NO321388B1 - Farmasoytisk sammensetning inneholdende en forbindelse med angiotensin II antagonistisk aktivitet i kombinasjon med en forbindelse som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament. - Google Patents

Farmasoytisk sammensetning inneholdende en forbindelse med angiotensin II antagonistisk aktivitet i kombinasjon med en forbindelse som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament. Download PDF

Info

Publication number
NO321388B1
NO321388B1 NO19984123A NO984123A NO321388B1 NO 321388 B1 NO321388 B1 NO 321388B1 NO 19984123 A NO19984123 A NO 19984123A NO 984123 A NO984123 A NO 984123A NO 321388 B1 NO321388 B1 NO 321388B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
methyl
angiotensin
ethoxy
Prior art date
Application number
NO19984123A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984123L (no
NO984123D0 (no
Inventor
Hitoshi Ikeda
Norikazu Tamura
Takashi Sohada
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=13815962&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO321388(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of NO984123L publication Critical patent/NO984123L/no
Publication of NO984123D0 publication Critical patent/NO984123D0/no
Publication of NO321388B1 publication Critical patent/NO321388B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med angiotensin II antagonistisk aktivitet eller et salt derav i kombinasjon med minst en forbindelse valgt blant gruppen omfattende en forbindelse med en aktivitet som øker insulinsensitiviteten og anvendelse av kombinasjonen.
EP 0 459 136B1 angår nye benzimidazolderivater som har potente farmakologiske virkninger og intermediater for fremstilling derav. Mer spesielt beskrives forbindelser som har potent anti-hypertensiv aktivitet og sterk angiotensin II antagonistisk aktivitet, som er anvendelig som terapeutisk middel for behandling av sirkulasjonssykdommer slik som hypertensive sykdommer, hjertesykdommer (for eksempel hyperkardi, hjertesvikt, hjerteinfarkt etc.), slag, cerebral apopleksi, nefritt etc.
WO 91/12003 beskriver en fremgangsmåte for å behandle hypertensjon hos insulin-resistente pasienter som innbefatter administrasjon av et insulinsensitiserende middel, særlig ciglitazon eller pioglitazon.
Europeisk patentsøknad 628 313 Al beskriver en farmasøytisk sammensetning for angiotensin II medierte sykdommer i kombinasjon med en forbindelse som har diuretisk aktivitet eller en forbindelse som har kalsiumantagonistisk aktivitet.
Angiotensin II har en sterk vasokonstriktiv virkning, aldosteron-syntetiserende virkning og cellepropaganderende virkning, som har blitt ansett å være en av mediatorene for forskjellige sirkulatoriske sykdommer. Et angiotensin II antagonistisk medikament undertrykker virkning av angiotensin, som antagoniserer til denne angiotensin II ved angiotensin II reseptoren, er nyttig for profylakse og terapi av sirkulatoriske sykdommer inkludert hypertensjon, hjertesykdommer (f.eks. hjertesvikt, myokardialt infarkt, osv.), cerebral apopleksi, nefritt, arteriosklerose osv. Et angiontensinomdannende enzym-medikament undertrykker omdanningen av angiontensin I til angiotensin n, som er ansett på samme måte som angiotensin II antagonistiske medikamenter, som nyttige for profylakse og terapi av sirkulatoriske forstyrrelser inkludert hypertensjon, hjertesykdommer (f.eks. hjertesvikt, myokardialt infarkt, osv.), cerebral apopleksi, nefritt, arteriosklerose, osv. Imidlertid, da angiotensinomdannende enzym er det samme enzym som kininase II som destruerer kinin, og det ikke har substratspesifisitet, har det som uønsket bieffekt deponering av inflammatorisk peptid inkludert kinin og substans P som forårsaker hoste.
På den andre side, i diabetes mellitus, har det blitt gitt behandling med en medisin som forbedrer postprandial hypeglysemi i diabetes mellitus eller en behandling med en medisin for å øke insulinsensitiviteten for forhindring av senking av insulinsensitiviteten til inntak av glukose i perifert vev.
Videre, i terapi av hyperlipidemi, blir en medisin for hemming av HMG-Co A reduktase (3-hydroksy-3-metylglutaryl koenzym A reduktase) benyttet for å undertrykke biosyn-tesekolesterol.
Videre, har slike sykdommer som hypertensjon, abnormal karbohydrattoleranse og abnormal lipidmetabolisme vært vist å bli komplisert med hverandre. Spesielt, er hypertensjon og insulinresistens eller hypertensjon og arteriosklerose ansett å øke den respektive motpartsykdommen.
Foreliggende oppfinnelse er ment, ved kombinasjon av en forbindelse som har angiotensin II antagonistisk aktivitet eller et salt derav, med en forbindelse som har en annen virkningsmekanisme enn den ovenfor, å gi spesielt bemerkelsesverdige effekter i angiotensin II medierte sykdommer, spesielt hypertensjon, hyperlipedemi, arteriosklerose osv., alene eller komplikasjoner av disse sykdommene å dekke opp forskjellige effekter observert ved administrasjon av en medisin som består av en enkel komponent.
Under de ovenfor gitte forhold har foreliggende oppfinnere faktisk kombinert for første gang en forbindelse som har angiotensinantagonistisk aktivitet eller et salt derav, som er den essensielle komponenten, med minst en forbindelse valgt blant gruppen omfattende en forbindelse med insulisensitivitetsreduserende virkning, en forbindelse med aktivitet for forbedring av postprandial hyperglycemia i diabetes mellitus, et indanderivat som har virkning ved hemming av angiotensinomdannende enzym, et pyridinderivat som har virkningen til HMG-Co A reduktase eller et salt derav, og som et resultat er det funnet at samtidig anvendelse gir spesielt fordelaktige effekter (f.eks. ved behandlingseffekt, sikkerhet, stabilitet, dose, administrasjonsvei, anvendelsesmetode osv.) som ikke blir observert ved administrasjon av de respektive forbindelsene alene, og de har utført videre studier for å fullføre foreliggende oppfinnelse.
Mer spesifikt, angår foreliggende oppfinnelse
(1) farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse som har angiotensin II antagonistisk aktivitet eller et salt derav i kombinasjon med en
forbindelse som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet eller et salt derav, hvori forbindelsen som har angiotensin II antagonistisk aktivitet er en forbindelse med formel hvor R<1> står for H eller en eventuelt substituert hydrokarbonrest; R<2> står for en eventuelt forestret karboksylgruppe; R<3> står for en gruppe som er i stand til å danne et anion eller en gruppe som kan konverteres dertil; X viser at fenylengruppen og fenylgruppen er bundet direkte eller gjennom en mellomgruppe som har en kjedelengde på 1 til 2 atomer; n betegner for 1 eller 2; ringen A er en benzenring som eventuelt har ytterligere substituenter forskjellig fra gruppen vist ved R ; og Y står for en binding, -O-, -S(0)m-(m betegner 0,1 eller 2) eller -N(R<4>)- (R<4> står for H eller en eventuelt substituert alkylgruppe), og forbindelsen som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet er et 2,4-tiazolidindionderivat, og (2) anvendelse av en forbindelse med angiotensin II antagonistisk aktivitet eller et salt derav i kombinasjon med en forbindelse som har insulmsensitivitetsstimulerende aktivitet eller et salt derav, hvori forbindelsen som har angiotensin II antagonistisk aktivitet er en forbindelse med formel
hvor R<1> står for H eller en eventuelt substituert hydrokarbonrest; R<2> står for en eventuelt forestret karboksylgruppe; R<3> står for en gruppe som er i stand til å danne et anion eller en gruppe som kan konverteres dertil; X viser at fenylengruppen og fenylgruppen er bundet direkte eller gjennom en mellomgruppe som har en kjedelengde på 1 til 2 atomer; n betegner for 1 eller 2; ringen A er en benzenring som eventuelt har ytterligere substituenter forskjellig fra gruppen vist ved R<2>; og Y står for en binding, -O-, -S(0)m-(m betegner 0,1 eller 2) eller -N(R<4>)- (R<4> står for H eller en eventuelt substituert
alkylgruppe), og forbindelsen som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet er et 2,4-tiazolidindionderivat, for fremstilling av et medikament for å forhindre eller behandle angiotensin II medierte sykdommer.
Foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er gitt i uselvstendige krav 2-13.
Spesifikke eksempler på forbindelser som har angiotensin II antagonistisk effekt eller deres salter, omfatter benzimidazol-7-karboksylsyrederivater og salter derav beskrevet f.eks. i JP-A [Japanese Patent Application Laid-open No.] H4(1992)-9373, EP-A-425921, JP-A H4(1992)-364171, EP-A-459136 og EP-A-520423, fortrinnsvis forbindelser representert ved den følgende formel (I) eller salter derav (fortrinnsvis farmsøytisk akseptable salter).
hvor R<1> står for H eller en eventuelt substituert hydrokarbonrest; R<2> står for en eventuelt esteriflsert karboksylgruppe; R<3> står for en gruppe som er i stand til å danne et anion eller en gruppe som kan omdannes dertil; X viser at fenylengruppen og fenylgruppen er bundet direkte eller via en avstandsgruppe som har en kjedelengde på 1 eller 2 atomer; n står for 1 eller 2; ringen A er en benzenring som eventuelt har ytterligere substituenter andre enn gruppen vist ved R<2>; og Y står for en binding, -O-, -S(0)m- (hvor m står for 0, 1 eller 2) eller -N(R<4>)- (hvor R<4> står for H eller en eventuelt substituert alkylgruppe).
I formel (I) ovenfor, omfatter eksempler på hydrokarbonresten vist ved R<1> alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl og aralkylgrupper. Blant dem er alkyl, alkenyl og cykloalkylgrupper foretrukket.
Alkylgruppen vist ved R<1> er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe som har 1 til omkring 8 karbonatomer, som er eksemplifisert ved metyl, etyl, pryl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, i-pentyl, heksyl, heptyl og oktyl.
Alkenylgruppen vist ved R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe som har 1 til omkring 8 karbonatomer, som eksemplifisert med ved vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl og 2-oktenyl.
Alkynylgruppen vist ved R<1> er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkynylgruppe som har 2 til omkring 8 karbonatomer, som eksemplifisert ved etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl og 2-oktynyl.
Cykloalkylgruppen vist ved R<1> er en lavere cykloalkylgruppe som har 3 til omkring 6 karbonatomer, som eksemplifisert ved cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Den ovenfor nevnte alkyl-, alkenyl-, alkynyl eller cykloalkylgruppen kan eventuelt være substituert med hydroksylgruppe, eventuelt substituert aminogruppe (f.eks. N-lavere (CM)alkylamino, N,N-dilavere (CM)alkylamino, osv.), halogen, en lavere (Cm) alkoksygruppe eller en lavere (Ci^alkyltiogruppe.
Aralkylgruppen vist ved R<1> er eksemplifisert ved fenyl-lavere (CM)alkyl slik som benzyl, fenetyl, osv. og arylgruppen vist ved R<1> er eksemplifisert ved fenyl osv.
Den ovenfor nevnte aralkyl- eller arylgruppen kan eventuelt ha på en hvilken som helst posisjon i dets benzenring, f.eks. halogen (f.eks. F, Cl, Br, osv.), nitro, en eventuelt substituert aminogruppe (f.eks. N-lavere (CM)alkylamino, N,N-dilavere (CiU)alkyl-amino, osv.), lavere (Ci_4)alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, osv.), lavere (CM)alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio, osv.), lavere (Ci_4)alkyl (f.eks. metyl, etyl, osv.).
Blant de ovenfor nevnte gruppene vist ved R<1> er eventuelt substituert alkyl, alkenyl eller cykloalkylgrupper (f.eks. en lavere (Ci-s)alkyl, lavere (C2-s)alkenyl eller lavere (C3-6)cykloalkylgruppe eventuelt substituert med hydroksylgruppe, aminogruppe, halogen eller en lavere (Ci-4)alkoksygruppe) foretrukket.
Y står for en binding, -O-, -S(0)m-, (hvor m står for 0,1 eller 2) eller -N(R<4>)- (hvor R<4 >står for H eller en eventuell lavere alkylgruppe), fortrinnsvis en bindin, -O-, -S- eller -N(R<4>)- [hvor R<4> står for H eller en lavere (CM)alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl, osv.)].
Med hensyn på den ovenfor nevnte formel (I) er gruppen vist med R<3> som er i stand til å danne et anion (en gruppe som har et hydrogenatom som er i stand til å forlate som proton) eller en gruppe som er i stand til å endres dertil, eksemplifisert ved 5- til 7-ledds (fortrinnsvis 5- til 6-ledds) monocyklisk, eventuelt substituert heterocyklisk ringrest som inneholder en eller flere N, S og O (fortrinnsvis N-inneholdende heterocyklisk ringrest som har et hydrogenatom som er i stand til å forlate som proton) eller grupper som er i stand til å forandres dertil in vivo. Slike grupper omfatter de følgende:
Som kjemisk binding mellom gruppen vist ved R<3> og partnerfenylgruppen, kan være en karbon-karbonbinding som vist ovenfor, en nitrogen-karbonbinding via en eller flere nitrogenatomer når symbolet g står for -NH- i formlene ovenfor. For eksempel, når R<3> er vist ved inkluderer spesifikke eksempler:
Andre eksempler på R<3> bundet via nitrogenatom omfatter:
I formlene ovenfor står g for -CH2-, -NR<7>-, O-atom ellei
står hver for en karbonylgruppe, en
tiokarbonylgruppe eller et eventuelt oksydert svovelatom (f.eks. S, S(0), S(0)2, fortrinnsvis en karbonyl eller tiokarbonylgruppe; mer foretrukket en karbonylgruppe; m står for 0,1 eller 2; R<7> står for H eller en eventuelt substituert lavere alkylgruppe (f.eks. en lavere (CM)alkyl slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl og t-butyl).
Foretrukne eksempler på R<3> omfatter 2,5-dmydro-5-okso-l,2,4-oksadiazolringrest, 2,5-dihydro-5-tiokso-1,2,4-oksadiazolringrest eller 2,5-dihydro-5 -okso-1,2,4-tiadiazol-ringrest med -NH- eller -OH-gruppe som protondonor og karbonylgruppe, tiokarbonylgruppe eller sulfinylgurppe som protonakseptor, samtidig.
Og, mens den heterocykliske resten vist ved R<3> kan danne en kondensert ring ved å forbinde substituentene på ringen, er det foretrukket en 5- eller 6-ledds ring, mer foretrukket en 5-ledds heterocyklisk rest.. Som R<3>, er grupper representert ved formelen
hvor i står for -O- eller -S-; j står for >C=0, >C=S eller >S(0)m; og m har samme betydning som definert ovenfor (spesielt 2,5-dihydor-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl, 2,5-dihydro-5-tiokso-1,2,4-oksadiazol-3 -yl eller 2,5 -dihydro-5-okso-1,2,4-tiadiazol-3-yl) spesielt foretrukket. R<3> kan være substituert i en hvilken som helst av orto, meta og para posisjon av fenylgruppen, mest foretrukket i ortoposisjon. I tillegg, har den ovenfor nevnte heterocykliske resten (R<3>) de følgende tautomere isomerene. For eksempel eksisterer de tre tautomere isomerene a, b og c. Og, den heterocykliske resten representert ved formelen
inkluderer alle de ovenfor nevnte a, b og c.
Videre, kan R<3> være en karboksylgruppe, tetrazolylgruppe, trifluormetansulfonamidgruppe (-NHSO2CF3), fosforsyregruppe, sulfonsyregruppe, cyanogruppe eller lavere (CM)alkoksykarbonylgruppe; disse gruppen kan hver være beskyttet med en eventuelt substituert lavere alkylgruppe eller acylgruppe, og, en hvilken som helst gruppe som er i stand til å danne et anion biologisk eller fysiologisk (f.eks. via biologiske reaksjoner slik som oksydering, reduksjon eller hydrolyse forårsaket av enzymer i kroppen) eller kjemisk, eller en gruppe som er i stand til å endres dertil, er akseptabel.
Som R<3>, er en tetrazolyl- eller karboksylgruppe (fortrinnsvis tetrazolyl) som eventuelt er beskyttet med en eventuelt substituert lavere (CM)alkyl (f.eks. metyl, trifenylmetyl, metoksymetyl, etoksymetyl, p-metoksybenzylt p-nitrobenzyl osv.) eller acylgruppe (f.ek. lavere (C2-5)alkanoyl, benzoyl, osv.) foretrukket. R<3> kan også være substituert i en hvilken som helst av orto-, meta- og para-posisjon, fortrinnsvis i orto-posisjon.
X viser bindingen av fenylengruppen og fenylgruppen naboliggende til hverandre direkte eller via en avstandsgruppe som har en kjedelengde på 1 eller 2 atomer (fortrinnsvis direktebinding). Avstandsgruppen som har en kjedelengde på 1 til 2 karbonatomer kan bestå av en di valent kjede i hvilken antallet atomer som utgjør den rette kjeden er enten 1 eller 2, og kan ha en sidekjede, som eksemplifisert ved en lavere (CM)alkylen, -CO-, -O-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -0-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH-, osv.
Symbolet n angir et heltall på 1 eller 2 (fortrinnsvis 1).
Formelen representert ved de ovenfor nevnte R<3>, X og n:
I formel (I), er den eventuelt esterifiserte karboksylgruppen vist ved R<2> eksemplifisert ved grupper representert ved formelen -CO-C [hvor D står for en hydroksylgruppe eller en eventuelt substituert alkoksygruppe {f.eks. (i) en lavere (Ci-6)alkoksygruppe hvis alkylgruppe eventuelt er substituert med (1) en hydroksylgruppe, (2) en eventuelt substituert amino (f.eks. amino, N-lavere (CM)alkylamino, N,N-lavere (CM)alkylamino, piperidino, morfolino, osv.), (3) halogen, (4) en lavere (Ci^)alkoksy, (5) en lavere (Ci-6)alkyltio eller (6) en eventuelt substituert dioksolenyl (f.eks. 5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)-gruppe, eller (ii) alkoksylgruppe vist ved formel -0-CH(R6)-OCOR5 [hvor R<6> står for (1) H, (2) en lavere (Ci-6) rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, osv.), (3) en lavere (C2-6) rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe (f.eks. vinyl, allyl, butenyl, i-butenyl, 2-heksenyl, osv.) eller (4) (C3-8)cykloalkylgruppe (f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, osv.); og R<5> står for (1) en lavere (Ci^) rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, neopentyl, osv.), (2) en lavere (C2-6) rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe (f.eks. vinyl, allyl, butenyl, i-butenyl, 2-heksenyl, osv.), (3) en (C3-8)cykloalkylgruppe (f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, osv.), (4) en lavere (Ci-3)alkylgruppe substituert med (C3-g)cykloalkylgruppe (f.eks. benzyl, p-klorbenzyl, fenetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, osv.), (5) en lavere (C2-3)alkenylgruppe eventuelt substituert med C3-8 cykloalkyl eller en eventuelt substituert arylgruppe slik som fenyl og naftyl som eventuelt er substituert med halogen, nitro eller en lavere (Ci-4)alkyl (f.eks. cinnamyl, osv. som har en alkenylgruppe slik som vinyl, propenyl, allyl og isopropenyl), (6) en eventuelt substituert arylgruppe slik som fenyl og naftyl som eventuelt er substituert med halogen, nitro eller en lavere (Ci^)alkyl (f.eks. fenyl, p-tolyl, naftyl, osv.), (7) en lavere (Ci^) rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, t-butoksy, n-pentyloksy, isopentyloksy, neopentyloksy, osv.), (8) en lavere (C2-s) rettkjedet eller forgrenet alkenyloksygruppe (f.eks. allyloksy, iso-butenyloksy, osv.), (9) en (C3-8)cykloalkyloksygruppe (f.eks. cyklopentyloksy, cyklo-heksyloksy, cykloheptyloksy, osv.), (10) en lavere (Ci-3)alkoksygruppe substituert med (C3-8)cykloalkyl (f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, osv.) eller en eventuelt substituert arylgruppe slik som fenyl og naftyl eventuelt substituert med halogen, nitro eller lavere (d^alkyl (f.eks. benzyloksy, fenetyloksy, cykloheksylmetoksy, osv. som har alkoksygrupper slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropksy, osv.), (11) en lavere (C2-3)lavere alkenyloksygruppe substituert med en C3.8 cykloalkyl (f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, osv.) eller med en eventuelt substituert arylgruppe slik som fenyl og naftyl som eventuelt er substituert med halogen, nitro, lavere (Cm) alkyl (f.eks. cinnamyloksy, osv. som har en alkenyloksygruppe slik som vinyloksy, propenyl-oksy, allyloksy, isopropenyloksy, osv.), eller (12) en eventuelt substituert aryloksy-gruppe slik som fenoksy og naftoksy som eventuelt er substituert med halogen, nitro eller lavere (CM)alkyl (f.eks. fenoksy, p-nitrofenoksy, naftoksy, osv.)]}]. Substituenten vist ved R kan være en gruppe eventuelt eller som potensielt kan danne anion [f.eks. tetrazolylgruppe, trifluormetansulfonamidgruppe, fosforsyregruppe eller sulfonsyregruppe eventuelt beskyttet med en eventuelt substituert alkyl (f.eks. lavere (CM)alkyl, osv.) eller acyl (f.eks. lavere (C2-5)alkanoyl, eventuelt substituert benzoyl, osv.)]. Eksempler på substituenten R<2> omfatter -COOH og dets salter, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloyloksymetoksykarbonyl, l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)-etoksykarbonyl, (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metoksykarbonyl, acetoksy-metoksykarbonyl, propionyloksymetoksykarbonyl, n-butyryloksymetoksyarbonyl, isobutyryloksymetoksykarbonyl, (1 -etoksykarbonyloksyetoksy)karbonyl, (1 -acetoksy-etoksy)karbonyl, (1 -isobutyryloksyetoksy)karbonyl, cykloheksylkarbonyloksymet-oksykarbonyl, benzoyloksymetoksykarbonyl, cinnamyloksykarbonyl og cyklopentyl-karbonyloksymetoksykarbonyl. Videre kan R<2> være en hvilken som helst av gruppen som faktisk eller potensielt er i stand til å danne anion (f.eks. COO" eller dets derivater) under biologiske og fysiologiske betingelser (f.eks. oksidasjon eller reduksjon indusert ved enzymet tilstede i den levende kropp, eller in vivo reaksjon slik som hydrolyse) eller kjemisk. R<2> kan være karboksylgruppe eller dets promedikament. R<2> kan være en gruppe som er i stand til å bli biologisk og kjemisk omformet f.eks. in vivo til anion.
Blant grupper beskrevet ovenfor som R<2>, omfatter foretrukne eksempler karboksyl, esterifisert karboksyl (f.eks. metylester, etylester eller en ester dannet ved binding av en gruppe vist ved formelen -0-CH(R<6>)-OCOR<5> til karbonyl) og eventuelt beskyttet tetrazolyl, karboaldehyd og hydroksymetyl.
I formel (I), kan ring A ha, i tillegg til gruppen vist ved R<2>, ytterligere substituenter som eksemplifisert ved halogen (feks. F, Cl, Br, osv.), cyano, nitro, lavere (Ci-4)alkyl, lavere (CM)alkoksy, en eventuelt substituert aminogruppe {f.eks. amino, N-lavere (Ci_4)alkyl-amino (f.eks. metylamino, osv.), N,N-di-lavere (CM)alkylamino, (f.eks. dimetylamino, osv.), N-arylamino (f.eks. fenylamino, osv.), alicyklisk aino (f.eks. morfolino, piperidino, piperazino, N-fenylpiperazino, osv.)}, en gruppe vist ved formelen -CO-D' [hvor D' står for hydroksylgruppe eller en lavere (Ci^)alkoksygruppe hvis alkyldel kan eventuelt være substituert med hydroksylgruppe, lavere (CM)alkoksy, lavere (C2-6)alkanoyloksy (f.eks. acetoksy, pivaloyloksy, osv.) eller lavere (Ci^alkoksykarbonyloksy (f.eks. kjedelignende alkoksykarbonyloksy slik som metoksykarbonyloksy, etoksykarbonyloksy, osv. eller cyklisk alkoksykarbonyloksy slik som cykloheksyloksykarbonyloksy)], eller en tetrazolylgruppe, en trifluormetansulfonamidgruppe, en fosforsyregruppe eller en sulfonsyregruppe som kan være beskyttet med lavere (CM)alkyl eller acyl (f.eks. lavere (C2-s)alkanoyl, eventuelt substituert benzoyl, osv.); blant dem er en lavere (Ci_4)alkyl og halogen foretrukket. Av disse substituentene kan en eller to samtidig være substituert ved tilgjengelige posisjoner i ringen.
Blant forbindelsene representert ved formel (I) nevnt ovenfor, er forbindelser representert ved formel (F) eller salter derav foretrukket:
hvor ringen A står for en benzenring som eventuelt er ytterligere substituenter ved siden av gruppene vist ved R<2>; R<1> står for H eller en eventuelt substituert lavere (Ci^)alkyl (fortrinnsvis lavere alkyl (CM)alkyl); Y står for -O-, -S- eller -N(F£)-; R<2> er en gruppe representert ved formelen -CO-D" [hvor D" står for hydroksylgruppe eller en lavere (Ci_4)alkoksygruppe hvis alkyldel eventuelt er substituert med hydroksylgruppe, amino, halogen, en lavere (C2-$)alkanoyloksy (f.eks. acetyloksy, pivaloyloksy, osv.), en lavere (C4-7)cykloalkanoyloksy, (lavere (Ci^)alkoksy)karbonyloksy (f.eks. metoksykarbonyloksy, etoksykarbonyloksy, osv.), (lavere (C3-7)cykloalkoksy)karbonyloksy (f.eks. cyklo-
heksyloksykarbonyl, osv.) eller en lavere (CM)alkoksy; R<3> står for en tetrazolyl, karboksylgruppe eller grupper representert ved formelen
[hvor i står for -0- eller -S-; j står for >C=0, >C=S eller >S(0)nb m står for 0,1 eller 2]
hver av hvilken eventuelt er beskyttet med en eventuelt substituert lavere (Ci-Oalkyl (f.eks. metyl, trifenylmetyl, metoksymetyl, acetyloksymetyl, metoksykarbonyloksy-metyl, etoksykarbonyloksymetyl, l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl, pivaloyloksy-metyl, osv.) eller en acylgruppe (f.eks. en lavere (C2.3)alkanoyl, benzoyl, osv.); n står for 1 eller 2 (fortrinnsvis 1)].
I formel (F), kan det som substituenter på den eventuelt substituerte lavere alkyl vist ved R<1> nevnes en hydroksylgruppe, en aminogruppe, halogen eller en lavere (Ci.^alkoksygruppe.
I formel (P), som substituenter forskjellig fra de vist ved R<2> på ringen A, kan det nevnes halogen (f.eks. F, Cl, Br, osv.), lavere (Ci-Oalkyl, lavere (CM)alkoksy, nitro, en gruppe representert ved formelen -CO-D' [hvor D' står for en hydroksylgruppe eller lavere (CM)alkoksy hvis alkylgruppe eventuelt kan være substituert med hydroksylgruppe, lavere (Ci-4)alkoksy, lavere (C2-6)alkoksykarbonyloksy (f.eks. metoksykarbonyloksy, etoksykarbonyloksy, cykloheksyloksykarbonyloksy, osv.)] eller amino eventuelt substituert med en lavere (CM)alkyl (fortrinnsvis lavere (CM)alkyl eller halogen). Som ringen A* kan en benzenring som ikke har noen substituent forskjellig fra gruppen representert ved formel R<2>, bli mer foretrukket.
Som saltene nevnte ovenfor, kan det nevnes de farmasøytisk akseptable, som eksemplifisert med en uorganisk base, en organisk base, en uorganisk syre, en organisk syre eller en basisk eller sur aminosyre. Foretrukne eksempler på salter med en uorganisk base omfatter alkalimetallsalter, slik som natriumsalter, kaliumsalter osv.; jordalkali-metallsalter slik som kalsiumsalter, magnesiumsalter, osv., så vel som alumimumsalter, ammoniumsalter osv. Foretrukne eksempler på et salt med en organisk base omfatter salter med trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, tri-etanolamin, dicykloheksylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-metylmorfolin, etc. Foretrukne eksempler på et salt med en uorganisk syre omfatter salter med saltsyre, hydrogenbromid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre osv. Foretrukne eksempler på salter med en organisk syre omfatter salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, tartarsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, malinsyre, metan-sulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre osv. Foretrukne eksempler på salter med en basisk aminosyre omfatter salter med arginin, lysin, ornitin, osv. Foretrukne eksempler på et salt med en sur aminosyre omfatter salter med aspartinsyre, glutarnin-syre osv.
Foretrukne forbindelser som kan bli benyttet som den aktive ingrediensen ifølge foreliggende oppfinnelse de beskrevet i eksemplene i JP-A H4(1992)-364171/1992, EP-A-459136 og EP-A-520423. Blant disse, er (±)-l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 2-etoksy-[ [2' -(1 H-tetrazol-5 -yi)bifenyl-4-yl]metyl]-1 H-benzimidazol-7-karboksylat, 2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-lc^ 2-etoksy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, foretrukket.
Forbindelsene representert ved den generelle formel (I) er beskrevet f.eks. i JP-A H4(1992)-9373, EP-A-425921, JP-A H4(1992)-364171, EP-A-459136 og EP-A-520423, som kan bli produsert ved fremgangsmåter beskrevet i disse offisielle publikasjoner av metodene analoge dertil.
Som forbindelsen som har aktivitet ved å redusere insulinsensitiviteten for anvendelse i foreliggende oppfinnelse eller salter derav, kan det nevnes forbindelse som har aktivitet å normalisere funksjonen reseptorer hvis insulinaktivitet er skadet, nemlig en forbindelse som har aktivitet ved å frigi insulinresistens, eller et salt derav. Spesifikke eksempler på slike forbindelser som ovenfor omfatter 2,4-tiazolidindion, 2,4-oksazolidindionderivater eller salter derav beskrevet i EP-A-193256, Japansk patentsøknad nr. H7(1995)-284106 (EP-A-710659), JP-A S60(1985)-51189, eller kjente forbindelser som har aktivitet ved å redusere insulinsensitiviteten, f.eks. 5-[[3,4-dihydro-2-(fenylmetyl)-2H-l-benzopyran-6-yl]metyl]-2,4-tiazolidindion (generisk navn: englitazon); 5-[[4-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-l-oksopropyl]fenyl]metyl]-2,4-tiaazolidindion(^^ navn: darglitazon; CP-86325); 5-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolylmetyl)benzofuran-5-ylmetyl]-2,4-oksazolidindion(CP-92768); 5-(2-naftalensulfonyl)-2,4-tiazolidindion (AY-31637); 4-[(2-naftalenyl)metyl]-3H-l,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid (AY-30711); og 5-[[4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoksy^ Foretrukne forbindelser inkluderer de beskrevet som arbeidseksempler i EP-A-193256, japans patentsøknad nr. H7(1995)-284106 (EP-A-710659) eller JP-A S60(1985)-51189. Blant disse, er 2,4-tiazolidindon eller 2,4-oksazolidindionderivater slik som 5-[4-[2-(3-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]-benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etolcsy]beiizyl]-2,^^^^ 5-metyl-4-olcsazolylmetolcsy]-3-metoksyfenyl]propyl]-2,4-oksazolidindionog CS-045 foretrukket, spesielt er 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion eller (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]-3-metoksyfenyl] oksazolidindion foretrukket.
Foretrukne eksempler på salt av en forbindelse som har aktivitet for øking av insulinsensitiviteten inkludert farmasøytisk akseptable salter, er de som spesifikt er eksemplifisert hovedsakelig ved de samme som de farmasøytisk akseptable saltene i de ovenfor nevnte forbindelsene som har angiotensin JJ antagonistisk aktivitet.
Som forbindelsen som har aktivitet for forbedring av postprandial hyperglysemi i diabetes mellitus eller salter derav for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det nevnes en forbindelse som har hemmende aktivitet av a-glukosidase og som har hemmende aktivitet for et fordøyelsesenzym slik som amilase, maltase, a-dekstrinase, sukrase og så videre for å forsinke fordøyelsen av stivelsen eller sukrose, eller et salt derav. Som eksempler på dem kan det nevnes valiolaminderivater eller salter derav beskrevet i EP-A-56194, osv., akarbose eller salter derav beskrevet i USP 4062950, osv. Som foretrukne eksempler på dem kan det nevnes forbindelser som er beskrevet i EP-A-56194, og blant dem er N-(l,3-dihydroksy-2-propyl)valiolamin foretrukket. Foretrukne eksempler på salter av forbindelser som har forbedrende aktivitet på postprandial hyperglysemi i diabetes mellitus omfatter farmasøytisk akseptable salter som er spesifikt eksemplifisert hovedsakelig de samme som de farmasøytiske saltene av de ovenfor nevnte forbindelsene som har angiotensin U antagonistisk aktivitet.
Som indanderivater som har hemmende aktivitet på angiotensinomdannende enzym eller salter derav, for anvendelse i foreliggende oppfinnelse, kan det nevnes indanderivater eller salter derav som har antihypertensiv aktivitet ved hemming av angiotensinomdannende enzym som omdanner angiotensin I til angiotensin TJ. Spesifikke eksempler på dem omfatter indanderivater eller salter derav, beskrevet f.eks. i JP-A S57(1982)-179141 og EP-A-51391. Som foretrukne forbindelser, kan det nevnes de beskrevet i arbeidseksemplene i JP-A S57(1982)-179141 eller EP-A-51391. Blant dem erN-[N-[(S)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin eller salter derav foretrukket, og spesielt N-[N-[(S)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin hydrokloridsalt foretrukket.
Som foretrukne eksempler på salter av indanderivater som har aktivitet for hemming av angiotensinomdannende enzym, kan det nevnes farmasøytisk akseptable salter. Som spesifikke eksempler på dem kan det nevnes de som er hovedsakelig de samme som farmasøytisk akseptable salter av de ovenfor nevnte forbindelsene som har angiotensin TJ antagonistisk aktivitet.
I foreliggende oppfinnelse blir en forbindelse som har angiotensin TJ antagonistisk aktivitet eller et salt derav, benyttet i kombinasjon med et indanderivat som har hemmende aktivitet av angiotensinomdannende enzym eller et salt derav. I stedet for de ovenfor nevnte indanderivatene som inhiberende aktivitet på angiotensinomdannende enzym, kan andre hemmende midler for angiotensinomdannende enzym (f.eks. kaptopril, enalapril, alacepril, ramipril, lisinopril, imidazpril, osv.) eventuelt bli benyttet, og andre antihypertensive midler slik som a-blokker, B-blokker, et diuretika eller en kalsiumantagonist kan eventuelt bli benyttet i kombinasjon med en antiotensin TJ antagonist.
Som pyridinderivatet som har hemmende aktivitet av HMG-Co A reduktase eller salt derav, for anvendelse i foreliggende oppfinnelse, kan det nevnes et pyridinderivat som har hemmende aktivitet på HMG-Co A reduktase, som er et hastighetsbegrensende enzym for kolesterolsyntesen, eller et salt derav. Spesifikke eksempler på dem omfatter pyridinderivater eller salter derav beskrevet f.eks. i JP-A Hl(1989)-216974, EP-A-325130, JP-A H4(1992)-308573, USP 5177080, JP-B [Japansk patent eksaminert publikasjonsnr.] H6(1994)-41448, EP-A-307342, JP-A Hl(1989)-121266 og EP-A-306929. Som foretrukne forbindelser kan det nevnes f.eks. pyridinderivater beskrevet i arbeidseksemplene i disse ålment tilgjengelige publikasjonene, og blant dem, pyridin-derivatene beskrevet som arbeidseksempler i JP-A H4(1992)-308573, er mer foretrukket, spesielt foretrukket er (+)-3R,5S-ei7tro-(E)-7-[4-(4-iluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-metoksymetylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoinsyre eller salter derav og mest foretrukket er (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorfe pyridin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoat natrium.
Som foretrukne eksempler på salter av et pyridinderivat som har inhiberende aktivitet av HMG-Co A reduktase, kan det nevnes farmasøytisk akseptable salter som er spesifikt eksemplifisert ved hovedsakelig de samme som de farmasøytisk akseptable saltene av de ovenfor nevnte angiotensin II antagonistiske forbindelsene.
I foreliggende oppfinnelse blir en angiotensin II antagonistisk forbindelse eller et salt derav benyttet i kombinasjon med et pyridinderivat som har inhiberende aktivitet av HMG-Co A reduktase eller et salt derav. Og, i stedet for de ovenfor nevnte pyridinderi-vatene med hemmende aktivitet av HMG-Co A reduktase kan et hvilket som helst annet middel som hemmer HMG-Co A reduktase (teks. pravastatin, simvastatin, lovastatin eller fluvastatin) også eventuelt bli benyttet. Et hvilket som helst annet antihyperlipide-misk medikament inkluder et middel for hemming av skvalenssyntesen og en fibratfor-bindelse som har triglyseridsenkende effekt (f.eks. bezafibrat) kan eventuelt bli benyttet i kombinasjon med et angiotensin II antagonistisk medikament.
I foreliggende oppfinnelse blir en forbindelse med angiotensin TJ antagonistisk aktivitet eller et salt derav, benyttet i kombinasjon med minst en forbindelse som har insulin-sensitivitetsøkende virkning, en forbindelse som har forbedrende aktivitet på postprandial hyperglysemi i diabetes mellitus, et indanderivat som har hemmende effekt på angiotensinomdannende enzym, et pyridinderivat som har evnen til å hemme HMG-Co A reduktase eller salter derav. Og, i kombinasjon med en eller flere forbindelser som har økende effekt på insulinsensitiviteten, en forbindelse som har forbedrende effekt på postprandial hyperglysemi i diabetes mellitus, et indanderivat som har hemmende aktivitet på angiotensinomdannende enzym, et pyridinderivat som har inhiberende aktivitet på HMG-Co A reduktase eller salter derav, kan eventuelt bli benyttet. Et hvilket som helst medikament (f.eks. et antihypertensivt medikament, et antihyperlipe-misk medikament, osv.) kan også bli kombinert passende med en hvilken som helst av forbindelsene ovenfor.
For å angi videre, blir anvendelse av en forbindelse som har angiotensinantagonistisk aktivitet, eller et salt derav, i kombinasjon med minst en forbindelse som har økende aktivitet på insulinsensitiviteten, en forbindelse som har forbedrende effekt på postprandial hyperglysemi i diabetes mellitus, et indanderivat som har hemmende aktivitet på angiotensinomdannende enzym, et pyridinderivat som har hemmende aktivitet på HMG-Co A reduktase eller et salt derav, kan disse medikamentene bli formulert ved blanding individuelt eller samtidig med farmasøytisk akseptable bærermidler, eksi-pienter, bindemidler, fortynnere, eller lignende, som kan bh administrert oralt eller ikke-oralt. Ved formulering av disse effektive komponentene individuelt, mens slikt individuelt formulert middel kan bli administrert i form av deres blandinger fremstilt ved anvendelse, f.eks., et fortynningsmiddel når administrert, de individuelt formulerte midlene kan også bli administrert separat eller samtidig eller med tidsintervaller til et og samme individ. Et sett for administrering av de individuelt formulerte effektive komponentene i form av deres blanding fremstilt ved anvendelse av f.eks. et fortynningsmiddel når administrert (f.eks. et sett for injeksjon som omfatter to eller flere ampuller hver omfattende en pulverkomponent og et fortynningsmiddel for blanding og oppløsning av to eller flere komponenter når administrert, osv.), et sett for adniinistrering av de individuelt formulerte midlene samtidig eller med tidsintervaller til et og samme individ (f.eks. et sett for tabletter for administrering samtidig eller med tidsintervaller, som er kjennetegnet ved å ha to eller flere tabletter hver omfattende et middel og nevnte tabletter blir anbrakt i separate beholdere og hvis nødvendig, en kolonne for å beskrive tid for administrering av hvert middel osv.), er også omfattet av den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foretrukne kombinasjoner av den farmasøytiske kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger: (1) en kombinasjon av (±)-l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylat eller et salt derav med minst en forbindelse valgt blant 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-ftuyl)-5-metyM propyl]-2,4-oksazolidindion,N-(l,3-dihydroksy-2-propyl)valiolamin, N-[N-[(S)-1-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin, (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-metoksymetylpyirdm-3-yl]-3,5-dmydrolcsyhept-6 enoinsyre eller salter derav; (2) en kombinasjon av 2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidaozl-7-karboksylsyre eller et salt derav med minst en forbindelse valgt blant 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4^ metyl-4-olcsazolylmetoksy]-3-metoksyfenyl]propyl]-2,4-oksazolidindion, N-(l,3-dihydroksy-2-propyl) valiolamin, N- [N-[(S)-1 -etoksykarbonyl-3 -fenylpropyl] -L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin, (+)OR,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-metoksymetylpyridm-3-yl]-3,5-dmydroksyhept-6-enoinsyre eller salt derav, og (3) en kombinasjon av 2-etoksy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylsyre eller et salt derav med minst en forbindelse valgt blant 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-fiiryl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]-3-metoksyfenyl]propyl]-2,4-oksazolidindion, N-(l,3-dihydroksy-2-propyl)valiolamin, N-[N-[(S)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-I^alanyl]-N-(m(lan-2-yl)glycm,(+)-3R,5S-eryn^ 2,6-diisopropyl-5-metoksymetylpyrimn-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoinsyre eller salter derav. Disse foretrukne kombinasjonene (1) til (3) blir fortrinnsvis benyttet for forhindring eller behandling av hypertensjon, arteriosklerose eller hyperlipidemi, spesielt arteriosklerose ledsaget av hypertensjon.
Blant disse, er en kombinasjon av en forbindelse med angiotensin TI antagonistisk aktivitet eller et salt derav, med minst en forbindelse som har økende effekt på insulinsensitivitet, en forbindelse som har forbedrende aktivitet på postprandial hyperglysemi i diabetes mellitus, eller salter derav, fortrinnsvis benyttet.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen blir benyttet som et profylaktisk eller terapeutisk middel for eksempelvis angiotensin U-medierte sykdommer hos dyr, spesielt pattedyr, (f.eks. menneske, hund, kanin, rotte, mus, osv.), som eksemplifisert ved sirkulatoriske sykdommer som omfatter hypertensjon, hjerteinsuffisiens, cerebral apopleksi, ischemisk perifer sirkulasjonsforstyrrelse, myokardialt ischemia, venøs insuffisiens, progressiv hjerteinsuffisiens etter myokardialt infarkt, diabetisk nefropati, nefritis, glomerulonefritis, arteriosklerosis, angiohypertrofi, vaskulær hypertrofi eller obstruksjon etter perkutan transluminal korronar angioplasti, vaskulær reob-struksjon etter bypass-kirurgi, hyperaldosteronisme, glomerulosklerose, renal insuffisiens, glaukoma, okkular hypertensjon, hyperlipemi, myokardialt infarkt, angina pektoris, aneurisme, koronar arteriosklerose, cerebral arteriosklerose, perifer arteriosklerose, trombose; sykdommer ved sensorisk forstyrrelse inkludert Alzheimers sykdom, minnesvikt, depresjon, amnesia, senil dementia; sykdommer i sentralnervesystemet inkludert angstnevrose, katatonia og indisposisjon; dyspeptiske symptomer, multippel systemorgansvikt og skleroderma. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis benyttet som et profylaktika eller terapeutisk middel for spesielt sirkulatoriske sykdommer, inkludert sykdommer i sentralnervesystemet forårsaket av sirkulatoriske forstyrrelser. Blant de sirkulatoriske forstyrrelsene, er anvendelse av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis, spesielt benytt-else av den for profylakse eller terapi av arteriosklerose, foretrukket. Videre kan for terapeutiske metoder for senking av kolesterol den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen bli benyttet.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen har bemerkelsesverdige effekter på profylakse eller terapi av sykdommer som ledsager diabetes, fedme, hyper-lipidisk eller essensiell hypertensjon. Den blir fortrinnsvis benyttet, spesielt for profylakse eller terapi av arteriosklerose som ledsager hypertensjon.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan bli administrert oralt eller ikke-oralt i form av eksempelvis kom, pulverpreparater, støvpreparater, tabletter, kapsler, sirup, emulsjon, stikkpiller (f.eks. rektale stikkpiller eller vaginale stikkpiller), injeksjoner (f.eks. subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal injeksjon), instillasjon, medisiner for ekstern applikasjon (f.eks. preparater for administrering ved den nasale vei, transdermalt administrerbare preparater og kremer), emulsjoner, eliksirer, siruper og oppløsninger. Disse preparatene kan bli formulert ifølge per se kjente fremgangsmåter som vanligvis blir benyttet i formuleringsprosessen. I foreliggende beskrivelse omfatter uttrykket "ikke-oralt" subkutan injeksjon, intravenøs injeksjon, intramuskulær inj eksjon, intraperitoneal inj eksjon eller instillasj on.
Injiserbare preparater, f.eks. sterile injiserbare vandige suspensjoner eller oljesuspen-sjoner kan bli fremstilt ved kjente prosedyrer i det relevante felt, ved anvendelse av passende dispergeringsmidler eller fuktingsmidler og suspensjonsmidler. Sterile injeksjoner kan eksempelvis være i form av en oppløsning eller en suspensjon som kan bli fremstilt i et ikke-toksisk fortynningsmiddel som er ikke-oralt administrerbart, f.eks. en vandig oppløsning eller med et opp løsningsmiddel som blir benyttet for sterile injeksjoner. Eksempler for anvendbare bærere eller aksepterte oppløsningsmidler omfatter vann, Ringers oppløsning og en isoton vandig saltvannsoppløsning. Videre, kan en steril ikke-flyktig olje vanligvis bli benyttet som oppløsningsmiddel eller suspenderings-middel.
En hvilken som helst ikke-flyktig olje og en fettsyre kan bli benyttet for dette formål, som omfatter naturlige eller syntetiske eller halvsyntetiske fettoljer eller fettsyrer, og naturlige eller syntetiske eller halvsyntetiske mono-, di- eller tri-glyserider.
Videre, omfatter tilsetningsstoffer et konserveringsmiddel, et isotoniserende middel, et oppløselighetsgjørende middel, en stabilisator og et smertedøyvende middel, kan passende bli benyttet.
Rektale stikkpiller kan bli fremstilt ved blanding av medikamentet med en passende ikke-irriterbar bærer, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykol, som er i fast stillstand ved normal temperatur, men som er i væsketilstand ved temperaturer i tarmen og smelter i rektum for å frigi medikamentet.
En fast formulering for oral administrasjon, er eksempelvis pulverformige preparater, kom, tabletter, piller og kapsler som er referert til ovenfor. I slike formuleringer som eksemplifisert ovenfor, kan de aktive ingrediensene bli blandet med minst et tilsetnings-stoff, f.eks. sukrose, laktose, cellulose, sukker, mannitol, maltitol, dekstran, stivelse, agar, alginater, chitiner, chitosaner, pektiner, tragakantgummi, gummiarabikum, gela-tiner, kollagener, kasein, albumin, syntetiske eller halvsyntetiske polymerer eller glyserider. Disse formuleringene kan inneholde, som i konvensjonelle tilfeller, ytterligere tilsetningsstoffer som eksempelvis en inaktiv fortynner, et smøremiddel slik som magnesiumstearat, et konserverende middel slik som parabener og sorbinsyre, en anti-oksydant slik som askorbinsyre, ct-tokoferol eller cystein, en eksipient, en disintegrator, et bindemiddel, et fortykningsmiddel, en buffer, et søtningsmiddel, et smaksmiddel, et parfymerende middel og et beleggingsmiddel. Tabletter og piller kan ytterligere bli fremstilt med enterisk belegg. Eksempler på flytende preparater for oral administrasjon omfatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, suspensjoner, eliksirer, suspensjoner og oppløsninger som kan inneholde som aktiv fortynner, eksempelvis vann, som konven-sjonelt blir benyttet i feltet.
En formulering benyttet for den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis, som effektiv komponent, omkring 0,6 til 39 vekt-% (mer foretrukket omkring 0,7 til 27 vekt-%) av en forbindelse som har angiotensin n antagonistisk aktivitet eller et salt derav,
omkring 0,06 til 35 vekt-% (mer foretrukket omkring 0,6 til 23 vekt-%) av en forbindelse som har økende aktivitet på insulinsensitiviteten, eller et salt derav,
omkring 0,06 til 0,39 vekt-% (mer foretrukket omkring 0,06 til 0,24 vekt-%) av en forbindelse som har forbedrende aktivitet på postprandial hyperglycemi i diabetes mellitus, eller et salt derav,
omkring 3 til 46 vekt-% (mer foretrukket omkring 3 til 23 vekt-%) av et indanderivat som har inhiberende aktivitet på angiotensinomdannende enzym, eller et salt derav og/eller
omkring 0,006 til 0,77 vekt-% (mer foretrukket omkring 0,006 til 0,39 vekt-%) av et pyridinderivat som har inhiberende aktivitet på HMG-Co A reduktase eller et salt derav.
Denne formuleringen kan bli fremstilt ved formulering av to eller flere komponenter individuelt eller samtidig.
Den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen er mindre toksisk, som sikkert blir benyttet for dyr, spesielt pattedyr (f.eks. menneske, hund, kanin, rotte, mus, osv.) og kan bli benyttet fordelaktig for profylakse eller terapi av angiotensin II medierte sykdommer.
Dosen av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen blir bestemt ifølge dosen av de individuelle medikamentene og kan bli valgt avhengig av alder, kroppsvekt, symptomer, doseintervaller, administrasjonsvei, type formulering og kombinasjoner av medikamenter.
Dosen som administreres til en spesifikk pasient er avhengig av alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn, diett, doseintervaller, administrasjonsvei, ekskresjonsrate, administrasjon av medikament og tilstand av sykdommen som skal behandles, under hensyntagen av den minimale anbefalte kliniske dose av disse og andre nødvendige faktorer.
Typiske daglige doser av sarnmensetningen som har forskjellige kombinasjoner av en angiotensin TJ antagonistisk forbindelse eller et salt derav, med minst en forbindelse som har stimulerende effekt på insulinsensitiviteten, en forbindelse som har hemmende effekt på postprandial hyperglysemi i diabetes mellitus, et indanderivat som har hemmende effekt på angiotensinomdannende enzym, et pyridinderivat som har hemmende effekt på HMG-Co A reduktase eller et salt derav, er innen rammen fra omkring 1/50 av en minimal anbefalt klinisk dose til maksimal anbefalt dose (fortrinnsvis minimum anbefalt dose, mer foretrukket omkring Vi-parten av minimal anbefalt dose) ved praktisk administrasjon av disse forbindelsene individuelt.
For eksempel, ved behandling av arteriosklerose hos et voksent menneske (kroppsvekt: omkring 60 kg), (±)-l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 2-etoksy-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylat i et doseringsområde fra omkring 1 til 50 mg/pasient/dag (fortrinnsvis fra 1 til 35 mg/pasient/dag) kan effektivt kombi-neres med f.eks. 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion i en dosering varierende fra 0,1 til 30 mg/pasient/dag (fortrinnsvis fra 2 til 30 mg/pasient/dag) eller N-(l,3-dihydroksy-2-propyl)valiolamin i en dose i området fra 0,1 til 2 mg/pasient/dag. Det nødvendig å si at disse doseringsområdene kan bli justert ved en nødvendig enhetsbasis for oppdeling i en daglig dose, hvor slike doser tar i betraktning sykdommen som skal behandles, tilstanden av slik sykdom, alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn og diett til pasienten når behandlet, doseintervaller, administrasjonsvei, ekskresjonsrate, kombinasjoner av medikamenter eller andre nødvendige faktorer. I de profylaktiske eller terapeutiske midlene ifølge oppfinnelsen blir enhetsdosen administrert en eller to ganger daglig (fortrinnsvis en gang daglig).
Ved forhindring eller behandling av arteriosklerose hos et voksent menneske (kroppsvekt: omkring 60 kg), er foretrukne utførelsesformer av de ovenfor nevnte foretrukne kombinasjoner (1) til (3) vist nedenfor: (1) En tablett omfattende omkring 1 til 50 mg (foretrukket omkring 1 til 35 mg) av l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylat blir oralt administrert til et og samme individ i form av en kombinasjon ved anvendelse av en tablett omfattende omkring 0,1 til 45 mg (fortrinnsvis omkring 2 til 30 mg) 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, en tablett omfattende omkring 1 til 20 mg (fortrinnsvis 1 til 15 mg) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylnietoksy]-3-metoksyfenyl]propyl]-2,4-oksazolidindion, en tablett omfattende omkring 0,1 til 0,5 mg (fortrinnsvis omkring 0,1 til 0,3 mg) N-(l,3-dihydroksy-2-propyl)valiolamin, en tablett inneholdende omkring 5 til 60 mg (fortrinnsvis omkring 5 til 30 mg) N-[N-[(S)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin hydroklorid eller en tablett omfattende omkring 0,01 til 1 mg (fortrinnsvis omkring 0,01 til 0,5 mg) (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-metoksymetylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroksyhept-6-enoat natrium. Hver tablett blir fortrinnsvis administrert en gang daglig og kan bli administrert til et og samme individ samtidig eller med tidsintervaller på 12 timer eller mindre (fortrinnsvis 6 timer eller mindre). (2) En tablett omfattende omkring 1 til 50 mg (fortrinnsvis 1 til 35 mg) 2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylsyre blir oralt administrert til et og samme individ i form av en kombinasjon ved anvendelse av en tablett omfattende omkring 0,1 til 45 mg (fortrinnsvis omkring 2 til 30 mg) 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, en tablett omfattende omkring 1 til 20 mg (fortrinnsvis 1 til 15 mg) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]-3-metoksyfenyl]propyl]-2,4-oksazolidindion, en tablett omkring 0,1 til 0,5 mg (fortrinnsvis omkring 0,1 til 0,3 mg) N-(l,3-dihydroksy-2-propyl)valiolamin, en tablett omfattende omkring 5 til 60 mg (fortrinnsvis omkring 5 til 30 mg) N-[N-[(S)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-(indan-2-yl)glycin hydroklorid eller en tablett omfattende omkring 0,01 til 0,1 mg (fortrinnsvis omkring 0,01 til 0,5 mg) (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluofrenyl)-2,6-diisopropyl-5^ dihydroksyhept-6-enoat natrium. Hver tablett blir administrert fortrinnsvis en gang daglig og blir administrert til et og samme individ samtidig eller med tidsintervall på 12 timer eller mindre (fortrinnsvis 6 timer eller mindre). (3) En tablett inneholdende omkring 1 til 50 mg (fortrinnsvis omkring 1 til 35 mg) 2-etoksy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benz-imidazol-7-karboksylsyre blir administrert oralt til et og samme individ i form av en kombinasjon med en tablett omfattende omkring 0,1 til 45 mg (fortrinnsvis omkring 2 til 30 mg) 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, en tablett omfattende omkring 1 til 20 mg (fortrinnsvis omkring 1 til 15 mg) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetolcsy]-3-metoksyfenyl]propyl]-2,4-olcsazolidindion, en tablett omfattende omkring 0,1 til 0,5 mg (fortrinnsvis omkring 0,1 til 0,3 mg) N-(l,3-di-hydroksy-2-propyl)valiolamin, en tablett omfattende omkring 5 til 60 mg (fortrinnsvis omkring 5 til 30 mg) ^^-[(SJ-l-etoksykarbonyl-S-fenylpropyll-L-alanylJ-N-^ndan^-yl)glcyin hydroklorid eller en tablett omfattende omkring 0,01 til 1 mg (fortrinnsvis omkring 0,01 til 0,5 mg) (+)-3R,5S-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-2,6-diisopropyl-5-metoksymetylpyridin-3-^ natrium. Hver tablett blir fortrinnsvis administrert en gang daglig og må bli administrert til et og samme individ samtidig eller med tidsintervaller på 12 timer eller mindre (fortrinnsvis 6 timer eller mindre).
Ved de følgende eksemplene vil foreliggende oppfinnelse bli illustrert i større detalj og de må ikke bli ansett som begrensende for oppfinnelsen.
Eksempler
Formuleringseksempler
Den farmasøytiske sammensetningen (spesielt profylaktiske eller terapeutiske midler av angiotensin II-medierte sykdommer, fortrinnsvis terapeutiske midler for arteriosklerose hos en human voksen) referert til i oppfinnelsen, formulert ved kombinasjon av en forbindelse som har angiotensin TI antagonistisk aktivitet eller et salt derav, med minst en forbindelse som har stimulerende effekt på insulinsensitiviteten, en forbindelse som har forbedret aktivitet på postprandial hyperglysemi i diabetes mellitus, et indanderivat som har inhiberende aktivitet på angiotensinomdannende enzym, et pyridinderivat som har inhiberende aktivitet på HMG-Co A reduktas eller et salt derav, kan bli fremstilt eksempelvis ved de følgende oppskrifter.
1. Kapsler
(1), (2), (3), (4) og lA av (5) ble blandet og så granulert. Til komene ble resten av (5) tilsatt og dette ble fylt i gelatinkapsler. 2. Tabletter (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og så granulert. Kornene ble tilsatt resten av (6), (7) og (8) fulgt av at blandingen ble utsatt for kompressjonsstøping.
3. Injeksjoner
(1), (2), (3) og (4) ble oppløst i destillert vann for injeksjon for å utgjøre et volum på 2 ml, som ble fylt på en ampulle. Hele prosessen ble utført under sterile betingelser.
4. Kapsler
(1) 2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-
(1), (2), (3), (4) og Yi av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten (5) tilsatt og det hele ble fylt i en gelatinkapsel.
5. Tabletter
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og deretter granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt fulgt av kompresjonsstøping av blandingen. 6. Injeksjoner (1), (2), (3) og (4) ble oppløst i destillert vann for injeksjon for å gi et totalvolum på 2 ml som ble fylt i en ampulle. Hele prosessen ble utført under sterile betingelser.
7. Kapsler
(1), (2), (3), (4) og Vi av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (5) tilsatt og det hele ble fylt i en gelatinkapsel.
8. Tabletter
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble det tilsatt resten av (6), (7) og (8), fulgt av kompresjonsstøping av blandingen.
9. Injeksjoner
(1), (2), (3) og (4) ble oppløst i destillert vann for injeksjon for å gi et totalvolum på 2 ml som ble fylt i en ampulle. Hele prosessen ble utført under sterile betingelser.
10. Kapsler
(1), (2), (3), (4) og Vi av (5) ble blandet og så granulert. Til komene ble det tilsatt resten av (5) og det hele ble fylt i gelatinkapsler.
11. Tabletter
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og så granulert. Til komene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt fulgt av kompresjonsstøping av blandingen.
12. Injeksjoner
(1), (2), (3) og (4) ble oppløst i destillert i vann for injeksjon for å gi et totalvolum på 2 ml som ble fylt i en ampulle. Hele prosessen ble utført under sterile betingelser. 13. Kapsler (1), (2), (3), (4) og Vi av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble det tilsatt resten av (5) og det hele ble fylt i gelatinkapsler.
14. Tabletter
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt etterfulgt av kompresjonsstøping av blandingen. 15. Injeksjoner (1), (2), (3) og (4) ble oppløst i destillert vann for injeksjon for å gi et totalvolum på 2 ml som ble fylt i en ampulle. Hele prosessen ble utført under sterile betingelser.
16. Kapsler
(1), (2), (3), (4) og Vi av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (5) tilsatt og det hele ble fylt i en gelatinkapsel.
17. Tabletter
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt etterfulgt av kompresjonsstøping av blandingen.
18. Kapsler
0)> (2), (3), (4) og Vi av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (5) tilsatt og det hele ble fylt i en gelatinkapsel.
19. Tabletter
(1) (±)-1 -(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 2-etoksy-
(1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt etterfulgt av kompresjonsstøping av blandingen.
20. Kapsler
(1), (2), (3), (4) og Vi av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (5) tilsatt og det hele ble fylt i en gelatinkapsel. 21. Tabletter (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt etterfulgt av kompresjonsstøping av blandingen.
22. Kapsler
(1), (2), (3), (4) og Vi av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (5) tilsatt og det hele ble fylt i en gelatinkapsel. 23. Tabletter (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og lÅ av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt etterfulgt av kompresjonsstøping av blandingen.
24. Kapsler
(1), (2), (3), (4) og lA av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble det tilsatt resten av (5) og det hele ble fylt i gelatinkapsler. 25. Tabletter (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt etterfulgt av kompresjonsstøping av blandingen.
26. Kapsler
(1), (2), (3), (4) og Vi av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble det tilsatt resten av (5) og det hele ble fylt i gelatinkapsler. 27. Tabletter (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og V2 av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt etterfulgt av kompresjonsstøping av blandingen.
28. Kapsler
(1), (2), (3), (4) og lA av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble det tilsatt resten av (5) og det hele ble fylt i gelatinkapsler. 29. Tabletter (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt etterfulgt av kompresjonsstøping av blandingen. (1), (2), (3), (4) og Vi av (5) ble blandet og så granulert. Til komene ble det tilsatt resten av (5) og det hele ble fylt i gelatinkapsler. 31. Tabletter (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt etterfulgt av kompresjonsstøping av blandingen.
32. Kapsler
(1), (2), (3), (4) og Vi av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble det tilsatt resten av (5) og det hele ble fylt i gelatinkapsler. 33. Tabletter (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Vi av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt etterfulgt av kompresjonsstøping av blandingen.
34. Kapsler
(1), (2), (3), (4) og Vi av (5) ble blandet og så granulert. Til kornene ble det tilsatt resten av (5) og det hele ble fylt i gelatinkapsler. 35. Tabletter (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 av (6), 2/3 av (7) og Yi av (8) ble blandet og så granulert. Til kornene ble resten av (6), (7) og (8) tilsatt etterfulgt av kompresjonsstøping av blandingen.
Biologiske eksempler
Eksperiment 1
Effekt på urinproteinekskresjon hos rotter med angiotensin II medierte sykdommer.
Metoder
Hann SHR/NDmcr-cp (fa/fa) rotter og SHR/NDmcr-cp (+/+) rotter (Disease Model Cooperative Research Association, Kyoto, Japan) ble anvendt i denne studien. Hann SHR/NDmcr-cp (fa/fa) rotter er kjennetegnet som en modell med hypertensjon med hyperglykemi og fedme, og som også avdekker nefropati. SHR/NDmcr-cp (+/+) rotter er kjennetegnet som en ikke-diabetisk kontrollrotte. Seksten uker gamle SHR/NDmcr-cp rotter (fa/fa) ble delt i fire grupper, nemlig vehikelbehandlet gruppe, ARB (0,3 mg/kg/dag, p.o.)-behandlede grupper, IS (1 mg/kg/dag, p.o.)-behandlet gruppe, kombinert behandlet gruppe (ARB 0,3 mg/kg/dag, p.o. + IS 1 mg/kg/dag, p.o.), respektivt, med likevekt i blodtrykk, plasmaglukose og insulinnivåer og urinproteinnivå. Legemidler ble administrert oralt en gang daglig i 12 uker. Etter den siste administra-sjonen ble rottene plassert i metabolske bur for å samle opp 24 timers urin. Deretter ble urinprotein målt ved laboratorierutinefremgangsmåter.
Resultater
Ved slutten av eksperimentene var urinproteinekskresjon hos SHR/NDmcr-cp (fa/fa) rotter høyere enn den for SHR/NDmcr-cp (+/+) rotter (43,2 ± 5,0 mg/dag/100 g BW for SHR/NDmcr-cp (fa/fa) rotter (n = 8) og 14,7 ± 1,5 mg/dag/100 g BW for SHR/NDmcr-cp (+/+) rotter (n = 5), respektivt). Urinproteinekskresjon hos ARB (0,3 mg/kg)-behandlede rotter, IS (1 mg/kg)-behandlede rotter, og (ARB+IS)-behandlede rotter var 41,8 ± 3,3 (n = 7), 33,2 ± 2,8 (n = 8), og 27,1 ± 2,0 mg/dag/100 g BW (n = 8), respektivt. Vehikel-, ARB- og IS-behandlede SHR/NDmcr-cp (fa/fa) rotter viste signifikant økning i proteinuri sammenlignet med SHR/NDmcr-cp (+/+) rotter, men (ARB+IS)-behandlet SHR/NDmcr-cp (fa/fa) viste ingen signifikant økning (analysert med Dunnetts test). ARB- eller IS-behandlet SHR/NDmcr-cp (fa/fa) hver alene hadde ingen signifikant effekt på proteinuri sammenlignet med den i vehikelbehandlet gruppe. Kombinert behandling av ARB og IS viste signifikant reduksjon av proteinuri sammenlignet med vehikelbehandlet gruppe (p < 0,05 analysert med Dunnetts test).
Diskusjon
SHR/NDmcr-cp (fa/fa) rotter er kjennetegnet som en modell på hypertensjon med hyperglykemi og fedme, og avdekker også nefropati. I denne studien ble den kombinerte effekten av ARB og IS på proteinuri undersøkt på dette dyret. Ved slutten av eksperi-mentet var urinproteinekskresjon i SHR/NDmcr-cp (fa/fa) rotter signifikant høyere enn den hos SHR/NDmcr-cp (+/+) rotter, som indikerer at i tillegg til hypertensjonmeta-bolittiske forstyrrelser kan øke progresjon av renalskade hos SHR/NDmcr-cp (fa/fa) rotter. Kombinert behandling av ARB (0,3 mg/kg/dag, p.o.) med IS (1 mg/kg/dag, p.o.) viste markert reduksjon av urinproteinekskresjon, selv om ARB og IS hver alene hadde ingen signifikant effekt på det. Således forventes kombinert behandling av ARB med IS
å avdekke mer fordelaktig effekt på renalskade hos pasienter med angiotensin TI medierte sykdommer.
Eksperiment 1
Effekt på urinproteinekskresjon hos rotter med angiotensin II medierte sykdommer.
Metoder
Hann SHR/NDmcr-cp (+/+) rotter (Disease Model Cooperative Research Association, Kyoto, Japan) ble anvendt i denne studien. Hann SHR/NDmcr-cp (fa/fa) rotter er kjennetegnet som en modell for hypertensjon med hyperglykemi og fedme, og avdekker også nefropati. SHR/NDmcr-cp (+/+) rotter er kjennetegnet som ikke-diabetiske kontrollrotter. Femten uker gamle SHR/NDmcr-cp rotter (fa/fa) ble delt i fire grupper, nemlig vehikelbehandlet gruppe, ARB-2 (0,3 mg/kg/dag, p.o.)-behandlet gruppe, IS (1 mg/kg/dag, p.o.)-behandlet gruppe, kombinert behandlet gruppe (ARB-2 0,3 mg/kg/dag, p.o. + IS 1 mg/kg/dag, p.o.), respektivt, med likevekt av blodtrykk, plasmaglukose og insulinnivåer og urinproteinnivå. Legemidler ble administrert oralt en gang daglig i 8 uker. Etter siste administrasjon ble rottene satt i metabolittiske bur for å samle opp 24 timers urin. Deretter ble urinprotein målt ved laboratorierutinemetoder.
Resultater
Ved slutten av eksperimentene var urinproteinekskresjon hos SHR/NDmcr-cp (fa/fa) rotter 39,6 ± 3,5 mg/dag/100 g BW (n = 7). Urinproteinekskresjon hos ARB-2 (0,3 mg/kg)-behandlede rotter, IS (1 mg/kg)-behandlede rotter, og (ARB-2+IS)-behandlede rotter var 33,9 ± 4,3 (n = 7), 33,0 ± 3,6 (n = 7), og 24,2 ± 1,5 mg/dag/100 g BW (n = 7), respektivt. ARB-2- eller IS-behandlede SHR/NDmcr-cp (fa/fa) hver alene hadde ingen signifikant effekt på proteinuri sammenlignet med den til vehikelbehandlet gruppe. Kombinert behandling av ARB-2 og IS viste signifikant reduksjon på proteinuri sammenlignet med den til vehikelbehandlet gruppe (p < 0,01 analysert med Dunnetts test).
Diskusjon
SHR/NDmcr-cp (fa/fa) rotter er karakterisert som en modell på hypertensjon med hyperglykemi og fedme, og avdekker også nefropati. I denne studien ble den kombinerte effekten av ARB-2 og IS på proteinuri undersøkt ved anvendelse av dette dyret. Kombinert behandling av ARB-2 (0,3 mg/kg/dag, p.o.) med IS (1 mg/kg/dag, p.o.) viste additiv effekt på urinproteinekskresjon, selv om ARB-2 eller IS hver alene hadde ingen signifikant effekt på den. Således forventes kombinert behandling av ARB-2 med IS å avdekke mer fordelaktig effekt på renalskade hos pasienter med angiotensin II medierte sykdommer. De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen formulert ved kombinasjon av angiotensin U antagonistisk forbindelse eller et salt derav med minst en forbindelse med stimulerende aktivitet for insulinsensitivitet, en forbindelse som har forbedrende effektivitet på postprandial hyperglysemi i diabetes mellitus, et indanderivat som har inhiberende aktivitet på angiotensinomdannende enzym, et piperidinderivat som har HMG-Co A reduktasehemmende aktivitet eller salt derav, tjener til å redusere markert doseringen av de individuelle aktive komponentene og som et resultat undertrykker uønskede bieffekter observert ved administrering av de respektive forbindelsene enkelt-vis, og kan fordelaktig bli benyttet som et profylaktisk eller terapeutisk middel for angiotensin TI medierte sykdommer, spesielt arteriosklerose og arteriosklerose som har hypertensjon som komplikasjon.

Claims (14)

1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse som har angiotensin II antagonistisk aktivitet eller et salt derav i kombinasjon med en forbindelse som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet eller et salt derav, hvori forbindelsen som har angiotensin II antagonistisk aktivitet er en forbindelse med formel hvor R<1> står for H eller en eventuelt substituert hydrokarbonrest; R<2> står for en eventuelt forestret karboksylgruppe; R<3> står for en gruppe som er i stand til å danne et anion eller en gruppe som kan konverteres dertil; X viser at fenylengruppen og fenylgruppen er bundet direkte eller gjennom en mellomgruppe som har en kjedelengde på 1 til 2 atomer; n betegner for 1 eller 2; ringen A er en benzenring som eventuelt har ytterligere substituenter forskjellig fra gruppen vist ved R<2>; og Y står for en binding, -O-, -S(0)m-(m betegner 0,1 eller 2) eller -N(R<4>)- (R<4> står for H eller en eventuelt substituert alkylgruppe), og forbindelsen som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet er et 2,4-tiazolidindionderivat.
2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et forhindrende eller behandlende middel for angiotensin U-medierte sykdommer.
3. Sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at den er rettet mot forhindring eller behandling av sirkulatoriske sykdommer.
4. Sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at den er rettet mot forhindring eller behandling av hypertensjon, hjerteinsuffisiens, cerebral apopleksi, ischemiske perifere sirkulatoriske forstyrrelser, myokardial ischemia, venøs insufflsiens, progressiv hjerteinsuffisiens etter myokardialt infarkt, diabetisk nefropti, nefritts, glomerulonefritis, arteriosklerose, angiohypertrofl, vaskulær hypertrofi eller obstruksjon etter perkutan transluminal koronar angioplasti, vaskulær reobstruk-sjon etter by pass kirurgi, hyperaldosteronisme, glomerulosklerose, renal insufflsiens, glaukoma, okkular hypertensjon, hyperlipedemi, myokardialt infarkt, angina pektoris, aneurisme, koronar arteriosklerose, cerebral arteriosklerose, perifer arteriosklerose, trombose, sykdommer i sentralnerversystemet, Alzheimers sykdom, minnedefisiens, depresjon, amnesia, senil dementia, sensoriske forstyrrelser, multippel organsvikt eller skleroderma eller forhindring eller lettelse av angstneurose, katatonia, indisposisjon eller dyspeptiske symptomer.
5. Sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at den er rettet mot forhindring eller behandling av komplikasjoner av hypertensjon.
6. Sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at den er rettet for forhindring av eller behandling av arteriosklerose.
7. Sammensetning ifølge krav 5, karakterisert ved at den er rettet mot formndring eller behandling av arteriosklerose.
8. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen som har angiotensin TI antagonistisk aktivitet er (±)-l-(cykloheksyloksykaibonyto^^ yl]metyl]-lH-berizimidazol-7-karboksylat,2-etoksy-l-[[2*-(lH-tefr yl]metyl]-lH-berizimidazol-7-karboksylsyre eller 2-etoksy-l-[[2,-(2,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl-lH-benzimidazol-7-karboksylsyre.
9. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen som har stimulerende effektiv på insulinsensitiviteten er 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion eller (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetoksy]-3-meto^
10. Sarnmensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen som har angiotensin II antagonistisk aktivitet er (±)-l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-l^ yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylsyre eller 2-etoksy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylsyre; og forbindelsen som har insulinsensitivitetsstimulerende effekt er 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion eller (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetolcsy]-3-metoksyfenyl]propyl]-2,4-oksazolidindion.
11. Farmasøytisk sammensetning for å forhindre eller behandle hypertensjon, arteriosklerose eller hyperglysemi, karakterisert ved at den omfatter (±)-l-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyl 2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylat eller et salt derav i kombinasjon med minst en bestanddel utvalgt fra gruppen som består av 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolylmetolcsy]-3-metolcsyfenyl]propyl]-2,4-oksazolidindion og salter derav.
12. Farmasøytisk sammensetning for å forhindre eller behandle hypertensjon, arteriosklerose eller hyperlipedemi, karakterisert ved at den innbefatter 2-etoksy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimi-dazol-7-karboksylsyre eller et salt derav i kombinasjon med minst en forbindelse utvalgt fra gruppen som består av 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oto^ cksazolidindion og salter derav.
13. Farmasøytisk for å forhindre eller behandle hypertensjon, arteriosklerose eller hyperlipedemi, karakterisert ved at den omfatter 2-etoksy-l-[[2'-(2,5-dmydro-5-okso-l,2,4-oksadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]metyl]-lH-benzimidazol-7-karboksylsyre eller et salt derav i kombinasjon med minst en bestanddel utvalgt fra gruppen som består av 5-[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoksy]benzylj-2,4-tiazolidmdion,(R)-(+)-5-[3-[4-2-(2-furyl)-5-metyl-4-oksazolyl-meto^ metoksyfenyl]propyl]-2,4-oksazolidindion og salter derav.
14. Anvendelse av en forbindelse med angiotensin JJ antagonistisk aktivitet eller et salt derav i kombinasjon med en forbindelse som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet eller et salt derav, hvori forbindelsen som har angiotensin TJ antagonistisk aktivitet er en forbindelse med formel hvor R<1> står for H eller en eventuelt substituert hydrokarbonrest; R<2> står for en eventuelt forestret karboksylgruppe; R<3> står for en gruppe som er i stand til å danne et anion eller en gruppe som kan konverteres dertil; X viser at fenylengruppen og fenylgruppen er bundet direkte eller gjennom en mellomgruppe som har en kjedelengde på 1 til 2 atomer; n betegner for 1 eller 2; ringen A er en benzenring som eventuelt har ytterligere substituenter forskjellig fra gruppen vist ved R<2>; og Y står for en binding, -O-, -S(0)m-(m betegner 0,1 eller 2) eller -N(R<4>)- (R<4> står for H eller en eventuelt substituert alkylgruppe), og forbindelsen som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet er et 2,4-tiazolidindionderivat, for fremstilling av et medikament for å forhindre eller behandle angiotensin TJ medierte sykdommer.
NO19984123A 1996-04-05 1998-09-07 Farmasoytisk sammensetning inneholdende en forbindelse med angiotensin II antagonistisk aktivitet i kombinasjon med en forbindelse som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament. NO321388B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8391796 1996-04-05
PCT/JP1997/001149 WO1997037688A2 (en) 1996-04-05 1997-04-03 Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin ii and antagonistic activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984123L NO984123L (no) 1998-09-07
NO984123D0 NO984123D0 (no) 1998-09-07
NO321388B1 true NO321388B1 (no) 2006-05-02

Family

ID=13815962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984123A NO321388B1 (no) 1996-04-05 1998-09-07 Farmasoytisk sammensetning inneholdende en forbindelse med angiotensin II antagonistisk aktivitet i kombinasjon med en forbindelse som har insulinsensitivitetsstimulerende aktivitet, og anvendelse av samme for fremstilling av medikament.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6107323A (no)
EP (4) EP0914158B2 (no)
JP (2) JPH09323940A (no)
KR (2) KR19990087076A (no)
CN (1) CN1215338A (no)
AT (1) ATE220333T1 (no)
AU (1) AU713277B2 (no)
BR (1) BR9708517A (no)
CA (3) CA2650637A1 (no)
CY (1) CY2300B1 (no)
CZ (1) CZ297941B6 (no)
DE (1) DE69713890T3 (no)
DK (1) DK0914158T4 (no)
ES (1) ES2175385T5 (no)
NO (1) NO321388B1 (no)
NZ (1) NZ330774A (no)
PL (2) PL189066B1 (no)
PT (1) PT914158E (no)
RU (1) RU2188013C2 (no)
SI (1) SI0914158T2 (no)
SK (1) SK283348B6 (no)
WO (1) WO1997037688A2 (no)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
EP0835106A4 (en) * 1995-06-30 1998-09-30 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING KIDNEY DISEASES USING AN ACE INHIBITOR AND AII ANTAGONIST
US5798375A (en) * 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
SI0914158T2 (sl) * 1996-04-05 2006-04-30 Takeda Chemical Industries Ltd Farmacevtska kombinacija, ki vsebuje spojino z angiotenzin II-antagonisticno aktivnostjo in spojino, ki povecuje inzulinsko obcutljivost
DE69731840T2 (de) 1996-07-15 2005-08-04 Sankyo Co., Ltd. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom
JP2008094852A (ja) * 1996-07-15 2008-04-24 Daiichi Sankyo Co Ltd 医薬
EP1007038A2 (en) * 1997-08-21 2000-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anti-inflammatory agent
US7105552B2 (en) 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
WO2000038672A2 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Orphan Medical, Inc. Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
AU3073700A (en) * 1999-01-19 2000-08-07 Sankyo Company Limited Troglitazone-containing medicinal compositions for inhibiting apoptosis
GB0001662D0 (en) 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
PT1197223E (pt) 1999-04-28 2005-04-29 Takeda Pharmaceutical Preventivos/medicamentos/inibidores da progressao de retinopatia simples ou retinopatia pre-proliferativa
WO2001005428A1 (fr) * 1999-07-21 2001-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methodes preventives contre la recurrence d'une insuffisance cerebrovasculaire, et agents destines a ameliorer des troubles causes par une insuffisance cerebrovasculaire et a inhiber leur evolution
TWI290470B (en) * 1999-12-01 2007-12-01 Sankyo Co The composition for treating glaucoma
HUP0301057A3 (en) 2000-02-18 2004-01-28 Takeda Pharmaceutical Angiotenzin ii antagonist heterocyclic compound an their use for preparation of tnf-alpha inhibitors
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
PE20020617A1 (es) * 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
CA2420844A1 (en) * 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
US20020173535A1 (en) * 2001-02-07 2002-11-21 Renshaw Perry F. Cholesterol-lowering agents as treatment for psychological and cognitive disorders
US20030078190A1 (en) * 2001-05-25 2003-04-24 Weinberg Marc S. Methods for tissue protection using highly effective inhibition of the renin-angiotensin system
GB0113570D0 (en) 2001-06-04 2001-07-25 Hewlett Packard Co Audio-form presentation of text messages
EP1413315A4 (en) * 2001-08-03 2006-08-16 Takeda Pharmaceutical DRUGS WITH CONTINUOUS RELEASE
JP4484427B2 (ja) * 2001-12-03 2010-06-16 武田薬品工業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
AU2002349673A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Insulin resistance improving agents
MY131170A (en) * 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
US20030229007A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-11 Roberto Levi Form of human renin and its use as a target in treatments for cardiac ischemia and arrhythmia
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
AU2003256419A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin ii type i receptor antagonist
EP1579872B8 (en) * 2002-12-27 2012-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Body weight gain inhibitor
EP1587584B1 (de) * 2003-01-16 2007-05-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmazeutische kombination zur prophylaxe oder therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen krankheiten
DE10301371A1 (de) * 2003-01-16 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
WO2005011736A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Tohoku Techno Arch Co., Ltd. アルツハイマー病の予防および／または治療剤
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2005070398A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil stabilized with co-solvents
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US20060039890A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Renshaw Perry F Treatment of psychological and cognitive disorders using a cholesterol -lowering agent in combination with an antidepressant
RU2007116969A (ru) * 2004-10-07 2008-11-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Средство для профилактики или лечения метаболического синдрома
US20080118564A1 (en) * 2005-01-26 2008-05-22 Lek Pharmaceuticals D.D Pharmaceutical Composition Containing Candesartan Cilexetil as Lipophilic Crystalline Substance
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CA2602624A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use as angiotensin ii antagonist
EP1988091B1 (en) 2007-02-07 2015-06-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
BRPI0809522A2 (pt) * 2007-03-28 2014-10-14 Takeda Pharmaceutical Composição farmacêutica sólida, métodos para estabilizar um composto, e para melhorar dissolução de um composto, e, uso de um agente de controle de ph.
US20090074831A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-19 Robert Falotico LOCAL VASCULAR DELIVERY OF mTOR INHIBITORS IN COMBINATION WITH PEROXISOME PROLIFERATORS-ACTIVATED RECEPTOR STIMULATORS
WO2009088006A1 (ja) * 2008-01-10 2009-07-16 Daiichi Sankyo Company, Limited 併用医薬
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
WO2009134057A2 (ko) 2008-04-29 2009-11-05 한올제약주식회사 안지오텐신-ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제
HUE030803T2 (en) 2008-05-09 2017-06-28 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
AR077420A1 (es) 2009-07-22 2011-08-24 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opiaceos sensibles a la oxidacion
JP5933553B2 (ja) 2010-09-02 2016-06-15 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
RS56527B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
LT2736495T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2873422A4 (en) * 2012-07-10 2015-12-30 Takeda Pharmaceutical PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
MX368846B (es) 2013-07-12 2019-10-18 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo.
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0238580B2 (ja) * 1981-06-02 1990-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd Bariooruaminnonnchikanjudotai*sonoseizohooyobyoto
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
JP3544659B2 (ja) * 1990-02-09 2004-07-21 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー インスリン感性化剤類の高血圧治療のための使用
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
HU227346B1 (en) * 1990-05-11 2011-04-28 Pfizer Process for producing synergetic pharmaceutical composition
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
JP3398379B2 (ja) * 1990-12-14 2003-04-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アンジオテンシンｉｉ受容体遮断組成物
EP0503838A3 (en) * 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5162340A (en) * 1991-05-10 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
HU217629B (hu) * 1991-12-12 2000-03-28 Novartis Ag. Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
EP0872235A1 (en) * 1992-04-13 1998-10-21 Zeneca Limited Therapeutic agents
US5266583A (en) * 1992-09-01 1993-11-30 Merck & Co., Inc. Angitotensin II antagonist
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5300668A (en) * 1993-03-10 1994-04-05 Pfizer Inc. Certain esters of 1-(4-X-methylphenyl)cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid, wherein X is a trialkylsilyloxy, bromo or hydroxy group, as intermediates
JP3057471B2 (ja) * 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
EP0629408A1 (en) * 1993-06-16 1994-12-21 LABORATOIRES MERCK, SHARP &amp; DOHME-CHIBRET Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists
EP0635263A3 (en) * 1993-06-28 1995-09-27 American Cyanamid Co Angiotensin II antagonists (AII) as inhibitors of the growth of adipose tissue.
WO1995026188A1 (en) * 1994-03-29 1995-10-05 Merck & Co., Inc. Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles
GB9406573D0 (en) * 1994-03-31 1994-05-25 Merck Sharp & Dohme Medicaments
FR2733911B1 (fr) * 1995-05-09 1998-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
EP0835106A4 (en) * 1995-06-30 1998-09-30 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING KIDNEY DISEASES USING AN ACE INHIBITOR AND AII ANTAGONIST
SI0914158T2 (sl) * 1996-04-05 2006-04-30 Takeda Chemical Industries Ltd Farmacevtska kombinacija, ki vsebuje spojino z angiotenzin II-antagonisticno aktivnostjo in spojino, ki povecuje inzulinsko obcutljivost

Also Published As

Publication number Publication date
EP2253327A1 (en) 2010-11-24
DE69713890D1 (de) 2002-08-14
DK0914158T4 (da) 2006-03-06
WO1997037688A3 (en) 1998-03-05
CA2241466A1 (en) 1997-10-16
NO984123L (no) 1998-09-07
BR9708517A (pt) 1999-08-03
PL189066B1 (pl) 2005-06-30
CY2300B1 (en) 2003-07-04
SI0914158T1 (en) 2002-12-31
DE69713890T3 (de) 2006-09-07
EP1192951A2 (en) 2002-04-03
AU713277B2 (en) 1999-11-25
PL329188A1 (en) 1999-03-15
JPH09323940A (ja) 1997-12-16
NO984123D0 (no) 1998-09-07
DE69713890T2 (de) 2002-11-21
SK127898A3 (en) 1999-05-07
CA2577233A1 (en) 1997-10-16
EP0914158B1 (en) 2002-07-10
CN1215338A (zh) 1999-04-28
CA2577233C (en) 2009-08-18
SK283348B6 (sk) 2003-06-03
ES2175385T3 (es) 2002-11-16
ATE220333T1 (de) 2002-07-15
SI0914158T2 (sl) 2006-04-30
CZ288698A3 (cs) 1998-12-16
ES2175385T5 (es) 2006-06-01
EP0914158A2 (en) 1999-05-12
AU2178097A (en) 1997-10-29
EP1813286A2 (en) 2007-08-01
EP1192951A3 (en) 2004-04-21
CA2241466C (en) 2007-05-22
WO1997037688A2 (en) 1997-10-16
CA2650637A1 (en) 1997-10-16
PL193365B1 (pl) 2007-02-28
EP1813286A3 (en) 2008-04-16
RU2188013C2 (ru) 2002-08-27
EP0914158B2 (en) 2006-01-25
KR19990087076A (ko) 1999-12-15
JP2008195736A (ja) 2008-08-28
KR20050047560A (ko) 2005-05-20
US6432996B1 (en) 2002-08-13
US6107323A (en) 2000-08-22
NZ330774A (en) 1999-06-29
CZ297941B6 (cs) 2007-05-02
PT914158E (pt) 2002-11-29
DK0914158T3 (da) 2002-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2577233C (en) Pharmaceutical composition containing angiotensin ii antagonist
NO314065B1 (no) Farmasöytisk sammensetning omfattende en insulinsensitivitetsenhancer og etbiguanid ved behandling av diabetes
US20020013308A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for the treatment or prophylaxis of arteriosclerosis
WO2001005428A1 (fr) Methodes preventives contre la recurrence d&#39;une insuffisance cerebrovasculaire, et agents destines a ameliorer des troubles causes par une insuffisance cerebrovasculaire et a inhiber leur evolution
JP3057471B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
KR100865059B1 (ko) 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방제/치료제/진전억제제
AU2002336267B2 (en) Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
AU2002336267A1 (en) Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
EP1579872B1 (en) Body weight gain inhibitor
US20040116510A1 (en) Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
JP2007504201A (ja) 真性糖尿病の治療のためのｐｄｅ４阻害剤の使用
CA2551963C (en) Pharmaceutical compositions and treatment of arteriosclerosis with cs-866
JPH1081632A (ja) 医 薬
JP2008094852A (ja) 医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees