CZ288698A3 - Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu s antagonickým účinkem k angiotensinu II - Google Patents

Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu s antagonickým účinkem k angiotensinu II Download PDF

Info

Publication number
CZ288698A3
CZ288698A3 CZ982886A CZ288698A CZ288698A3 CZ 288698 A3 CZ288698 A3 CZ 288698A3 CZ 982886 A CZ982886 A CZ 982886A CZ 288698 A CZ288698 A CZ 288698A CZ 288698 A3 CZ288698 A3 CZ 288698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethoxy
compound
group
angiotensin
methyl
Prior art date
Application number
CZ982886A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297941B6 (cs
Inventor
Norikazu Tamura
Takashi Sohda
Hitoshi Ikeda
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=13815962&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ288698(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Publication of CZ288698A3 publication Critical patent/CZ288698A3/cs
Publication of CZ297941B6 publication Critical patent/CZ297941B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu s antagonickým účinkem k angiotensin II
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického přípravku, který obsahuje sloučeninu s antagonickou aktivitou k angiotensinu II nebo její sůl v kombinace s alespoň jedním druhem sloučeniny vybraným ze skupiny zahrnující následující sloučeniny. Sloučenina s aktivitou zvyšující citlivost na insulin, sloučenina s aktivitou zlepšující postprandial hyperglycemia při diabetes mellitus, indanový derivát s aktivitou inhibující enzym přeměny angiotensinu, pyridinový derivát s aktivitou inhibující HMG-Co A reduktasu nebo jejich soli. Vynález se také týká použití přípravku .
Dosavadní stav techniky
Angiotensin II má silný vasokonstriktivní účinek, účinek pro synthesu aldosteronu a buněčně-propagační účinek, což se považuje za jeden z mediátorů různých onemocnění oběhového systému. Antagonické léčivo k angiotensinu II, které potlačuje účinek angiotensinu, které je proti tomuto angiotensinu II a receptorů angiotensinu II, je užitečné pro profylaxi a léčbu oběhových onemocnění včetně hypertense, srdečních vad (např. srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu atd.), cerbrální apoplexie, nefritis, arteriosklerosy atd. A léčivo ovlivňující enzym přeměny angiotensinu potlačuje přeměnu angiotensinu I na angiotensin II, což se považuje, stejně jako léčiva antagonická k angiotensinu II, za užitečné pro profylaxi a léčbu oběhových onemocnění včetně hypertense, srdečních vad (např. srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu atd.), cerbrální apoplexie, nefritis, arteriosklerosy atd. Protože však je enzym přeměny angiotensinu stejný jako enzym kininasa II, který rozkládá kinin, a nemá substrátovou specificitu, má nežádoucí vedlejší účinek, totiž ukládání zánětlivého peptidu včetně kininu a substance P, což způsobuje kašel.
• · • ·
• · · · · · · • ·· · · ··· • · ···· ···· · • · · · · · ·· ·· ·· ··
- 2 Na druhou stranu, při léčbě diabetes mellitus bylo umožněno léčeni pro zlepšení postprandialní hyperglykemie při diabetes mellitus nebo léčení pro zvýšení citlivosti na insulin pro prevenci snížení citlivosti na insulin při vnikání glukosy do periferní tkáně.
Dále v terapii hyperlipemie se používá lék inhibující HMG-Co A reduktasu (3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktasa) pro potlačení biosyntesy cholesterolu.
Navíc je známo, že onemocnění jako hypertense, abnormální tolerance k cukrům a obnormální metabolismus lipidů jsou vzájemně komplikovány. Zejména hypertense a insulinová resistence nebo hypertense a arteriosklerosa zhoršují příslušné druhé onemocnění
Tento vynález chce kombinací sloučeniny s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její soli se sloučeninou s jiným mechanismem účinku výrazně ovlivnit nemoci způsobené angiotensinem II, zejména hypertensi, hyperlipemii, arteriosklerosu atd. jednotlivě nebo komplikace těchto nemocí a odstranit různé nedostatky pozorované při podávání léku s jedinou složkou.
Za shora uvedených okolností původci skutečně jako první skombinovali sloučeninu s antagonickou aktivitou k angiotensinu nebo - její sůl, což je hlavní složka, s alespoň jedním druhem sloučeniny, která je vybrána ze skupiny zahrnující sloučeninu s aktivitou zvyšující citlivost na insulin, sloučeninu s aktivitou zlepšující postprandialní hyperglykemii při diabetes mellitus, indanový derivát s aktivitou inhibující enzym přeměny angiotensinu, pyridinový derivát s aktivitou inhibující HMG-Co A reduktasu nebo jejich soli. Jako výsledek původci zjistili, že spolupoužití má pozoruhodné účinky (např. léčebný účinek, bezpečnost, stabilita, dávka, cesta podávání, způsob použití atd.), které nebyly pozorovány při podání odpovídajích sloučenin samostatně. Původci prováděli další zkoumání, aby docílili předložený vynález.
Podstata vynálezu
Přesněji uvedeno, předložený vynález se týká (1) farmaceutického přípravku, který obsahuje sloučeninu s • · • » • · • · · » · · ·
I · · · ·
- 3 antagonickou aktivitou k angiotensinu II nebo její sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem sloučeniny, která je vybrána ze skupiny zahrnující sloučeninu zvyšující citlivost na insulin, sloučeninu snižující postprandialní hyperglykemii při diabetes mellitus, indanový derivát inhibující enzym přeměňující angiotensin, pyridinový derivát inhibující HMG-Co A reduktasu a jejich soli;
(2) přípravku popsaného shora v (1), který je profylaktický (preventivní) nebo terapeutický (léčebný) přípravek pro nemoci zprostředkované angiotensinem II;
(3) přípravku popsaného shora v (2), který je zaměřený na profylaxi nebo terapii onemocnění oběhového systému;
(4) přípravku popsaného shora v (2), který je zaměřený na profylaxi (prevenci) nebo terapii (léčení) následujících onemocnění: hypertense, insuficience srdce, cerebrální apoplexie, ischemická periferální oběhová porucha, ischemie myokardu, žilní nedostatečnost, progresivní srdeční nedostatečnost po infarktu myokardu, diabetická nefropatie, nefritis, glomerulonefritis, arteriosklerosa, angiohypertrofie, vaskulární hypertrofie nebo neprůchodnost po podkožní transluminální koronární angioplastii, vaskulární znovu neprůchodnost po chirurgickém bypassu, hyperaldosteronismus, glomerulosklerosa, renální nedostatečnost, glaukom, zraková hypertense, hyperlipemie, infarkt myokardu, angina pektoris, aneurysmus, koronární arteriosklerosa, cerebrální arteriosklerosa, periferální arteriosklerosa, trombosa, onemocnění centrálního nervového systému, Alzheimerova choroba, paměťová nedostatečnost, deprese, amnesie, senilní demence, smyslová porucha, mnohasystémová orgánová porucha nebo skleroderma, nebo na prevenci nebo zlepšení úzkostné neurosy, katatonie, indisposice nebo dispeptického symptomu;
(5) přípravku popsaného shora v (2), který je zaměřený na profylaxi nebo terapii komplikací spojených s hypertensí;
(6) přípravku popsaného shora v (2), který je zaměřený na profylaxi nebo terapii arteriosklerosy;
(7) přípravku popsaného shora v (5), který je zaměřený na profylaxi nebo terapii arteriosklerosy;
• · • · (8) přípravku popsaného shora v (1), ve kterém sloučenina s antagonickou aktivitou k angiotensinu II je sloučenina obecného vzorce I ί®Γ/- Ϊ-R1 E> (I) kde R1 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovaný uhlovodíkový zbytek; R2 znamená popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu; R3 znamená skupinu schopnou vytvořit anion nebo skupinu přeměnitelnou na něj; X ukazuje, že fenylenová skupina a fenylová skupina jsou vázány přímo nebo přes vložku o délce řetězce od 1 do 2 atomů; n označuje 1 nebo 2; kruh A je benzenový kruh popřípadě mající další substituenty jiné než skupina uvedená u R2; a Y znamená vazbu, -0-, -S(0)m- (m označuje 0, 1 nebo 2) nebo -N(R4)- (R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu);
(9) přípravku popsaného shora v (1), ve kterém sloučenina s antagonickou aktivitou k angiotensinu II je (+)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol -5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo
2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina;
(10) přípravku popsaného shora v (1), ve kterém sloučenina zvyšující citlivost k insulinu je 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion nebo (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]-propyl]2,4-oxazolidindion;
(11) přípravku popsaného shora v (1), ve kterém sloučenina zlepšující post-prandiální hyperglykemii při diabetes mellitus je Ν-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin;
(12) přípravku popsaného shora v (1), ve kterém indanový derivát inhibující enzymu přeměny angiotensin je N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin;
• · • · • · ····· · ···· ··»· • · · · · ·.·*··*
- 5 (13) přípravku popsaného shora v (1), ve kterém pyridinový derivát inhibující HMG-Co A reduktasu je (+)-3R,5Serythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina [(3R,5S,6E)7-[4-(p-fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-(methoxymethyl)-3-pyridyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenová kyselina];
(14) přípravku popsaného shora v (1), ve kterém sloučenina s antagonickou aktivitou k angiotensinu II je (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[21-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina;
sloučenina zvyšující citlivost k insulinu je 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion nebo (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]-propyl]-2,4-oxyzolidindion;
sloučenina zlepšující post-prandiální hyperglykemii při diabetes mellitus je N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin; indanový derivát inhibující enzym přeměňujícího angiotensin je N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin; a pyridinový derivát inhibující HMG-Co A reduktasu je (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina;
(15) přípravku popsaného shora v (1), který obsahuje sloučeninu s antagonickou aktivitou k angiotensinu II nebo její sůl v kombinaci se sloučeninou zvyšující citlivost k insulinu nebo její solí;
(16) přípravku popsaného shora v (1), který obsahuje sloučeninu s antagonickou aktivitou k angiotensinu II nebo její sůl v kombinaci se sloučeninou snižující postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus nebo její solí;
(17) farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčení hypertense, arteriosklerosy nebo hyperlipemie obsahující (±)-l(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl]-methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho sůl • · • · • · ····· · • · · · ·
-δν kombinace s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl] -2,4-thiazolidindion , (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion, Ν-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin, Ν-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin, (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl) -2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enovou kyselinu a jejich soli;
(18) farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčbu hypertense, arteriosklerosy nebo hyperlipemie obsahující 2-ethoxy-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylovou kyselinu nebo její sůl v kombinace s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridy1)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[ 4-[ 2-( 2-f uryl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl ] propyl]-2,4-oxazolidindion, Ν-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin, Ν-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl) glycin, (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enovou kyselinu a jejich soli;
(19) farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčbu hypertense, arteriosklerosy nebo hyperlipemie obsahující 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-yl]-methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylovou kyselinu nebo její sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion, (R)-(+)—5—[3—[4—[2—(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolyl-methoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion, Ν-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin, Ν-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl) glycin, (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enovou kyselinu a jejich soli;
(20) způsob prevence nebo léčení nemocí zprostředkovaných angiotensinem II v savcích spočívá v podávání uvedenému savci sloučeniny s antagonickou aktivitou k angiotensinu II v kombinaci s alespoň jedním druhem látky vybraným ze skupiny zahrnující sloučeninu zvyšující citlivost na insulin, sloučeninu snižující * · • · · ·
- 7 postprandialní hyperglykemii při. diabetes mellitus, indanový derivát inhibující enzym přeměňující angiotensin, pyridinový derivát inhibující HMG-Co A reduktasu a jejich soli; a (21) použití sloučeniny s antagonickou aktivitou k angiotensinu II v kombinaci s alespoň jedním druhem látky vybraným ze skupiny zahrnující sloučeninu zvyšující citlivost na insulin, sloučeninu snižující postprandialní hyperglykemii při diabetes mellitus, indanový derivát inhibující enzym přeměňující angiotensin, pyridinový derivát inhibující HMG-Co A reduktasu a jejich soli pro přípravu léčiva pro prevenci a léčení onemocnění zprostředkovaných angiotensinem II.
Podrobné vysvětlení předloženého vynálezu
Specifické příklady sloučeniny s antagonickou aktivitou k angiotensinu II nebo jejích solí zahrnují deriváty kyseliny benzimidazol-7-karboxylové a jejich soli uvedených například v JP-A [zveřejněná japonská patentová přihláška č.] H4(1992)-9373, EP-A 425921, JP-A H4(1992)-364171, EP-A-459136 a EP-A-520423, výhodně sloučeniny představované následujícím vzorce I nebo jejich soli (výhodně farmaceuticky přijatelné soli).
Obecný vzorec I
ý-Y-E1 E’ (I) π
kde R znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovaný uhlovodíkový zbytek; R2 znamená popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu; R znamená skupinu schopnou vytvořit anion nebo skupinu přeměnitelnou na něj; X ukazuje, že fenylenová skupina a fenylová skupina jsou vázány přímo nebo přes vložku o délce řetězce od 1 do 2 atomů; n označuje 1 nebo 2; kruh A je benzenový kruh popřípadě mající další substituenty jiné než skupiny uvedené u R2; a Y znamená vazbu, -0-, -S(0)m- (kde m označuje 0, 1 nebo 2) nebo -N(R4)- (R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu).
• · · · · · · · ···· ···· · • · · ·· * · ♦ ·
- 8 Ve shora uvedeném obecném vzorci I příklady pro uhlovodíkový zbytek uvedený u R1 zahrnují skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a aralkyl. Výhodné mezi nimi jsou skupiny alkyl, alkenyl a cykloalkyl.
Alkylová skupina uvedená u R1 je nižší alkylová skupina s přímým řetězcem nebo je rozvětvená s 1 až 8 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, terč. butyl, pentyl, i-pentyl, hexyl, heptyl a oktyl.
Alkenylová skupina uvedená u R1 je nižší alkenylové skupina s přímým řetězcem nebo je rozvětvená s 2 až 8 atomy uhliku, například vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl a 2-oktenyl.
Alkinylové skupina uvedená u R1 je nižší alkinylové skupina s přímým řetězcem nebo je rozvětvená s 2 až 8 atomy uhlíku, například ethinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl a 2-oktinyl
Cykloalkylové skupina uvedená u R1 je nižší cykloalkylové s 3 až 6 atomy uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Shora uvedená skupina alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkyl může popřípadě být subsituována hydroxylovou skupinou, popřípadě substituovanou amino skupinou (např. amino, N-nižší (Cj_4)alkylamino, N,N-di-nižší (C1-4)alkylamino, atd.), halogenem, nižší (C4_4)alkoxy skupinou nebo nižší (C1_4)alkylthio skupinou.
Aralkyiová skupina uvedená u R1 je například fenyl-nižší (C4_4)alkyl jako je benzyl, fenethyl atd. a arylová skupina uvedená u R1 je například fenyl atd.
Shora uvedená aralkyiová nebo arylová skupina může popřípadě mít v jakékoli pozici svého benzenového kruhu například halogen (nepř. fluor, chlor, brom atd.), nitro, popřípadě sunbstituovanou amino skupinu (např. amino,
N-nižší (C1-4)alkylamino, N,N-di-nižší (C1-4)alkylamino, atd.), nižší (C1_4)alkoxy (např. methoxy, ethoxy atd.), nižší (ci_4)alkylthio (např. methylthio, ethylthio atd.), nižší (Ci_4)alkyl (např. methyl, ethyl atd.), atd.
• ·
- 9 Mezi shora uvedenými skupinami pro R1 jsou výhodné skupiny popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl nebo cykloalkyl [například nižší (C1_5)alkyl, nižší (C2_5)alkenyl nebo nižší (C3_6)cykloalkyl popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, halogenem nebo nižší (C1-4)alkoxyskupinou].
Y znamená vazbu, -0-, -S(0)m- (kde m označuje 0, 1 nebo 2) nebo -N(R4)- (R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu), výhodně vazbu, -0-, -S- nebo -N(R4)- (kde R4 znamená atom vodíku nebo nižší (C1_4)alkyl (např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl atd.)).
S ohledem na shora uvedený vzorec I, skupina uvedená u R3, schopná vytvořit anion (skupina s atomem vodíku schopným se uvolnit jako proton) nebo skupina schopná se v to změnit, je například pěti až sedmičlenný (výhodně pěti až šestičlenný) monocyklický popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek, který obsahuje jeden nebo více atomů dusíku, síry nebo kyslíku (výhodně dusíkatý heterocyklický zbytek mající atom vodíku schopný uvolnění jako proton) nebo skupiny schopné se v to přeměnit in vivo. Takové skupiny zahrnují následující:
Chemická vazba mezi skupinou uvedenou u R3 a partnerskou fenylovou skupinou může být vazba uhlík-uhlík jako je uvedeno shora, nebo vazba dusík-uhlík přes jeden z několika atomů dusíku, když symbol g znamená -NH- ve shora uvedených vzorcích.
- 11 Například kde R3 je
,zvláštní příklady zahrnují:
Λ
H ’
Jiné příklady pro R3 vázané přes atom dusíku zahrnují:
Ve shora uvedených vzorcích g znamená (0)m
I
-CH2-, -NR -, atom kyslíku nebo -S-, >=Z, >=Z' a >=Z’’ každý znamená karbonylovou skupinu, thiokarbony lovou skupinu nebo popřípadě oxidovaný atom síry (např. S, S(0),
S(0)2 atd.; výhodně karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu;
výhodněji karbonylovou skupinu); m znamená 0, 1 nebo 2; R znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu (např. nižší (C1-4)alkyl jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl a t-butyl).
• ·
Výhodné příklady pro R3 zahrnují zbytky 2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazolového kruhu, 2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazolového kruhu nebo 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazolového kruhu, které mají -NH nebo -OH skupinu jako donor protonu a současně karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo sulfinylovou skupinu jako akceptor protonu.
Zatímco heterocyklický zbytek uvedený pro R muže tvořit kondenzovaný kruh spojením substituentů na kruhu, výhodný je pěti až šestičlenný kruh, výhodnější pětičlenný heterocyklický zbytek. Výhodné skupiny pro R3 jsou skupiny představované obecným vzorcem
kde i znamená -O- nebo -S-; j znamená >C=0, >C=S nebo >S(O)m; a m má stejný význam jak uvedeno shora (zejména 2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl). R3 může být substituována v jakékoli orto, meta a para pozici fenylové skupiny, nejvýhodněji v orto pozici.
Navíc shora uvedené heterocyklické zbytky (R3) mají následující tautomerní isomery. Například • fc • ·
- 13 • a · · • ·« » * .· · « • » a • · · ·
existují tři tautomerní isomery a, zbytek představovaný vzorcem b a c. A heterocyklický
zahrnuje všechny shora uvedené a, bac.
O
Navíc R múze být karboxylová skupina, tetrazolylová skupina, trifluormethansulfonamidová skupina (-NHSC^CFj), skupina kyseliny fosforečné, kyseliny sulfonové, kyanoskupina nebo nižší (C1-4)alkoxykarbonylová skupina; každá z těchto skupina může být chráněná popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou a přijatelná je každá skupina schopná vytvořit anion biologicky nebo fyziologicky (např. pomocí biologických reakcí jako oxidace, redukce nebo hydrolýza pomocí enzymů v těle) nebo chemicky, nebo skupina schopná se v to přeměnit.
Jako R3 je výhodná skupina tetrazolylová nebo karboxylová (výhodně tetrazolylová) popřípadě chráněná popřípadě substituovanou nižší (C1-4)alkylovou skupinou (např. methyl, trifenylmethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, p-methoxybenzyl, • · * ♦ * * • ··· • 4 ·· • · · · ♦ ·· • · »· * · *4 * ·· ··
- 14 p-nitrobenzyl atd.) nebo acylovou skupinou (např. nižší (c2_5Jaikanoyl, benzoyl atd.). R3 může být substituována v jakékoli orto, meta a para pozici, nejvýhodněji v orto pozici.
X představuje vzájemné navázání fenylové skupiny a sousední fenylové skupiny přímo nebo přes vložku o délce řetězce 1 až 2 atomy (výhodná je přímá vazba). Vložku o délce řetězce 1 až 2 atomy se může skládat z divalentního řetězce, ve kterém je počet atomů tvořících přímou část řetězce bud' 1 nebo 2 a může mít vedlejší řetězec, jako například nižší (C-|__4 ) alkylen, -CO-, -O- , -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH2-, -S-CH2~, -CH=CH- atd.
Symbol n -znamená celé číslo 1 nebo 2 (výhodně 1).
O
Vzorec představovaný shora uvedeným R , X a n:
Ve vzorci I je popřípadě esterifikovaná karboxylová skupina o · .
uvedená u R například představovaná skupinami zastoupenými vzorcem -CO-D [kde D znamená hydroxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxylovou skupinu {např. (i) nižší (C1_6)alkoxy lová skupina jejíž alkylová část je popřípadě substituována (1) hydroxylovou skupinou, (2) popřípadě substituovanou aminoskupinou (např. amino, N-nižši (C1-4)aikylamino, N,N-nižší (ci-4)aikylamino, piperidino, morfolino atd.), (3) halogenem, nižší (C1-6)alkoxylovou skupinou, (5) nižší (C4_g)alkylthioskupinou nebo (6) popřípadě substituovanou dioxolenylovou skupinou • · • ·
- 15 (např. 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl;
(ii) alkoxylová nebo ,5 skupina představovaná vzorcem -O-CH(R°)-OCOR“1 [kde R znamená (1) H, (2) nižší (Cfy-g)alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl atd.), (3) nižší (C2_g)alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (např. vinyl, allyl, butenyl, i-butenyl, 2-hexenyl atd.) nebo (4) (C3_g)cykloalkylovou skupinu (např.
cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.); a R5 znamená (1) nižší )alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl atd.), (2) nižší (C2_g)alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (např. vinyl, allyl, butenyl, i-butenyl, 2-hexenyl atd.), (3) (C3_g)cykloalkylovou skupinu (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.), (4) nižší (C1-3)alkylovou skupinu substituovanou (C3_g)cykloalkylovou skupinou (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu jako fenyl a naftyl popřípadě substituovaný halogenem, nitróskupinou nebo nižší (C1-4)alkylovou skupinou (např. benzyl, p-chlorbenzyl, fenethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl atd.) (5) nižší (C2_3)alkenylovou skupinu popřípadě substituovanou (C3_g)cykloalkylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu jako fenyl a naftyl popřípadě substituovaný halogenem, nitróskupinou nebo nižší (C1-4)alkylovou skupinou (např. cinnamyl atd. mající alkenylovou část jako vinyl, propenyl, allyl a isopropenyl), (6) popřípadě substituovanou arylovou skupinu jako fenyl a naftyl popřípadě substituovaný halogenem, nitróskupinou nebo nižší (C1-4)alkylovou skupinou (např. fenyl, p-tolyl, naftyl atd.) (7) nižší (C1_6)alkoxy skupinu s řetězcem (např. methoxy, ethoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy atd.), (8) nižší (C2_8)- alkenyloxylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (např. allyoxy, isobutenyloxy atd.), (9) (C3_g)cykloalkyloxylo- vou skupinu (např.
cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy atd.), (10) nižší přímým nebo rozvětveným n-propoxy, isopropoxy,
- 16 () alkoxylovou skupinu substituovanou (Cg_g)cykloalkylovou skupinou (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu jako fenyl a naftyl popřípadě substituovaný halogenem, nitroskupinou nebo nižší (Ci_4)alkylovou skupinou ( např.benzyloxy, fenethyloxy, cyklohexylmethoxy atd. mající alkoxylovou část jako methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy atd.), (11) nižší (C2_3)alkenyloxylovou skupinu substituovanou (Cg_g)cykloalkylovou skupinou (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinou jako fenyl a naftyl popřípadě substituovaný halogenem, nitroskupinou nebo nižší (C^_4)alkylovou skupinou (např. cinnamyloxy atd. mající alkenyloxylovou část jako vinyloxy, propenyloxy, allyloxy, isopropenyloxy) nebo (12) popřípadě substituovanou skupinu aryloxy jako fenoxy a naftoxy popřípadě substituované halogenem, nitroskupinou nebo nižší (C1-4)alkylovou skupinou (např. fenoxy, p-nitrofenoxy, naftoxy atd.)}]. Substituent uvedený pro R2 může být skupina schopná tvořit anion skutečně nebo potencionálně [např. tetrazolylová skupina, trifluormethansulfonamidová skupina, skupina kyseliny fosforečné nebo kyseliny sulfonové popřípadě chráněné popřípadě substituovaným alkylem (např. nižší (C1_4)alkyl atd.) nebo acylem (např. nižší (C2_5)alkanoyl, popřípadě substituovaný benzoyl atd.)].
Příklady substituentu R2 zahrnují -COOH a jeho soli, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloyloxymethoxykarbonyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxykarbonyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonyl, acetoxymethoxykarbonyl, propionyloxymethoxykarbonyl, n-butyryloxymethoxykarbonyl, isobutyryloxymethoxykarbonyl, (1-ethoxykarbonyloxyethoxy)karbonyl, (1-acetoxyethoxy)karbonyl, (l-isobutyryloxyethoxy)karbonyl, cyklohexylkarbonyloxymethoxykarbonyl, benzoyloxymethoxykarbonyl, cinnamyloxykarbonyl a cyklopentylkarbonyloxymethoxykarbonyl.
β ,
Dále R muže být každá skupina, která je schopná skutecne nebo potencionálně vytvořit anion (např. skupina C00- nebo její soli) za biologických nebo fyziologických podmínek (např. oxidace nebo redukce indukovaná enzymem přítomným v živém těle, nebo reakce in vivo jako je hydrolýza) nebo chemicky. R muže být
karboxylová skupina nebo její předchůdce. R2 může být skupina schopná být biologicky nebo chemicky přemenena, např. in vivo na anion.
Skupiny popsané výše jako R2, výhodně zahrnují karboxyl, esterifikovaný karboxyl (např. methylester, ethylester nebo ester vytvořený navázáním skupiny vzorce -O-CH(R6)-OCOR5 na karbonyl) a popřípadě chráněný tetrazolyl, karboaldehyd nebo hydroxymethyl.
Ve vzorci I kruh A může mít ještě ke skupině uvedené u R2 další substituenty, například halogen (např. F, Cl, Br atd.), kyano, nitro, nižší (C1_4)alkyl, nižší (C1-4)alkoxy, popřípadě substituovanou aminoskupinu {např. amino, N-nižší (C^_4)alkylamino (např. methylamino atd.) N,N-di-nižší (C1-4)alkylamino (např. dimethylamino atd.) N-arylamino (např. fenylamino atd.), alicyklická aminoskupina (např. morfolino, piperidino, piperazino, N-fenylpiperazino atd.)}, skupina vzorce -CO-D' [kde D' znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší (C1-4)alkoxy skupinu, jejíž alkylová část může být popřípadě substituovaná skupinami jako je hydroxyl, nižší (C1-4)alkoxy, nižší (C2_6)alkanoyloxy (např. acetoxy, pivaloyloxy atd.) nebo nižší (C-^-6 )alkoxykarbonyloxy (např. řetězcovitý alkoxykarbonyloxy jako je methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy atd. nebo cyklický alkoxykarbonyloxy jako cyklohexyloxykarbonyloxy)] nebo tetrazolylová skupina, trifluormethansulfonamidová skupina, skupina kyseliny fosforečné nebo skupina kyseliny sulfonové popřípadě chráněné nižším (C1_4)al- kýlem nebo acylem (např. nižší (C2-5)alkanoyl, popřípadě substituovaný benzoyl atd.); mezi nimiž jsou výhodné nižší (C1_4)alkyl a halogen. Z těchto substituentů může být jeden nebo dva současně substituovány na vhodných pozicích v kruhu.
Výhodné sloučeniny mezi sloučeninami výše uvedeného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce 1' nebo jejich soli
- 18 kde kruh A znamená benzenový kruh popřípadě mající další
1 substituenty vedle skupin uvedených pro R ; R znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovaný nižší (01-6)alkyl (výhodně nižší (C1-4)alkyl); Y znamená -0-, -S- nebo -N(H)-; R2 je skupina představovaná vzorcem -CO-D'' [kde D'' znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší (C4_4)alkoxyskupinu jejíž alkylová část je popřípadě substituována skupinou hydroxy, amino, halogen, nižší (C2_6)alkanoyloxy (např. acetyloxy, pivaloyloxy atd.) nižší (C4_7)cykloalkanoyloxy, (nižší (ci-6)alkoxy)karbonyloxy (např. methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy atd.), (nižší (C3_7)cykloalkoxy)karbonyloxy (např. cyklohexyloxykarbonyl atd.) nebo nižší (C1-4)alkoxy; R3 znamená tetrazolyl, karboxylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce
[kde i znamená -0- nebo -S-; j znamená >C=0, >C=S nebo >S(0)m, m znamená 0, 1 nebo 2] každá z nich je popřípadě chráněná popřípadě substitovaným nižším (C1-4)alkylem (např. methyl, trifenylmethyl, methoxymethyl, acetyloxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, pivaloyloxymethyl, atd.) nebo acylovou skupinou (např. nižší (C2_5)alkanoyl, benzoyl atd.); n označuje 1 nebo 2 (výhodně 1)].
Ve vzorci 1' jako substituenty v popřípadě substituovaném nižším alkylu uvedeném u R1 se uvádějí hydroxylová skupina, aminoskupina, halogen nebo nižší (C4_4)alkoxyskupina.
Ve vzorci 1' se jako substituenty jiné, než jsou uvedené u R na kruhu A, uvádějí halogen (např. F, Cl, Br atd.), mžsi (C4_4)alkyl, nižší (C1-4)alkoxy, nitro, skupina představovaná vzorcem -CO-D' [kde D' znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší (Cj_4)alkoxyskupinu jejíž alkylová část může být popřípadě substituována skupinou hydroxy, nižší (C1-4)alkoxy, nižší (C2_6)alkanoyíoxy (např. acetoxy, pivaloyloxy atd.) nebo nižší • · • ·
- 19 (C^_g)alkoxykarbonyloxy (např. methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy, cyklohexyloxykarbonyloxy atd.)] nebo amino popřípadě substituovaná nižším (0χ_4)alkylem (výhodně nižší (C1-4)alkyl nebo halogen). Jako kruh A je výhodnější benzenový kruh, který nemá substituenty jiné než je skupina představovaná vzorcem R .
Jako shora zmíněné soli se uvádějí farmaceuticky přijatelné soli, jako je například sůl s anorganickou baží, organickou baží, anorganickou kyselinou, organickou kyselinou nebo bazickou nebo kyselou aminokyselinou. Výhodné příklady soli s anorganickou baží zahrnují soli alkalických kovů jako sodné soli, draselné soli atd., soli kovů alkalických zemin jako vápenaté soli, hořečnaté soli atd.; rovněž hlinité soli, amonné soli atd. Výhodné příklady soli s organickou baží zahrnují soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, N,N'-dibenzylethylendiaminem, N-methylmorfolinem atd. Výhodné příklady soli s anorganickou kyselinou zahrnují soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou atd. Výhodné příklady soli s organickou kyselinou zahrnují soli s kyselinou mravenčí, octovou, trifluroctovou, fumarovou, štavelovou, vinnou, maleinovou, citronou, jantarovou, jantarovou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou atd.
Výhodné příklady soli s bazickou aminokyselinou zahrnují soli s argininem, lysinem, ornithinem atd. Výhodné příklady soli s kyselou aminokyselinou zahrnují soli s kyselinou aspartovou, giutamovou atd.
Výhodné sloučeniny, které se použijí jako účinná látka předloženého vynálezu, zahrnují takové, které jsou popsány v příkladech JP-A H4 (1992)-364171-1992, EP-A-459136 a EP-A-520423.
Z nich jsou výhodné (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[21 -(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, 2-ethoxy-l-[[2'—(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina,
2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• · • ·
- 20 • · · · · · · • ··· · · · · · • · · ·
Sloučeniny představované obecným vzorce I jsou uvedeny například v JP-A H4 (1992)-9373, EP-A-425921, JP-A H4 (1992)-364171, EP-A-459136 a EP-A-520423, a lze je vyrobit postupy popsanými v těchto úředních publikacích nebo podobnými postupy.
Jako sloučenina s účinkem zvyšující citlivost na inzulín použitelná v předloženém vynálezu nebo její soli, se uvádí sloučenina normalizující funkci receptorů, jehož inzulínová aktivita je poškozena, jmenovitě sloučenina se spouštějící rezistenci k inzulínu nebo její soli. Specifické příklady takových shora uvedených sloučenin zahrnují deriváty
2,4-thiazolidindionu, 2,4-oxazolidindionu nebo jejich soli popsané v EP-A-193256, japonské patentové přihlášce č. H7(1995)-284106 (EP-A-710659), JP-A S60(1985)-51189 nebo známé sloučeniny zvyšující citlivost na inzulín, například
5-[[3,4-dihydro-2-(fenylmethyl)-2H-l-benzpyran-6-yl]methyl]-2,4-thizolidindion (generický název: englitazon);
5-[[4-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-1-oxopropyl]fenyl]methyl]-2,4-thizolidindion (generický název: darglitazon; CP-86325);
5-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethyl)benzfuran-5-ylmethyl]-2,4-oxazolidindion (CP-92768);
5-(-2-naftalenylsulfony1)-2,4-thiazolidindion (AY-31637);
4- [(-2-naftalenyl)methyl]-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid (AY-30711) a
5- [[4-[2-(methyl-2-pyridylamino)ethoxy]fenyljmethyl]-2,4-thiazolidindion (BRL-49653); Výhodné sloučeniny zahrnují takové, které jsou popsány jako Pracovní Příklady v EP-A-193256, japonské patentové přihlášce č. H7(1995)-284106 (EP-A-710659) nebo JP-A S60(1985)-51189. Mezi nimi jsou výhodné deriváty 2,4-thiazolidindionu, 2,4-oxazolidindionu jako je 5-[4-[2-(3-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[4-[2-(4-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[4-[2-(6-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion a CS-045, zejména 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]- 21 soli. Jako příklad se uvádí soli popsané v EP-A-56194 atd.
propyl] -2,4-oxazolidindion.
Výhodné příklady solí sloučenin zvyšující (zvětšující) citlivost na inzulín zahrnují farmaceuticky přijatelné soli, jejichž specifické příklady jsou v podstatě stejné jako farmaceuticky přijatelné soli shora uvedených sloučenin s antagonickou aktivitou k angiotensinu II.
Jako sloučenina zlepšující postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus nebo její soli, která se používá v předloženém vynálezu, se uvádí sloučenina inhibující α-glukosidasu a inhibující trávicí enzym jako amilasa, maltasa, α-dextrinasa, sacharasa atd. pro zpoždění trávení škrobu nebo sacharosy, nebo její deriváty valiolaminu nebo jejich akarbosa nebo její soli popsané v USP 4062950 atd. Jako výhodné příklady se uvádějí sloučeniny popsané v Příkladech EP-A-56194 a mezi nimi je výhodný N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin.
Výhodné příklady solí sloučenin zlepšující postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus zahrnují farmaceuticky přijatelné soli, jejichž specifické příklady jsou v podstatě stejné jako farmaceuticky přijatelné soli shora uvedených sloučenin s antagonickou aktivitou k angiotensinu II.
Jako deriváty indanu inhibující enzym přeměny angiotensinu nebo jejich soli, které se používají v předloženém vynálezu, se uvádějí deriváty indanu nebo jejich soli s antihypertensním účinkem, kdy se inhibuje enzym přeměny angiotensinu, který přeměňuje angiotensin I na angiotensin II. Jejich specifické příklady zahrnují deriváty indanu nebo jejich soli, popsané například v JP-A S57(1982)-17941 a EP-A-51391. Jako výhodné sloučeniny se uvádějí sloučeniny popsané v Pracovních Příkladech v JP-A S57(1982)-17941 nebo EP-A-51391. Mezi nimi jsou výhodné N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin nebo jeho soli a zejména N-[N-[(S)-l-ethoxykarbony1-3-fenylpropy1]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinhydrochlorid je výhodný.
Jako výhodné příklady solí indanových derivátů inhibujících enzym přeměny angiotensinu se uvádějí farmaceuticky přijatelné soli. Jako jejich specifické příklady jsou uvedeny ty,
- 22 které v podstatě stejné jako farmaceuticky přijatelné soli shora uvedené sloučeniny s antagonickou aktivitou k angiotensinu II.
V předloženém vynálezu se sloučenina s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její sůl používá v kombinaci s derivátem indanu inhibujícím enzym přeměny angiotensin nebo jeho solí. Místo shora uvedeného indanového derivátu inhibujícího enzym přeměny angiotensinu lze popřípadě užít jiné přípravky inhibující enzym přeměny angiotensinu (např. captopril, enalapril, alacepril, ramipril, lisinopril, imidapril atd.) a jakýkoliv jiný antihypertensní přípravek jako a-blokátor, β-blokátor, popřípadě se může použít antidiuretikum nebo anti kalcium v kombinaci s anti-angiotensinem II.
Jako derivát pyridinu inhibující HMG-Co A reduktasu nebo jeho soli, který se používá v předloženém vynálezu, se uvádí derivát pyridinu inhibující HMG-Co A reduktasu, což je enzym limitující rychlost synthesy cholesterolu, nebo jeho sůl. Jeho specifické příklady zahrnují deriváty pyridinu nebo jejich soli, které jsou popsané například v JP-A H1 (1989)-216974, EP-A-325130, JP-A H4 (1992)-308573, USP 5177080, JP-B [japonský zveřejněný patent s průzkumem č.] H6(1994)-41448, EP-A-307342, JP-A H1(1989)-121266 a EP-A-306929. Jako výhodné sloučeniny se uvádějí například deriváty pyridinu popsané v Pracovních Příkladech v těchto úředních publikacích a mezi nimi, deriváty pyridinu popsané v Pracovních Příkladech v JP-A H4(1992)-308573 jsou výhodnější.
Obvzláště výhodná je kyselina (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její soli a nejvýhodnější je (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoát sodný.
Jako výhodné příklady solí derivátu pyridinu inhibujícího HMG-Co A reduktasu se uvádějí farmaceuticky přijatelné soli. Jako jejich specifické příklady jsou uvedeny ty, které jsou v podstatě stejné jako farmaceuticky přijatelné soli shora uvedené sloučeniny s antagonickou aktivitou k angiotensinu II.
V předloženém vynálezu se sloučenina s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její sůl používá v kombinaci s derivátem • · « · * · ·
- 23 pyridinu inhibujícím HMG-Co A reduktasu nebo jeho solí. A místo shora uvedených derivátů pyridinu inhibujících HMG-Co A reduktasu lze popřípadě užít jakokoliv jiný přípravek inhibující HMG-Co A reduktasu (např. pravastatin, simvastatin, lovastatin nebo fluvastatin). A jakékoli jiné antihyperlipemické léčivo včetně přípravku inhibujícího synthesu squalenu a fibratové sloučeniny snižující triglyceridy (např. bezafibrat) se může popřípadě použít v kombinaci s antagonickým léčivem k angiotensinu.
V předloženém vynálezu se sloučenina s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její sůl použije v kombinaci s alespoň jedním druhem sloučeniny zvyšující citlivost na insulin, sloučeniny zlepšující postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus, derivátu indanu inhibujícího enzym přeměny angiotensinu, derivátu pyridinu inhibujícího HMG-Co A reduktasu nebo jejich solí. A může se popřípadě použít kombinace jednoho nebo více druhů sloučeniny zvyšující citlivost na insulin, sloučeniny zlepšující postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus, derivátu indanu inhibujícího enzym přeměny angiotensinu, derivátu pyridinu inhibujícího HMG-Co A reduktasu nebo jejich solí. A jakákoliv jiná léčiva (např. léčivo proti hypertensi, proti hyperlipemii atd.) se mohou popřípadě vhodně kombinovat s kteroukoli výše uvedenou sloučeninou.
Dále v případě použití sloučeniny s antagonickým účinkem k angiotensinu nebo její soli v kombinace s alespoň jedním druhem sloučeniny zvyšující citlivost na insulin, sloučeniny zlepšující postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus, derivátu indanu inhibujícího enzym přeměny angiotensinu, derivátu pyridinu inhibujícího HMG-Co A reduktasu nebo jejich solí, mohou se tato léčiva tvořit smícháním jednotlivě nebo současně s farmaceuticky přijatelnými nosiči, excipienty, pojivý, ředidly a tak podobně, která lze podávat orálně nebo neorálně. V případě vytvoření účinných složek individuálně, přičemž se takto individuálně vytvořené přípravky mohou podávat ve formě směsí použitím například ředidla při podávání, individuálně vytvořené přípravky se mohou také podávat odděleně nebo současně nebo v časových intervalech jednomu a témuž subjektu. Farmaceutický přípravek • · • 4
- 24 podle vynálezu rovněž zahrnuje náčiní pro podávání jednotlivě vytvořených účinných složek ve formě jejich směsi připravených například použitím ředidla, když se podávají (např. náčiní pro injekci, které obsahuje dvě nebo více ampulí každá obsahující práškovanou služku a ředidlo pro smíchání a rozpuštěni dvou nebo více složek, když se podávají atd.). Dále farmaceutický přípravek podle vynálezu zahrnuje náčiní pro podávání jednotlivě vytvořených prostředků současně nebo v časových intervalech jednomu a témuž subjektu (např. náčiní pro tablety k současnému podávání nebo podávání v časových intervalech, vyznačující se tím, že má dvě nebo více tablet, každá obsahující prostředek a uvedené tablety jsou v jednom váčku nebo v oddělených váčcích a je-li to potřeba sloupec popisující čas, kdy se má použít každý prostředek atd.).
Výhodné kombinace farmaceutického přípravku podle vynálezu jsou následující:
(1) kombinace (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2’—(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylátu nebo jeho soli s alespoň jedním druhem z 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindionu, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindionu, N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolaminu, N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinu, (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)—2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny nebo jejich solí;
(2) kombinace kyseliny 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylové nebo její soli s alespoň jedním druhem z 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl] -2,4-thiazolidindionu, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindionu,
N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolaminu, N-[N-[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinu, (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny nebo jejich solí a (3) kombinace kyseliny 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4• ·
-oxadiazol-3-y1)bifeny1-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylové nebo její soli s alespoň jedním druhem z 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyjbenzyl]-2,4-thiazolidindionu, (R)—(+)—5—[3—[4—[2—(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindionu, Ν-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolaminu, N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinu, (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridinyl]-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny nebo jejich solí.
Tyto výhodné kombinace (1) až (3) se výhodně používají pro prevenci nebo léčení hypertense, arteriosklerosy nebo hyperlipemie, zvláště arteriosklerosy doprovázené hypertensí.
Mezi nimi se výhodně používá kombinace sloučeniny s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její soli s alespoň jedním druhem sloučeniny zvyšující citlivost na insulin, sloučeniny zlepšující postprandiální hyperglyke mii při diabetes mellitus nebo jejich solemi.
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu se používá jako profylaktický nebo terapeutický přípravek například při onemocnění zvířat, zejména savců (např. člověk, pes, králík, krysa, myš atd.), jejichž příkladem je onemocnění oběhového systému včetně následujících onemocnění jako hypertense, insuficience srdce, cerebrální apoplexie, ischemické poruchy periferálního oběhového systému, ischemie myokardu, žilní nedostatečnost, progresivní srdeční nedostatečnost po infarktu myokardu, diabetická nefropatie, nefritis, glomerulonefritis, arteriosklerosa, angiohypertrofie, vaskulární hypertrofie nebo neprůchodnost po podkožní transluminální koronární angioplastii, vaskulární znovuneprůchodnost po chirurgickém bypassu, hyperaldosteronismus, glomerulosklerosa, renálni nedostatečnost, glaukom, zraková hypertense, hyperlipemie, infarkt myokardu, angína pektoris, aneurysmus, koronární arteriosklerosa, cerebrální arteriosklerosa, periferální arteriosklerosa, trombosa; smyslové poruchy včetně Alzheimerovy choroby, paměfové nedostatečnosti, deprese, amnesie, senilní demence; onemocnění centrálního nervového systému včetně úzkostné neurosy, katatonie a indisposice; dispeptický symptom, mnohasystémová orgánová porucha a sklero-
derma. Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu se výhodně používá jako profylaktický nebo terapeutický přípravek zejména pro onemocnění oběhového systému včetně onemocnění centrálního nervového systému způsobeného poruchami oběhového systému. Mezi onemocněními oběhového systému je použití farmaceutického přípravku podle tohoto vynálezu výhodné pro profylaxi nebo terapii arteriosklerosy a hyperlipemie. Zejména jeho použití pro profylaxi nebo terapii arteriosklerosy je výhodné. Dále je také možné použít farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu pro terapeutickou metodu pro snížení cholesterolu.
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu má výrazný účinek při profylaxi nebo terapii nemocí doprovázených diabetem, obesitou, hyperlipemií nebo základní hypertensí. Zejména se používá při profylaxi nebo terapii arteriosklerosy doprovázené hypertensí.
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu se může podávat orálně nebo neorálné ve formě například granulí, práškovaných preparátů, prachových preparátů, tablet, kapslí, sirupu, emulsí, čípků (např. rektální čípky a vaginální čípky), injekcí (např. podkožní, intavenosní, intramuskulární nebo intra peritoneální injekce), kapek, léků pro externí aplikace (např. preparáty pro podávání nosem, preparáty podáváné transdermálně a masti), emulsí, elixíru, suspensí a roztoků. Tyto preparáty se mohou tvořit podle o sobě známých metod obvykle používaných v procesu vytváření forem. V předloženém vynálezu zahrnuje výraz neorálné podkožní injekci, intravenosní injekci, intramuskulární injekci, intraperitoneální injekci nebo kapky. Preparáty pro injekční aplikaci, například sterilní vodné suspenze pro injekční aplikaci nebo olejové suspenze se mohou připravit známými postupy v daném oboru při použití vhodného dispersního prostředku nebo zvlhčovadla a suspenzního prostředku. Sterilní injekce mohou být například ve stavu roztoku nebo suspenze, připravených s netoxickým ředidlem aplikovatelným neorálné, např. vodný roztok, nebo s rozpouštědlem použitelným pro sterilní injekci. Příklady použitelných vehikul nebo přijatelných rozpouštědel zahrnuji vodu, Ringerův roztok a isotonický vodný roztok soli. Dále se jako rozpouštědlo nebo suspenzní činidlo může • » • · · · -J
- 27 běžně použít sterilní netěkavý olej.
Pro tento účel se může použít jakýkoli netěkavý olej a mastná kyselina, což zahrnuje přírodní nebo syntetické nebo polosyntetické látky jako je mastný olej nebo mastná kyselina a přírodní nebo syntetické nebo polosyntetické mono- nebo di- nebo triglyceridy.
Navíc se mohou odpovídajícím způsobem použít aditiva, která zahrnují konzervační činidlo, isotonizátor, solubilizátor, stabilizátor a bolest tlumící prostředek.
Rektální čípky lze připravit smícháním léčiva se vhodným nedráždivým vehikulem, například kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou při běžné teplotě v pevném stavu, avšak při teplotě ve střevech jsou v kapalné stavu a v konečníku tají, aby se léčivo uvolnilo.
Jako pevná forma pro orální podávání se uvádějí práškované preparáty, granule, tablety, pilulky a kapsle, jak bylo uvedeno shora, V těchto formách, jejichž příklady byly uvedeny výše, se mohou aktivní složky smíchat s alespoň jedním aditivem, jako je například cukr, laktosa, celulosový cukr, manitol, maltitol, dextran, škrob, agar, alginaty, chitiny, chitosany, pektiny, tragakantová guma, arabská guma, želatiny, kolageny, kasein, albumin, syntetické nebo semisyntetické polymery nebo glyceridy. Tyto formy mohou obsahovat jako v obvyklých případech, další aditiva, například neaktivní ředidlo, lubrikant jako je stearat hořečnatý, konzervační činidlo jako je parabens a kyselina sorbová, antioxidant jako je kyselina askorbová, α-tokoferol nebo cystein, excipient, desintegrátor, pojivo, zahušťovadlo, pufr, sladidlo, příchuť, parfemační činidlo a povlakové činidlo. Tablety a pilulky se dále mohou připravit s vnějším potahem. Příklady kapalných preparátů pro orální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulse, sirupy, elixíry, suspense a roztoky, které mohou obsahovat neaktivní ředidlo, například vodu, které se běžně používá v odpovídající oblasti.
Prostředek použitý pro farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu výhodně obsahuje jako účinnou složku 0,6 až 39 % hmotn. (výhodněji 0,7 až 27 % hmotn.) sloučeniny s antagonickou • ·
aktivitou k angiotensinu II nebo její soli, 0,06 až 35 % hmotn. (výhodněji 0,6 až 23 % hmotn.) sloučeniny zvyšující citlivost na insulin nebo její soli, 0,06 až 0,39 % hmotn. (výhodněji 0,06 až 0,24 % hmotn.) sloučeniny zlepšující postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus nebo její soli, 3 až 46 % hmotn. (výhodněji 3 až 23 % hmotn.) derivátu indanu inhibujícího enzym přeměny angiotensinu nebo jeho soli a/nebo 0,006 až 0,77 % hmotn. (výhodněji 0,006 až 0,39 % hmotn.) derivátu pyridinu inhibujícího HMG-Co A reduktasu nebo jeho soli.
Tento prostředek se může připravit vytvořením dvou nebo více složek samostatně nebo současné.
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu je méně toxický, bezpečně se používá pro zvířata, zejména pro savce (například člověk, pes, králík, krysa, myš atd.) a může se výhodně použít k profylaxi nebo terapii onemocnění zprostředkovaných angiotensinem II.
Dávka farmaceutického přípravku podle tohoto vynálezu se určuje ve shodě s dávkou jednotlivých léčiv a může se zvolit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, symptomech, intervalech v dávkách, cestě podávání, typu prostředku a kombinaci léčiv.
Dávka, která se má podat určitému pacientu závisí na věku, tělesné hmotnosti, obecných zdravotních podmínkách, pohlaví, stravě (dietě), intervalu v dávkování, způsobech aplikace, rychlosti vyměšování, kombinaci léků a podmínkách onemocnění pak léčených, přičemž se bere v úvahu minimální doporučená klinická dávka nebo tyto a další nutné faktory.
Typické denní dávky přípravků, které mají různé kombinace sloučeniny s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její soli s alespoň jedním druhem sloučeniny zvyšující citlivost na insulin, sloučeniny zlepšující postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus, derivátu indanu inhibujícího enzym přeměny angiotensinu, derivátu pyridinu inhibujícího HMG-Co A reduktasu a jejich soli jsou v rozmezí od 1/50 minimální doporučené klinické dávky do maximální doporučené dávky (výhodně minimální doporučená dávka, výhodněji 1/2 minimální doporučené dávky) v případě praktické aplikace těchto sloučenin individuálně.
Například při léčení arteriosklerosy dospělého člověka > · • ·
- 29 (tělesná hmotnost: asi 60 kg) může se (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy ) ethyl 2-ethoxy[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát v dávce v rozmezí od 1 do 50 mg/pacinta/den (výhodně od 1 do 35 mg/pacienta/den) účinně kombinovat s například 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindionem v dávce v rozmezí od 0,1 do 30 mg/pacinta/den (výhodně od 2 do 30 mg/pacienta/den) nebo N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolaminem v dávce v rozmezí od 0,1 do 2 mg/pacienta/den. Je nutné poznamenat, zatímco tato rozmezí dávek lze nastavit pomocí nutného základu jednotky pro rozdělení denní dávky, takové dávky jsou rozhodné při zvažování nemoci, která se má léčit, podmínkách onemocnění, věku, tělesné hmotnosti, obecných zdravotních podmínek, pohlaví a stravy léčeného pacienta, intervalů v dávkování, způsob aplikace, rychlost vyměšování, kombinace léků nebo jiné nutné faktory. U profylaktických nebo terapeutických prostředků podle tohoto vynálezu se celková dávka podává jednou nebo dvakrát denně (výhodně jednou).
V případě prevence nebo léčení arteriosklerosy dospělého člověka (tělesná hmotnost: asi 60 kg), výhodná provedení shora uvedených výhodných kombinací (1) až (3) jsou uvedny níže:
(1) Tableta obsahující 1 až 50 mg (výhodně 1 až 35 mg) (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylátu se orálně podává jednomu a témuž subjektu formou kombinovaného použití s tabletou obsahující 0,1 až 45 mg (výhodně 2 až 30 mg) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindionu, s tabletou obsahující 1 až 20 mg (výhodně 1 až 15 mg) (R)-(+)-5-[3-[4[2—(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenylJpropylJ2,4-oxazolidindionu, s tabletou obsahující 0,1 až 0,5 mg (výhodně 0,1 až 0,3 mg) N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolaminu, s tabletou obsahující 5 až 60 mg (výhodně 5 až 30 mg)
N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylJ-L-alanyl]-N-(indan-2yl)glycinhydrochloridu nebo s tabletou obsahující 0,01 až 1 mg (výhodně 0,01 až 0,5 mg) (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoatu sodného. Každá tableta se výhodně podává jednou denně a může se podávat jednomu a témuž subjektu současně
- 30 • ·
nebo s časovými intervaly 12 hodin nebo méně (výhodně s 6 hodinami nebo méně).
(2) Tableta obsahující 1 až 50 mg (výhodně 1 až 35 mg) kyseliny
2-ethoxy-l-[[21 -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylové se orálně podává jednomu a témuž subjektu formou kombinovaného použití s tabletou obsahující 0,1 až 45 mg (výhodné 2 až 30 mg) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindionu, s tabletou obsahující 1 až 20 mg (výhodně 1 až 15 mg) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindionu, s tabletou obsahující 0,1 až 0,5 mg (výhodně 0,1 až 0,3 mg) N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolaminu, s tabletou obsahující 5 až 60 mg (výhodně 5 až 30 mg) N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinhydrochloridu nebo s tabletou obsahující 0,01 až 1 mg (výhodně 0,01 až 0,5 mg) (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoatu sodného. Každá tableta se výhodně podává jednou denně a může se podávat jednomu a témuž subjektu současně nebo nebo s časovými intervaly 12 hodin nebo méně (výhodně s 6 hodinami nebo méně).
(3) Tableta obsahující 1 až 50 mg (výhodně 1 až 35 mg) kyseliny 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylové se orálně podává jednomu a témuž subjektu formou kombinovaného použití s tabletou obsahující 0,1 až 45 mg (výhodně 2 až 30 mg) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindionu, s tabletou obsahující 1 až 20 mg (výhodně 1 až 15 mg) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindionu, s tabletou obsahující 0,1 až 0,5 mg (výhodně 0,1 až 0,3 mg) N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolaminu, s tabletou obsahující 5 až 60 mg (výhodně 5 až 30 mg) N-[N-[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinhydrochloridu nebo s tabletou obsahující 0,01 až 1 mg (výhodně 0,01 až 0,5 mg) (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoatu sodného. Každá tableta se výhodně podává jednou denně a může se podávat jednomu a témuž subjektu současně nebo nebo
s časovými intervaly 12 hodin nebo méně (výhodně s 6 hodinami nebo méně).
Nejlepší způsob provedení vynálezu
U následujících příkladů forem bude předložený vynález ilustrován podrobněji, které by ho však neměly nijak omezovat.
Příklady provedení vynálezu
Příklady prostředku
Farmaceutický přípravek (zvláště profylaktické nebo terapeutické prostředky nemocí zprostředkovaných angiotensinem II, výhodně terapeutický prostředek arteriosklerosy u dospělého člověka) popsaný v tomto vynálezu, tvořený kombinací sloučeniny s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její soli s alespoň jedním druhem sloučeniny zvyšující citlivost na insulin, sloučeniny zlepšující postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus, derivátu indanu inhibujícího enzym přeměny angiotensinu, derivátu pyridinu inhibujícího HMG-Co A reduktasu nebo jejich solemi lze připravit například podle následujících předpisů:
1. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg (3) laktosa 69 mg (4) mikrokystalická celulosa 70 mg (5) stearat hořečnatý 10 mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
• ·
4
- 32 2. Tablety (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg (3) laktosa 66,4 mg (4) zrnitý škrob 20 mg (5) polyethylenglykol 2,6 mg (6) hydroxypropylcelulosa 4 mg (7) vápenatá karmelosa 5,6 mg (8) stearat hořečnatý 0,4 mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
3. Injekce (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4thiazolidindion 30 mg (3) inositol 79 mg (4) benzylakohol 20 mg jedna ampule 130 mg
Složky (1), (2), (3) a (4) se rozpustily v destilované vodě, aby injekce měla celý objem 2 ml, což se naplnilo do ampule. Celý postup se prováděl za sterilních podmínek.
4. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[21 -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) (R)-(+) -5- [3 - [4- [2- (2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenylJpropyl]-2,4-oxazolidindion 10 mg (3) laktosa 89 mg (4) mikrokrysatlická celulosa 70 mg (5) stearat hořečnatý 10 mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo
do želatinové kapsle.
5. Tablety (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) (R)-(+)-5-[3 - [4 - [2- (2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion 10 mg (3) laktosa 86,4 mg (4) zrnitý škrob 20 mg (5) polyethylenglykol 2,6 mg (6) hydroxypropylcelulosa 4 mg (7) vápenatá karmelosa 5,6 mg (8) stearat horečnatý 0,4 mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
6. Injekce (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[21-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenylJpropyl]-2,4-oxazolidindion 10 mg (3) inositol 99 mg (4) benzylakohol 20 mg jedna ampule 130 mg
Složky (1), (2), (3) a (4) se rozpustily v destilované vodě, aby injekce měla celý objem 2 ml, což se naplnilo do ampule. Celý postup se prováděl za sterilních podmínek.
7. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[21-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin 0,2 mg
(3) laktosa 98,8 mg
(4) mikrokystalická celulosa 70 mg
(5) stearat hořečnatý 10 mg
jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo
do želatinové kapsle.
8. Tablety
(1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin 0,2 mg
(3) laktosa 96,2 mg
(4) zrnitý škrob 2 0 mg
(5) polyethylenglykol 2,6 mg
(6) hydroxypropylcelulosa 4 mg
(7) vápenatá karmelosa 5,6 mg
(8) stearat hořečnatý jedna tableta 0,4 mg 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8)
smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly (7) a (8) pak se směs lisovala. 9. Injekce zbytky (
(1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin 0,2 mg
(3) inositol 108,8 mg
(4) benzylakohol jedna ampule 2 0 mg 13 0 mg
Složky (1), (2), (3) a (4) se rozpustily v destilované vodě, aby injekce měla celý objem 2 ml, což se naplnilo do ampule. Celý postup se prováděl za sterilních podmínek.
10. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[21-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) Ν-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinhydrochlorid 10 mg (3) laktosa 89 mg (4) mikrokystalická celulosa 70 mg (5) stearat hořečnatý 10 mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
• · * 4 « · • 0
11. Tablety
(1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl -
-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinhydrochlorid 10 mg
(3) laktosa 86,4 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(5) polyethylenglykol 2,6 mg
(6) hydroxypropylcelulosa 4 mg
(7) vápenatá karmelosa 5,6 mg
(8) stearat hořečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
12. Injekce (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinhydrochlorid 10 mg (3) inositol 99 mg (4) benzylakohol 20 mg jedna ampule 130 mg
Složky (1), (2), (3) a (4) se rozpustily v destilované vodě, aby injekce měla celý objem 2 ml, což se naplnilo do ampule. Celý postup se prováděl za sterilních podmínek.
13. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-
-dihydroxyhept-6-enoat sodný 0,15 mg
(3) laktosa 98,85 mg
(4) mikrokystalická celulosa 70 mg
(5) stearat hořečnatý 10 mg
jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak
granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
14 . Tablety
(1) kyselina 2-ethoxy-l-[[21 -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-
-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-
-dihydroxyhept-6-enoat sodný 0,15 mg
(3) laktosa 96,25 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(5) polyethylenglykol 2,6 mg
(6) hydroxypropylcelulosa 4 mg
(7) vápenatá karmelosa 5,6 mg
(8) stearat hořečnatý 0,4 mg
jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se
smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6),
(7) a (8) pak se směs lisovala.
15. Injekce
(1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-
-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-
-dihydroxyhept-6-enoat sodný 0,15 mg
(3) inositol 108,85 mg
(4) benzylakohol 20 mg
jedna ampule 130 mg
Složky (1), (2), (3) a (4) se rozpustily v destilované vodě, aby injekce měla celý objem 2 ml, což se naplnilo do ampule. Celý postup se prováděl za sterilních podmínek.
16. Kapsle (1) (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l— [ [ 2 ’ — (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lHbenzimidazol-7-karboxylát 1 mg (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg (3) laktosa 69 mg (4) mikrokystalická celulosa (5) stearat hořečnatý • ·· · · *« · ♦ ♦ » 9 « * ? · * » ' * »9 • tt 9 9 9 9 · S 9 9 9 9 9 #· ' *· · ·· ··· · » · 9
- 37 70 mg 10 mg jedna kapsle 180 mg Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
17. Tablety (1) (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[21 -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lHbenzimidazol-7-karboxylát 1 mg (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg (3) laktosa 66,4 mg (4) zrnitý škrob 20 mg (5) polyethylenglykol 2,6 mg (6) hydroxypropylcelulosa 4 mg (7) vápenatá karmelosa 5,6 mg (8) stearat hořečnatý 0,4 mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
18. Kapsle (1) (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[21 -(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-ylJmethyl]-1Hbenzimidazol-7-karboxylát 1 mg (2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenylJpropylJ-2,4-oxazolidindion 10 mg (3) laktosa 89 mg (4) mikrokystalická celulosa 70 mg (5) stearat hořečnatý 10 mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
• · · · * • · > · · ·
- 38 19. Tablety (1) (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-1Hbenzimidazol-7-karboxylát 1 mg (2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion 10 mg (3) laktosa 86,4 mg (4) zrnitý škrob 20 mg (5) polyethylenglykol 2,6 mg (6) hydroxypropylcelulosa 4 mg (7) vápenatá karmelosa 5,6 mg (8) stearat hořečnatý 0,4 mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
20. Kapsle (1) (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-1Hbenzimidazol-7-karboxylát 1 mg (2) Ν-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin 0,2 mg (3) laktosa 98,8 mg (4) mikrokystalická celulosa 70 mg (5) stearat hořečnatý 10 mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
21. Tablety (1) (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lHbenzimidazol-7-karboxylát 1 mg (2) Ν-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin 0,2 mg (3) laktosa 96,2 mg (4) zrnitý škrob 20 mg (5) polyethylenglykol 2,6 mg (6) hydroxypropylcelulosa 4 mg
5,6 mg 0,4 mg • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • · · ·
- 39 (7) vápenatá karmelosa (8) stearat hořečnatý jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
22. Kapsle (1) (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yljmethyl]-1Hbenzimidazol-7-karboxylát 1 mg (2) N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinhydrochlorid 10 mg (3) laktosa 89 mg (4) mikrokystalická celulosa 70 mg (5) stearat hořečnatý 10 mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
23. Tablety (1) (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl]methyl]-1Hbenzimidazol-7-karboxylát 1 mg (2) Ν-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinhydrochlorid 10 mg (3) laktosa 86,4 mg (4) zrnitý škrob 20 mg (5) polyethylenglykol 2,6 mg (6) hydroxypropylcelulosa 4 mg (7) vápenatá karmelosa 5,6 mg (8) stearat hořečnatý 0,4 mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
• ·
1 mg
0,15 mg 98,85 mg 70 mg 10 mg
24. Kapsle (1) (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-1Hbenzimidazol-7-karboxylát (2) (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat sodný (3) laktosa (4) mikrokystalická celulosa (5) stearat hořečnatý jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
25. Tablety (1) (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lHbenzimidazol-7-karboxylát (2) (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat sodný (3) laktosa (4) zrnitý škrob (5) polyethylenglykol (6) hydroxypropylcelulosa (7) vápenatá karmelosa (8) stearat hořečnatý jedna tableta
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
26. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová (2) 5-[4-[2-(5-ethy1-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion mg
0,15 mg 96,25 mg 20 mg
2.6 mg mg
5.6 mg
0,4 mg
130 mg 1/2 (8) se mg
0 mg • ·
- 41 (3) laktosa (4) mikrokystalická celulosa (5) stearat hořečnatý mg mg 66,4 mg 20 mg
2.6 mg 4 mg
5.6 mg 0,4 mg
130 mg 1/2 (8) se mg mg 10 mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
27. Tablety (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion (3) laktosa (4) zrnitý škrob (5) polyethylenglykol (6) hydroxypropylcelulosa (7) vápenatá karmelosa (8) stearat hořečnatý jedna tableta
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
28. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion 10 mg (3) laktosa 89 mg (4) mikrokystalická celulosa 70 mg (5) stearat hořečnatý 10 mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
• ·
- 42 29. Tablety (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) (R)-(+)-5-[3 - [4-[2- (2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyljpropyl]-2,4-oxazolidindion 10 mg (3) laktosa (4) zrnitý škrob (5) polyethylenglykol (6) hydroxypropylcelulosa (7) vápenatá karmelosa (8 ) stearat hořečnatý
86,4 mg 20 mg
2.6 mg 4 mg
5.6 mg 0,45 mg
130 mg 1/2 (8) se
Složky (2), (3), (4:
jedna tableta (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
30. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[22,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) Ν-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin 0,2 mg (3) laktosa 98,8 mg (4) mikrokystalická celulosa 70 mg (5) stearat hořečnatý 10 mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
31. Tablety (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifeny1-4-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) Ν-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin 0,2 mg (3) laktosa 96,2 mg (4) zrnitý škrob 20 mg (5) polyethylenglykol 2,6 mg (6) hydroxypropylcelulosa 4 mg (7) vápenatá karmelosa 5,6 mg (8) stearat hořečnatý 0,4 mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
32. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinhydrochlorid 10 mg (3) laktosa 89 mg (4) mikrokystalická celuloša 70 mg (5) stearat hořečnatý 10 mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
33. Tablety (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[21 -(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycinhydrochlorid 10 mg (3) laktosa 86,4 mg (4) zrnitý škrob 20 mg (5) polyethylenglykol 2,6 mg (6) hydroxypropylcelulosa 4 mg (7) vápenatá karmelosa 5,6 mg (8) stearat hořečnatý 0,4 mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
Kapsle
kyselina 2-ethoxy-l-[[21 -(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]- -lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat sodný 0,15 mg
laktosa 98,85 mg
mikrokystalická celulosa 70 mg
stearat hořečnatý 10 mg
jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinová kapsle.
35. Tablety (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg (2) (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat sodný 0,15 mg (3) laktosa 96,25 mg (4) zrnitý škrob 20 mg (5) polyethylenglykol 2,6 mg (6) hydroxypropylcelulosa 4 mg (7) vápenatá karmelosa 5,6 mg (8) stearat hořečnatý 0,4 mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
• ·
- 45 • ·
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu tvořený kombinací antagonické sloučeniny k angiotensinu II nebo její soli s alespoň jedním druhem sloučeniny zvyšující citlivost na insulin, sloučeniny zlepšující postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus, derivátu indanu inhibujícího enzym přeměny angiotensinu, derivátu pyridinu inhibujícího HMG-Co A reduktasu nebo jejich solemi, slouží k výraznému snížení dávek jednotlivých účinných složek.
A jako výsledek potlačuje nežádoucí vedlejší účinky pozorované v případě podávání příslušných sloučenin jednotlivě. Farmaceutický přípravek se může výhodně použít jako profylaktický nebo terapeutický prostředek nemocí zprostředkovaných angiotensinem II, zejména arteriosklerosy nebo arteriosklerosy s hypertensí jako komplikací.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující sloučeninu, která zvyšuje citlivost na insulin, sloučeninu, která snižuje postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus, derivát indanu, který inhibuje enzym přeměňující angiotensin, derivát pyridinu, který inhibuje HMG-Co A reduktasu a jejich soli.
  2. 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravkem je preventivní nebo léčebný prostředek pro nemoci zprostředkované angiotensinem II.
  3. 3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je zaměřený na prevenci nebo léčení nemocí oběhového systému.
  4. 4. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je zaměřený na prevenci nebo léčení hypertense, insuficience srdce, cerebrální apoplexie, ischemických periferálních oběhových poruch, ischemie myokardu, žilní nedostatečnosti, progresivní srdeční nedostatečnosti po infarktu myokardu, diabetické nefropatie, nefritis, glomerulonefritis, arteriosklerosy, angiohypertrofie, vaskulární hypertrofie nebo neprůchodnosti po podkožní transluminální koronární angioplastii, vaskulární znovuneprůchodnosti po chirurgickém bypassu, hyperaldosteronismu, glomerulosklerosy, renální nedostatečnosti, glaukomu, zrakové hypertense, hyperlipemie, infarktu myokardu, angíny pektoris, aneurysmu, koronární arteriosklerosy, cerebrální arteriosklerosy, periferální arteriosklerosy, trombosy, onemocnění centrálního nervového systému, Alzheimerovy choroby, paměťové nedostatečnosti, deprese, amnesie, senilní demence, smyslových poruch, mnohasystémové orgánové poruchy nebo sklerodermatu, nebo na prevenci nebo zlepšení úzkostné neurosy, katatonie, indisposice nebo dispeptického symptomu.
  5. 5. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je zaměřený na prevenci nebo léčení komplikací hypertense.
  6. 6. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je zaměřený na prevenci nebo léčení arteriosklerosy.
  7. 7. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je zaměřený na prevenci nebo léčení arteriosklerosy.
  8. 8. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina s antagonickým účinkem k angiotensinu II je sloučenina obecného vzorce I (I) kde R1 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovaný uhlovodíkový zbytek; R2 znamená popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu; R3 znamená skupinu schopnou vytvořit anion nebo skupinu přeměnitelnou na něj; X ukazuje, že fenylenová skupina a fenylová skupina jsou vázány přímo nebo přes vložku o délce řetězce od 1 do 2 atomů; n označuje 1 nebo 2; kruh A je benzenový kruh popřípadě mající další substituenty jiné než skupina uvedená u R2; a Y znamená vazbu, -0-, -S(0)m- (m označuje 0, 1 nebo 2) nebo -N(R4)- (R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu).
  9. 9. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina s antagonickým účinkem k angiotensinu II je (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, kyselina 2-ethoxy-l-[[21-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yljmethylj-lH-benzimidazol-7-karboxylová nebo kyselina 2-ethoxy-l-[[21 • ·
    - 48 -(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová.
  10. 10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina, která zvyšuje citlivost na insulin je 5—[4—[2—(5-ethy1-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion nebo (R)-(+)-5-[3-[4-[2- (2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion.
  11. 11. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tim, že sloučenina, která zlepšuje postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus je Ν-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin.
  12. 12. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že indanový derivát, který inhibuje enzym přeměňující angiotensin je N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl ]-N-(indan-2-yl)glycin.
  13. 13. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že pyridinový derivát inhibující HMG-Co A reduktasu je kyselina (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová.
  14. 14. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina s antagonickým účinkem k angiotensinu II je (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[21-(1H-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová nebo kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová;
    sloučenina, která zvyšuje citlivost na insulin je 5-[4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion nebo (R)-(+)-5-[3 - [4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion;
    sloučenina, která zlepšuje postprandiální hyperglykemii při
    - 49 diabetes mellitus je N-(l,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin;
    indanový derivát, který inhibuje enzym přeměňující angiotensin je N-[N-[(S)-l-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin; a pyridinový derivát inhibující HMG-Co A reduktasu je kyselina (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-meth oxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová.
  15. 15. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její sůl v kombinaci se sloučeninou, která zvyšuje citlivost na insulin nebo s její solí.
  16. 16. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její sůl v kombinaci se sloučeninou, která snižuje postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus nebo s její solí.
  17. 17. Farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčení hypertense, arteriosklerosy nebo hyperlipemie obsahující (±)-1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[21 — (1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenylJpropyl]-2,4-oxazolidindion,
    N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin, N-[N-[(S)-1-ethoxykarbonyl -3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin, kyselinu (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-meth oxymethylpyridin-3-ylJ-3,5-dihydroxyhept-6-enovou a jejich soli.
    • · · # • * · · • · · · • * · ·« * · ·
    - 50
  18. 18. Farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčení hypertense, arteriosklerosy nebo hyperlipemie obsahující kyselinu 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylovou nebo její sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJ-benzylJ-2, 4-thiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenylJpropyl]-2,4-oxazolidindion,
    N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin, N-[N-[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropy1]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin, kyselinu (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-ylJ-3,5-dihydroxyhept-6-enovou a jejich soli.
  19. 19. Farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčení hypertense, arteriosklerosy nebo hyperlipemie obsahující kyselinu 2-ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-ylJmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylovou nebo její sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzylJ-2,4-thiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methy1-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenylJpropyl]-2,4-oxazolidindion,
    N-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valiolamin, N-[N-[(S)-1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylJ-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin, kyselinu (+)-3R,5S-erythro-(E)-7-[4-(4-flourfenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enovou a jejich soli.
  20. 20. Použití sloučeniny s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její soli v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující sloučeninu, která zvyšuje citlivost na insulin, sloučeninu, která snižuje postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus, derivát indanu, který inhibuje enzym přeměňující angiotensin, derivát pyridinu, který inhibuje HMG-Co A reduktasu a jejich soli, pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení nemocí zprostředkovaných angiotensinem II.
CZ0288698A 1996-04-05 1997-04-03 Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II CZ297941B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8391796 1996-04-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ288698A3 true CZ288698A3 (cs) 1998-12-16
CZ297941B6 CZ297941B6 (cs) 2007-05-02

Family

ID=13815962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0288698A CZ297941B6 (cs) 1996-04-05 1997-04-03 Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6107323A (cs)
EP (4) EP2253327A1 (cs)
JP (2) JPH09323940A (cs)
KR (2) KR19990087076A (cs)
CN (1) CN1215338A (cs)
AT (1) ATE220333T1 (cs)
AU (1) AU713277B2 (cs)
BR (1) BR9708517A (cs)
CA (3) CA2241466C (cs)
CY (1) CY2300B1 (cs)
CZ (1) CZ297941B6 (cs)
DE (1) DE69713890T3 (cs)
DK (1) DK0914158T4 (cs)
ES (1) ES2175385T5 (cs)
NO (1) NO321388B1 (cs)
NZ (1) NZ330774A (cs)
PL (2) PL193365B1 (cs)
PT (1) PT914158E (cs)
RU (1) RU2188013C2 (cs)
SI (1) SI0914158T2 (cs)
SK (1) SK283348B6 (cs)
WO (1) WO1997037688A2 (cs)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
AU716519B2 (en) * 1995-06-30 2000-02-24 Laboratoires Merck Sharp & Dohme - Chibret Snc Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an A II antagonist
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
AU713277B2 (en) * 1996-04-05 1999-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin II and antagonistic activity
WO1998002183A1 (en) 1996-07-15 1998-01-22 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions
JP2008094852A (ja) * 1996-07-15 2008-04-24 Daiichi Sankyo Co Ltd 医薬
AU8747998A (en) * 1997-08-21 1999-03-16 Takeda Chemical Industries Ltd. Anti-inflammatory agent
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
DK1140061T3 (da) 1998-12-23 2003-08-25 Orphan Medical Inc Mikrobiologisk sunde og stabile opløsninger af gamma-hydroxybutyratsalt til behandling af narcolepsi
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
WO2000043007A1 (fr) * 1999-01-19 2000-07-27 Sankyo Company, Limited Compositions médicinales à base de troglitazone inhibitrices de l'apoptose
GB0001662D0 (en) 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
BR0010084A (pt) * 1999-04-28 2002-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Composição farmacêutica, processos para prevenir, tratar ou inibir o desenvolvimento de retinopatia simples ou retinopatia proliferativa, e para aumentar potencial retiniano ou edema retiniano de mamìfero, e, uso de um composto
EP1197226B1 (en) * 1999-07-21 2007-11-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Agents for ameliorating troubles following cerebrovascular failure and inhibiting progress thereof
JP4000505B2 (ja) * 1999-12-01 2007-10-31 第一三共株式会社 緑内障を治療するための併用剤
PL356422A1 (en) * 2000-02-18 2004-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tnf-alpha inhibitors
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
US20020173535A1 (en) * 2001-02-07 2002-11-21 Renshaw Perry F. Cholesterol-lowering agents as treatment for psychological and cognitive disorders
US20030078190A1 (en) * 2001-05-25 2003-04-24 Weinberg Marc S. Methods for tissue protection using highly effective inhibition of the renin-angiotensin system
GB0113570D0 (en) 2001-06-04 2001-07-25 Hewlett Packard Co Audio-form presentation of text messages
EP1413315A4 (en) * 2001-08-03 2006-08-16 Takeda Pharmaceutical DRUGS WITH CONTINUOUS RELEASE
CA2468827A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Insulin resistance improving agents
JP4484427B2 (ja) * 2001-12-03 2010-06-16 武田薬品工業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
MY131170A (en) 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
US20030229007A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-11 Roberto Levi Form of human renin and its use as a target in treatments for cardiac ischemia and arrhythmia
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
AU2003256419A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin ii type i receptor antagonist
US7582662B2 (en) * 2002-12-27 2009-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Body weight gain inhibitor
DE10301371A1 (de) * 2003-01-16 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
MXPA05007559A (es) * 2003-01-16 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Int Combinacion farmaceutica para la prevencion o la terapia de enfermedades cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares o renales.
JPWO2005011736A1 (ja) * 2003-07-30 2006-09-14 株式会社 東北テクノアーチ アルツハイマー病の予防および／または治療剤
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2005070398A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil stabilized with co-solvents
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US20060039890A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Renshaw Perry F Treatment of psychological and cognitive disorders using a cholesterol -lowering agent in combination with an antidepressant
UY29155A1 (es) * 2004-10-07 2006-02-24 Takeda Pharmaceutical Un agente para la profilaxis o tratamietno del sindrome metabolico
DK1843754T3 (da) * 2005-01-26 2011-11-21 Lek Pharmaceuticals Ny farmaceutisk sammensætning indeholdende candesartan-cilexetil som lipofilt krystallinsk stof
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
SI1863801T1 (sl) * 2005-03-30 2010-12-31 Takeda Pharmaceutical Benzimidazolni derivat in njegova uporaba
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
KR20090125846A (ko) * 2007-03-28 2009-12-07 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 벤즈이미다졸-７-카르복실레이트 유도체 및 ｐｈ 조절제를 포함하는 고형 약학 조성물
US20090074831A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-19 Robert Falotico LOCAL VASCULAR DELIVERY OF mTOR INHIBITORS IN COMBINATION WITH PEROXISOME PROLIFERATORS-ACTIVATED RECEPTOR STIMULATORS
WO2009088006A1 (ja) * 2008-01-10 2009-07-16 Daiichi Sankyo Company, Limited 併用医薬
RU2493830C2 (ru) 2008-01-25 2013-09-27 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма
CN102065847A (zh) 2008-04-29 2011-05-18 韩诺生物制约株式会社 含有血管紧张素-ⅱ受体阻断剂的药物制剂
RU2508092C2 (ru) 2008-05-09 2014-02-27 Грюненталь Гмбх Способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки
BR112012001244A2 (pt) 2009-07-22 2020-12-08 Gruünenthal Gmbh Forma de dosagem resitente à adulteração, seu processo de produção, e embalagem contendo tal forma
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
AU2011297892B2 (en) 2010-09-02 2014-05-29 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
NZ607392A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CA2839126A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
LT2838512T (lt) 2012-04-18 2018-11-12 GrĆ¼nenthal GmbH Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2873422A4 (en) * 2012-07-10 2015-12-30 Takeda Pharmaceutical PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION
EP3003283A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
BR112016000194A8 (pt) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila
CN105934241B (zh) 2013-11-26 2020-06-05 格吕伦塔尔有限公司 通过低温研磨制备粉末状药物组合物
MX2016014738A (es) 2014-05-12 2017-03-06 Gruenenthal Gmbh Formulacion en capsula de liberacion inmediata resistente a alteraciones que comprende tapentadol.
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0238580B2 (ja) * 1981-06-02 1990-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd Bariooruaminnonnchikanjudotai*sonoseizohooyobyoto
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
DK0514452T4 (da) * 1990-02-09 2000-09-18 Upjohn Co Anvendelse af insulin-sensibiliserende midler til behandling af hypertension
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
DE69124598T2 (de) * 1990-05-11 1997-05-28 Pfizer Synergistische therapeutische zusammensetzungen und verfahren
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
EP0565634B1 (en) * 1990-12-14 1999-03-17 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin ii receptor blocking compositions
EP0503838A3 (en) * 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5162340A (en) * 1991-05-10 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
AU675935B2 (en) * 1992-04-13 1997-02-27 Astrazeneca Ab Angiotensin II antagonists against disorders associated withimpaired neuronal conduction velocity, especially diabetic neuropathy
US5266583A (en) * 1992-09-01 1993-11-30 Merck & Co., Inc. Angitotensin II antagonist
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5300668A (en) * 1993-03-10 1994-04-05 Pfizer Inc. Certain esters of 1-(4-X-methylphenyl)cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid, wherein X is a trialkylsilyloxy, bromo or hydroxy group, as intermediates
JP3057471B2 (ja) * 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
EP0629408A1 (en) * 1993-06-16 1994-12-21 LABORATOIRES MERCK, SHARP & DOHME-CHIBRET Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists
EP0635263A3 (en) * 1993-06-28 1995-09-27 American Cyanamid Co Angiotensin II antagonists (AII) as inhibitors of the growth of adipose tissue.
JP3883205B2 (ja) * 1994-03-29 2007-02-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療
GB9406573D0 (en) * 1994-03-31 1994-05-25 Merck Sharp & Dohme Medicaments
FR2733911B1 (fr) * 1995-05-09 1998-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
AU716519B2 (en) * 1995-06-30 2000-02-24 Laboratoires Merck Sharp & Dohme - Chibret Snc Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an A II antagonist
AU713277B2 (en) * 1996-04-05 1999-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin II and antagonistic activity

Also Published As

Publication number Publication date
NO321388B1 (no) 2006-05-02
NO984123D0 (no) 1998-09-07
DK0914158T4 (da) 2006-03-06
CY2300B1 (en) 2003-07-04
ATE220333T1 (de) 2002-07-15
WO1997037688A2 (en) 1997-10-16
SI0914158T2 (sl) 2006-04-30
KR19990087076A (ko) 1999-12-15
CA2577233C (en) 2009-08-18
CN1215338A (zh) 1999-04-28
JPH09323940A (ja) 1997-12-16
SK283348B6 (sk) 2003-06-03
CA2241466A1 (en) 1997-10-16
US6107323A (en) 2000-08-22
NO984123L (no) 1998-09-07
EP1813286A2 (en) 2007-08-01
SK127898A3 (en) 1999-05-07
ES2175385T3 (es) 2002-11-16
EP1192951A2 (en) 2002-04-03
AU713277B2 (en) 1999-11-25
EP2253327A1 (en) 2010-11-24
WO1997037688A3 (en) 1998-03-05
DE69713890T3 (de) 2006-09-07
EP0914158B2 (en) 2006-01-25
CZ297941B6 (cs) 2007-05-02
BR9708517A (pt) 1999-08-03
CA2577233A1 (en) 1997-10-16
EP1192951A3 (en) 2004-04-21
SI0914158T1 (en) 2002-12-31
DK0914158T3 (da) 2002-10-14
KR20050047560A (ko) 2005-05-20
CA2650637A1 (en) 1997-10-16
US6432996B1 (en) 2002-08-13
CA2241466C (en) 2007-05-22
DE69713890T2 (de) 2002-11-21
JP2008195736A (ja) 2008-08-28
PL193365B1 (pl) 2007-02-28
EP0914158B1 (en) 2002-07-10
PL329188A1 (en) 1999-03-15
AU2178097A (en) 1997-10-29
PL189066B1 (pl) 2005-06-30
DE69713890D1 (de) 2002-08-14
RU2188013C2 (ru) 2002-08-27
EP1813286A3 (en) 2008-04-16
PT914158E (pt) 2002-11-29
EP0914158A2 (en) 1999-05-12
NZ330774A (en) 1999-06-29
ES2175385T5 (es) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2577233C (en) Pharmaceutical composition containing angiotensin ii antagonist
US20040023840A1 (en) Combination of organic compounds
KR100540618B1 (ko) 의약 조성물
EP1306088A1 (en) Combination of a benzimidazole having angiotensin-II antagonistic activity with a diuretic
JP3057471B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
JP2001089393A (ja) 脳血管障害の再発予防剤および脳血管障害の後遺症の改善・進展抑制剤
JP2007504193A (ja) 血管性頭痛の予防のためのテルミサルタンの使用
JP2004523569A (ja) 抗高血圧薬とコレステロール吸収阻害薬の併用療法
AU2002336267A1 (en) Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
EP1579872B1 (en) Body weight gain inhibitor
US20040116510A1 (en) Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
Mbah Angiotensin II Receptor Antagonists: The Utility of the Therapeutic Agents in Clinical Practice
CA2551963C (en) Pharmaceutical compositions and treatment of arteriosclerosis with cs-866
JP2008094852A (ja) 医薬
JPH1081632A (ja) 医 薬
JP2003306432A (ja) 腎疾患の予防または治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130403