelého človeka (telesná hmotnosť: asi 60 kg), výhodne uskutočnenie uvedených výhodných kombinácií (1) až (3) sa uvádza nižšie:
(1) Tableta obsahujúca 1 až 50 mg (výhodne 1 až 35 mg) (±)-1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl 2-etoxy-1 - [[2'-(1H-tctrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylátu sa orálne podáva jednému a tomu istému subjektu formou kombinovaného použitia s tabletou obsahujúcou 0,1 až 45 mg (výhodne 2 až 30 mg) 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndiónu, s tabletou obsahujúcou 1 až 20 mg (výhodne 1 až 15 mg) (R)-(+)-5-[3
-[4-[2-(2-furyl)-5-mctyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindiónu, s tabletou obsahujúcou 0,1 až 0,5 mg (výhodne 0,1 až 0,3 mg) N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamínu, s tabletou obsahujúcou 5 až 60 mg (výhodne 5 až 30 mg) N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycínhydrochloridu alebo s tabletou obsahujúcou 0,01 až 1 mg (výhodne 0,01 až 0,5 mg) (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoátu sodného. Každá tableta sa výhodne podáva raz denne a môže sa podávať jednému a tomu istému subjektu súčasne alebo v časových intervaloch 12 hodín alebo menej (výhodne 6 hodín alebo menej).
(2) Tableta obsahujúca 1 až 50 mg (výhodne 1 až 35 mg) kyseliny 2-etoxy-1 -[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylovej sa orálne podáva jednému a tomu istému subjektu formou kombinovaného použitia s tabletou obsahujúcou 0,1 až 45 mg (výhodne 2 až 30 mg) 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndiónu, s tabletou obsahujúcou 1 až 20 mg (výhodne 1 až 15 mg) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndiónu, s tabletou obsahujúcou 0,1 až 0,5 mg (výhodne 0,1 až 0,3 mg) N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamínu, s tabletou obsahujúcou 5 až 60 mg (výhodne 5 až 30 mg) N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycínhydrochloridu alebo s tabletou obsahujúcou 0,01 až 1 mg (výhodne 0,01 až 0,5 mg) (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fíuórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu sodného. Každá tableta sa výhodne podáva raz denne a môže sa podávať jednému a tomu istému subjektu súčasne alebo v 12 hodinových časových intervaloch alebo menej (výhodne v 6 hodinových alebo menej).
(3) Tableta obsahujúca 1 až 50 mg (výhodne 1 až 35 mg) kyseliny 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylovej sa orálne podáva jednému a tomu istému subjektu formou kombinovaného použitia s tabletou obsahujúcou 0,1 až 45 mg (výhodne 2 až 30 mg) 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndiónu, s tabletou obsahujúcou 1 až 20 mg (výhodne 1 až 15 mg) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndiónu, s tabletou obsahujúcou 0,1 až 0,5 mg (výhodne 0,1 až 0,3 mg) N-(l,3-dihydroxy-2-propyljvaliolamínu, s tabletou obsahujúcou 5 až 60 mg (výhodne 5 až 30 mg) N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycínhydrochloridu alebo s tabletou obsahujúcou 0,01 až 1 mg (výhodne 0,01 až 0,5 mg) (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoátu sodného. Každá tableta sa výhodne podáva raz denne a môže sa podávať jednému a tomu istému subjektu súčasne alebo v 12 hodinových časových intervaloch alebo menej (výhodne v 6 hodinových alebo menej).
Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu
Pri nasledujúcich príkladoch foriem, ktoré ho však nebudú nijako obmedzovať sa bude predložený vynález ilustrovať podrobnejšie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady prostriedka
Farmaceutický prípravok (zvlášť profylaktické alebo terapeutické prostriedky chorôb sprostredkovaných angiotenzínom II, výhodne terapeutický prostriedok artériosklerózy u dospelého človeka) opísaný v tomto vynáleze, tvorený kombináciou zlúčeniny s antagonickým účinkom na angiotenzín II alebo jej soli s aspoň jedným druhom zlúčeniny zvyšujúcej citlivosť na inzulín, zlúčeniny zlepšujúcej postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus, derivátu indánu inhibujúceho enzým premeny angiotenzínu, derivátu pyridínu inhibujúceho HMG-Co A reduktázu alebo ich soli je možné pripraviť napríklad podľa nasledujúcich predpisov:
1. Kapsuly
(1) kyselina 2-etoxy-1-{[2’-{1H’tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yllmetyl]-
1 H-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) 5-[4-(2-(5-ôtyl-2-pyridyl(etoxy]benzyl]-214-tiazolidíndión 30 mg
(3) laktóza 69 mg
(4) mikrokryštalická celulóza 70 mg
(5) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula 180 mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
2. Tablety (1) kyselina 2-etoxy-1-[{2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJm6ty!]-
H-benzimidazol-7-karboxylová mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
5. Tablety
(D kyselina 2-«1οχγ-1-{[2νιΗ-ίΒΐΐΈΖου5-γ')ΝίβηγΙ-4-’/Ι]Γηθ<γΙι--
1 H-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) (R)4+)-5-{3-(4-{2-(2-1uryl)-5-metyl-4-oxazolylm6toxy}-3-me-
toxyfenyl]propyf]-2l4'Oxazolidlndión 10 mg
(3) laktóza 86,4 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(6) polyetylénglykol 2,6 mg
(6) hydroxypropylcelulóza 4 mg
m vápenatý karmelóza 5,6 mg
(8} stearát horečnatý 0.4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
6. Injekcie
(h kyselina 2-etoxy-1 -fl2 '(1 H4etrazol«5»yl)bifenyl*4*yl]metyn· 1 H-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) (R)-(+)-5-{3-[4-{2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfányl]propyl]-2,4-oxazolidíndión 10 mg
(3) inozitol 99 mg
(4) benzylalkohol 20 mg
jedna ampula 130 mg
Zložky (1), (2), (3) a (4) sa rozpustili v destilovanej vode, aby injekcia mala celý objem 2 ml, a toto sa naplnilo do ampuly. Celý postup sa uskutočňoval za sterilných podmienok.
(2) 5-{4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]beGzyl]-2,4-tiazolÍdíndión mg
(3> laktóza 66,4 mg
(4) zrnitý Škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2,6 mg
(6) hydroxypropyl celulóza 4 mg
(7) vápenatá karmelóza 5,6 mg
P) stearát horečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
3. Injekcie (1) kyseliny 2-etoxy-1-(P’-{1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-
1 H-benzjmidazol-7-kartx)xylová 1 mg
(2) 5-[442-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl}-2,4-tiazolidlndión 30 mg
(3) ínozitol 79 mg
(4) benzylalkohol 20 mg
jedna ampula
130 mg
Zložky (1), (2), (3) a (4) sa rozpustili v destilovanej vode, aby injekcia mala celý objem 2 ml, a toto sa naplnilo do ampuly. Celý postup sa uskutočňoval za sterilných podmienok.
7. Kapsuly (1) kyseline 2-etoxy-1-H2'(1H-tetrazol-5-yl)Ďifenyl-4-yl}jnetyi]-
1 H-oenzimidazol-ľ-karboxylová 1 mg
(2) N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamín 0,2 mg
(3) laktóza 98,3 mg
C4) mikrokryštalická celulóza 70 mg
(5) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula 180 mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
8. Tablety (1) kyselina 2-etoxy-14(2'(1 H-tatrazol-5-yl)Dif©nyi-4-yl]nietyl]-
(2) 1H-beruamidazol-7-kartxjxylc»vá N-(1,3-d.hydroKy-2-propyí)valiolamin 1 0.2 mg mg
(3) laktóza 96,2 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2.6 mg
(β) hydroxypropylcelu lóža 4 mg
(7) vápenatá karmelóza 5,6 mg
(S) stearát horečnatý 0.4 mg
jedna tableta 130 mg
4. Kapsuly
(1) kyselina 2-etoxy-1 -[[2‘-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yllme-
tyl]benzlmidazol-7-kartx)xylová 1 mg
(2) (R)-(+)-5-[3-{4-{2-(2-furyl)-5-metyl’4-oxazolylmeloxy]-3-me-
toxyfenyl]prcpyl]-2‘4-oxazolidíndión 10 mg
(3) laktóza 89 mg
(4) mikrokryštalická celulóza 70 mg
(S) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula 180 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
14. Tablety
9 Injekcie
(1) kyselina 2-etoxy-1-[(2’(1H4etrazol-5-yljbifenyl-4-yl]metyl]-
1 H4)enzÍmidazol-7 -karboxylová
(2) N41,3-dihydroxy-2-propyl)valiolafnín
(3) inozitol
(4) benzylalkohol
jedna ampula
1 mg
0,2 mg
108,8 mg
20 mg
130 mg
Zložky (1), (2), (3) a (4) sa rozpustili v destilovanej vode, aby injekcia mala celý objem 2 ml, a toto sa naplnilo do ampuly. Celý postup sa uskutočňoval za sterilných podmienok.
10. Kapsuly (1) kyselina 2-etoxy-1 H-tetrazo1-5-yl)bifenyl-4-yl)metyll-
1 H-b8nzimídazol-7-ka(boxylová 1 mg
(2) N-[N-[(S)-1-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N·
(indán-2-yl)glycínhydrochlorid 10 mg
(3) laktóza 89 mg
(4) mikrokryštalická celulóza 70 mg
(5) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula 180 mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
11. Tablety
(1) kyselina 2-etoxy-l-{[2'(lH4etrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmetyl]-
1 H-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) N-(N-[(S)-1-etoxykarbcnyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-
(Índán-2-yl)glycínhydnochlorid 10 mg
(3) laktóza 86,4 mg
(4) zrnitý ikrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2,6 mg
(6) hydroxyprcpylcelJlóza 4 mg
P) vápenatá karmelóza 5.6 ,g
(S) stearát horečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
12. Injekcie
(1) kyselina 2-etoxy-1 -[[2'(1 H-tetrazoí-5-yl)bífenyl-4-yl}mety11- 1 H-benzimÍdazol-7-kart>oxylová 1 mg
(2) N4NH(S)-1-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N(indán-2-yl)glycínhydrochlorid 10 mg
(3) inozitol 99 mg
(4) benzyíalkoho! 20 mg
jedna ampula 130 mg
Zložky (1), (2), (3) a (4) sa rozpustili v destilovanej vode, aby injekcia mala celý objem 2 ml, toto sa naplnilo do ampuly. Celý postup sa uskutočňoval za sterilných podmienok.
13. Kapsula
C) kyselina 2-etoxy-1 -Q2'(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yIjmetyíj-
1 H-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-f1uórfenyl)-2.6-<íiizopfopyl-5· mg
rnetoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoét sodný 0,15
(3) laktóza 98,85 mg
(4) mikrokryätalická celulóza 70 mg
(5) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula 180 mg
(1) kyselina 2-etoxy-1-[[2 (1H-lelrazol-S-yl)bifenyM-yl]ínetylJ-
(2) 1 H-benzimidazol-7-karboxylová (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5metoxymetylpyridln-3-yll-3,5-dihydroxyhept-6-enoát sodný 1 0,15 mg mg
(3) laktóza 96,25 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2.6 mg
(6) hydroxy propy* celulóza 4 mg
P) vápenatá karmelóza 5,6 mg
(3) stearát horečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
15. Injekcie
(D kyselina 2-etoxy-1-([2'(1H-tetrazo1-5-yl)bifenyl-4-y!]metyl· 1H-benzimidazoi-7-kartioxylová 1 mg
(2) (+)-3R,5S-erytro-(E}-7'[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diÍzopropyl-5metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát sodný 0.15 mg
(3) inozitol 108,85 mg
(4) benzylaikohol 20 mg
jedna ampula 130 mg
Zložky (1), (2), (3) a (4) sa rozpustili v destilovanej vode, aby injekcia mala celý objem 2 ml, a toto sa naplnilo do ampuly. Celý postup sa uskutočňoval za sterilných podmienok.
16. Kapsuly
(D (±>-1-(cyklohexyloxykarbonyk)xy)ety! 2-etoxy-1 -{(2'-(1 H-tetrazol-5-yl)btfenyl-4-yl]metylJ-1H-berizirnidazol-7-kfirboxylát 1 mg
(2) 544-P45-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión 30 mg
(3) laktóza 69 mg
(4) mikrokryštalická celulóza 70 mg
(S) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula
180 mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
17. Tablety
(1) (±>l-(cyklohexyloxykarbQnyloxy)etyl 2-etoxy-14I2'-CI H-tetra-
zol-5-y1)bifenyl-4-ylJmôtyl|-1 H-benzimidazol-7-karboxylát 1 mg
(2) 5-{442-(5-etyl-2-pyi1dyt)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión 30 mg
(3) laktóza 66,4 mg
(4) zrnitý Škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2,6 mg
(6) hydroxypropylcelulóza 4 mg
P) vápenatá karmelóza 5,6 mg
(8) stearát horečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
16. Kapsuly
O) (±)-1 -{cyklohexyloxykartxxiyloxyjetyl 2-etoxy-1 H-tetra- zd-S-yljbifenyH-yIJmetylj-IH-berizmidazol-ľ-karboxyiát 1 mg
(2) (R)-{+)-5-{3-{4-[2-(2-fury[)-5-fTietyl-4-oxazolylmetoxy]-3metoxyfenyljpropyl}-2,4-oxazoiidíndión 10 mg
(3) laktóza 89 mg
W mik'okryštalická celulóza 70 mg
(5) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula 180 mg
22. Kapsuly (1) (tj-l-jcyWohexyloxykarbonyloxyJetyl 2-etoxy-1-[[2'-(1H-talra- zol-5-yl)bifenyl-4-y(imetyl]-1H-benzlmldazol-7-kart>oxylát 1 (2) N-(N4(S(-1-etoxykarbony1-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N- 10mg {indán-2-yl)glycínhydrochlorid (3) laktóza 89mg (4) mikrokryštalická celulóza 70mg (5) stearát horečnatý 10mg jedna kapsula 180mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
19. Tablety
d) (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl 2-etoxy-1-[[2'-(1 H-tetra-
zol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-1H-benzimldazol-7-kartx>xylát 1 mg
(2> (R)-(+)-5-(3-[4-{2-(2-furyl)-5-mety!-4-oxazolylmetoxyJ-3- 10 mg
metoxyfenyl]propyl]-2.4-oxazolidíndiĎn
(3) laktóza 86,4 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2,5 mg
(6) hydroxypropylcelulóza 4 mg
m vápenatá karmelóza 5,6 mg
(8) stearát horečnatý 0.4 mg
jedna tableta 130 mg
23. Tablety
(D (±)-1 -(cyklohexyloxykarbonyloxyjetyl 2-etoxy-1-fl2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metylHH-benzimidazol-7-kartx»griát 1 mg
(2) N-[N-[(S(-1 -etoxykart»nyl-3-fenylpropyl}-L-alanyl]-N- 10 mg
|3) (indár>2-yl)glycínhydrochloríd laktóza 86,4 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2,6 mg
(6) hydroxypropylcelulóza 4 mg
(7) vápenatá karmelóza 5,6 mg
(8) staarál horečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
20. Kapsuly
(1) (t)-1 -(cyklohexyloxykart»nyloxy)6tyl 2-etoxy-1-([2'-(1H-tatra- zol-5-yl)bifenyl-4-yl|metylj-1H-benzimidazol-7-karboxylát 1 mg
(2) N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamín 0.2 mg
(3) laktóza 98,8 mg
W mikrokryštalická celulóza 70 mg
(5) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula 180 mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
21. Tablety (1) (±)-1-(cyklohexyloxykartx>ny1oxy)etyl 2-etoxy-1-([2X1H-tetra-
(2) zol-5-yl)bifeny1-4-yl]metyl]-1H-benzimidazol-7-kart>oxylát N-[1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamín 1 0,2 mg mg
(3) laktóza 96,2 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2.6 mg
(6) hydroxypropylcelulóza 4 mg
(7) vápenatá karmelóza 5,6 mg
(8) stearát horečnatý 0.4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
Kapsuly (1) (±)-1 -(cyWohexyloxykarbonyk)xy)etyl 2-etoxy-1 -021 H-tetra- zol-5-yl)bifenyl-4-yl]rTetyl}-1H-b9nzimidazol-7-karbaxylát 1 (2) (+)-3R,5S-«rytro(E}-7-i4-<4-fluórfenyl)-2,6-díizopropyl-5- metcxymetylpyridin-3-y(]-3,5-dihydroxyhept-£-enoát sodný 0.15 mg (3) laktóza 98,85mg (4) mikrokryštalická celulóza 70mg (5) stearát horečnatý 10mg jedna kapsula 180 mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
25. Tablety (1) (±>1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl 2-etoxy-1 -[[2'-(1 H-tetra-.
zol-5-yI)bifenyi^-yllmetyi]-1H-benzimidazol-7-kart)Oxylát 1 mg
(2) (+)-3R15S-erytro-(E)-7-(4-(4-fluóffenyl)-216-diizopropyl-5metaxymetylpyridin-3-yl}-3,5-dihydrDxyhept-6-enoát sodný 0,15 mg
(3) laktóza 96,25 mg
(4) zrnitý Škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2,6 mg
(8) hydroxypropylcelulóza 4 mg
(7) vápenatá karmelóza 5,6 mg
(8) stearát horečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
26. Kapsuly (1) kyselina 2-etoxy-1-l(2'-(2,5-dihydro-5H3xo-1,2,4-oxadiazolS^y^bífenyl’^-yllmotylJ-IH-benzimidazohT-kartraKylová 1mg (2) S^-pKS-etyt-ľ-pyndyljetQxyjbenzylj-Z^tjazolidíndión 30mg (3) laktóza 69mg (4) mikrokryštalická celulóza 70mg (5) stearát horečnatý 10mg jedna kapsula 180mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
27. (1) Tablety kyselina 2-etoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazcl- 3-yl)bifenyl-4-yl]matyl]-1H-benzin»ídazol-7-karboxylová 1 mg
(2) 5-[4-í2-(5-etyl-2-pyndyl>etoxy]benzyl}-2,4-lia2Oidíndiôn 30 mg
(3) laktóza 66,4 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(5) polyatylénglykcl 2,6 mg
(6) hydroxypropylcelulóza 4 mg
(7) vápenatá karmelóza 5,6 mg
(8) stearát horečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
28. Kapsuly
(1) kyselina 2-etoxy-1 -[p'-(2,5-dihydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol- 3-y1)bŕfenyl-4-ylJrretyQ-1H-benzimidazol-7~kart>oxylová 1 mg
(2) (R)-(+)-5-[3-(4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3- metoxyfónyl]propyl]-2,4-oxazolidirdión 10 mg
(3) laktóza 89 mg
(4) mikrokryštalická celulóza 70 mg
(5) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula 180 mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
29. Tablety (1) kyselina 2-etoxy-1-[[2’-{2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadíazol-
(2) 3-yl)bifenyl-4-yl)metyl)’1H-benämi0azol-7-karboxylová (R)-(+)-5-{3-{4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylnnetcxy]-3metoxyfenyl]propyl)-2,4-oxazo1idíndión 1 10 mg mg
(3) laktóza 86,4 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2,6 mg
(«) hydroxypropylcelulóza 4 mg
(7) vápenatá karmelóza 5.6 mg
(θ) stearát horečnatý 0,45 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
31. Tablety
(1) kyselina 2-etoxy-1-[[2'-{2l5-dihydro-5-oxo-1l2,4-<B(adiazol-
3-yl)bifenyM-yl]metyľj-1H-t>enzimida20l-7-karboxylová 1 mg
(2) N-(1,3-ditiydroxy-2-propyl)valiolamín 0,2 mg
(3) laktóza 96,2 mg
(4) zmilý škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2,6 mg
(8) hydroxy propyfcelutóza 4 mg
m vápenatá karmelóza 5,6 mg
(8) stearát horečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
32. <1) Kapsuly kyselina 2-etoxy-H2H2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) N4N-{(S)-1-etoxykarbonyl-34enylpropyl>L-alanyl]-N(hdán-2-yl)glycínhydrochlorid 10 mg
(3) laktóza 89 mg
(4) mikrokryštalická celulóza 70 mg
(5) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula 180 mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
33. Tablety
(1) kyselina 2-etoxy-1-j[2’-(2,5-dihydro-5-oxo-1I2,4-oxad«azol- 3-yl)bifenyl-4-yí]metýi]-1 H-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) Ν4Ν-{(8)-1 -etoxykarbonyl-3-íenylpropyl]-L-alanyl]-N- 10 mg
(3) (indán-2-yl)glyclnhydrochlorid laktóza 86,4 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2,6 mg
(6) hydroxypropylcelulóza 4 mg
(7) vápenatá karmelóza 5,6 mg
(8) stearát horečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
34. (1) Kapsuly kyselina 2-etoxy-1-(I2'-{2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)bifenyl-4-yl]nietyl]-1H-benzimidazol-7-karboxytová 1 mg
(2) (+)-3R15S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizoprapyl-5metoxymety)pyridin-3-yl]-3,5-dÍhydjOxyhept-6-enoát sodný 0,15 mg
(3) laktóza 98,85 mg
(4) mikrokryštalická celulóza 70 mg
(5) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula 180 mg
30. Kapsuly
(1) kyselina 2-etoxy»l-[[2'-(215-(íhydro-5-oxo-i,2.4-oxadiazol· 3-yl)bifeny}-4-yl]metyl]*1H-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamín 0,2 mg
(3) laktóza 98,8 mg
(4) mikrokryštalická celulóza 70 mg
(5) stearát horečnatý 10 mg
jedna kapsula 180 mg
Zložky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridal zvyšok (5) a všetko sa naplnilo do želatínovej kapsuly.
SK 283348 Β6
35. Tablety
(1) kyselina 2-etoxy-1 -{[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)b’ifenyl-4-yl)ne1yl]-1H-benzim’dazol-7-kartx3xylová 1 mg
(2) (+}-3R,5S-«ytro-(E)-744-(44liJÓrfenyl)-2,6-diizopropyl-5- mg
metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát sodný 0,15
(3) laktóza 06,25 mg
(ó zrnitý škrob 20 mg
(5) polyetylénglykol 2,6 mg
(6) hydroxypropyl celulóza 4 mg
P) vápenatá karmelóza 5,6 mg
(8) stearát horečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Zložky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) sa zmiešali a potom granulovali. Ku granuliam sa pridali zvyšky (6), (7) a (8) a potom sa zmes lisovala.
Priemyselná využiteľnosť
Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu tvorený kombináciou antagonickej zlúčeniny na angiotenzínu II alebo jej soli s aspoň jedným druhom zlúčeniny zvyšujúcej citlivosť na inzulín, zlúčeniny zlepšujúcej postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus, derivátu indánu inhibujúceho enzým premeny angiotenzínu, derivátu pyridínu inhibujúceho HMG-Co A reduktázu alebo ich soľami, slúži na výrazné zníženie dávok jednotlivých účinných zložiek. A ako výsledok potláča nežiaduce vedľajšie účinky pozorované v prípade podávania príslušných zlúčenín jednotlivo. Farmaceutický prípravok sa môže výhodne použiť ako profylaktický alebo terapeutický prostriedok chorôb sprostredkovaných angiotenzínom II, najmä artériosklerózy alebo artériosklerózy s hypertenziou ako komplikáciou.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu s antagonickým účinkom na angiotenzin II alebo jej soľ v kombinácii s aspoň jedným druhom vybraným zo skupiny zahrnujúcej zlúčeninu, ktorá zvyšuje citlivosť na inzulín, zlúčeninu, ktorá znižuje postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus, derivát indánu, ktorý inhibuje enzým premieňajúci angiotenzín, derivát pyridínu, ktorý inhibuje HMG-Co A reduktázu a ich soli, pričom prípravok obsahuje 0,6 až 39 % hmotn. zlúčeniny s antagonickým účinkom k angiotenzínu II alebo jej soli, 0,06 až 35 % hmotn. zlúčeniny, ktorá zvyšuje citlivosť na inzulín alebo jej soli, 0,06 až 0,39 % hmotn. zlúčeniny, ktorá zlepšuje postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus alebo jej soli, 3 až 46 % hmotn. derivátu indánu, ktorý inhibuje enzým premieňajúci angiotenzín alebo jeho soli a 0,006 až 0,77 % hmotn. derivátu pyridínu, ktorý inhibuje HMG-Co A reduktázu alebo jeho soli.
  2. 2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina s antagonickým účinkom na angiotenzín II je zlúčenina všeobecného vzorca (I) kde R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou, N-(CM)alkylaminoskupinou, N,N-di-(C14)alkylaminoskupinou, hydroxylovou skupinou, halogénom, (Cb4)alkoxy skupinou, (CM)alkytio skupinou, fenyl-(CM)alkylovou skupinou, fenyl, obe tieto skupinu sú prípadne substituované na benzénovom kruhu halogénom, aminoskupinou, N-(C|.4)alkylaminoskupinou, N,N-di-(CM)alkylaminoskupinou, (C,.4)alkoxy skupinou, (C].4)alkytioskupinou, (CM)alkylovou skupinou, R2 znamená skupinu schopnú vytvoriť anión alebo skupinu premeniteľnú na tento, ktorú je prípadne esterifikovaná karboxylová skupina znázornená vzorcom -CO-D, v ktorom D znamená hydroxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú (Ci_6) alkoxylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu vzorca -O-CH(R6)-OCO R5, v ktorom významy R6 a R5 sú uvedené v opise, prípadne chránené skupiny tetrazolylová, trifluórmetansulfonamidová, kyseliny fosforečné, kyseliny sulfónové, karbaldehyd alebo hydroxymetyl, R3 znamená skupinu schopnú vytvoriť anión alebo skupinu premeniteľnú na tento, ktorou je päť až sedemčlenný monocyklický prípadne substituovaný heterocyklický zvyšok, ktorý obsahuje jeden alebo viac atómov dusíka, síry alebo kyslíka, alebo skupiny v to premeniteľné alebo kondenzovaný kruh, alebo R3 znamená skupinu karboxylovú, tetrazolylovú, trifluórmetansulfonamidovú (-NHSO2CF3), kyseliny fosforečné, kyseliny sulfónové, kyano alebo (C|Jt)alkoxykabonylovú, každá z týchto skupín môže byť chránená prípadne substituovaná (Cb4)alkylovou skupinou alebo acylovou skupinou zvolenou z (C2.5)alkanoylovej skupiny, benzylovej skupiny, X ukazuje, že fenylénová skupina a fenylová skupina sú viazané priamo alebo cez vložku s dĺžkou reťazca od 1 do 2 atómov; n označuje 1 alebo 2; kruh A je benzénový kruh, prípadne majúci ďalšie substituenty iné ako skupina uvedená pri R2, týmito substituentmi sú halogén, kyano, nitro, (Ci_4)alkyl, (C1.4)alkoxy, amino, N-(Cl.4)alkylamino, N,N-di-(C1_4)alkylamino, fenylamino, morfolino, piperidino, piperazíno, N-fenylpiperazíno, -CO-D', kde D' znamená hydroxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú (C^jalRoxy skupinu, prípadne chránené skupiny tetrazolylová, trifluórmetansulfonamidová, kyseliny fosforečné, kyseliny sulfónové, Y znamená väzbu, -O-, -S(0)m-, kde m označuje 0, 1 alebo 2 alebo -N(R4)-, kde R4 znamená atóm vodíka alebo (C].4)alkylovú skupinu, prípadne substituovanú.
  3. 3. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina s antagonickým účinkom na angiotcnzín II jc (±)-l-(cyklohcxyloxykarbonyloxy)etyl 2-etoxy-1 -[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboxylát, kyselina 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová alebo kyselina 2-etoxy-l-[[2'-((2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboxylová.
  4. 4. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina, ktorá zvyšuje citlivosť na inzulín je 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión alebo (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-íúryl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindión.
  5. 5. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina, ktorá zlepšuje postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus je N-(l,3-dihydroxy-2-propyljvaliolamín.
  6. 6. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že indánový derivát, ktorý inhibuje enzým premieňajúci angiotenzín je N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycín.
  7. 7. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že pyridínový derivát inhibujúci HMG-Co A reduktázu je kyselina (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yll-3,5-dihydroxyhept-6-énová.
  8. 8. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčenina s antagonickým účinkom na angiotenzín II je (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl 2-etoxy-1 -[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, kyselina 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboxylová alebo kyselina 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3 -yljbifeny 1 -4-y 1 jmetyl] -1 H-benzimidazol-7-karboxylová; zlúčenina, ktorá zvyšuje citlivosť na inzulín je 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión alebo (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndión; zlúčenina, ktorá zlepšuje postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus jc N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamín; indánový derivát, ktorý inhibuje enzým premieňajúci angiotenzín je N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropylJ-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycín; a pyridínový derivát inhibujúci HMG-Co A reduktázu je kyselina (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énová.
  9. 9. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu s antagonickým účinkom na angiotenzín II alebo jej soľ v kombinácii so zlúčeninou, ktorá zvyšuje citlivosť na inzulín alebo s jej soľou.
  10. 10. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu s antagonickým účinkom na angiotenzín II alebo jej soľ v kombinácii so zlúče-. ninou, ktorá znižuje postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus alebo s jej soľou.
  11. 11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 na pre- venciu alebo liečenie hypertenzie, artériosklerózy alebo hyperlipémie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (±)-1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl-2-etoxy-1 -[[2-lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]4H-benzimidazol-7-karboxylát alebo jeho soľ v kombinácii s aspoň jedným druhom vybraným zo skupiny zahrnujúcej 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndión, N-( 1,3-dihydroxy-2-propyljvaliolamín, N-[N-[(S)-1 -etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycín, kyselinu(+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énovú a ich soli.
  12. 12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 na prevenciu alebo liečenie hypertenzie, artériosklerózy alebo hyperlipémie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kyselinu 2-etoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylovú alebo jej soľ v kombinácii s aspoň jedným druhom vybraným zo skupiny zahrnujúcej 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]bcnzyl]-2,4-tiazolidíndión, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-fúryl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndión, N-(1,3 -dihydroxy-2-propyl)valiolamín, N-[N- [(S)-1 -etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycín, kyselinu (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énovú a ich soli.
  13. 13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 na pre- venciu alebo liečenie hypertenzie, artériosklerózy alebo hyperlipémie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kyselinu 2-etoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylovú alebo jej soľ v kombinácii s aspoň jedným druhom vybraným zo skupiny zahrnujúcej 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]benzyl]-2,4-tiazolidíndión, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidíndión, N-( 1,3-dihydroxy-2-propyljvaliolamín, N-[N-[(S)-l-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indán-2-yl)glycín, kyselinu (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-2,6-diizopropyl-5-metoxymetylpyridín-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-énovú a ich soli.
  14. 14. Použitie zlúčeniny s antagonickým účinkom na angiotenzín II alebo jej soli v kombinácii s aspoň jedným druhom vybraným zo skupiny zahrnujúcej zlúčeninu, ktorá zvyšuje citlivosť na inzulín, zlúčeninu, ktorá znižuje postprandiálnu hyperglykémiu pri diabetes mellitus, derivát indánu, ktorý inhibuje enzým premieňajúci angiotenzín, derivát pyridínu, ktorý inhibuje HMG-Co A reduktázu a ich soli, na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie chorôb sprostredkovaných angiotenzínom II, vybraných z hypertenzie, insuficiencie srdca, cerebrálnej apoplexie, ischemických periferálnych obehových porúch, ischemie myokardu, žilovej nedostatočnosti, progresívnej srdcovej nedostatočnosti po infarkte myokardu, diabetickej nefropatie, nefritíde, glomerulonefritíde, artériosklerózy, angiohypertrofie, vaskulárnej hypertrofie alebo nepriechodnosti po pereutanoznej transluminálnej koronárnej angioplastii, vaskulárnej znovupriechodnosti po chirurgickom bypase, hyperaldosteronizmu, glomerulosklerózy, renálnej nedostatočnosti, glaukomu, zrakovej hypertenzie, hyperlipémie, infarktu myokardu, angíny pektoris, aneuryzmu, koronárnej artériosklerózy, cerebrálnej artériosklerózy, periferálnej artériosklerózy, trombózy, ochorenia centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, pamäťovej deficiencie, depresie, amnézie, senilnej demencie, zmyslových porúch, mnohosystémovej orgánovej poruchy alebo sklerodermatu, alebo na prevenciu alebo zlepšenie úzkostnej neurózy, katatónie, indispozície alebo dispeptického symptómu.
SK1278-98A 1996-04-05 1997-04-03 Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu s antagonickým účinkom na angiotenzín II SK283348B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8391796 1996-04-05
PCT/JP1997/001149 WO1997037688A2 (en) 1996-04-05 1997-04-03 Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin ii and antagonistic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK127898A3 SK127898A3 (en) 1999-05-07
SK283348B6 true SK283348B6 (sk) 2003-06-03

Family

ID=13815962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1278-98A SK283348B6 (sk) 1996-04-05 1997-04-03 Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu s antagonickým účinkom na angiotenzín II

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6107323A (sk)
EP (4) EP0914158B2 (sk)
JP (2) JPH09323940A (sk)
KR (2) KR20050047560A (sk)
CN (1) CN1215338A (sk)
AT (1) ATE220333T1 (sk)
AU (1) AU713277B2 (sk)
BR (1) BR9708517A (sk)
CA (3) CA2241466C (sk)
CY (1) CY2300B1 (sk)
CZ (1) CZ297941B6 (sk)
DE (1) DE69713890T3 (sk)
DK (1) DK0914158T4 (sk)
ES (1) ES2175385T5 (sk)
NO (1) NO321388B1 (sk)
NZ (1) NZ330774A (sk)
PL (2) PL189066B1 (sk)
PT (1) PT914158E (sk)
RU (1) RU2188013C2 (sk)
SI (1) SI0914158T2 (sk)
SK (1) SK283348B6 (sk)
WO (1) WO1997037688A2 (sk)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
AU716519B2 (en) * 1995-06-30 2000-02-24 Laboratoires Merck Sharp & Dohme - Chibret Snc Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an A II antagonist
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
PT914158E (pt) * 1996-04-05 2002-11-29 Takeda Chemical Industries Ltd Combinacao farmaceutica que incorpora um composto que possui actividade antagonista da angiotensina ii e um composto que aumenta a sensibilidade a insulina
KR100540618B1 (ko) 1996-07-15 2006-01-12 상꾜 가부시키가이샤 의약 조성물
JP2008094852A (ja) * 1996-07-15 2008-04-24 Daiichi Sankyo Co Ltd 医薬
AU8747998A (en) * 1997-08-21 1999-03-16 Takeda Chemical Industries Ltd. Anti-inflammatory agent
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
AU779354B2 (en) 1998-12-23 2005-01-20 Orphan Medical, Inc. Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
AU3073600A (en) * 1999-01-19 2000-08-07 Sankyo Company Limited Inhibitor for nerve cell death due to glutamic acid cytotoxicity
GB0001662D0 (en) 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
ATE289204T1 (de) 1999-04-28 2005-03-15 Takeda Pharmaceutical Arzneimittel zur vorbeugung / behandlung / inhibierung des fortschritts für einfache oder preproliferative retinopathie
EP1867342A1 (en) * 1999-07-21 2007-12-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agents for ameliorating troubles following cerebrovascular failure and inhibiting progress thereof
JP4000505B2 (ja) 1999-12-01 2007-10-31 第一三共株式会社 緑内障を治療するための併用剤
KR20030016229A (ko) 2000-02-18 2003-02-26 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ＴＮＦ-α 억제제
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
US20020173535A1 (en) * 2001-02-07 2002-11-21 Renshaw Perry F. Cholesterol-lowering agents as treatment for psychological and cognitive disorders
US20030078190A1 (en) * 2001-05-25 2003-04-24 Weinberg Marc S. Methods for tissue protection using highly effective inhibition of the renin-angiotensin system
GB0113570D0 (en) 2001-06-04 2001-07-25 Hewlett Packard Co Audio-form presentation of text messages
EP1413315A4 (en) * 2001-08-03 2006-08-16 Takeda Pharmaceutical DRUGS WITH CONTINUOUS RELEASE
JP4484427B2 (ja) * 2001-12-03 2010-06-16 武田薬品工業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
EP1452176A4 (en) * 2001-12-03 2009-01-21 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR IMPROVING INSULIN RESISTANCE
MY131170A (en) 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
US20030229007A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-11 Roberto Levi Form of human renin and its use as a target in treatments for cardiac ischemia and arrhythmia
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
AU2003256419A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin ii type i receptor antagonist
US7582662B2 (en) * 2002-12-27 2009-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Body weight gain inhibitor
US20050004193A1 (en) * 2003-01-16 2005-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination for the prevention or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary, or renal diseases
DE10301371A1 (de) * 2003-01-16 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
JPWO2005011736A1 (ja) * 2003-07-30 2006-09-14 株式会社 東北テクノアーチ アルツハイマー病の予防および／または治療剤
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2005070398A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil stabilized with co-solvents
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US20060039890A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Renshaw Perry F Treatment of psychological and cognitive disorders using a cholesterol -lowering agent in combination with an antidepressant
WO2006038722A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agent for prophylaxis or treatment of metabolic syndrome
JP2008528456A (ja) * 2005-01-26 2008-07-31 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー 親油性結晶性物質としてカンデサルタンシレキセチルを含む新規な医薬組成物
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
RU2407742C2 (ru) * 2005-03-30 2010-12-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производное бензимидазола и применение в качестве антагониста ангиотензина ii
EP1988091B1 (en) 2007-02-07 2015-06-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
PE20090550A1 (es) * 2007-03-28 2009-06-01 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que comprende un derivado de bencimidazol y un agente de control de ph
US20090074831A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-19 Robert Falotico LOCAL VASCULAR DELIVERY OF mTOR INHIBITORS IN COMBINATION WITH PEROXISOME PROLIFERATORS-ACTIVATED RECEPTOR STIMULATORS
WO2009088006A1 (ja) * 2008-01-10 2009-07-16 Daiichi Sankyo Company, Limited 併用医薬
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
KR101209319B1 (ko) 2008-04-29 2012-12-06 한올바이오파마주식회사 안지오텐신-ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
PL2456427T3 (pl) 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
AU2011297901B2 (en) 2010-09-02 2014-07-31 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PE20141638A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EA201401139A1 (ru) 2012-04-18 2015-03-31 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
JP6224586B2 (ja) * 2012-07-10 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 注射用製剤
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0238580B2 (ja) * 1981-06-02 1990-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd Bariooruaminnonnchikanjudotai*sonoseizohooyobyoto
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
ATE93138T1 (de) * 1990-02-09 1993-09-15 Upjohn Co Verwendung insulin-sensiblisierender wirkstoffe zur behandlung von hypertonie.
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
ES2097208T3 (es) * 1990-05-11 1997-04-01 Pfizer Composiciones y procedimientos terapeuticos y sinergicos.
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
EP0565634B1 (en) * 1990-12-14 1999-03-17 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin ii receptor blocking compositions
EP0503838A3 (en) * 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5162340A (en) * 1991-05-10 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
HU217629B (hu) * 1991-12-12 2000-03-28 Novartis Ag. Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
DK0636027T3 (da) * 1992-04-13 2000-01-31 Zeneca Ltd Angiotensin-II-antogonister mod sygdomme forbundet med forringet neuronal ledningshastighed, især diabetisk neuropati
US5266583A (en) * 1992-09-01 1993-11-30 Merck & Co., Inc. Angitotensin II antagonist
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5300668A (en) * 1993-03-10 1994-04-05 Pfizer Inc. Certain esters of 1-(4-X-methylphenyl)cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid, wherein X is a trialkylsilyloxy, bromo or hydroxy group, as intermediates
JP3057471B2 (ja) * 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
EP0629408A1 (en) * 1993-06-16 1994-12-21 LABORATOIRES MERCK, SHARP &amp; DOHME-CHIBRET Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists
EP0635263A3 (en) * 1993-06-28 1995-09-27 American Cyanamid Co Angiotensin II antagonists (AII) as inhibitors of the growth of adipose tissue.
JP3883205B2 (ja) * 1994-03-29 2007-02-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療
GB9406573D0 (en) * 1994-03-31 1994-05-25 Merck Sharp & Dohme Medicaments
FR2733911B1 (fr) * 1995-05-09 1998-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
AU716519B2 (en) * 1995-06-30 2000-02-24 Laboratoires Merck Sharp & Dohme - Chibret Snc Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an A II antagonist
PT914158E (pt) * 1996-04-05 2002-11-29 Takeda Chemical Industries Ltd Combinacao farmaceutica que incorpora um composto que possui actividade antagonista da angiotensina ii e um composto que aumenta a sensibilidade a insulina

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008195736A (ja) 2008-08-28
PL193365B1 (pl) 2007-02-28
NZ330774A (en) 1999-06-29
PT914158E (pt) 2002-11-29
CZ297941B6 (cs) 2007-05-02
CA2577233C (en) 2009-08-18
ES2175385T5 (es) 2006-06-01
SI0914158T2 (sl) 2006-04-30
PL189066B1 (pl) 2005-06-30
BR9708517A (pt) 1999-08-03
US6432996B1 (en) 2002-08-13
EP1192951A3 (en) 2004-04-21
EP1813286A2 (en) 2007-08-01
NO984123D0 (no) 1998-09-07
WO1997037688A3 (en) 1998-03-05
PL329188A1 (en) 1999-03-15
SK127898A3 (en) 1999-05-07
EP1192951A2 (en) 2002-04-03
EP2253327A1 (en) 2010-11-24
CA2650637A1 (en) 1997-10-16
EP0914158B2 (en) 2006-01-25
AU2178097A (en) 1997-10-29
EP0914158A2 (en) 1999-05-12
NO321388B1 (no) 2006-05-02
DE69713890T3 (de) 2006-09-07
CY2300B1 (en) 2003-07-04
AU713277B2 (en) 1999-11-25
SI0914158T1 (en) 2002-12-31
CA2577233A1 (en) 1997-10-16
ATE220333T1 (de) 2002-07-15
RU2188013C2 (ru) 2002-08-27
DK0914158T4 (da) 2006-03-06
DE69713890T2 (de) 2002-11-21
US6107323A (en) 2000-08-22
CZ288698A3 (cs) 1998-12-16
JPH09323940A (ja) 1997-12-16
EP1813286A3 (en) 2008-04-16
KR19990087076A (ko) 1999-12-15
NO984123L (no) 1998-09-07
CA2241466C (en) 2007-05-22
CA2241466A1 (en) 1997-10-16
KR20050047560A (ko) 2005-05-20
DK0914158T3 (da) 2002-10-14
DE69713890D1 (de) 2002-08-14
EP0914158B1 (en) 2002-07-10
CN1215338A (zh) 1999-04-28
WO1997037688A2 (en) 1997-10-16
ES2175385T3 (es) 2002-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283348B6 (sk) Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu s antagonickým účinkom na angiotenzín II
TW201219372A (en) Compositions and methods of treating pulmonary hypertension
KR20030016229A (ko) ＴＮＦ-α 억제제
US20230201174A1 (en) Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
US20020013308A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for the treatment or prophylaxis of arteriosclerosis
CA2379666C (en) Agent for preventing recurrence of cerebrovascular disorder and agent for ameliorating troubles following cerebrovascular disorder and inhibiting progress thereof
JPH072667A (ja) 腎疾患の予防または治療剤
KR100865059B1 (ko) 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방제/치료제/진전억제제
JPH0753373A (ja) アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
EP1579872B1 (en) Body weight gain inhibitor
CA2551963C (en) Pharmaceutical compositions and treatment of arteriosclerosis with cs-866
JP2003306432A (ja) 腎疾患の予防または治療剤
JP2008094852A (ja) 医薬
WO2010099388A1 (en) Combinational use of a pde3 inhibitor and other agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130403