JPH06179659A - ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 - Google Patents

ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法

Info

Publication number
JPH06179659A
JPH06179659A JP5179485A JP17948593A JPH06179659A JP H06179659 A JPH06179659 A JP H06179659A JP 5179485 A JP5179485 A JP 5179485A JP 17948593 A JP17948593 A JP 17948593A JP H06179659 A JPH06179659 A JP H06179659A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
methyl
imidazo
benzimidazol
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5179485A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Hauel
ハウエル ノルベルト
Uwe Ries
リース ウーヴェ
Meel Jacques Van
ヴァン メール ジャック
Wolfgang Wienen
ヴィーネン ヴォルフガンク
Michael Entzeroth
エンツェロート ミハエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of JPH06179659A publication Critical patent/JPH06179659A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 有益な薬理学的性質、特にアンギオテンシン
拮抗作用を有するベンゾイミダゾールを提供する。 【構成】 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−
（１−メチル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−２
−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］
−ビフェニル−２−カルボン酸、４’−［（２−シクロ
プロピル−４−メチル−６−（イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸及び４’
−［（２−シクロプロピル−４−メチル−６−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸及びこれらの
類縁体を含むベンゾイミダゾール、その１−，３−異性
体混合物並びにこれらの塩、ならびにこれらのベンゾイ
ミダゾール類を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾイミダゾール、
これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法に
関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【０００３】
【化１１】
【０００４】の新規なベンゾイミダゾール、その互変異
性体及びこれらの塩、特に、医薬上の使用のために無機
または有機の酸または塩基とのその生理学上許される塩
（これらは有益なアンギオテンシン拮抗物質、特にアン
ギオテンシンII拮抗物質である）、これらの化合物を含
む医薬組成物、その使用及びそれらの調製法に関する。
【０００５】上記の一般式Ｉに於いて、Ｒ1 は水素原
子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3アル
キル基、C3-7シクロアルキル基、フルオロメチル基、ジ
フルオロメチル基またはトリフルオロメチル基を表し、
Ｒ2 はフタルイミノ基またはホモフタルイミノ基（フタ
ルイミノ基中のカルボニル基はメチレン基により置換さ
れていてもよく、またホモフタルイミノ基中のメチレン
基は１個または２個のC1-3アルキル基により置換されて
いてもよい）、５員、６員または７員のアルキレンイミ
ノ基（必要により１個または２個のC1 -3アルキル基によ
り置換されていてもよい）（メチレン基はカルボニル基
またはスルホニル基により置換されている）必要により
C1-3アルキル基またはフェニル基により一置換または二
置換されていてもよいマレイン酸イミド基（これらの置
換基は同じであってもよく、また異なっていてもよ
い）、
【０００６】必要により１位でC1-6アルキル基またはC
3-5シクロアルキル基により置換されていてもよいベン
ゾイミダゾール−２−イル基もしくは４，５，６，７−
テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イル基（上記
のベンゾイミダゾール基の一つのフェニル核は更にフッ
素原子またはメチル基もしくはトリフルオロメチル基に
より置換されていてもよい）；イミダゾ［２，１−ｂ］
チアゾール−６−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、３−クロ
ロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］
ピリミジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
２−イル基、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−
イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル
基、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル基、
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、プリン
−８−イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−
イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル
基またはイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル
基；炭素原子を介して結合されたピロリジン環、ピペリ
ジン環またはピリジン環（フェニル基が２個の隣接炭素
原子を介してピリジン環に縮合されていてもよく、また
ピロリジン環またはピペリジン環中のＮ原子に隣接して
いるメチレン基がカルボニル基により置換されていても
よい）；または
【０００７】Ｒ7 −ＮＲ6 −ＣＯ−ＮＲ5 −基 （式中、Ｒ5 は水素原子、C1-5アルキル基、シクロヘキ
シル基またはベンジル基を表し、Ｒ6 は水素原子、C1-6
アルキル基、アリル基、シクロヘキシル基、ベンジル基
またはフェニル基を表し、Ｒ7 は水素原子またはC1-3ア
ルキル基を表し、またはＲ6 及びＲ7 は、それらの間の
窒素原子と一緒になって分枝していない環状C4 -6アルキ
レンイミノ基またはモルホリノ基を表し、またはＲ5 及
びＲ6 は一緒になってC2-3アルキレン基を表す）を表
し、Ｒ3 はC1-5アルキル基、C3-5シクロアルキル基また
はC1-3アルコキシ基を表し、かつ
【０００８】Ｒ4 は１位または２位でＲa −ＣＯ−Ｏ−
ＣＨ2 −基により置換されたテトラゾリル基、またはＲ
b −ＣＯ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基、Ｒa Ｏ−
ＣＯ−基もしくはＲb Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−Ｏ
−ＣＯ−基を表し、（式中、Ｒa は直鎖または分枝C1-6
アルキル基、C5-7シクロアルキル基、ベンジル基、１−
フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３−フェニ
ルプロピル基、メトキシメチル基またはシンナミル基を
表し、Ｒb は直鎖または分枝C1-6アルキル基、C5-7シク
ロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、１−フェニル
エチル基、２−フェニルエチル基または３−フェニルプ
ロピル基を表し、かつＲc は水素原子またはメチル基を
表す）または(i) Ｒ1 及びＲ2 が先に定義されたとおり
であり、かつＲ3 がアルコキシ基を表す場合には、Ｒ4
はカルボキシ基、１Ｈ−テトラゾリル基または２Ｈ−テ
トラゾリル基を表してもよく、または(ii)Ｒ1 が先に定
義されたとおりであり、Ｒ2 が１−メチル−ベンゾイミ
ダゾール−２−イル基を除いて先に示された意味を有
し、かつＲ3 がシクロプロピル基を表す場合には、Ｒ4
はカルボキシ基を表してもよく、または(iii) Ｒ1 及び
Ｒ3 が先に定義されたとおりであり、かつＲ2 がブタン
スルタム−１−イル基を表す場合には、Ｒ4 はカルボキ
シ基を表してもよく、または(iv)Ｒ1 が先に定義された
とおりであり、Ｒ2 が１−メチル−５−フルオロ−ベン
ゾイミダゾール−２−イル基を表し、かつＲ3 がエチル
基を表す場合には、Ｒ4 はカルボキシ基、１Ｈ−テトラ
ゾリル基または２Ｈ−テトラゾリル基を表してもよい。
【０００９】前記の基Ｒ1 〜Ｒ4 の定義の例として、Ｒ
1 は、例えば、水素原子または４位のフッ素原子、塩素
原子もしくは臭素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基、ジフルオロメチル基もしくはトリフルオロ
メチル基を表してもよく、Ｒ2 は、フタルイミノ基、ホ
モフタルイミノ基、４，４−ジメチル−ホモフタルイミ
ノ基、１−オキソ−イソインドリン−２−イル基、２−
オキソ−ピロリジノ基、２−オキソ−ピペリジノ基、２
−オキソ−ヘキサメチレンイミノ基、プロパンスルタム
−１−イル基、ブタンスルタム−１−イル基、ペンタン
スルタム−１−イル基、マレイン酸イミド基、２−メチ
ル−マレイン酸イミド基、２−フェニル−マレイン酸イ
ミド基、２，３−ジメチル−マレイン酸イミド基、３−
メチル−２−フェニル−マレイン酸イミド基、２，３−
ジフェニル−マレイン酸イミド基、ピペリジン−２−イ
ル基、ピペリジン−２−オン−１−イル基、キノリン−
２−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン
−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ベンゾイミダゾ
ール−２−イル基、１−メチル−ベンゾイミダゾール−
２−イル基、１−エチル−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル基、１−ｎ−プロピル−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル基、１−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル基、１−ｎ−ブチル−ベンゾイミダゾール−２−イル
基、１−イソブチル−ベンゾイミダゾール−２−イル
基、１−ｎ−ペンチル−ベンゾイミダゾール−２−イル
基、１−ｎ−ヘキシル−ベンゾイミダゾール−２−イル
基、１−シクロプロピル−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル基、１−シクロブチル−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル基、１−シクロペンチル−ベンゾイミダゾール−２−
イル基、１−シクロヘキシル−ベンゾイミダゾール−２
−イル基、
【００１０】５−フルオロ−１−メチル−ベンゾイミダ
ゾール−２−イル基、６−フルオロ−１−メチル−ベン
ゾイミダゾール−２−イル基、５−トリフルオロメチル
−ベンゾイミダゾール−２−イル基、５−トリフルオロ
メチル−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル
基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、
５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル基、３−クロロ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−
イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、イ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル基、イミダ
ゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル基、イミダゾ
［１，２−ａ］ピラジン−２−イル基、イミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジン−２−イル基、プリン−８−イル基、イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル基、イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル基、イミダゾ
［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基、
【００１１】アミノカルボニルアミノ基、メチルアミノ
カルボニルアミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ
基、Ｎ−メチルアミノカルボニルメチルアミノ基、Ｎ−
（ジメチルアミノカルボニル）−メチルアミノ基、Ｎ−
ジメチルアミノカルボニル−エチルアミノ基、Ｎ−ジメ
チルアミノカルボニルイソプロピルアミノ基、Ｎ−（ジ
メチルアミノカルボニル）−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ
−メチルアミノカルボニルエチルアミノ基、Ｎ−メチル
アミノカルボニル−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−メチル
アミノカルボニル−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル
アミノカルボニル−ｎ−オクチルアミノ基、Ｎ−メチル
アミノカルボニル−シクロヘキシルアミノ基、エチルア
ミノカルボニルアミノ基、Ｎ−エチルアミノカルボニル
−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノカルボニル−エチ
ルアミノ基、Ｎ−エチルアミノカルボニル−ｎ−ヘキシ
ルアミノ基、Ｎ−エチルアミノカルボニル−ｎ−ヘプチ
ルアミノ基、Ｎ−エチルアミノカルボニル−シクロヘキ
シルアミノ基、ジエチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ
−（ジエチルアミノカルボニル）−メチルアミノ基、Ｎ
−（ジエチルアミノカルボニル）−エチルアミノ基、Ｎ
−（ジエチルアミノカルボニル）−ｎ−ブチルアミノ
基、Ｎ−（ジエチルアミノカルボニル）−ｎ−ヘキシル
アミノ基、Ｎ−（ジエチルアミノカルボニル）−ｎ−オ
クチルアミノ基、
【００１２】イソプロピルアミノカルボニルアミノ基、
Ｎ−イソプロピルアミノカルボニルメチルアミノ基、ｎ
−ブチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ブチル
アミノカルボニル）−メチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ブチ
ルアミノカルボニル）−エチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ブ
チルアミノカルボニル）−イソプロピルアミノ基、Ｎ−
（ｎ−ブチルアミノカルボニル）−ｎ−ブチルアミノ
基、Ｎ−（ｎ−ブチルアミノカルボニル）−ｎ−ヘキシ
ルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ブチルアミノカルボニル）−シ
クロヘキシルアミノ基、Ｎ−（ジ−（ｎ−ブチル）−ア
ミノカルボニル）−アミノ基、Ｎ−（ジ−（ｎ−ブチ
ル）−アミノカルボニル）−メチルアミノ基、Ｎ−（ジ
−（ｎ−ブチル）−アミノカルボニル）−エチルアミノ
基、Ｎ−（ジ−（ｎ−ブチル）−アミノカルボニル）−
ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−（ジ−（ｎ−ブチル）−アミ
ノカルボニル）−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ペ
ンチルアミノカルボニル）−メチルアミノ基、Ｎ−（ｎ
−ペンチルアミノカルボニル）−エチルアミノ基、Ｎ−
（ｎ−ヘキシルアミノカルボニル）−エチルアミノ基、
ｎ−ヘキシルアミノカルボニルアミノ基、ｎ−ヘプチル
アミノカルボニルアミノ基、ｎ−オクチルアミノカルボ
ニルアミノ基、
【００１３】Ｎ−（ｎ−ヘキシルアミノカルボニル）−
ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ヘキシルアミノカルボ
ニル）−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−ヘキシルア
ミノカルボニル）−ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−（ｎ−
ヘキシルアミノカルボニル）−シクロヘキシルアミノ
基、ジ−（ｎ−ヘキシル）−アミノカルボニルアミノ
基、Ｎ−（ジ−（ｎ−ヘキシル）−アミノカルボニル）
−メチルアミノ基、Ｎ−（（ｎ−ヘキシル）−メチルア
ミノカルボニル）−アミノ基、シクロヘキシルアミノカ
ルボニルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル−メチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボ
ニル−エチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミノカル
ボニル−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル−イソブチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシ
ルアミノカルボニル−ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−シク
ロヘキシルアミノカルボニル−ｎ−ヘキシルアミノ基、
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル−シクロヘキシル
アミノ基、Ｎ−（エチル−シクロヘキシルアミノカルボ
ニル）−メチルアミノ基、Ｎ−（プロピル−シクロヘキ
シルアミノカルボニル）−メチルアミノ基、Ｎ−（ｎ−
ブチル−シクロヘキシルアミノカルボニル）−メチルア
ミノ基、アリルアミノカルボニルアミノ基、ベンジルア
ミノカルボニルアミノ基、
【００１４】Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−イソブチ
ルアミノ基、フェニルアミノカルボニルアミノ基、ピロ
リジノカルボニルアミノ基、ピロリジノカルボニル−メ
チルアミノ基、ピペリジノカルボニルアミノ基、ヘキサ
メチレンイミノカルボニルアミノ基、モルホリノカルボ
ニルアミノ基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピ
リミドン−１−イル基、３−メチル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル基、３−エチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−
１−イル基、３−ｎ−プロピル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル基、３−イソプロ
ピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン
−１−イル基、３−ｎ−ブチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル基、３−イソブチ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−
１−イル基、３−ｎ−ペンチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル基、３−ｎ−ヘキ
シル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン
−１−イル基、３−シクロペンチル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル基、３−シク
ロヘキシル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリ
ミドン−１−イル基、３−シクロヘプチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２−ピリミドン−１−イル基、
３−ベンジル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピ
リミドン−１−イル基、３，４，５，６−テトラヒドロ
−２（１Ｈ）−ピリミドン−１−イル基、３−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミド
ン−１−イル基、３−エチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン−１−イル基、３−ｎ
−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミドン−１−イル基、３−イソプロピル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミド
ン−１−イル基、３−ベンジル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン−１−イル基、３−
（２−フェニルエチル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリミドン−１−イル基または３−
（３−フェニルプロピル）−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン−１−イル基を表しても
よく、
【００１５】Ｒ3 はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、te
rt. ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチル−ブチル
基、２−メチル−ブチル基、３−メチル−ブチル基、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソ
プロポキシ基を表してもよく、またＲ4 はヒドロキシカ
ルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピル
オキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、
イソブチルオキシカルボニル基、tert. ブチルオキシカ
ルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソア
ミルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニ
ル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキ
シルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、１−フェニルエチルオキシカルボニル基、２−フェ
ニルエチルオキシカルボニル基、３−フェニルプロピル
オキシカルボニル基、メトキシメトキシカルボニル基、
シンナミルオキシカルボニル基、アセトキシメトキシカ
ルボニル基、プロピオニルオキシメトキシカルボニル
基、ｎ−ブチリルオキシメトキシカルボニル基、イソブ
チリルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ペンタノイル
オキシメトキシカルボニル基、イソペンタノイルオキシ
メトキシカルボニル基、ピバロイルオキシメトキシカル
ボニル基、ｎ−ヘキサノイルオキシメトキシカルボニル
基、シクロペンタノイルオキシメトキシカルボニル基、
シクロヘキサノイルオキシメトキシカルボニル基、フェ
ニルアセトキシメトキシカルボニル基、
【００１６】２−フェニルプロピオニルオキシメトキシ
カルボニル基、３−フェニルプロピオニルオキシメトキ
シカルボニル基、４−フェニルブチリルオキシメトキシ
カルボニル基、ベンゾイルオキシメトキシカルボニル
基、１−アセトキシエトキシカルボニル基、１−プロピ
オニルオキシエトキシカルボニル基、１−ｎ−ブチリル
オキシエトキシカルボニル基、１−イソブチリルオキシ
エトキシカルボニル基、１−ｎ−ペンタノイルオキシエ
トキシカルボニル基、１−イソペンタノイルオキシエト
キシカルボニル基、１−ピバロイルオキシエトキシカル
ボニル基、１−ｎ−ヘキサノイルオキシエトキシカルボ
ニル基、１−シクロペンタノイルオキシエトキシカルボ
ニル基、１−シクロヘキサノイルオキシエトキシカルボ
ニル基、１−フェニルアセトキシエトキシカルボニル
基、１−（１−フェニルプロピオニルオキシ）−エトキ
シカルボニル基、１−（２−フェニルプロピオニルオキ
シ）−エトキシカルボニル基、１−（３−フェニルブチ
リルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−ベンゾイル
オキシエトキシカルボニル基、
【００１７】メトキシカルボニルオキシメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニルオキシメトキシカルボニル
基、ｎ−プロピルオキシカルボニルオキシメトキシカル
ボニル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキ
シカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニルオキシメ
トキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニルオキ
シメトキシカルボニル基、tert. ブチルオキシカルボニ
ルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカ
ルボニルオキシメトキシカルボニル基、イソアミルオキ
シカルボニルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ヘキシ
ルオキシカルボニルオキシメトキシカルボニル基、シク
ロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシカルボニル
基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニルオキシメトキシ
カルボニル基、１−フェニルエトキシカルボニルオキシ
メトキシカルボニル基、２−フェニルエトキシカルボニ
ルオキシメトキシカルボニル基、３−フェニルプロピル
オキシカルボニルオキシメトキシカルボニル基、シンナ
ミルオキシカルボニルオキシメトキシカルボニル基、
【００１８】１−（メトキシカルボニルオキシ）−エト
キシカルボニル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）
−エトキシカルボニル基、１−（ｎ−プロピルオキシカ
ルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−（イソ
プロピルオキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニ
ル基、１−（ｎ−ブチルオキシカルボニルオキシ）−エ
トキシカルボニル基、１−（イソブチルオキシカルボニ
ルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−（tert. ブチ
ルオキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、
１−（ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ）−エトキ
シカルボニル基、１−（イソアミルオキシカルボニルオ
キシ）−エトキシカルボニル基、１−（ｎ−ヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−
（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）−エトキシ
カルボニル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）−エトキシカルボニル基、シクロペンチルカル
ボニルオキシメトキシカルボニル基、１−（ベンジルオ
キシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−
（１−フェニルエトキシカルボニルオキシ）−エトキシ
カルボニル基、１−（２−フェニルエトキシカルボニル
オキシ）−エトキシカルボニル基、１−（３−フェニル
プロピルオキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニ
ル基、１−（シンナミルオキシカルボニルオキシ）−エ
トキシカルボニル基、
【００１９】シアノ基、１Ｈ−テトラゾリル基、１−ト
リフェニルメチル−テトラゾリル基、２−トリフェニル
メチル−テトラゾリル基、１−アセトキシメチル−テト
ラゾリル基、２−アセトキシメチル−テトラゾリル基、
１−プロピオニルオキシメチル−テトラゾリル基、２−
プロピオニルオキシメチル−テトラゾリル基、１−ブチ
リルオキシメチル−テトラゾリル基、２−ブチリルオキ
シメチル−テトラゾリル基、１−イソブチリルオキシメ
チル−テトラゾリル基、２−イソブチリルオキシメチル
−テトラゾリル基、１−ピバロイルオキシメチル−テト
ラゾリル基、２−ピバロイルオキシメチル−テトラゾリ
ル基、１−エトキシカルボニルオキシメチル−テトラゾ
リル基、２−エトキシカルボニルオキシメチル−テトラ
ゾリル基、１−［１−（エトキシカルボニルオキシ）−
エチル］−テトラゾリル基、２−［１−（エトキシカル
ボニルオキシ）−エチル］−テトラゾリル基、１−［１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−エチ
ル］−テトラゾリル基または２−［１−（シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）−エチル］−テトラゾリル
基を表してもよい。
【００２０】上記の一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｒ1 が水素原子もしくは４位の塩素原子、C1-3アルキル
基またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ2 がフタルイ
ミノ基またはホモフタルイミノ基（フタルイミノ基中の
カルボニル基はメチレン基により置換されていてもよ
い）、５員、６員または７員のアルキレンイミノ基（メ
チレン基はカルボニル基またはスルホニル基により置換
されている）必要によりメチル基またはフェニル基によ
り一置換または二置換されていてもよいマレイン酸イミ
ド基（これらの置換基は同じであってもよく、また異な
っていてもよい）、必要により１位でC1-6アルキル基ま
たはシクロアルキル基により置換されていてもよいベン
ゾイミダゾール−２−イル基もしくは４，５，６，７−
テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イル基（上記
のベンゾイミダゾール基の一つのフェニル核は更にフッ
素原子またはメチル基もしくはトリフルオロメチル基に
より置換されていてもよい）；イミダゾ［２，１−ｂ］
チアゾール−６−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−２−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、３−クロ
ロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］
ピリミジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−
２−イル基、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−
イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル
基、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル基、
イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、プリン
−８−イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−
イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル
基またはイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル
基；または
【００２１】Ｒ7 −ＮＲ6 −ＣＯ−ＮＲ5 −基 （式中、Ｒ5 は水素原子、C1-5アルキル基、シクロヘキ
シル基またはベンジル基を表し、Ｒ6 は水素原子、C1-6
アルキル基、アリル基、シクロヘキシル基、ベンジル基
またはフェニル基を表し、Ｒ7 は水素原子またはC1-3ア
ルキル基を表し、またはＲ6 及びＲ7 は、それらの間の
窒素原子と一緒になって直鎖C4-6アルキレンイミノ基ま
たはモルホリノ基を表し、またはＲ5 及びＲ6 は一緒に
なってC2-3アルキレン基を表す）を表し、Ｒ3 がC1-5ア
ルキル基、C3-5シクロアルキル基またはC2-3アルコキシ
基を表し、かつＲ4 が１位または２位でＲa −ＣＯ−Ｏ
−ＣＨ2 −基により置換されたテトラゾリル基、または
Ｒb −ＣＯ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基、Ｒa Ｏ
−ＣＯ−基もしくはＲb Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−
Ｏ−ＣＯ−基を表し、（式中、Ｒa は直鎖または分枝C
1-6アルキル基、C5-7シクロアルキル基、ベンジル基、
１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３−フ
ェニルプロピル基、メトキシメチル基またはシンナミル
基を表し、Ｒb は直鎖または分枝C1-6アルキル基、C5-7
シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、１−フェ
ニルエチル基、２−フェニルエチル基または３−フェニ
ルプロピル基を表し、かつＲc は水素原子またはメチル
基を表す）または
【００２２】(i) Ｒ1 及びＲ2 が先に定義されたとおり
であり、かつＲ3 がアルコキシ基を表す場合には、Ｒ4
はカルボキシ基、１Ｈ−テトラゾリル基または２Ｈ−テ
トラゾリル基を表してもよく、または(ii)Ｒ1 が先に定
義されたとおりであり、Ｒ2 が１−メチル−ベンゾイミ
ダゾール−２−イル基を除いて先に示された意味を有
し、かつＲ3 がシクロプロピル基を表す場合には、Ｒ4
はカルボキシ基を表してもよく、または(iii) Ｒ1 及び
Ｒ3 が先に定義されたとおりであり、かつＲ2 がブタン
スルタム−１−イル基を表す場合には、Ｒ4 はカルボキ
シ基を表してもよく、または(iv)Ｒ1 が先に定義された
とおりであり、Ｒ2 が１−メチル−５−フルオロ−ベン
ゾイミダゾール−２−イル基を表し、かつＲ3 がエチル
基を表す場合には、Ｒ4 はカルボキシ基、１Ｈ−テトラ
ゾリル基または２Ｈ−テトラゾリル基を表してもよい化
合物、その互変異性体及びこれらの塩である。
【００２３】上記の一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｒ1 が水素原子または４位のメチル基を表し、Ｒ2 がイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−イル基、３−クロロ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル
基、１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル基、１
−メチル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル基またはブタンスルタム−１−イル基を表し、Ｒ3 が
C2-4アルキル基、シクロプロピル基またはC2-3アルコキ
シ基を表し、かつＲ4 が１位または２位でＲa −ＣＯ−
Ｏ−ＣＨ2 −基により置換されたテトラゾリル基、また
はＲb −ＣＯ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基、Ｒa
Ｏ−ＣＯ−基もしくはＲb Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）
−Ｏ−ＣＯ−基を表す化合物、（式中、Ｒa は直鎖また
は分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロアルキル基、ベンジ
ル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、
３−フェニルプロピル基、メトキシメチル基またはシン
ナミル基を表し、Ｒb は直鎖または分枝C1-6アルキル
基、C5-7シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、
１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基または３
−フェニルプロピル基を表し、かつＲc は水素原子また
はメチル基を表す）、及び
【００２４】化合物 ４’−［（２−シクロプロピル−４−メチル−６−
（４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−
イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸、４’
−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（４，５，６，
７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボン酸、４’−［（２−エ
トキシ−４−メチル−６−（４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル、４’−
［（２−シクロプロピル−４−メチル−６−（イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボ
ン酸、４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−
カルボン酸、４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６
−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル、
【００２５】４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６
−（１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル、４’−
［（２−エチル−４−メチル−６−（１−メチル−５−
フルオロ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ビフェニル、４’−［（２−エ
チル−４−メチル−６−（１−メチル−５−フルオロ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸
及び４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−
（ブタンスルタム−１−イル）−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
その互変異性体及びこれらの塩である。
【００２６】下記の化合物が特に好ましい。４’−
［（２−エチル−４−メチル−６−（１−メチル−５−
フルオロ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−
カルボン酸、４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル
−６−（ブタンスルタム−１−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボ
ン酸、４’−［（２−シクロプロピル−４−メチル−６
−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
−２−カルボン酸、４’−［（２−シクロプロピル−４
−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カ
ルボン酸及び４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６
−（１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル、これらの互
変異性体及びこれらの塩。
【００２７】本発明によれば、これらの化合物は下記の
方法により得られる。 a)必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００２８】
【化１２】
【００２９】［式中、Ｒ1 及びＲ2 は先に定義されたと
おりであり、基Ｘ1 またはＹ1 の一つは一般式
【００３０】
【化１３】
【００３１】の基を表し、かつその他の基Ｘ1 またはＹ
1 は一般式
【００３２】
【化１４】
【００３３】の基を表す、（式中、Ｒ3 及びＲ4 は先に
定義されたとおりであり、Ｒ5 は水素原子またはＲ3 Ｃ
Ｏ−基（式中、Ｒ3 は先に定義されたとおりである）を
表し、Ｚ1 及びＺ2(これらは同じであってもよく、また
異なっていてもよい）は必要によりC1-6アルキル基によ
り置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基または
メルカプト基を表し、またはＺ1 及びＺ2 は一緒になっ
て酸素原子もしくは硫黄原子；必要によりC1-3アルキル
基により置換されていてもよいイミノ基；または夫々２
個または３個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基
またはアルキレンジチオ基を表す）］の化合物を環化す
る方法。
【００３４】その環化は、溶媒または溶媒の混合物、例
えば、エタノール、イソプロパノール、氷酢酸、ベンゼ
ン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコー
ル、グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムア
ミド、テトラリン中で、または一般式IIの化合物を調製
するのに使用される過剰のアシル化剤中で、例えば、相
当するニトリル、酸無水物、酸ハライド、エステルまた
はアミド中で、０〜250 ℃の温度、好ましくは反応混合
物の沸騰温度で、必要により縮合剤、例えば、オキシ塩
化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、リン酸、
ポリリン酸、無水酢酸の存在下で、または必要によりカ
リウムエトキシドもしくはカリウムtert. ブトキシドの
如き塩基の存在下で都合よく行われる。しかしながら、
また環化は溶媒及び／または縮合剤を使用しないで行わ
れてもよい。しかしながら、必要により一般式Ｒ3 ＣＯ
ＯＨのカルボン酸の存在下で、相当するｏ−ニトロ−ア
ミノ化合物を還元することにより、または相当するｏ−
ジアミノ化合物のアシル化により反応混合物中で一般式
IIの化合物を調製することによりその反応を行うことが
特に有利である。ニトロ基の還元がヒドロキシルアミン
段階で中止される場合、一般式Ｉの化合物のＮ−オキサ
イドがその後の環化で得られる。得られるＮ−オキサイ
ドは、その後、還元により一般式Ｉの相当する化合物に
変換される。得られた式ＩのＮ−オキサイドのその後の
反応は、溶媒、例えば、水、水／エタノール、メタノー
ル、氷酢酸、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド中
で水素化触媒、例えば、ラネーニッケル、白金またはパ
ラジウム／木炭の存在下で水素を用いて、また酸、例え
ば、酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で鉄、スズまたは
亜鉛の如き金属を用いて、また硫酸鉄(II)、塩化スズ(I
I)もしくはナトリウムジチオニトを用いて、またラネー
ニッケルの存在下でヒドラジンを用いて、０〜50℃の温
度、好ましくは周囲温度で行われることが好ましい。
【００３５】b)一般式
【００３６】
【化１５】
【００３７】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとお
りである）のベンゾイミダゾールを一般式
【００３８】
【化１６】
【００３９】（式中、Ｒ4 は先に定義されたとおりであ
り、かつＺ3 は求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子、
例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、また
は置換スルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニル
オキシ基、フェニルスルホニルオキシ基もしくはｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基を表す）のビフェニル化合物
と反応させる方法。その反応は、溶媒または溶媒の混合
物、例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミドまたはベンゼン中で、必要により酸
結合剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、カリウムtert.-ブトキシド、水素化ナト
リウム、トリエチルアミンまたはピリジン（最後の二つ
はまた同時に溶媒として使用し得る）の存在下で、好ま
しくは０〜100 ℃の温度、例えば、周囲温度〜50℃の温
度で都合よく行われる。その反応において、１−異性体
及び３−異性体の混合物が得られることが好ましく、こ
れらは続いて、所望により、結晶化またはシリカゲルも
しくは酸化アルミニウムの如き担体を使用するクロマト
グラフィーにより、相当する１−異性体及び３−異性体
に分割し得る。
【００４０】c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はカルボ
キシ基を表す）を調製するために、一般式
【００４１】
【化１７】
【００４２】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとお
りであり、かつＲ4 ’は加水分解、熱分解または水添分
解によりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の化合物
を変換する方法。例えば、未置換または置換アミド、エ
ステル、チオールエステル、オルトエステル、イミノエ
ーテル、アミジンもしくは酸無水物の如きカルボキシ基
の官能誘導体、ニトリル基またはテトラゾリル基は、加
水分解によりカルボキシ基に変換でき、三級アルコール
とのエステル、例えば、tert. ブチルエステルは熱分解
によりカルボキシ基に変換でき、そしてアラルカノール
とのエステル、例えば、ベンジルエステルは水添分解に
よりカルボキシ基に変換し得る。その加水分解は、塩
酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオ
ロ酢酸の如き酸の存在下で、または水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウムの如き塩基の存在下で、適当な溶
媒、例えば、水、水／メタノール、エタノール、水／エ
タノール、水／イソプロパノール、水／ジオキサン、塩
化メチレンまたはクロロホルム中で-10 ℃〜120 ℃の温
度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で
適当に行われる。加水分解がトリクロロ酢酸またはトリ
フルオロ酢酸の如き有機酸の存在下で行われる場合、存
在するアルコール性ヒドロキシ基がトリフルオロアセト
キシ基の如き相当するアシルオキシ基に同時に変換し得
る。
【００４３】一般式Ｖの化合物中のＲ4 ' がシアノ基ま
たはアミノカルボニル基を表す場合、これらの基はまた
亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムを用いて硫酸（こ
れはまた同時に溶媒として使用し得る）の如き酸の存在
下で０〜50℃の温度でカルボキシ基に変換し得る。一般
式Ｖの化合物中のＲ4 ' が例えばtert. ブチルオキシカ
ルボニル基を表す場合、そのtert. ブチル基はまた必要
により塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性
溶媒中で、好ましくは触媒量の酸、例えば、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下
で、好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例えば、40
℃〜100 ℃の温度で熱により開裂し得る。
【００４４】一般式Ｖの化合物中のＲ4 ' が例えばベン
ジルオキシカルボニル基を表す場合、そのベンジル基は
またパラジウム／木炭の如き水素化触媒の存在下でメタ
ノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エ
チル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドの如き適
当な溶媒中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、周
囲温度で、１〜５バールの水素圧のもとに水添分解によ
り開裂し得る。水添分解中に、その他の基が同時に還元
でき、例えば、ニトロ基がアミノ基に還元でき、ベンジ
ルオキシ基がヒドロキシ基に還元でき、ビニリデン基が
相当するアルキリデン基に還元でき、またはケイ皮酸基
が相当するフェニルプロピオン酸基に還元でき、または
それらが水素原子により置換でき、例えば、ハロゲンが
水素原子により置換し得る。
【００４５】d)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は１Ｈ−
テトラゾリル基を表す）を調製するために、一般式
【００４６】
【化１８】
【００４７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は先に定義さ
れたとおりであり、かつＲ4 ”は１位または３位で保護
基により保護された１Ｈ−テトラゾリル基を表す）の化
合物から保護基を開裂する方法。好適な保護基は、例え
ば、トリフェニルメチル基、トリブチルスズ基またはト
リフェニルスズ基を含む。使用された保護基の開裂は、
ハロゲン化水素酸の存在下、好ましくは塩酸の存在下
で、または水酸化ナトリウムもしくはアルコール性アン
モニアの如き塩基の存在下で、塩化メチレン、メタノー
ル、メタノール／アンモニア、エタノールまたはイソプ
ロパノールの如き適当な溶媒中で、０〜100 ℃の温度、
好ましくは周囲温度で、またはその反応がアルコール性
アンモニアの存在下で行われる場合には、高温、例えば
100 〜150 ℃の温度、好ましくは120 〜140 ℃の温度で
行われることが好ましい。
【００４８】e)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は１Ｈ−
テトラゾリル基を表す）を調製するために、一般式
【００４９】
【化１９】
【００５０】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとお
りである）の化合物をアジ化水素酸またはその塩と反応
させる方法。その反応は、ベンゼン、トルエンまたはジ
メチルホルムアミドの如き溶媒中で80〜150 ℃の温度、
好ましくは125 ℃で行われることが好ましい。有利に
は、アジ化水素酸はその反応中にアルカリ金属アジド、
例えば、ナトリウムアジドから、塩化アンモニウムの如
き弱酸の存在下で遊離され、またはアジ化水素酸の塩、
好ましくはアルミニウムアジドもしくはトリブチルスズ
アジド（これらはまた反応混合物中で塩化アルミニウム
またはトリブチルスズクロリドをナトリウムアジドの如
きアルカリ金属アジドと反応させることにより都合よく
調製される）との反応により反応混合物中で得られたテ
トラゾリド塩が続いて2Nの塩酸または2Nの硫酸の如き希
薄な酸による酸性化により遊離される。
【００５１】f)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は１位ま
たは２位でＲa −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−基により置換され
たテトラゾリル基を表し、またはそれはＲa Ｏ−ＣＯ−
基、Ｒb −ＣＯ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基もし
くはＲb Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｒ c ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基を
表す）を調製するために、一般式
【００５２】
【化２０】
【００５３】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとお
りであり、かつＲ4 ”’はカルボキシ基、１Ｈ−テトラ
ゾリル基または２Ｈ−テトラゾリル基を表す）の化合物
を一般式 Ｚ4 −Ｙ2 (IX) （式中、Ｙ2 はＲa −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −基、Ｒb −Ｃ
Ｏ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−基、Ｒ b Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｒc
ＣＨ）−基またはＲa −基（式中、Ｒa 〜Ｒc は先に定
義されたとおりである）を表し、かつＺ4 は求核性脱離
基、例えば、塩素原子または臭素原子の如きハロゲン原
子を表し、またはＹ2 がＲa −を表す場合には、Ｚ4 は
またヒドロキシ基を表してもよい）の化合物と反応させ
る方法。その反応は、相当するアルコールまたはハライ
ドの如き相当する反応性誘導体によるエステル化によ
り、都合よくは、溶媒または溶媒の混合物、例えば、
水、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンもしくはジメチルホルムアミド
中で、または溶媒としての過剰のアシル化剤中で、必要
により酸活性化剤または脱水剤、例えば、塩化チオニル
の存在下で、また酸無水物、エステルもしくはそのハラ
イドを用いて、必要により無機塩基または三級有機塩
基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミンまたはピリジン（最後の二つは同時に溶媒と
して使用し得る）の存在下で-25 〜100 ℃の温度、好ま
しくは-10 〜80℃の温度で都合よく行われる。
【００５４】前記の反応において、存在する反応性の
基、例えば、ヒドロキシ基またはイミノ基は、その反応
後に再度開裂される通常の保護基により反応中に保護し
得る。例えば、ヒドロキシ基の保護基として、トリメチ
ルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エ
チル基、tert. ブチル基、ベンジル基またはテトラヒド
ロピラニル基が挙げられ、またイミノ基の保護基とし
て、アセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基
またはベンジル基が挙げられる。
【００５５】使用された保護基の任意のその後の開裂
は、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テ
トラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で、塩酸
もしくは硫酸の如き酸の存在下で、または水酸化ナトリ
ウムもしくは水酸化カリウムの如きアルカリ金属塩基の
存在下で、０〜100 ℃の温度、好ましくは反応混合物の
沸騰温度で加水分解により行われることが好ましい。し
かしながら、ベンジル基は、例えば、水素を用いてパラ
ジウム／木炭の如き触媒の存在下で、メタノール、エタ
ノール、酢酸エチルまたは氷酢酸の如き溶媒中で、必要
により塩酸の如き酸の添加により、０〜50℃の温度、好
ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５
バールの水素圧のもとに水添分解により開裂されること
が好ましい。
【００５６】こうして得られた一般式Ｉの化合物の異性
体混合物は、所望により、シリカゲルまたは酸化アルミ
ニウムの如き担体を使用してクロマトグラフィーにより
分割し得る。更に、得られた一般式Ｉの化合物は、その
酸付加塩、更に特別には医薬上の使用のために無機また
は有機の酸とのその生理学上許される塩に変換し得る。
この目的に適した酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸
またはマレイン酸が挙げられる。更に、こうして得られ
た一般式Ｉの新規化合物は、それらがカルボキシ基また
は１Ｈ−テトラゾリル基を含む場合には、所望により続
いて無機または有機の塩基とのその塩、更に特別には医
薬上の使用のためにその生理学上許される塩に変換し得
る。好適な塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙
げられる。
【００５７】出発物質として使用される一般式II〜IXの
化合物は、或る場合には文献により知られており、また
は文献により知られている方法により得ることができ
る。こうして、例えば、一般式IIの化合物は、一般式IV
の化合物による相当するｏ−アミノ−アシルアミノ化合
物のアルキル化により得られる。これに必要とされるｏ
−アミノ−アシルアミノ化合物は、相当するｏ−ニトロ
−アシルアミノ化合物の還元により得られ、この化合物
は順に相当するアシルアミノ−アセトフェノンのニトロ
化、得られる相当するｏ−ニトロ−アシルアミノ−アセ
トフェノンから相当するω−ブロモ−アセトフェノンへ
のその後の変換、相当する酸アミドによるω−ブロモ−
アセトフェノンのその後の環化及びそのニトロ基のその
後の還元により得られる。ニトロ基の還元の前に、こう
して得られたオキサゾール−４−イル化合物は加圧下で
相当するアミン、好ましくはアンモニアにより相当する
イミダゾール−４−イル化合物に変換されてもよく、ま
たはこのようにして得られた１位で置換されていないイ
ミダゾール−４−イル化合物はアルキル化により１位で
アルキル化された相当するイミダゾール−４−イル化合
物に変換されてもよい。一般式III の出発化合物は、前
記のｏ−ニトロ−アシルアミノ化合物の還元及び環化に
より得られる。一般式Ｖ、VI、VII 及びVIIIの出発化合
物は、一般式III の化合物を一般式IVの相当する化合物
と反応させることにより得られる。
【００５８】一般式Ｉの新規化合物及びその生理学上許
される塩は有益な薬理学的性質を有する。それらはアン
ギオテンシン拮抗物質、特にアンギオテンシン-II-拮抗
物質である。例えば、下記の化合物を以下のようにして
それらの生物活性につき調べた。Ａ＝４’−［（２−エ
チル−４−メチル−６−（１−メチル−５−フルオロ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン
酸、Ｂ＝４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６
−（ブタンスルタム−１−イル）−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン
酸、Ｃ＝４’−［（２−シクロプロピル−４−メチル−
６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニ
ル−２−カルボン酸、Ｄ＝４’−［（２−シクロプロピ
ル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−
２−カルボン酸及びＥ＝４’−［（２−エトキシ−４−
メチル−６−（１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−
イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
【００５９】アンギオテンシン-II-レセプター結合方法
の説明 組織（ラットの肺）をトリス緩衝液(50 ミリモルのトリ
ス、150 ミリモルのNaCl、５ミリモルのEDTA、pH7.40)
中で均質にし、毎回20,000 x gで20分間にわたって２回
遠心分離する。仕上げペレットを組織の水分重量を基準
として1:75のインキュベーション用緩衝液（50ミリモル
のトリス、５ミリモルのMgCl2 、0.2 ％のBSA 、pH7.4
0) 中で再度懸濁させる。ホモジネート夫々0.1 mlを合
計0.25mlの容積で37℃で50pMの［125I］- アンギオテン
シン-II(NEN,Dreieich,FRG) と次第に増加する濃度の試
験物質と共に60分間インキュベートする。インキュベー
ションをガラス繊維フィルターマットによる迅速な濾過
により終了させる。フィルターを夫々４mlの氷冷緩衝液
(25 ミリモルのトリス、2.5 ミリモルのMgCl2 、0.1％
のBSA 、pH7.40) で洗浄する。結合された放射能をγカ
ウンターで測定する。相当するIC50値を投薬量−活性曲
線から得る。記載された試験で、物質Ａ〜Ｅは下記のIC
50値を示す。
【００６０】
【表１】物質 IC50［nM］ Ａ 7.4 Ｂ 0.9 Ｃ 1.7 Ｄ 1.3Ｅ 3.3
【００６１】それらの薬理学的性質に鑑みて、新規化合
物及びその生理学上許される塩は、高血圧及び心不全の
治療に適し、また虚血性末梢循環障害、心筋虚血（アン
ギーナ）の治療、心筋梗塞後の心不全の進行の防止、並
びに糖尿病性神経障害、緑内障、胃腸疾患及び膀胱疾患
の治療に適する。
【００６２】更に、新規化合物及びその生理学上許され
る塩は、肺の疾患、例えば、肺水腫及び慢性気管支炎の
治療、血管形成後の動脈再狭窄の予防、血管手術後の血
管壁の肥大の予防、動脈硬化及び糖尿病性脈管障害の予
防に適する。脳中のアセチルコリン及びドーパミンの放
出に関するアンギオテンシンの作用に鑑みて、新規なア
ンギオテンシン拮抗物質はまた中枢神経系障害、例え
ば、鬱病、アルツハイマー病、パーキンソン症候群及び
異常空腹並びに認識機能の障害を軽減するのに適する。
【００６３】成人中でこれらの作用を得るのに必要とさ
れる投薬量は、毎日１〜３回で、静脈内投与される場合
には、0.5 〜100mg 、好ましくは１〜70mgが適当であ
り、経口投与される場合には、0.1 〜200mg 、好ましく
は１〜100mg が適当である。この目的のために、本発明
により調製された一般式Ｉの化合物は、必要によりその
他の活性物質、例えば、低血圧剤、ACE インヒビター、
利尿薬及び／またはカルシウム拮抗物質と組み合わせ
て、一種以上の不活性の通常の担体及び／または希釈
剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコー
ス、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エ
タノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチ
ルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース
または硬質脂肪の如き脂肪物質またはこれらの適当な混
合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もし
くは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液または座薬中に
混入し得る。
【００６４】上記の組み合わせ中に使用されてもよい付
加的な活性物質の例として、ベンドロフルメチアジド、
クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラク
トン、ベンゾチアジド、シクロチアジド、エタクリン
酸、フロセミド、メトプロロール、プラゾシン、アテノ
ロール、プロプラノロール、（ジ）ヒドララジン塩酸
塩、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフ
ェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、カプトプリ
ル、エナラプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナ
プリル、フォシノプリル及びラミプリルが挙げられる。
これらの活性物質の投薬量は通常推奨される最低投薬量
の1/5 から通常推奨される投薬量の1/1 までが都合よ
く、即ち、例えば、ヒドロクロロチアジド15〜200mg 、
クロロチアジド125 〜2000mg、エタクリン酸15〜200mg
、フロセミド５〜80mg、プロプラノロール20〜480mg
、フェロジピン５〜60mg、ニフェジピン５〜60mgまた
はニトレンジピン５〜60mgの投薬量が適当である。以下
の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【００６５】実施例１ ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−メチル
−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
−２−カルボン酸 a)２−エチル−４−メチル−６−（１−メチル−５−フ
ルオロ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミ
ダゾール １−メチルアミノ−２−アミノ−４−フルオロ−ベンゼ
ン二塩酸塩4.5g(21 ミリモル) と２−エチル−４−メチ
ル−ベンゾイミダゾール−６−イル−カルボン酸4.3g(2
1 ミリモル) の混合物をポリリン酸100g中で140 ℃で４
時間攪拌し、次いで氷水約300g中で攪拌し、濃アンモニ
ア溶液でアルカリ性にする。沈殿した粗生成物を吸引濾
過し、乾燥し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル300g；塩化メチレン／エタノール=95:5)により精
製する。 収量：3.1g( 理論値の48％) 、 Ｒf 値：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1)
【００６６】b)tert. ブチル４’−［（２−エチル−４
−メチル−６−（１−メチル−５−フルオロ−ベンゾイ
ミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート カリウムtert. ブトキシド616mg(5.5 ミリモル) をジメ
チルスルホキシド30ml中の２−エチル−４−メチル−６
−（１−メチル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−
２−イル）−ベンゾイミダゾール1.55g(5 ミリモル) の
溶液に添加し、得られる混合物を周囲温度で15分間攪拌
する。次いでtert. ブチル４’−ブロモメチル−ビフェ
ニル−２−カルボキシレート1.9g(5.5ミリモル) を添加
し、攪拌を周囲温度で更に20時間続ける。次いでその混
合物を飽和塩化ナトリウム溶液約80ml中で攪拌し、沈殿
した粗生成物を吸引濾過し、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル150g；溶離剤：塩化メチレン／エタノール
=98:2)により精製する。 収量：1.4g( 理論値の50％) 、 Ｒf 値：0.47（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1)
【００６７】c)４’−［（２−エチル−４−メチル−６
−（１−メチル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−
２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−ビフェニル−２−カルボン酸 塩化メチレン30ml中のtert. ブチル４’−［（２−エチ
ル−４−メチル−６−（１−メチル−５−フルオロ−ベ
ンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレ
ート1.4g(2.4ミリモル) 及びトリフルオロ酢酸15mlの溶
液を周囲温度で14時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮
し、残渣を水約30mlと混合し、2Nの水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性にする。ジエチルエーテル30mlで３回抽
出した後、水相を20％のクエン酸で酸性にする。沈殿し
た粗生成物を吸引濾過し、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル100g；溶離剤：塩化メチレン／エタノール
=96:4)により精製する。 収量：850mg(理論値の69％) 、 融点：246 〜248 ℃ C32H27FN4O2(518.60) 計算値：Ｃ 74.11 Ｈ 5.25 Ｎ 10.80 実測値： 73.95 5.34 10.80 質量スペクトル：m/e=518
【００６８】実施例２ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（ブタ
ンスルタム−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にしてtert. ブチル４’−［（２−ｎ−
プロピル−４−メチル−６−（ブタンスルタム−１−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸か
ら調製した。 収率：理論値の87％、 融点：269 〜271 ℃ C29H31N3O4S (517.65) 計算値：Ｃ 67.29 Ｈ 6.04 Ｎ 8.12 実測値： 67.56 6.12 8.28 Ｒf 値：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=517
【００６９】実施例３ ４’−［（２−シクロプロピル−４−メチル−６−（イ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−
カルボン酸 実施例１と同様にしてtert. ブチル４’−［（２−シク
ロプロピル−４−メチル−６−（イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−
イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート
とトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の50％、 融点：245 〜248 ℃ C32H26N4O2 (498.59) 計算値：Ｃ 77.09 Ｈ 5.26 Ｎ 11.24 実測値： 76.88 5.37 11.30 Ｒf 値：0.63（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=498
【００７０】実施例４ ４’−［（２−シクロプロピル−４−メチル−６−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−
イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にしてtert. ブチル４’−［（２−シク
ロプロピル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビ
フェニル−２−カルボキシレートとトリフルオロ酢酸か
ら調製した。 収率：理論値の53％、 融点：310 〜312 ℃ C32H30N4O2 (502.62) 計算値：Ｃ 76.47 Ｈ 6.02 Ｎ 11.15 実測値： 76.23 5.97 10.85 Ｒf 値：0.17（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=502
【００７１】実施例５ ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−メチル
−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル a)４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（１−メチ
ル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−シア
ノ−ビフェニル カリウムtert. ブトキシド616mg(5.5 ミリモル) をジメ
チルスルホキシド30ml中の２−エチル−４−メチル−６
−（１−メチル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−
２−イル）−ベンゾイミダゾール1.55g(5 ミリモル) の
溶液に添加し、その混合物を周囲温度で15分間攪拌す
る。次いで４’−ブロモメチル−２−シアノ−ビフェニ
ル1.5g(5.5ミリモル) を添加し、得られる混合物を周囲
温度で更に20時間攪拌する。次いでその混合物を飽和塩
化ナトリウム溶液約80ml中で攪拌し、沈殿した粗生成物
を吸引濾過し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
150g；溶離剤：塩化メチレン／エタノール=97:3)により
精製する。 収量：1.9g( 理論値の76％) 、 Ｒf 値：0.43（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1)
【００７２】b)４’−［（２−エチル−４−メチル−６
−（１−メチル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−
２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル ジメチルホルムアミド30ml中の４’−［（２−エチル−
４−メチル−６−（１−メチル−５−フルオロ−ベンゾ
イミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−
イル）−メチル］−２−シアノ−ビフェニル1.9g(3.8ミ
リモル) 、塩化アンモニウム4.1g(76 ミリモル) 及びア
ジ化ナトリウム4.9g(76 ミリモル) の溶液を15時間にわ
たって140 ℃に加熱し、次いで塩化アンモニウム更に2.
0g及びアジ化ナトリウム2.4gを添加し、その混合物を更
に４時間にわたって140 ℃に加熱する。次いでその溶液
を飽和塩化ナトリウム溶液約80ml中で攪拌し、沈殿した
粗生成物を吸引濾過し、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル150g；溶離剤：塩化メチレン／エタノール=19:
1)により精製する。 収量：1.25g(理論値の61％) 、 融点：267 〜269 ℃ C32H27FN8 (542.60) 計算値：Ｃ 70.84 Ｈ 5.02 Ｎ 20.65 実測値： 70.52 5.04 20.82 Ｒf 値：0.60（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1) 質量スペクトル：m/e=542
【００７３】実施例６ ４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（１−メチ
ル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェニル a)４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（１−メ
チル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−（２−トリフェニ
ルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル ジメチルスルホキシド20ml中の２−エトキシ−４−メチ
ル−６−（１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾール570mg(1.86ミリモル)の溶液
に、カリウムtert. ブトキシド224mg(2.0 ミリモル) を
添加し、その混合物を周囲温度で15分間攪拌する。次い
で４’−ブロモメチル−２−（２−トリフェニルメチル
−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル1.11g(2.0 ミ
リモル) を添加し、その混合物を周囲温度で更に３時間
攪拌する。次いでその溶液を飽和塩化ナトリウム溶液約
50ml中で攪拌し、沈殿した粗生成物を吸引濾過し、カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル100g；溶離剤：酢酸
エチル／石油エーテル=4:1)により精製する。 収量：860mg(理論値の59％) 、 Ｒf 値：0.56（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル
=4:1)
【００７４】b)４’−［（２−エトキシ−４−メチル−
６−（１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル エタノール20ml中の４’−［（２−エトキシ−４−メチ
ル−６−（１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
−（２−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル830mg(1.06ミリモル) 、1Nの水酸化ナ
トリウム溶液2.5 ml及びエタノール20mlの混合物を80℃
で２時間攪拌する。次いでその溶液を蒸発させ、残渣を
水約30mlと混合し、氷酢酸でわずかに酸性にする。次い
でそれを塩化メチレン約20mlで３回抽出し、合わせた有
機抽出物を水20mlで洗浄し、蒸発により濃縮する。こう
して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル50g ；塩化メチレン／エタノール=97:3)により
精製する。 収量：430mg(理論値の75％) 、 融点：194 〜197 ℃ C32H28N8O (540.60) 計算値：Ｃ 71.10 Ｈ 5.22 Ｎ 20.73 実測値： 69.99 5.36 20.54 質量スペクトル：m/e=540
【００７５】実施例７ ４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボ
ン酸・水和物 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボ
キシレートとトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の72％、 融点：207 〜209 ℃ C31H26N4O3 x H2O (520.60) 計算値：Ｃ 71.52 Ｈ 5.42 Ｎ 10.76 実測値： 71.22 5.37 10.76 Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1)
【００７６】実施例８ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（ブタ
ンスルタム−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−２−［１−（ピバロイルオキシメチ
ル）−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルと４’−
［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（ブタンスル
タム−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
メチル］−２−［２−（ピバロイルオキシメチル）−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニルの混合物 ジメチルホルムアミド10ml中の４’−［（２−ｎ−プロ
ピル−４−メチル−６−（ブタンスルタム−１−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル400mg
(0.74ミリモル) 、クロロメチルピバレート0.16ml(1.1
ミリモル) 及び炭酸カリウム二水和物194mg(1.1 ミリモ
ル) の溶液を周囲温度で14時間攪拌し、次いで飽和塩化
ナトリウム溶液約50ml中で攪拌し、塩化メチレン約20ml
で３回抽出する。合わせた有機抽出物を水洗し、蒸発さ
せる。こうして得られた粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル50g ；溶離剤：塩化メチレン／エタ
ノール=98:2)により精製する。 収量：400mg(理論値の82％) 、 融点：無定形 C35H41N7O4S (655.80) 計算値：Ｃ 64.10 Ｈ 6.30 Ｎ 14.95 Ｓ 4.88 実測値： 63.99 6.22 14.80 5.03 Ｒf 値：0.46（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1)
【００７７】実施例９ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−メチル］−２−［１−（ピバロイルオキシメチル）−
テトラゾール−５−イル］−ビフェニルと４’−［（２
−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−
イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−
２−［２−（ピバロイルオキシメチル）−テトラゾール
−５−イル］−ビフェニルの混合物 実施例８と同様にして４’−［（２−ｎ−プロピル−４
−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニルとクロロメチルピバレ
ートから調製した。 収率：理論値の75％、 融点：203 〜205 ℃ C38H42N8O2 (642.80) 計算値：Ｃ 71.00 Ｈ 6.59 Ｎ 17.43 実測値： 70.85 6.63 17.43 Ｒf 値：0.43（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1) 質量スペクトル：m/e=642
【００７８】実施例10 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−メチル］−２−［１−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）−エチルオキシカルボニル］−ビフェニル ジメチルスルホキシド25ml中の４’−［（２−ｎ−プロ
ピル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
−２−カルボン酸504mg(1.0 ミリモル) 、１−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ）−エチルヨージド60
0mg 及び炭酸カリウム350mg の溶液を周囲温度で14時間
攪拌し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液約70ml中で攪拌
し、酢酸エチル30mlで３回抽出する。合わせた有機抽出
物を水洗し、蒸発させる。こうして得られた粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル100g；溶離剤：
塩化メチレン／エタノール=98:2)により精製する。 収量：325mg(理論値の48％) 、 融点：162 〜164 ℃ C41H46N4O5 (674.85) 計算値：Ｃ 72.97 Ｈ 6.87 Ｎ 8.30 実測値： 72.63 6.77 8.17 Ｒf 値：0.52（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1) 質量スペクトル：m/e=674
【００７９】実施例11 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−メチル］−２−（ピバロイルオキシメチルオキシカル
ボニル）−ビフェニル 実施例８と同様にしてジメチルホルムアミド中で４’−
［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−ビフェニル−２−カルボン酸とクロロメチルピ
バレートから調製した。 収率：理論値の76％、 融点：142 〜144 ℃ C38H42N4O4 (618.79) 計算値：Ｃ 73.76 Ｈ 6.84 Ｎ 9.09 実測値： 73.60 6.92 9.17 Ｒf 値：0.40（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1) 質量スペクトル：m/e=618
【００８０】実施例12 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（ブタ
ンスルタム−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−メチル］−２−（ピバロイルオキシメチルオキシ
カルボニル）−ビフェニル 実施例８と同様にしてジメチルホルムアミド中で４’−
［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（ブタンスル
タム−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸とクロロメチル
ピバレートから調製した。 収率：理論値の70％、 融点：油 C35H41N3O6S (631.80) 計算値：Ｃ 66.54 Ｈ 6.54 Ｎ 6.65 Ｓ 5.08 実測値： 66.21 6.67 6.54 5.34 Ｒf 値：0.49（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1) 質量スペクトル：m/e=631
【００８１】実施例13 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−メチル］−２−［１−（エトキシカルボニルオキシメ
チルオキシ）−カルボニル］−ビフェニル 実施例８と同様にしてジメチルホルムアミド中で４’−
［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−ビフェニル−２−カルボン酸と１−（エトキシ
カルボニルオキシ）−メチルクロリドから調製した。 収率：理論値の38.5％、 融点：123 〜125 ℃ C37H40N4O5 (620.76) 計算値：Ｃ 71.59 Ｈ 6.50 Ｎ 9.03 実測値： 71.57 6.58 9.03 Ｒf 値：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1) 質量スペクトル：m/e=620
【００８２】実施例14 ４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ビフェニル 実施例６と同様にしてエタノール中で４’−［（２−エ
トキシ−４−メチル−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−メチル］−２−（２−トリフェニルメチル−テトラゾ
ール−５−イル）−ビフェニルと水酸化ナトリウム溶液
から調製した。
【００８３】実施例15 ４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフ
ェニル 実施例６と同様にしてエタノール中で４’−［（２−エ
トキシ−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（２
−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）−ビ
フェニルと水酸化ナトリウム溶液から調製した。実施例16 ４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−ビフェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとトリフル
オロ酢酸から調製した。 収率：理論値の63％、 融点：238 〜240 ℃ Ｒf 値：0.62（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1)
【００８４】実施例17 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（ブタンスル
タム−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（ブタンスル
タム−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−
メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレートとトリフ
ルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の68％、 融点：>240℃ C28H29N3O4S (503.60) 計算値：Ｃ 66.77 Ｈ 5.80 Ｎ 8.34 実測値： 66.57 5.69 8.30 Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1)
【００８５】実施例18 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（３−クロロ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−
イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸 実施例１と同様にして塩化メチレン中でtert. ブチル
４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（３−クロロ
−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−
イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボキシレート
とトリフルオロ酢酸から調製した。 収率：理論値の43％、 融点：295 〜297 ℃ C31H29ClN4O2 (525.06) 計算値：Ｃ 70.91 Ｈ 5.57 Ｎ 10.67 Cl 6.75 実測値： 70.81 5.54 10.55 6.83 Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1)
【００８６】以下の医薬製剤の実施例に於いて、式Ｉの
あらゆる好適な化合物、特にＲ4 が１位または２位でＲ
a −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −基により置換されたテトラゾリ
ル基を表す化合物、またはＲ4 がカルボキシ基、１Ｈ−
テトラゾリル基、Ｒa Ｏ−ＣＯ−基、Ｒb −ＣＯ−Ｏ−
（Ｒc ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基またはＲb Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
（Ｒc ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基を表す化合物は活性物質と
して使用できる。実施例Ｉ ５ml当たり活性物質50mgを含むアンプル 活性物質 50mg KH2PO4 2mg Na2HPO4x2H2O 50mg NaCl 12mg 注射用の水 5mlまで添加調製 ：緩衝剤物質及び等張物質を水の一部に溶解する。
活性物質を添加し、それが完全に溶解された後、水を添
加して必要とされる容積にする。
【００８７】実施例II ５ml当たり活性物質100 mgを含むアンプル 活性物質 100mg メチルグルカミン 35mg グリコフロール 1000mg ポリエチレングリコール− ポリプロピレングリコール ブロックポリマー 250mg 注射用の水 5mlまで添加調製 ：メチルグルカミンを水の一部に溶解し、活性物質
を攪拌し、加熱しながら溶解する。溶媒の添加後に、水
を添加して所望の容積にする。
【００８８】実施例III 調製：活性物質、CaHPO4、ラクトース及びトウモロコシ
澱粉をPVP 水溶液で均一に湿らせる。その物質を２mmの
篩に通し、循環空気乾燥器中で50℃で乾燥し、再度篩分
ける。滑剤を添加した後、グラニュールを錠剤製造機中
で圧縮する。
【００８９】実施例IV 調製：活性物質を賦形剤と混合し、ゼラチン水溶液で湿
らせる。篩分け、乾燥した後、グラニュールをステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤コアーを形成
する。こうして製造したコアーを既知の方法により被覆
物で被覆する。着色剤を被覆懸濁液または溶液に添加し
てもよい。
【００９０】実施例Ｖ 調製：活性物質を賦形剤と混合し、PVP 水溶液で湿らせ
る。湿った物質を1.5mm の篩に通し、45℃で乾燥する。
乾燥後、それを再度篩分け、ステアリン酸マグネシウム
を添加する。この混合物をコアーに圧縮する。こうして
製造したコアーを既知の方法により被覆物で被覆する。
着色剤を被覆懸濁液または溶液に添加してもよい。
【００９１】実施例VI 調製：活性物質及びトウモロコシ澱粉を一緒に混合し、
水で湿らせる。湿った物質を篩分け、乾燥する。乾燥グ
ラニュールを篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合
する。最終混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセルに
充填する。
【００９２】実施例VII ５ml当たり活性物質50mgを含む経口用懸濁液 活性物質 50.0mg ヒドロキシエチルセルロース 50.0mg ソルビン酸 5.0mg 70％ソルビトール 600.0mg グリセロール 200.0mg 矯味矯臭薬 15.0mg 水 5.0mlまで添加調製 ：蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセル
ロースを攪拌しながらその中に溶解する。ソルビトール
溶液及びグリセロールの添加により、その混合物を周囲
温度に冷却する。周囲温度で、ソルビン酸、矯味矯臭薬
及び活性物質を添加する。その懸濁液を攪拌しながら脱
気して空気を除去する。50mgの投薬量が5.0 ml中に含ま
れる。
【００９３】実施例VIII 調製：硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質
をその融解物中に均一に分散させる。それを38℃に冷却
し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＳ 9360−4Ｃ 31/50 ＡＢＬ 9360−4Ｃ 31/505 ＡＣＪ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 235/26 Ｚ 401/04 ２３５ 8829−4Ｃ 403/04 8829−4Ｃ 403/10 ２３５ 8829−4Ｃ 403/14 ２３５ 8829−4Ｃ 471/04 １０７ Ｋ 8829−4Ｃ １０８ Ｋ 8829−4Ｃ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ 513/04 ３３１ 8415−4Ｃ (72)発明者 ジャック ヴァン メール ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ミッテル ビベラッハ シューベルトヴェーク ４ (72)発明者 ヴォルフガンク ヴィーネン ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 エップフ ィンゲン アム シースベルク 28 (72)発明者 ミハエル エンツェロート ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ヴァルト ハウゼン セバスチャン ザイラー シュ トラーセ 44

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 により表されるベンゾイミダゾール、その互変異性体及
    びこれらの塩。［式中、 Ｒ1 は水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
    子、C1-3アルキル基、C3-7シクロアルキル基、フルオロ
    メチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチ
    ル基を表し、 Ｒ2 はフタルイミノ基またはホモフタルイミノ基（フタ
    ルイミノ基中のカルボニル基はメチレン基により置換さ
    れていてもよく、またホモフタルイミノ基中のメチレン
    基は１個または２個のC1-3アルキル基により置換されて
    いてもよい）、 ５員、６員または７員のアルキレンイミノ基（必要によ
    り１個または２個のC1 -3アルキル基により置換されてい
    てもよい）（メチレン基はカルボニル基またはスルホニ
    ル基により置換されている）必要によりC1-3アルキル基
    またはフェニル基により一置換または二置換されていて
    もよいマレイン酸イミド基（これらの置換基は同じであ
    ってもよく、また異なっていてもよい）、 必要により１位でC1-6アルキル基またはC3-5シクロアル
    キル基により置換されていてもよいベンゾイミダゾール
    −２−イル基もしくは４，５，６，７−テトラヒドロ−
    ベンゾイミダゾール−２−イル基（上記のベンゾイミダ
    ゾール基の一つのフェニル核は更にフッ素原子またはメ
    チル基もしくはトリフルオロメチル基により置換されて
    いてもよい）；イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６
    −イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル
    基、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２
    −ａ］ピリジン−２−イル基、３−クロロ−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
    ン−２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−
    ２−イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ
    ル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、
    イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル基、イミ
    ダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル基、イミダゾ
    ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル基、イミダゾ
    ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、プリン−８−イ
    ル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル基、
    イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル基または
    イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基；炭素
    原子を介して結合されたピロリジン環、ピペリジン環ま
    たはピリジン環（フェニル基が２個の隣接炭素原子を介
    してピリジン環に縮合されていてもよく、またピロリジ
    ン環またはピペリジン環中のＮ原子に隣接しているメチ
    レン基がカルボニル基により置換されていてもよい）；
    または Ｒ7 −ＮＲ6 −ＣＯ−ＮＲ5 −基 （式中、 Ｒ5 は水素原子、C1-5アルキル基、シクロヘキシル基ま
    たはベンジル基を表し、 Ｒ6 は水素原子、C1-6アルキル基、アリル基、シクロヘ
    キシル基、ベンジル基またはフェニル基を表し、 Ｒ7 は水素原子またはC1-3アルキル基を表し、またはＲ
    6 及びＲ7 は、それらの間の窒素原子と一緒になって分
    枝していない環状C4 -6アルキレンイミノ基またはモルホ
    リノ基を表し、またはＲ5 及びＲ6 は一緒になってC2-3
    アルキレン基を表す）を表し、 Ｒ3 はC1-5アルキル基、C3-5シクロアルキル基またはC
    1-3アルコキシ基を表し、かつＲ4 は１位または２位で
    Ｒa −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −基により置換されたテトラゾ
    リル基、またはＲb −ＣＯ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−基、Ｒa Ｏ−ＣＯ−基もしくはＲb Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
    （Ｒc ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基を表し、 （式中、 Ｒa は直鎖または分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロアル
    キル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェ
    ニルエチル基、３−フェニルプロピル基、メトキシメチ
    ル基またはシンナミル基を表し、 Ｒb は直鎖または分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロアル
    キル基、フェニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル
    基、２−フェニルエチル基または３−フェニルプロピル
    基を表し、かつＲc は水素原子またはメチル基を表す）
    または(i) Ｒ1 及びＲ2 が先に定義されたとおりであ
    り、かつＲ3 がアルコキシ基を表す場合には、Ｒ4 はカ
    ルボキシ基、１Ｈ−テトラゾリル基または２Ｈ−テトラ
    ゾリル基を表してもよく、または(ii)Ｒ1 が先に定義さ
    れたとおりであり、Ｒ2 が１−メチル−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル基を除いて先に示された意味を有し、か
    つＲ3 がシクロプロピル基を表す場合には、Ｒ4 はカル
    ボキシ基を表してもよく、または(iii) Ｒ1 及びＲ3 が
    先に定義されたとおりであり、かつＲ2 がブタンスルタ
    ム−１−イル基を表す場合には、Ｒ4 はカルボキシ基を
    表してもよく、または(iv)Ｒ1 が先に定義されたとおり
    であり、Ｒ2 が１−メチル−５−フルオロ−ベンゾイミ
    ダゾール−２−イル基を表し、かつＲ3 がエチル基を表
    す場合には、Ｒ4 はカルボキシ基、１Ｈ−テトラゾリル
    基または２Ｈ−テトラゾリル基を表してもよい］
  2. 【請求項２】Ｒ1 が水素原子もしくは４位の塩素原子、
    C1-3アルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、 Ｒ2 がフタルイミノ基またはホモフタルイミノ基（フタ
    ルイミノ基中のカルボニル基はメチレン基により置換さ
    れていてもよい）、 ５員、６員または７員のアルキレンイミノ基（メチレン
    基はカルボニル基またはスルホニル基により置換されて
    いる）必要によりメチル基またはフェニル基により一置
    換または二置換されていてもよいマレイン酸イミド基
    （これらの置換基は同じであってもよく、また異なって
    いてもよい）、 必要により１位でC1-6アルキル基またはシクロアルキル
    基により置換されていてもよいベンゾイミダゾール−２
    −イル基もしくは４，５，６，７−テトラヒドロ−ベン
    ゾイミダゾール−２−イル基（上記のベンゾイミダゾー
    ル基の一つのフェニル核は更にフッ素原子またはメチル
    基もしくはトリフルオロメチル基により置換されていて
    もよい）；イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イ
    ル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−２−イル基、３−クロロ−５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−
    イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
    基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、イ
    ミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル基、イミダ
    ゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル基、イミダゾ
    ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル基、イミダゾ
    ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、プリン−８−イ
    ル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル基、
    イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル基または
    イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基；また
    は Ｒ7 −ＮＲ6 −ＣＯ−ＮＲ5 −基 （式中、 Ｒ5 は水素原子、C1-5アルキル基、シクロヘキシル基ま
    たはベンジル基を表し、 Ｒ6 は水素原子、C1-6アルキル基、アリル基、シクロヘ
    キシル基、ベンジル基またはフェニル基を表し、 Ｒ7 は水素原子またはC1-3アルキル基を表し、またはＲ
    6 及びＲ7 は、それらの間の窒素原子と一緒になって直
    鎖C4-6アルキレンイミノ基またはモルホリノ基を表し、
    またはＲ5 及びＲ6 は一緒になってC2-3アルキレン基を
    表す）を表し、 Ｒ3 がC1-5アルキル基、C3-5シクロアルキル基またはC
    2-3アルコキシ基を表し、かつＲ4 が１位または２位で
    Ｒa −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −基により置換されたテトラゾ
    リル基、またはＲb −ＣＯ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−Ｏ−Ｃ
    Ｏ−基、Ｒa Ｏ−ＣＯ−基もしくはＲb Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
    （Ｒc ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基を表し、（式中、 Ｒa は直鎖または分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロアル
    キル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェ
    ニルエチル基、３−フェニルプロピル基、メトキシメチ
    ル基またはシンナミル基を表し、 Ｒb は直鎖または分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロアル
    キル基、フェニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル
    基、２−フェニルエチル基または３−フェニルプロピル
    基を表し、かつＲc は水素原子またはメチル基を表す）
    または(i) Ｒ1 及びＲ2 が先に定義されたとおりであ
    り、かつＲ3 がアルコキシ基を表す場合には、Ｒ4 はカ
    ルボキシ基、１Ｈ−テトラゾリル基または２Ｈ−テトラ
    ゾリル基を表してもよく、または(ii)Ｒ1 が先に定義さ
    れたとおりであり、Ｒ2 が１−メチル−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル基を除いて先に示された意味を有し、か
    つＲ3 がシクロプロピル基を表す場合には、Ｒ4 はカル
    ボキシ基を表してもよく、または(iii) Ｒ1 及びＲ3 が
    先に定義されたとおりであり、かつＲ2 がブタンスルタ
    ム−１−イル基を表す場合には、Ｒ4 はカルボキシ基を
    表してもよく、または(iv)Ｒ1 が先に定義されたとおり
    であり、Ｒ2 が１−メチル−５−フルオロ−ベンゾイミ
    ダゾール−２−イル基を表し、かつＲ3 がエチル基を表
    す場合には、Ｒ4 はカルボキシ基、１Ｈ−テトラゾリル
    基または２Ｈ−テトラゾリル基を表してもよい請求項１
    に記載の一般式Ｉのベンゾイミダゾール、その互変異性
    体及びこれらの塩。
  3. 【請求項３】Ｒ1 が水素原子または４位のメチル基を表
    し、 Ｒ2 がイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−２−イル基、３−クロロ−５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ２−イル基、１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イ
    ル基、１−メチル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール
    −２−イル基またはブタンスルタム−１−イル基を表
    し、 Ｒ3 がC2-4アルキル基、シクロプロピル基またはC2-3ア
    ルコキシ基を表し、かつＲ4 が１位または２位でＲa −
    ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −基により置換されたテトラゾリル
    基、またはＲb −ＣＯ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−
    基、Ｒa Ｏ−ＣＯ−基もしくはＲb Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｒ
    c ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基を表す化合物、（式中、 Ｒa は直鎖または分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロアル
    キル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェ
    ニルエチル基、３−フェニルプロピル基、メトキシメチ
    ル基またはシンナミル基を表し、 Ｒb は直鎖または分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロアル
    キル基、フェニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル
    基、２−フェニルエチル基または３−フェニルプロピル
    基を表し、かつＲc は水素原子またはメチル基を表
    す）、及び化合物４’−［（２−シクロプロピル−４−
    メチル−６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダ
    ゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダ
    ゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カル
    ボン酸、４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−
    （４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−
    イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸、４’
    −［（２−エトキシ−４−メチル−６−（４，５，６，
    ７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
    ル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
    ニル、４’−［（２−シクロプロピル−４−メチル−６
    −（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベ
    ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビフェニル
    −２−カルボン酸、４’−［（２−エトキシ−４−メチ
    ル−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イ
    ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−ビ
    フェニル−２−カルボン酸、４’−［（２−エトキシ−
    ４−メチル−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
    ２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
    ル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
    ニル、４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（１
    −メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイ
    ミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テト
    ラゾール−５−イル）−ビフェニル、４’−［（２−エ
    チル−４−メチル−６−（１−メチル−５−フルオロ−
    ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール
    −１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル）−ビフェニル、４’−［（２−エチル−４−
    メチル−６−（１−メチル−５−フルオロ−ベンゾイミ
    ダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イ
    ル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸及び４’
    −［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（ブタンス
    ルタム−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
    −メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸である請求項
    １に記載の一般式Ｉのベンゾイミダゾール、その互変異
    性体及びこれらの塩。
  4. 【請求項４】(a) ４’−［（２−エチル−４−メチル−
    ６−（１−メチル−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール
    −２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
    ル］−ビフェニル−２−カルボン酸、(b) ４’−［（２
    −ｎ−プロピル−４−メチル−６−（ブタンスルタム−
    １−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
    ル］−ビフェニル−２−カルボン酸、(c) ４’−［（２
    −シクロプロピル−４−メチル−６−（イミダゾ［１，
    ２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−
    １−イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸、
    (d) ４’−［（２−シクロプロピル−４−メチル−６−
    （５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−
    イル）−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸及び
    (e) ４’−［（２−エトキシ−４−メチル−６−（１−
    メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミ
    ダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イル）−ビフェニルである請求項１に記載
    の一般式Ｉの化合物、その互変異性体及びこれらの塩。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４の少なくとも一項に記載の
    化合物と無機または有機の酸または塩基との生理学上許
    される塩。
  6. 【請求項６】 請求項１〜４の少なくとも一項に記載の
    化合物または請求項５に記載の生理学上許される塩を、
    必要により一種以上の不活性な担体及び／または希釈剤
    と一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。
  7. 【請求項７】 アンギオテンシン拮抗活性を有する医薬
    組成物を調製するための請求項１〜５の少なくとも一項
    に記載の化合物の使用。
  8. 【請求項８】 請求項１〜５の少なくとも一項に記載の
    化合物を非化学的な方法により一種以上の不活性な担体
    及び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求項
    ６に記載の医薬組成物の調製法。
  9. 【請求項９】a)必要により反応混合物中で生成されても
    よい一般式 【化２】 ［式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１〜４に定義されたとお
    りであり、 基Ｘ1 またはＹ1 の一つは一般式 【化３】 の基を表し、かつその他の基Ｘ1 またはＹ1 は一般式 【化４】 の基を表す、（式中、 Ｒ3 及びＲ4 は請求項１〜４に定義されたとおりであ
    り、 Ｒ5 は水素原子またはＲ3 ＣＯ−基（式中、Ｒ3 は先に
    定義されたとおりである）を表し、 Ｚ1 及びＺ2(これらは同じであってもよく、また異なっ
    ていてもよい）は必要によりC1-6アルキル基により置換
    されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基またはメルカ
    プト基を表し、またはＺ1 及びＺ2 は一緒になって酸素
    原子もしくは硫黄原子；必要によりC1-3アルキル基によ
    り置換されていてもよいイミノ基；または夫々２個また
    は３個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基または
    アルキレンジチオ基を表す）］の化合物を環化し、そし
    て必要によりこのようにして得られたＮ−オキサイドを
    還元し、または b)一般式 【化５】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜４に定義されたとおり
    である）のベンゾイミダゾールを一般式 【化６】 （式中、 Ｒ4 は請求項１〜４に定義されたとおりであり、かつＺ
    3 は求核性脱離基を表す）のビフェニル化合物と反応さ
    せ、または c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はカルボキシ基を表
    す）を調製するために、一般式 【化７】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜４に定義されたとおりであり、
    かつＲ4 ’は加水分解、熱分解または水添分解によりカ
    ルボキシ基に変換し得る基を表す）の化合物を相当する
    カルボキシ化合物に変換し、または d)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は１Ｈ−テトラゾリル
    基を表す）を調製するために、一般式 【化８】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は請求項１〜４に定義されたとおり
    であり、かつＲ4 ”は１位または３位で保護基により保
    護された１Ｈ−テトラゾリル基を表す）の化合物から保
    護基を開裂し、または e)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は１Ｈ−テトラゾリル
    基を表す）を調製するために、一般式 【化９】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜４に定義されたとおり
    である）の化合物をアジ化水素酸またはその塩と反応さ
    せ、または f)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は１位または２位でＲ
    a −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−基により置換されたテトラゾリ
    ル基を表し、またはＲ4 はＲa Ｏ−ＣＯ−基、Ｒb −Ｃ
    Ｏ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基もしくはＲb Ｏ−
    ＣＯ−Ｏ−（Ｒ c ＣＨ）−Ｏ−ＣＯ−基を表す）を調製
    するために、一般式 【化１０】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜４に定義されたとおりであり、
    かつＲ4 ”’はカルボキシ基、１Ｈ−テトラゾリル基ま
    たは２Ｈ−テトラゾリル基を表す）の化合物を一般式 Ｚ4 −Ｙ2 (IX) （式中、 Ｙ2 はＲa −ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2 −基、Ｒb −ＣＯ−Ｏ−
    （Ｒc ＣＨ）−基、Ｒ b Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｒc ＣＨ）−
    基またはＲa −基（式中、Ｒa 〜Ｒc は請求項１〜４に
    定義されたとおりである）を表し、かつＺ4 は求核性脱
    離基を表し、またはＹ2 がＲa −基を表す場合には、Ｚ
    4 はヒドロキシ基を表してもよい）の化合物と反応さ
    せ、そして必要により、反応性基を保護するために反応
    a)〜f)中に使用された保護基を開裂し、かつ／または続
    いて、所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物
    の１−，３−異性体混合物を異性体分離によりその１−
    異性体及び３−異性体に分割し、またはこうして得られ
    た一般式Ｉの化合物をその塩、更に特別には医薬上の使
    用のために無機または有機の酸または塩基とのその生理
    学上許される塩に変換することを特徴とする請求項１〜
    ５に記載の一般式Ｉのベンゾイミダゾールの調製法。
JP5179485A 1992-07-22 1993-07-21 ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 Pending JPH06179659A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4224133:2 1992-07-22
DE4224133A DE4224133A1 (de) 1992-07-22 1992-07-22 Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06179659A true JPH06179659A (ja) 1994-06-28

Family

ID=6463804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5179485A Pending JPH06179659A (ja) 1992-07-22 1993-07-21 ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0581166A1 (ja)
JP (1) JPH06179659A (ja)
KR (1) KR940005584A (ja)
CN (1) CN1050122C (ja)
AU (1) AU675433B2 (ja)
CA (1) CA2100927A1 (ja)
CZ (1) CZ144993A3 (ja)
DE (1) DE4224133A1 (ja)
FI (1) FI933284A (ja)
HU (1) HUT64955A (ja)
IL (1) IL106408A (ja)
MX (1) MX9304424A (ja)
NO (1) NO300772B1 (ja)
NZ (1) NZ248217A (ja)
PL (1) PL172929B1 (ja)
RU (1) RU2126401C1 (ja)
SG (1) SG43083A1 (ja)
SK (1) SK73293A3 (ja)
TW (1) TW229207B (ja)
ZA (1) ZA93529B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024334A1 (fr) * 1995-12-28 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives du benzimidazole
WO1999000373A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazole
JP2003531203A (ja) * 2000-04-21 2003-10-21 リチュテル・ゲデオン・ヴェジェーセティ・ジャール・エルテー 公知のテトラゾ−ル誘導体の合成方法
WO2005011736A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Tohoku Techno Arch Co., Ltd. アルツハイマー病の予防および／または治療剤

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4233590A1 (de) * 1992-10-06 1994-04-07 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4324580A1 (de) * 1993-07-22 1995-01-26 Thomae Gmbh Dr K Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN101891735B (zh) * 2009-11-25 2012-07-18 北京理工大学 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途
CN101921265B (zh) * 2009-11-25 2012-07-04 北京理工大学 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途
CA2852964A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic piperazine compounds
CN105820125B (zh) * 2015-01-09 2018-12-07 北京中医药大学 一种用于治疗高血压的化合物及其制备方法和用途
CN105384729B (zh) * 2015-07-09 2019-02-19 天津青松华药医药有限公司 替米沙坦酯类衍生物及其制备方法与应用
CN106749220B (zh) * 2017-01-18 2019-08-06 东华大学 一种6’-取代苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024334A1 (fr) * 1995-12-28 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives du benzimidazole
EA002357B1 (ru) * 1995-12-28 2002-04-25 Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные бензимидазола
WO1999000373A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazole
JP2003531203A (ja) * 2000-04-21 2003-10-21 リチュテル・ゲデオン・ヴェジェーセティ・ジャール・エルテー 公知のテトラゾ−ル誘導体の合成方法
WO2005011736A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Tohoku Techno Arch Co., Ltd. アルツハイマー病の予防および／または治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0581166A1 (de) 1994-02-02
ZA93529B (en) 1995-01-23
HU9302115D0 (en) 1993-10-28
TW229207B (ja) 1994-09-01
NO932636L (no) 1994-01-24
SG43083A1 (en) 1997-10-17
DE4224133A1 (de) 1994-01-27
CA2100927A1 (en) 1994-01-23
AU4209493A (en) 1994-01-27
FI933284A (fi) 1994-01-23
CZ144993A3 (en) 1994-03-16
PL299754A1 (en) 1994-03-21
NO932636D0 (no) 1993-07-21
IL106408A0 (en) 1993-11-15
SK73293A3 (en) 1994-04-06
NO300772B1 (no) 1997-07-21
CN1050122C (zh) 2000-03-08
RU2126401C1 (ru) 1999-02-20
HUT64955A (en) 1994-03-28
IL106408A (en) 1998-08-16
CN1083812A (zh) 1994-03-16
NZ248217A (en) 1996-06-25
PL172929B1 (pl) 1997-12-31
AU675433B2 (en) 1997-02-06
FI933284A0 (fi) 1993-07-21
MX9304424A (es) 1994-01-31
KR940005584A (ko) 1994-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2539113B2 (ja) ベンゾイミダゾ―ル、これらの化合物を含む製薬組成物
JP2709225B2 (ja) ベンズイミダゾール類及びこれらの化合物を含有する薬剤組成物
JPH07258221A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
JPH05247074A (ja) フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
JPH06179659A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
JPH0625234A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
AU660209B2 (en) Heteroaryl substituted biphenylmethyl benzimidazoles
EP0543263A2 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4212250A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung