WO2005011736A1

WO2005011736A1 - アルツハイマー病の予防および／または治療剤

Info

Publication number: WO2005011736A1
Application number: PCT/JP2004/002721
Authority: WO
Inventors: Takashi Ohrui; Toshifumi Matsui; Hidetada Sasaki
Original assignee: Tohoku Techno Arch Co., Ltd.
Priority date: 2003-07-30
Filing date: 2004-03-04
Publication date: 2005-02-10
Also published as: JPWO2005011736A1

Abstract

本発明の課題は、新規なアルツハイマー病の予防および/または治療剤を提供することである。そして本発明のアルツハイマー病の予防および/または治療剤は、脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を有効成分とすることを特徴とするものである。

Description

アルツハイマー病の予防および Zまたは治療剤技術分野

本発明は、新規なアルツハイマー病の予防および Zまたは治療剤に関する。背景技術

アルツハイマー病 (AD) の治療に関する研究は精力的に行われているが、完全なその予防法および治療法に関する報告はいまだ存在しない。これまでエス卜口 —ゲンや非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs) が AD の治療に寄与すると報告されているが、その効果は必ずしも明らかではない（文献 1： Kyomen皿， Hennen J, Gottlieb GL, et al. Estrogen therapy and匪 cognitive psychiatric signs and symptoms in elderly patients with dementia. Am J Psychiat 2002; 159:1225-1227.) 。 ADの病態にアミロイド j3蛋白（A/3) の蓄積が関与している事から、これまでの ADの治療において、その前駆体であるアミロイドプレカーサー蛋白（APP) の、神経成長因子およびアポ蛋白 E (Apo-E) による修飾によつての蓄積を抑制することが試みられてきたが（文献 2 : Arai H. Biological markers for the clinical diagnosis of Alzheimer s disease. Tohoku J Exp Med 1996; 179:65-79.) 、この方法は必ずしも成功しているとは言い難い。またこれまで、 AD の発症にアセチルコリン、ノルァドレナリン、セロトニン、グルタミン酸、ソマトス夕チンおよびコルチコトロピン放出因子などのたくさんの神経伝達物質や神経べプチドの低下が関与すると言われており（前述の文献 2, 文献 3： Jia YX, Li JQ, Matsui T， et al. Neurochemical regulation of swallowing reflex in guinea pigs. Geriatr Gerontol Internat 2001； 1 :56- 61.) 、これらの因子の不足を補うことをターゲットにした治療が試みられてきたが、いずれも充分とは言えない。これらの AD の治療の中で、コリン性因子へのアプローチが試みられている。例えば、脳内のコリン作動性神経の機能障害が AD の患者に認められるとの報告があり、ァセチルコリンエステラーゼ阻害剤のドネぺジルは、脳内のァセチルコリン（Ach) を増加させることから、 ADの治療薬として開発されてきた。そして、ドネぺジルは、 ADの患者の MMSE (Mini-Mental State Examination) スコアを容量依存的に改善させると報告されている（文献 4： Rogers SL, Far low MR, Doody RS, et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer' s disease. Neurology 1998; 50:136-145.) 。ドネぺジルは、 ADの患者に対し、処方開始後 2ないし 3ヶ月で 30点中ないし 3点の醒 SEスコアを改善させると言われているが、半年後には非治療群に比べ 1点のみの改善にとどまると報告されている（前述の文献 4) 。以上のように、ドネぺジルの AD に対する効果は限られている。我々は以前、和漢薬でコリンァセチルトランスフェラーゼ活性を高める加味温胆湯（Kami - Untan-To:KUT) が、軽度から中等度の ADの患者で MMSEスコアの改善効果を示すと報告している（文献 5 ： Wang Q, Iwasaki K, Suzuki T， et al. Potentiation of brain acetylcholine neurons by Kami -Un tan-To (KUT) in aged mice: implications for a possible anti-dementia drug. Phytomedicine 2000;7:253-258., 文献 6： Suzuki T， Arai H, Iwasaki K et al. A Japanese herbal medicine (Kaii-Un tan-To) in the treatment of Alzheimer' s disease: a pilot study. Alzheimers Rep 2001； 5:177-182. ) 。しかし、加味温胆湯の効果は、ドネぺジルと同様に限界があると言われている。ドネぺジルと加味温胆湯のァセチルコリン増強作用の機序には相違があると言われており、その組み合わせ治療は更に検討される余地がある。

前述の通り、 ADの病態に、脳内における Ai3の蓄積が関与していると言われている。 Ai3は神経細胞から常時分泌されているが、少なくとも健康な脳においては、分泌後すばやく分解され脳内に蓄積しないと言われている。岩田らは、ニュ —トラルエンドべプチダ一ゼ（NEP) が Aj3代謝の中心的な役割を果たすと報告している（文献 7： Iwata N, Tsubuki S， Takaki Y， et al. Identification of the major A β 1-42 degrading catabolic pathway in brain parenchyma ： suppression leads to biochemical and pathological deposition. Nat Med 2000; 6:143-150.) 。 Κ t NEP はお互いに関与し合い、病気の進展に寄与するものと考えられる。そこで、脳内の A/3を低下させる治療法が有効ではないかと考えられる。例えば、 A/3に対する受動的かつ能動的な免疫療法が、トランスジエニックマウスにおいて異常な記憶ならびに学習行動を改善させることが報告されている（文献 8： Schenk D， Barbour. R, Dunn W et al. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999; 400:173-177.) 。 AD の患者においては、 Α3に対する免疫療法が神経病理の異常を改善させ、ァストロサイト一シスを減少させ、 λβで満たされたミクログリア細胞を減少させることが予想される。しかし、現状では、ワクチンの開発および実質的普及までには長い時間が必要で、且つ、副作用として 6%のケ一スに髄膜脳炎が認められている（文献 9： Schenk D. Amyloid- ]3 immunotherapy for Alzheimer s disease ： the end of the beginning. Nat Rev Neurosci 2002; 3:824-828.) 。その髄膜脳炎を除けば、 Aj3に対する抗体療法は AD の病状進展を劇的に改善させることができると報告されている（文献 10 ： Hock C， Konietzko U， Stref fer JR, et al. Antibodies against β - amyloid slow cognitive decline in Alzheimer' s disease. Neuron 2003; 38:547-554.) 。よって、 A /3に対する能動的な免疫療法は、今後更なる研究を必要とするものと思われる。

高血圧は血管性痴呆のみならず、 AD の病状進展に関与する事が知られている。例えば、収縮期高血圧を有する高齢者では、カルシウムチャンネルブロッカーであるニトレンジピンを用いた降圧療法が 1000 人ノ年あたりの痴呆の発症を 7.7 人/年から 3.8 人/年に減らすと報告されている（文献 11： Forette F, Seux M-L, Staessen J A, et al. Prevention of dementia in randomized double- blind placebo-controlled systolic hypertension in Europe (syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352:1347-1351.) 。ある種の降圧療法は、血管性痴呆のみならず ADの発症を予防する可能性が示唆される。例えば、これまで ADの患者で、カルシウムチャンネルブロッカーによる神経保護作用が報告されている。 A )3は神経細胞内のカルシウムイオンの濃度を上昇させ、この機序によりォキシダントゃサイトカインなどの神経毒に対する脳の感受性を高め、モノアミン神経伝達物質の代謝を抑制する可能性が示唆されている（文献 12 : Heckbert SR, Longstreth Jr WT, Psaty BM, et al. The association of antihypertensive agents with MR I white matter findings and the Modified Mini-Mental State Examination in older patients. J Am Geriatr Soc 1997; 45:1423-1433.) 。本発明は、以上の背景技術に鑑み、新規なアルツハイマー病の予防および Zまたは治療剤を提供することを目的とする。発明の開示

近年、レニンアンギオテンシン系（RAS) のある因子が、学習および記憶のプ口セスに重要な役割を演じている事が報告されている（文献 13： Hirawa N, Uehara Y， Kawabata Y, et al. Long-term inhibition of renin-angiotensin system sustains memory function in aged Dahl rats. Hypertension 1999; 34:496-502. , 文献 14 : Savaskan E, Hock C, Olivieri G, et al. Cortical alterations of angiotensin- converting enzyme, angiotensin II and ATI receptor in Alzheimer' s dementia. Neurobiol Aging 2001； 22;541-546. ) 。さらに、以前の研究によって、 AD の患者の海馬や傍海馬回および前頭葉の皮質のアンギオテンシン変換酵素（ACE) 活性が上昇していることが明らかにされている（前述の文献 13と文献 14) 。脳内 ACE活性の上昇は、 ADの認知機能の障害に直接関与している可能性が示唆される。なぜなら、 ACE活性の上昇に伴うアンジォテンシン Πの増加は、神経細胞終末からのァセチルコリンの放出を抑制すると考えられるからである。よって、脳内の ACE活性の調節が、治療法に結びつく可能性が示唆される。 ACE 阻害剤が実際の臨床の現場に登場してから久しいが、脳内移行性 [血液脳関門（BBB) 通過性] という観点からは、それぞれの種類により千差万別である（文献 15 ： Cus man DW, Wang FL. Fung WC, et al. Differentiation of angiotensin- converting enzyme (ACE) inhibitors by their selective inhibition of ACE in physiological ly important target organs. Am J Hyper tens 1989; 2:294-306.) 。脳内移行性の ACE阻害剤は、脳内のレニンアンギオテンシン系に直接作用し、降圧以外の効果も期待される。我々はこの点に着目し、脳内移行性の ACE阻害剤の ADに対する有用性を見出すことで本発明を完成するに至つた。

本発明は、上記の経緯からなされたものであり、本発明の ADの予防および Z または治療剤は、請求の範囲第 1項記載の通り、脳内移行性の ACE阻害剤を有効成分とすることを特徴とする。

また、請求の範囲第 2項記載の予防および Zまたは治療剤は、請求の範囲第 1 項記載の予防および Zまたは治療剤において、前記の予防および Zまたは治療剤が高血圧を有するヒトを対象としたものであることを特徴とする。

また、請求の範囲第 3項記載の予防および/または治療剤は、請求の範囲第 2 項記載の予防および Zまたは治療剤において、前記の予防および/または治療剤が高血圧に対して降圧作用を示す容量の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を有効成分とすることを特徴とする。

また、請求の範囲第 4項記載の予防および Zまたは治療剤は、請求の範囲第 1 項記載の予防および Zまたは治療剤において、前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤がペリンドプリルであることを特徴とする。

また、請求の範囲第 5項記載の予防および Zまたは治療剤は、請求の範囲第 1 項記載の予防および Zまたは治療剤において、前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤が力ブトプリルであることを特徴とする。

また、請求の範囲第 6項記載の予防および/または治療剤は、請求の範囲第 1 項記載の予防および Zまたは治療剤において、前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤がリシノブリルであることを特徴とする。

本発明によれば、新規なアルツハイマー病の予防および Zまたは治療剤が提供される。図面の簡単な説明

図 1 は、 3群のベ匪 SEスコアを示す。各群は、脳内移行性 ACE阻害剤投与群（グループ A：脳内非移行性 ACE阻害剤投与群（グループ B：〇）、 ί一投与群（グループ ( ：▲) である。 3群間ではべ一スラインの醒 SEスコアに差は認めない。しかし、グループ Αの対象者の 1年後の MMSEスコアの低下率は、ダル一プ Bおよびグループ Cの対象者に比べ有意に抑制されていた。 MMSEは Mini— Mental State Examinationの略である。

図 2は、アルツハイマー病の予防的および治療的戦略のダイヤグラムを示す。脳内移行性 ACE阻害剤は、脳内のサブスタンス Pを増加させ、それにより NEP活性が増強され脳内の A/3の蓄積を防ぐ。また、日常生活における種々の刺激が脳内のサブスタンス Pを増加させ、同様の機序で A/3の蓄積を抑制する。発明を実施するための最良の形態

我々は、脳内移行性の ACE 阻害剤に、 ADの発症予防および治療（病状の進展抑制）効果があることを発見した。その機序としては、脳内に移行した ACE阻害剤が脳内のサブスタンス P (SP) を増加させ、 NEP の活性を高め、活性化した NEPが蓄積した βを分解し、 ADの発症を抑制し病状の進展を阻止するものと考えられる。また、脳内における ACE阻害剤によるアンギオテンシン IIの産生抑制は、アンギオテンシン Πによるアセチルコリンの放出阻害を低減化し、 AD の発症予防効果につながるものと考えられる。

本発明において、 AD の予防および Zまたは治療剤の有効成分となる脳内移行性の ACE 阻害剤は、アンギオテンシン Iが昇圧活性を有するアンギオテンシン IIに変換されるのを防止するものであって、 BBBを通過して脳内に移行する特性を有するものであれば、どのようなものであってもよい。市販の ACE阻害剤の中では、ぺリンドプリル (perindopril) , カプトプリル (captopril) , リシノブリル (lisinopril), が該当する。しかし、イミダプリル (imidapri 1) やェナラプリル (enalapril) は脳内非移行性の ACE阻害剤なので、本発明における ADの予防およびノまたは治療剤の有効成分にはなり得ない。なお、本発明における

ACE 阻害剤の脳内移行性とは、 ACE 阻害剤の通常の投与量、例えば、高血圧を有するヒトに対して降圧作用を示す投与量の範囲での. ACE阻害剤の投与において、脳内の ACE活性に変動を来たしうる程度の BBB通過性を示す特性をいうが、脳内移行性の有無は、実験科学的には、前述の文献 15や後述の文献 16に記載の方法で評価することができる。

本発明の AD の予防および/または治療剤は、 ACE 阻害剤の本来の作用、即ち、降圧作用を発揮させるための ACE阻害剤の投与方法によって投与することが実用的であるが（特に高血圧を有するヒトに投与する場合に好適である）、投与方法は、これに限定される訳ではなく、経口的，非経口的，局所的，経皮的な投与方法で投与することができる。なお、その投与量は、例えば、有効成分、投与方法、 AD の程度、投与対象者の健康状態などにより適宜決定されるものであるが、一般に、体重 70kgのヒトについて、 1日当たり、約 0. 5mg〜約 lgの範囲である。実施例

我々は、脳内移行性の高い ACE 阻害剤（前述の文献 15，文献 16： Chai SY, Per ich R, Jackson B， et al . Acute and chroni c ef fec ts of angiotens in- convert ing enzyme inhibi tors on t i ssue angiotens in - conver t ing enzyme. Cl in Exp Pharmacol Phys iol 1992 ; 19 : 7-12. ) が ADの発症の抑制効果があるかどうかにつき検討を行った。我々は、 1993年 1月から 2003年 3月までに、高血圧を有する高齢者で、 ACE 阻害剤とその他の降圧薬を服用している患者における AD の発症率を 8年間にわたり東北大学病院の医療用コンピューターを用いて検索した。対象者は 65歳以上の高齢者で、過去に痴呆の病歴を有さず、降圧薬により血圧が 150Z90i iHg以下にコント口一ルされている患者で、それぞれ脳内移行性 ACE 阻害剤投与群としてべリンドプリル（2mg/day) またはカプトプリル

(37. 5mg/day) またはリシノブリル (10mg/day) 投与群、脳内非移行性 ACE阻害剤投与群としてイミダブリル (5mg/day) またはェナラプリル (5mg/day) 投与群、カルシウムチャンネルブロッカー投与群として二フエジピン（20mg/day) または二ルバジピン（4mg/day) 投与群、 /3ブロッカー投与群としてァテノロ一ル (50mg/day) またはメトプロロール（60mg/day) 投与群、もしくは降圧利尿剤投与群としてトリクロールメチアジド（2mg/day) またはフロセミド（40mg/day) 投与群とした。我々は無作為に 65歳から 72歳までの患者（平均年齢 69歳、 46%が女性） 4，124 人をエントリ一し、平均 8± 1 (標準誤差）年間にわたり経過観察を行った。その結果、 4, 124人のうち脳血管性痴呆および AD を含めた痴呆患者は計 105 名（2. 5%) みられ、そのうち 90名が ADの患者であることを NINCDS- ADRDA診断基準（文献 17： McKhaan G， Drachman D， Fols tein M， et al . Cl inical diagnosis of Alzheimer' s disease : Report of the 画 CDS -纖 DA work group under auspices of the Department of Heal th and Human Services Task Force on Alzheimer' s disease. Neurology 1984; 34: 939-944. ) に従つて確認した。それぞれの降圧薬投与群における比較検討では、 ADの発症率は ACE 阻害剤投与群全体では 2. 1 %、カルシウムチャンネルブロッカー投与群では 2. 1 %、 j3ブロッカー投与群では 2. 6%、そして降圧利尿剤投与群では 2. 6%であり、いずれも有意差を認めなかった。しかし、 ACE 阻害剤のサブグループ解析では、脳内移行性 ACE阻害剤投与群において、脳内非移行性 ACE阻害剤投与群およびその他の降圧薬投与群に比較して有意に AD の発症率が低下していた (ォッズ比 0. 25、 95%信頼区間 0. 08〜0. 75、 p= 0. 014) (表 1) 。ス夕チンなどのその他の薬物の使用頻度には、グループ間の差を認めなかった。

表 1

*) リファレンスグループとして脳内 ACEを阻害しにくい ACE阻害剤が設定された者更に我々は、脳内移行性 ACE阻害剤による治療が、高血圧を有する軽度から中等度の AD の患者において、認知機能の低下を抑制し得るか否力、、即ち、治療効果の有無について検討した。我々は、 1 年間におけるランダム化、前向きの比較試験を行った。対象者は、年齢 65歳以上かっ血圧が 140/90iMH g以上で、 MMSE スコアが 13ないし 23点までの軽度から中等度の ADの患者であり、仙台巿にある 3つの長期療養型施設に入所中の人たちであった。本研究では、エントリ一前に使用していたコリンエステラーゼ阻害剤、スタチンもしくは低用量のァスピリンの使用は許可された。 183名がスクリーニングされ、そのうち 162名が最終的にエントリーされ、無作為に脳内移行性 ACE 阻害剤投与群 [ペリンドプリル (2mg/day) またはカプトプリル (37. 5mg/day) 投与群（n=51、うち 11名が男性、平均年齢 76±2 (標準誤差）歳） ] (グループ A) 、脳内非移行性 ACE阻害剤投与群 [イミダプリル (5mg/day) またはェナラプリル (5mg/day) 投与群 (n=53、うち 12名が男性、平均年齢 77±3歳） ] (グループ B) 、もしくはカルシウムチャンネルブロッカー投与群 [二フエジピン（20mg/day) または二ルバジピン (4mg/day) 投与群（n=58、うち 14名が男性、平均年齢 75±2歳） ] (グループ C) に 2002 年 12 月に割り付けをした。エントリ一時に 162 人中 94 人

(58%) がドネぺジルを投与されていた。各群において、血圧を含む基礎データや内服薬および合併症に差はなかった。全ての対象者は前向きに 1年間フォローされた。結果として、観察期間中全ての対象者は、収縮期血圧で 132±4mmHg

(グループ A) 、 133±2mmHg (グループ B) および 130±3讓 Hg (グループ C) と安定した血圧を保っており、低血圧症により離脱したグループ Cの 1名を除き、研究を完遂した。各ダル一プ群におけるべ一スラインの MMSE スコアは 19.3土 0.5 (標準誤差）（グループ A) 、 20.7±0·4 (グループ Β) および 20.5±0.4

(グループ C) であり、 3群間で有意差を認めなかった（ρ〉0.4) 。しかし、グループ Αにおいては、 1年後の MMSEスコアの減少率は 0.6±0.1とグループ Bの 4·6±0.3 (p=0.0023) およびグループ C の 4.9±0·3 (pく 0.001) と比較して有意に低下していた（図 1) 。

ACE はサブスタンス P (SP) や他の夕キキニンを含む多種多様の短鎖ペプチドの分解作用も有することから、 ACE 阻害剤は SPや他のタキキニンの作用を増強する事が知られている（文献 18： Sekizawa K, Jia YX, Ebihara T, et al. Role of substance P in cough. Pulm Pharmacol 1996; 9:323-328. , 文献 19 ： Ebihara T, Sekizawa K， Ohrui T， et al. Angi o t ens i n-c onver t i ng enzyme inhibitor and danazol increase sensitivity of cough reflex in female guinea pigs. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:812-819.) 。多くの臓器においては SPの増加により NEPが活性化すると報告されている（前述の文献 18) 。活性化した NEPは AjSを分解し、これによつて ADの発症を抑制し、また AD の進展を抑制する可能性が示唆されている（前述の文献 7) 。よって、我々は、脳内移行性 ACE阻害剤がァセチルコリン依存性経路ならびに A/3依存性経路を介して AD予防および Zまたは治療剤として作用する可能性を見出した

(図 2) 。しかし、アセチルコリン依存性経路を介しての効果は、ドネぺジルの効果から考えると限界があるものと思われる。我々は、脳内移行性 ACE阻害剤が高血圧の患者における ADの発症を 1Z4に減らす事を発見しているが、更に、脳内移行性 ACE阻害剤による治療効果は、受動的かつ能動的な Ai3に対する髄膜脳炎のないワクチンと同じように有効である可能性が示唆された。現在、日本の厚生労働省の統計によると 69歳の日本人における 8年後の ADの発症率は約 4%と予想されている。日本では脳血管性痴呆の発症率も未だ高く、降圧療法が脳血管性痴呆の発症を抑制することが期待されるが、更に我々の研究によって脳内移行性 ACE阻害剤の ADの発症抑制および病状進展の抑制効果が明らかにされた。その他として、現在、認知機能訓練による介入によって認知機能を改善させる試みがなされている（文献 20 ： Ball K, Berch DB, Helmers KF, et al. Effects of cognitive training interventions with older adults. JAMA 2002; 288:2271-2281.) 。高齢になっても現役で働き続ける人の認知機能が、退職後 4年を経た高齢者に比べ明らかに良いとする報告がある（文献 21： Rogers RI, Meyer JS, Mortel KF. After reaching retirement age physical activity sustains cerebral perfusion and cognition. J Am Geriatr Soc 1990; 38:123-128.) 。更に、歯ブラシによる口腔の刺激によって、唾液中への SP の放出が増強されるとの報告もある（文献 22： Yoshino A, Ebihara T, Ebihara S, et al. Daily oral care and risk factors for pneumonia among elderly nursing home patients. JAMA 2001; 286:2235-2236.) 。喀痰中の SP の濃度は、肺炎を繰り返す日常生活動作（ADL) の低下した患者では低いと報告されている（文献 23： Nakagawa T, Ohrui T， Sekizawa K, et al. Sputum substance P in aspiration pneumonia. Lancet 1995; 345:1447.) 。よって、身体的刺激によって、 ADLを高める方法が SPの増加をもたらし、 NEPの活性を高め脳内の Aj3の分解を促進する可能性が示唆される。誤嚥性肺炎の患者では、 ACE 阻害剤やドーパミンァゴニストによる治療が、気道および咽頭粘膜内の SP を増加させ、誤嚥に対する防御効果を有することが明らかにされている（文献 24 ： Yamaya M, Yanai M， Ohrui T， Arai H, Sasaki H. Interventions to prevent pneumonia among older adults. J Am Geriatr Soc 2001； 9:85-90. , 文献 25 : Yamaya M， Ohrui T, Kubo H， Ebihara S, Arai H, Sasaki H. Prevention of respiratory infections in the elderly. Geriatr Gerontol Internat 2002; 2:115-121.) 。我々は、誤嚥性肺炎のみならず ADの予防および /または治療においても、 SP が重要な役割を演じているものと考える。よって SPを増加させる各種の刺激が ADの発症抑制および治療に役立つのではないかと考える（図 2) 。産業上の利用可能性

本発明は、新規なアルツハイマー病の予防および Zまたは治療剤を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。

Claims

請求の範囲

1. 脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を有効成分とすることを特徴とするアルツハイマー病の予防および/または治療剤。

2. 前記の予防および Zまたは治療剤が高血圧を有するヒトを対象としたものであることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の予防および Zまたは治療剤。

3. 前記の予防および Zまたは治療剤が高血圧に対して降圧作用を示す容量の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を有効成分とすることを特徴とする請求の範囲第 2項記載の予防および Zまたは治療剤。

4. 前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤がペリンドプリルであることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の予防および Zまたは治療剤。

5. 前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤が力プトプリルであることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の予防および Zまたは治療剤。

6. 前記の脳内移行性のアンギオテンシン変換酵素阻害剤がリシノプリルであることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の予防および Zまたは治療剤。