PL172929B1

PL172929B1 - Pochodne benzimidazolu PL PL PL PL

Info

Publication number: PL172929B1
Application number: PL93299754A
Authority: PL
Inventors: Norbert Hauel; Uwe Ries; Meel Jacques Van; Wolfgang Wienen; Michael Entzeroth
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1992-07-22
Filing date: 1993-07-21
Publication date: 1997-12-31
Also published as: EP0581166A1; IL106408A; SG43083A1; IL106408A0; CN1050122C; AU4209493A; ZA93529B; NO300772B1; KR940005584A; CZ144993A3; NO932636D0; RU2126401C1; CA2100927A1; NZ248217A; JPH06179659A; MX9304424A; FI933284A7; NO932636L; SK73293A3; HUT64955A

Abstract

1 . Pochodne benzimidazolu o wzorze 1, w którym podstawniki m aja nastepujace znaczenia R1 oznacza grupe metylowa w pozycji 4, R2 oznacza grupe inudazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo, 5,6,7,8-te- trahydro-imidazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo. 1 -metylobenzymidazol- 2-ilo, 1-m ety lo-5-fluoro-benzym idazol-2-ilo lu b grupe butanesultam -1 -ilowa, R3 oznacza grupe C2-4-alkilowa, cyklopropylowa lub C2- 3-al- koksylowa i R4 oznacza grupe 2-(piwaloilokarboksymetylo)-tetrazol-5-il, 1-(cy k lo h e k sy lo k arb o n y lo k sy )-e to k sy k arb o n y l, 2- (piwaloiloksymetoksykarbonyl) i (1-etoksykarbonyloksymeto- ksy)-karbonyl albo jest zwiazkiem wybranym sposród. k w as 4 '-[(2 -cy c lo p ro p y lo -4 -m e ty lo -6 -(5 ,6 , 7,8 - tetrahydroim idazo[1 2-a]pirydyno-2-ilo)-benzimida-zolo-1 -i- lo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy, kwas 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahy droimida- zo[ 1,2-a]pirydyno-2-ilo)-benzimidazolo-1 -ilo)-metylo-bifenylol- -2-karboksylowy, 4 '-[(2-etoksy-4-m etylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroim idaz - o [1,2 -a ]pirydyno-2-ilo)-benzim ldazolol-ilo)-m etylo]-2-(1 - H-tetrazolo-5-ilo)-bifenyl, k w a s 4'-[(2-cyclopropylo-4-metylo-6-(imidazo[ 1,2- a ]pirydyno-2-ilo)-benzimldazolo-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2- karboksylowy, kw as 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(imidazo[ 1,2-a]pirydyno-2- ilo)-benzimidazolo -1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy, 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(imidazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo)- benzimidazolo-1-ilo)-metylol-2-(1H-tetrazolo-5-ilo)-bifenyl, 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(1-metylo-benzimidazolo-2-ilo)- -benzimidazolo-1-ilo)-metylol-2-(1H-tetrazolo-5-ilo)-bifenyl, 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-metylo-5-fluoro-benzimidazol- o-2-ilo)-benzimidazolo-1-ilo)-metylo]-2-(1H-tetrazolo-5-ilo)-b- ifenyl........................................ W Z Ó R 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne benzimidazolu o wzorze 1 o własnościach leczniczych.

Znane ze stanu techniki pochodne benzimidazolu są inne, niż przedstawione zgodnie z wynalazkiem. Pochodne benzmidazolu ujawnione w europejskim opisie zgłoszeniowym nr EP-A-0392317 różnią się wybraniem innego podstawnika R2. Natomiast pochodne benzimidazolu ujawnione w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-468470 posiadają inny podstawnik Ri, a ponadto w zgłoszeniu tym ujawniono jedynie monopodstawione benzimidazole.

Wynalazek obejmuje tautomery tych związków oraz ich sole, zwłaszcza dla farmaceutycznego zastosowania fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami i zasadami, które stanowią cenne czynniki antagonistyczne wobec angiotensyny, szczególnie czynniki antagonistyczne wobec angiotensyny II.

Pochodne benzmimidazolu przedstawione są wzorem 1, w którym podstawniki mają następujące znaczenia:

Ri oznacza grupę metylową w pozycji 4,

R2 oznacza grupę imidazo [1,2-a]pirydyno-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo, 1-metylobenzymidazol-2-ilo, i-metylo-5-nuoro-benzymidazol-2-ylo lub grupę butanesultam-1 -ilową

R3 oznacza grupę C2-4-alkilową, cyklopropylową lub C2-3-alkoksylową i

R4 oznacza grupę 2-(piwaloilokarboksymetylo)-tetrazol-5-il, lub 1-(cykloheksylokarbonyloksy)-etoksykarbonyl, 2-(piwaloiloksymetoksykarbonyl), (1-etoksykarbonyloksymetoksyj-karbonyl albo związkiem wybranym spośród:

kwas 4'-[(2-cyclopropylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroimid&zo[1,2-a]pirydyno-2-ilo)benzimida.olo-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy, ₍ kwas 4'-[(2-etok.sy-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo)benzimidazolo-1 -ilo)-metylo] -bifenylo-2-karboksylowy,

4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(5,6,7,8ttetrahydroimidazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo)-benzimidazolo-1-ilo)-metylo]-2-(1H-tetrazolo-5-ilo)-bifenyl, kwas 4'-[(2-cyclopropylo-4-metylo-6-(imidazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo)-benzimidazolo-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy, kwas 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(imidazo[ 1,2-a]^iiy^c^d^r^(^--^-iilo)-bi^^i^:^)mii^^<^l<^^ 1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karlto ksylowy,

4'- [(2-etoksy-4-metylo-6-(imidazo[ I,2-a]pirydyno-2-ilo)-benzimid<α.olo-1 -ilo> metylo] 2-( 1H-tetrazolo-5-ilo)-bifenyl, ,

4'-[(2-etoksyi4-metylo-6-( 1 -metylo-benzimid&zolo-2-ilo)benzimidazolo-1 -ilo)-metylo] -2-(1H-tetrazolo-5-ilo)-bifenyl,

4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-metylo-5-fΊuoto-benzimidazolo-2iilo)benzimidazolo- i-ilo)-metylo]-2-(1H-tetrazolOi5-ilo)-bifenyl, , kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1 -metyloi5-fluoro-benzimłd;α:olo-2-ilo)benzimidćazolo-1 ylo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy, .

i kwas 4'-[(2-n-ptopylOi4-metylOi6-(butanesultamo-1iilo)ibenzimidazolo-I.-ilo)-metylo]i bifenylo-2-karboksylowy, ich tautomery i sole.

Korzystne związki stanowią:

kwas 4'-[(2iCyclopropylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pitydyno-2ilo)benzimidazolo-1 -ilo)-met^lol-bifenylo-2-ka^l^i^l^s^;^l<^^y, kwas 4'-[(2-cyclopropylo-4-metylo-6-(imidazo[ 1,2ialpilydyno-2-ilo)benzimidasolo-1 ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,

4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(1imetylo-benzimidazolo-2-ilo)-benzimidazol-I-ilo)-metylo]2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifeny1,

4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1 -met.ylOi5-fluoro-benzimid;αolo-2-ίlo)-benzirnid;aίolcl-1 -ilo) -metylo]-2-(1H-tetrazolo-5-ilo)-bifenyl, lub kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(butanesultamo-1-ilo)-benzimid&zolo-i-ilo)-metylo]i bifenyloi2-karboksylowy, ich tautomerów i soli.

172 929

Najkorzystniej szym jest kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(butanesultamo-1 -ilo)-benzimidazolo-1 -ilo)-metylo]bifenylo-2-karboksylowy, jego tautomery i sole.

Najkorzystniejsze są związki o wzorze 1 w postaci fizjologicznie akceptowalnej soli.

Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się następującymi sposobami:

a) poddaje się cyklizacji ewentualnie utworzony w mieszaninie reakcyjnej związek o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 mają znaczenia wymienione na wstępie, jeden z rodników X1 albo Y1 oznacza grupę o wzorze ogólnym 10, a drugi z rodników X1 albo Y1 oznacza grupę o wzorze ogólnym 11, przy czym R3 i R4 mają znaczenia podane na wstępie, R5 oznacza atom wodoru albo grupę R3CO, przy czym R3 ma wyżej podane znaczenie, Z1Z2, które są ewentualnie jednakowe albo różne, oznaczają ewentualnie podstawione przez grupy alkilowe o 1 - 6 atomach węgla grupy aminowe, hydroksylowe albo merkaptanowe, albo Z1 i Z2 razem oznaczają atom tlenu albo siarki, ewentualnie podstawioną przez grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla grupę iminową, grupę alkilenodioksy albo alkilenoditio o każdorazowo 2 albo 3 atomach węgla.

Cyklizację przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku albo w mieszaninie rozpuszczalników jak w etanolu, izopropanolu, lodowatym kwasie octowym, benzenie, chlorobenzenie, toluenie, ksylenie, glikolu, eterze monometylowym glikolu, eterze dimetylowym glikolu dietylenowego, sulfolanie, dimetyloformamidzie, tetralinie albo w nadmiarze stosowanego do wytwarzania związku o wzorze ogólnym 2 środka acylującego, np. w odpowiednim nitrylu, bezwodniku, halogenku kwasowym, estrze albo amidzie, na przykład w temperaturze 0 -250°C, korzystnie jednak w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie w obecności środka kondensującego jak tlenochlorku fosforu, chlorku tionylu, chlorku sulfurylu, kwasu siarkowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu solnego, kwasu fosforowego, polifosforowego, bezwodnika octowego albo ewentualnie także w obecności zasady jak etanolami potasu albo tert-butanolanu potasu. Cyklizację przeprowadza się jednak ewentualnie także bez rozpuszczalnika i/albo środka kondensującego.

Szczególnie korzystnie reakcję przeprowadza się jednak w ten sposób, że związek o wzorze ogólnym 2 wytwarza się w mieszaninie reakcyjnej przez redukcję odpowiedniego o-nitro-amino-związku ewentualnie w obecności kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym R3COOH albo przez acylowanie odpowiedniego o-diamino-związku. Przy przerwaniu redukcji grupy nitrowej na etapie hydroksyloaminy przy następnej cyklizacji otrzymuje się N-tlenek związku o wzorze ogólnym 1. Tak otrzymany N-tlenek przeprowadza się następnie drogą redukcji w odpowiedni związek o wzorze ogólnym 1.

Następną redukcję otrzymanego N-tlenku o wzorze 1 przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku takim jak woda, woda/etanol, metanol, lodowaty kwas octowy, octan etylu albo dimetyloformamid, wodorem w obecności katalizatora wodorowaniajak niklu Raney'a, platyny albo układu palladwęgiel, metalami jak żelazem, cyną albo cynkiem w obecności kwasu jak kwasu octowego, kwasu solnego albo siarkowego, solami jak siarczanem żelaza(II), chlorkiem cyny(II) albo podsiarczanem sodu, albo hydrazyną w obecności niklu Raney'a w temperaturze 0 - 50°C, korzystnie jednak w temperaturze pokojowej.

b) Benzimidazol o wzorze ogólnym 3, w którym R1 - R3 mają znaczenia podane na wstępie, poddaje się reakcji ze związkiem bifenylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R4 ma znaczenie podane ma wstępie, a Z3 oznacza nukleofilową grupę wyjściową jak atom chlorowca, np. atom chloru, bromu albo jodu, albo grupę sulfonyloksylową, np. grupę metanosulfonyloksylową, fenylosulfonyloksylową albo grupę p-toluenosuifonyloksylową.

Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku albo w mieszaninie rozpuszczalników jak w chlorku metylenu, eterze dietylowym, tetrahydrofuranie, dioksanie, dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie albo w benzenie, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas jak węglanu sodu, węglanu potasu, wodorotlenku sodu, tert-butanolanu potasu, wodorku sodu, trietyloaminy albo pirydyny, przy czym obydwie ostatnie służą ewentualnie także jako rozpuszczalnik, korzystnie w temperaturze 0 - 1.00°C, np. w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i 50°C.

172 929

Z reakcji otrzymuje się przeważnie mieszaninę izomerów 1 i 3, którą ewentualnie następnie rozdziela się na odpowiednie izomery 1 i 3 drogą krystalizacji albo chromatograficznie przy zastosowaniu nośnika jak żelu krzemionkowego albo tlenku glinu.

c) W celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupę karboksylową, związek o wzorze ogólnym 5, w którym R1-R3 mają znaczenie podane na wstępie, a R4' oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę karboksylową za pomocą hydrolizy, termolizy albo hydrogenolizy, przeprowadza się w odpowiedni karboksyzwiązek.

Przykładowo funkcjonalne pochodne grupy karboksylowej jak jej niepodstawione albo podstawione amidy, estry, tioloestry, ortoestry, iminoetery, amidyny albo bezwodniki, grupę nitrylową albo grupę tetr^olilową przeprowadza się w grupę karboksylową za pomocą hydrolizy, estry z trzeciorzędowymi alkoholami, np. ester tert-butylowy, przeprowadza się w grupę karboksylową za pomocą termolizy, a estry z aryloalkanolami, np. ester benzylowy, przeprowadza się w grupę karboksylową za pomocą hydrogenolizy.

Hydrolizę przeprowadza się korzystnie albo w obecności kwasu jak kwasu solnego, siarkowego, fosforowego, trichlorooctowego albo kwasu trifluorooctowego, albo w obecności zasady jak wodorotlenku sodu albo wodorotlenku potasu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, woda/metanol, etanol, woda/etanol, woda/izopropanol, woda/dioksan, chlorek metylenu albo chloroform, w temperaturze -10 - 120°C, np. w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W przypadku hydrolizy w obecności organicznego kwasu jak kwasu trichlorococtowego albo trifluorooctowego ewentualnie obecne alkoholowe grupy hydroksylowe można jednocześnie przeprowadzić w odpowiednią grupę acyloksylową jak grupę trifluoroacetoksylową.

Jeżeli R4' w związku o wzorze ogólnym 5 oznacza grupę cyjanową albo aminokarbonylową, to grupy te można przeprowadzić w grupę karboksylową także azotynem, np. azotynem sodu, w obecności kwasu jak kwasu siarkowego, przy czym stosuje się go korzystnie jednocześnie jako rozpuszczalnik, w temperaturze 0 - 50°C.

Jeżeli R4' w związku o wzorze ogólnym 5 oznacza na przykład grupę tert-butoksykarbonylową, to grupę tert-buty Iową można odszczepić termicznie ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku jak w chlorku metylenu, chlorformie, benzenie, toluenie, tetra-hydrofuranie albo dioksanie i korzystnie w obecności katalitycznej ilości kwasu jak kwasu p-toluenosulfonowego, siarkowego, fosforowego albo kwasu polifosforowego, korzystnie w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, np. w temperaturze 40 - 100°C.

Jeżeli R' w związku o wzorze ogólnym 5 oznacza na przykład grupę benzyloksykarbonylową, to grupę benzylową można odszczepić również hydrogenolitycznie w obecności katalizatora wodorowania jak układ pallad/węgiel w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, etanol/woda, lodowaty kwas octowy, octan etylu, dioksan albo dimetyloformamid, korzystnie w temperaturze 0 - 50°C, np. w temperaturze pokojowej, i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 0,1 - 0,5 MPa. Przy hydrogenolizie mogą ulec redukcji jednocześnie inne rodniki, np. grupa nitrowa do grupy aminowej, grupa benzyloksylowa do grupy hydroksylowej, grupa winylidenowa do odpowiedniej grupy alkilidenowej albo grupa kwasu cynamonowego do odpowiedniej grupy kwasu fenylopropionowego, albo mogą zostać zastąpione przez atomy wodoru, np. atom chlorowca przez atom wodoru.

d) W celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupę 1H-tetrazolilową, odszczepia się grupę zabezpieczającą od związku o wzorze ogólnym 6, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie podane na wstępie, a R4 oznacza zabezpieczoną w pozycji 1 albo 3 przez grupę zabezpieczającą grupę 1H-tetrazolilową.

Jako grupa zabezpieczająca wchodzi w rachubę grupa trifenylometylowa, tributylocyny albo grupa trifenylocyny.

Odszczepienie zastosowanej grupy zabezpieczającej przeprowadza się przeważnie w obecności chlorowcowodoru, korzystnie w obecności chlorowodoru, w obecności zasady jak wodorotlenku sodu albo alkoholowego roztworu amoniaku w odpowiednim rozpuszczalniku jak w chlorku metylenu, metanolu, układzie metanol/amoniak, etanolu albo izopropanolu, w temperaturze 0 - 100°C, korzystnie jednak w temperaturze pokojowej, albo też, jeżeli reakcję

172 929 przeprowadza się w obecności alkoholowego roztworu amoniaku, w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze 100 - 150°C, korzystnie w temperaturze 120 - 140°C.

e) W celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupę 1H-tet.razoIilową, związek o wzorze ogólnym 7, w którym R1 - R3 mają znaczenie podane na wstępie, poddaje się reakcji z kwasem azotowodorowym albo jego solami.

Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku jak benzenie, toluenie albo dimetyloformamidzie, w temperaturze 80 - 150°C, korzystnie w temperaturze 125°C. Przy tym korzystnie albo kwas azotowodorowy uwalnia się podczas reakcji z azydku metalu alkalicznego, np. z azydku sodu, w obecności słabego kwasu jak chlorku amonu, albo otrzymaną w mieszaninie reakcyjnej przy reakcji z solą kwasu azotowodorowego korzystnie z azydkiem glinu albo azydkiem tributylocyny, które poza tym korzystnie są wytwarzane w mieszaninie reakcyjnej przez reakcję chlorku glinu albo chlorku tributylocyny z azydkiem metalu alkalicznego jak azydkiem sodu, sól tetrazolidu następnie uwalnia się przez zakwaszenie rozcieńczonym kwasem jak 2 N kwasem solnym albo 2 N kwasem siarkowym.

f) W celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza podstawioną w pozycji 1 albo 2 przez grupę Ra-CO-O-CH grupę tetrazolilową, grupę RaO-CO, Rb-CO-O(Rc-CH)-O-CO albo RbO-CO-O-(Rc-CH)-O-CH, związek o wzorze ogólnym 8, w którym R1-R3 mają znaczenie podane na wstępie, a R4oznacza grupę karboksylową, 1H-tetrazolilową albo grupę 2H-tetrazolilową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 9, w którym Y2 oznacza grupę Ra-CO-O-CH2, Rb-CO-O-(Rc-CH), RbO-CO-O-(RcCH) albo grupę Ra, przy czym Ra-Rc mają znaczenie podane na wstępie, a Z4 oznacza nukleofilową grupę wyjściową jak atom chlorowca, np. atom chloru albo bromu, albo też, gdy Y oznacza grupę Ra, Z4. oznacza grupę hydroksylową.

Reakcję przeprowadza się korzystnie przez estryfikację odpowiednim alkoholem albo odpowiednią reaktywną pochodną jak halogenkiem, korzystnie w rozpuszczalniku albo w mieszaninie rozpuszczalników jak w wodzie, chlorku metylenu, chloroformie, eterze, tetrahydrofuranie, dioksanie albo dimetyloformamidzie, albo w nadmiarze środka acylującego jako rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności środka aktywującego kwas albo pochłaniającego wodę jak chlorku tionylu, z ich bezwodnikami, estrami albo halogenkami, ewentualnie w obecności nieorganicznej albo trzeciorzędowej organicznej zasady jak wodorotlenku sodu, węglanu potasu, trietyloaminy albo pirydyny, przy czym dwie ostatnie służą ewentualnie jednocześnie także jako rozpuszczalnik, w temperaturze -25 - 100°C, korzystnie jednak w temperaturze -10 - 80°C.

W przypadku przeprowadzania wyżej opisanych reakcji można ewentualnie obecne grupy reaktywne jak grupy hydroksylowe albo iminowe zabezpieczyć podczas reakcji zwykłymi grupami zabezpieczającymi, które po reakcji znowu odszczepia się.

Jako grupy zabezpieczające wchodzą w rachubę na przykład dla grupy hydroksylowej grupa trimetylosililowa, acetylową, benzoilowa, metylowa, etylowa, tert-butylowa, benzylowa albo grupa tetrahydropiranylowa, a jako grupa zabezpieczająca dla grupy iminowej w rachubę wchodzi grupa acetylową, benzoilową, etoksykarbonylową albo grupa benzylowa.

Ewentualnie następne odszczepienie zastosowanej grupy zabezpieczającej prowadzi się korzystnie hydrolitycznie w wodnym rozpuszczalniku, np. w wodzie, układzie izopropanol/woda, tetrahydrofuran/woda albo dioksan/woda, w obecności kwasu jak kwasu solnego albo siarkowego, albo w obecności zasady alkalicznej jak wodorotlenku sodu albo wodorotlenku potasu, w temperaturze 0 - 100°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Odszczepienie grupy benzylowej prowadzi się jednak korzystnie hydrogenolityczme, np. wodorem w obecności katalizatora jak pallad/węgiel w rozpuszczalniku jak metanolu, etanolu, octanie etylu albo lodowatym kwasie octowym, ewentualnie z dodatkiem kwasu jak kwasu solnego, w temperaturze 0 - 50°C, jednak korzystnie w temperaturze pokojowej, i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 0,1 - 0,7 Mpa, korzystnie jednak 0,3 - 0,5 MPa. .

Tak otrzymaną mieszaninę izomerów związku o wzorze ogólnym 1 można ewentualnie rozdzielić korzystnie chromatograficzmie przy zastosowaniu nośnika jak żelu krzemionkowego albo tlenku glinu.

172 929

Dalej wytworzone związki o wzorze ogólnym 1 można przeprowadzić w ich sole addycyjne z kwasami, zwłaszcza dla farmaceutycznego zastosowania w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami. Jako kwasy wchodzą tu w rachubę na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, fosforowy, fumarowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, winowy albo kwas maleinowy.

Poza tym tak wytworzone nowe związki o wzorze ogólnym 1, jeżeli zawierają one grupę karboksylową albo 1H-tetrazolilową, można ewentualnie następnie przeprowadzić w sole z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami, zwłaszcza dla zastosowania farmaceutycznego w fizjologicznie tolerowane sole. Jako zasady wchodzą tu w rachubę na przykład wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, cykloheksyloamina, etanoloamina, dietanoloamina i trietanoloamina.

Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorach ogólnych 2 - 9 są częściowo znane z literatury albo otrzymuje się je sposobami znanymi z literatury.

Tak na przykład związek o wzorze ogólnym 2 otrzymuje się przez alkilowanie odpowiedniego o-amino-acyloamino-związku związkiem o wzorze ogólnym 4. Potrzebny do tego o-amino-acylo-amino-związek otrzymuje się przez redukcję odpowiedniego o-nitro-acyloamino-związku, który ze swej strony otrzymuje się przez nitrowanie odpowiedniego acyloamino-acetofenonu, następne przeprowadzenie otrzymanego odpowiedniego o-nitro-acyloamino-acetofenonu w odpowiedni oobromo-acetofenon, następną cyklizację oobromo-acetofenonu z odpowiednim amidem kwasowym i następną redukcję grupy nitrowej. Przed redukcją grupy nitrowej można tak otrzymany oksazol-4-ilo-związek za pomocą odpowiedniej aminy, korzystnie amoniakiem, pod ciśnieniem przeprowadzić w odpowiedni imidazol-4-ilo-związek albo tak otrzymany niepodstawiony w pozycji 1 imidazol-4-ilo-związek drogą alkilowania przeprowadza się w odpowiedni alkilowany w pozycji 1 imidazoM-ilo-związek.

Związek wyjściowy o wzorze ogólnym 3 otrzymuje się przez redukcję i cyklizację opisanego wyżej o-nitro-acyloamino-związku.

Związki wyjściowe o wzorach ogólnych 5, 6,7 i 8 otrzymuje się przez reakcję związku o wzorze ogólnym 3 z odpowiednim związkiem o wzorze ogólnym 4.

Nowe związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Stanowią one czynniki antagonistyczne wobec angiotensyny, zwłaszcza czynniki antagonistyczne wobec angiotensyny Π.

Przykładowo poniższe związki

A kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-metylo-5-fluoro-benzimid&zol-2-ilo)-benzimidazol-1 ilo)-metylo]-bifenylo-2-^karboksylowy,

B kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-ć^-^(butanosult^-1-ylo)-benzimida^i^]^-1-ilo)-metylo]bifenylo-2-karboksylowy,

C kwas 4'-[(2-cyklopropyło-4-metylo-6-(imidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimida.ol-1 ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,

D kwas 4^/-[(2-cyklopropylo-4-metyło-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1 ,2-a/pirydyn-2-ilo) benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylc^-^2^-^k^arboks^lowy,

E 4^/-(2-etoksy-4-metylc-6-( 1 -metylc-imidazc-benzimidazol-2-ilc)-benzimidaz.ol-1 -ilo)metylo)-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl

F mieszanina złożona z

4'-[2-n-propylo-4-metylo-6-(butancsultaIno-1 -ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-2-[ 1 -(piwaloilcksymetylo)-tetrazol-5-ilo]-bifenylu i

4'-[2-n-propylo-4-metylo-6-(butancsultamo-1 -ilc)-benzimidazol-1 -ilo)-metyło]-2-[2-p iwaloilcksymetylo)-tetrazol-5-ilo]-bifenylu mieszanina złożona z

4'-[2-n-propylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imid&zo[1,2-a]-pirydyn-2-ilo)-benzimid· azd-1 -i^-metylo^T 1-piwaloiloksymetylo)-tetrazol-5-ilo]-bifenylu i

4'-[2-n-propylo-4-metyłc-6-(5,6,7,8-tetrahydro-iπlidazo[1,2-a]-pirydyno-2-ilo)-benzimr daz ol-1 -ilo)-metylo] -2- [2-(piwaloiloksymetylo)-tetrazol-5-ilo] -bifenylu

172 929

H 4'-[(2-propylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[ 1,2-a]pirydyno-2-ilo)-benzimr dazol-1 -ilo)-metylo]-2-[ 1 -cykloheksyloksykarbonyloksy)-etoksykarbonylo]-bifenyl

J 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidiaio[1,2-a]pirydyn-2-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-2-(piwaloiloksymetoksykarbonylo)-bifenyl

K 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(butanosullamo---ii.o)-benzimidazoll 1 -iio)-metylo]-2|piwaloiloksymetoksykarbonylo]bifenyl

L 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imid&zo[-,2-'a]ipirydy'n-2-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo] -2- [ 1 -etoksykarbonyloksymetyloksy)-karbonylo] -bifenyl zbadano na ich biologiczne działania w następujący sposób:

Opis metody wiązania do receptora angiotensyny II

Tkankę (płuca szczura) homogenizuje się w buforze Tris (50 mmoli Tris, 150 mmoli NaCl, 5 mmoli kwasu etylenodiaminotetraoctowego, pH 7,40) i odwirowuje dwukrotnie po 20 minut przy 20 000 x g. Ostateczną paletkę ponownie zawiesza się w buforze inkubacyjnym (50 mmoli Tris, 5 mmoli MgCh, 0,2% BSA, pH 7,40) 1:75, w odniesieniu do ciężaru wilgotnej tkanki. Po 0,1 ml uiednorodnionej zawiesiny inkubuje się przez 60 minut w temperaturze 37°C z 50 pM (125 j-angiotensyny II (NEN, Dreieich, FRG) i wzrastającymi stężeniami badanej substancji w całkowitej objętości 0,25 ml. Inkubację kończy się przez szybką filtrację poprzez maty filtracyjne z włókna szklanego. Filtry przemywa się porcjami po 4 ml lodowato zimnego buforu (25 mmoli Tris, 2,5 mmoli MgCh, 0,1% BSA, pH 7,40). Związaną radioaktywność ustala się w liczniku gamma. Z krzywej dawka-działanie ustala się odpowiednią wartość IC50.

Substancje A-L wykazują w opisanym teście wartości IC50 przedstawione w poniższej tabeli.

Tabela

Substancja	IC50 (nM)
A	7,4
B	0,9
C	1,7
D	1,3
E	3,3
F	11,0
G	4,7
H	42,0
J	69,0
K	12,0
L	1,2

Nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole, na podstawie ich farmakologicznych właściwości, nadają się do leczenia nadciśnienia i niewydolności serca, poza tym do leczenia niedokrwiennych obwodowych zaburzeń dopływu krwi, niedokrwienia mięśnia sercowego (Angina), do zapobiegania postępu niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego, do leczenia cukrzycowego schorzenia nerek, jaskry, schorzeń żołądkowo-jelitowych oraz schorzeń pęcherza moczowego.

Dalej nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole nadają się do leczenia schorzeń płucnych, np. obrzęków płuc i przewlekłego zapalenia oskrzeli, do zapobiegania powtórnemu zwężeniu tętnic po chirurgii plastycznej naczyń, zgrubieniu ścianek naczyń po operacji naczyń, stwardnieniu tętnic i cukrzycowej chorobie naczyń. Na podstawie wpływu na uwalnianie acetylocholiny i dopaminy przez angiotensynę w mózgu nowe czynniki antagonistyczne wobec angiotensyny nadają się także do likwidowania zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, np. depresji, choroby Alzheimera, syndromu Parkinson'a, wilczego .głodu oraz zaburzeń pokrewnych funkcji.

Dla uzyskania odpowiedniego działania u dorosłego wymagane dawkowanie wynosi korzystnie przy podawaniu dożylnym 0,5 - 100 mg, szczególnie 1-70 mg, a przy doustnym podawaniu 0,1 - 200 mg, korzystnie 1 - 100 mg, każdorazowo 1-3 razy dziennie. W tym celu

172 929 wytworzone według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1, ewentualnie w kombinacji z innymi substancjami czynnymi jak np. środkami obniżającymi ciśnienie tętnicze krwi, inhibitorami ACE, środkami moczpędnymi i/albo antagonistami wapnia, razem z jednym albo kilkoma obojętnymi stosowanymi zwykle nośnikami i/albo rozcieńczalnikami, np. ze skrobią kukurydzianą, cukrem mlekowym, cukrem z trzciny cukrowej, mikrokrystaliczną celulozą, stearynianem magnezu, poliwinylopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, układami woda/etanol, woda/gliceryna, woda/sorbit, woda/glikol polietylenowy, glikolem propylenowym, alkoholem cetylostearylowym, karboksymetyloceluloza albo substancjami zawierającymi tłuszcz jak utwardzonym tłuszczem albo ich odpowiednimi mieszaninami, przerabia się na zwykłe galenowe preparaty jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, zawiesiny albo czopki.

Dla wzmiankowanych wyżej kombinacji jako dalsze substancje czynne wchodzą zatem w rachubę na przykład Bendroflumenthiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Spironolacton, Benzthiazid, Cyclothiazid, kwas etakrynowy, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranolol, chlorowodorek (di)hydralazin'y, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazapril, Quinapril, Fosinopril i Ramipril. Dawka tych substancji czynnych wynosi przy tym korzystnie 1/5 zwykłe polecanego najniższego dozowania do 1/1 normalnie polecanego dozowania, a więc na przykład 15 - 200 mg Hydrochlorthiazid'u, 125 - 2000 mg Chlorthiazid'u, 15 - 200 mg kwasu etakrynowego, 5 80 mg Furosemid'u, 20 - 480 mg Propranolol'u, 5 - 60 mg Felodipin'y, 5 - 60 mg Nifedipin'y albo 5 - 60 mg Nitrendipin'y.

Następujące przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek:

Przykład I. Kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1 -metylo-5-fluorobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo] -bifenylo-2-karboksylowy

a) 2-etylo-4-metylo-6-( 1 -metylo-5-fluoro-benzimidiazol-2-ilo)-benzimidazol

Mieszaninę złożoną z 4,5 g (21 mmoli) dichlorowodorku 1 -metylo-amino-2-amino-4-fluorobenzenu i 4,3 g (21 mmoli) kwasu 2-etylo-4-metylo-benzmidazol-6-ilo-karboksylowego miesza się przez 4 godziny w temperaturze 140°C w 100 g kwasu polifosforowego. Następnie mieszaninę reakcyjną dodaje się podczas mieszania do około 300 g wody z lodem i alkalizuje stężonym roztworem amoniaku. Wytrącony surowy produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy i następnie oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej (300 g żelu krzemionkowego; chlorek metylenu/etanol = 95:5). Wydajność: 3,1 g (48% wydajności teoretycznej), wartość Rf: 0,24 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 19:1).

b) Ester tert-butylowy kwasu 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-metylo-5-fluoro-benzimidaz.ol2-ilo)benzimidazol-1 -ilo)-metylo] -bifenylo-2-karboksylowego

Do roztworu 1,55 g (5 mmoli) 2-etylo-4-metylo-6-(1-metylo-5-fluoro-benzimidazol-2ilo)-benzimidazolu w 30 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 616 mg (5,5 mmoli) tert-butanolu potasu i miesza przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Potem dodaje się 1,9 g (5,5 mmoli) estru tert-butydowego kwasu 4'-bromometylobifenylo-2-karboksylowego i miesza przez dalsze 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanine dodaje się podczas mieszania do około 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wytrącony surowy produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (150 g żelu krzemionkowego, eluent: chlorek metylenu/etanol = 98:2).

Wydajność: 1,4 g (50% wydajności teoretycznej), wartość Rf: 0,47 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 19:1).

c) Kwas 4'[(2-etylo-4-metylo-6-( 1-metylo-5-fluoro-benzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1 ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy

Roztwór 1,4 g (2,4 mmoli) estru tert-buty lowego kwasu 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1-metylo-5-fluoro-benzimidazol-2-ilol-benzimid;doill-ilo)-metylo]-bifenylo-2-kartboksylowego i 15 ml kwasu trifluorooctowego w 30 ml chlorku metylenu miesza się przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się, pozostałość zadaje około 30 ml wody i alkalizuje 2 N ługiem sodowym. Po dwukrotnym ekstrahowaniu porcjami po 30 ml eteru dietylowego fazę wodną zakwasza się 20% kwasem cytrynowym. Wytrącony przy tym surowy produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (100 g żelu krzemionkowego, eluent: chlorek metyleno/etanol = 96:4).

Wydajność: 850 mg (69% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 246 - 248°C C32H27FN4O2 (518, 60) obliczono: C7441 H 5,25 N 10,80 znaleziono: C73,95 H 5,34 N 10,80 widmo masowe: m/e = 518.

Przykład Π . Kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(butanosultam-1-ylo)-benzimidazol1 -ilo)-metylo] -bifenylo-2-karboksylowy

Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6- (butan osu 11 am -1 -ylo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo] -bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego.

Wydajność: 87% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 269 - 271°C C29H31N3O4S (517, 65) obliczono: C 67,29 H 6,04 N8J2 znaleziono: C 67,56 H6,22 N 8,28 wartość Rf: 0,39 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 517.

Przykład III. Kwas 4'-[(2-cyklopropylo-4-metylo-6-(imid£azo/1,2-a/pirydyn2-ylo)benzimidazol-1 -ilo)-metylo] -bifenylo-2-karboksylowy

Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-cyklopropylo-4-metylo-6-(imidazo/1 ,2-a/pir}^c^2^i^^-2^2^1lo)^b(^^:,zi^mii^^ol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2karboksylowego i kwasu trifluorooctowego.

Wydajność: 50% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 245 - 248°C C32H26N4O2 (498, 59) obliczono: C 77,09 H 5,26 N 11,24 znaleziono: C 76,88 H ^377 N 11,30 wiartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 498.

Przykład IV. Kwas 4^/-[(2-cyklopropylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-teri’ahydro-imidazo/1,2a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy

Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-cyklopropylo-4-metylo-6-(5,6,7,8ttetrahydroimidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1 -ilo)-metyloJ-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego.

Wydajność: 53% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 310 - 312°C C32H30N4O2 (502, 62) obliczono: C 76,47 H 6,02 N 11,15 znaleziono: C176,23 H 5,97 N 10,85 wiartość Rf: 0,17 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 502.

Przykład V. 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-(1-metylo-5-fluorobenzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-2-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl

a) 4'-[(2-4tylo-4tme-ylo-6tll-mety-o-etfluoro-benzimtdćZzoli2-ilol-2enzlmtdaiolilailolmetylo]-2-cyjano-bifenyl

Do roztworu 1,55 g (5 mmoli) 2-etylo-4-metylo-6-(1-metylo-5-fluoro-benzimidazol-2ilo)-benzimidazolu w 30 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 616 mg (5,5 mmoli) tert-butanokanu potasu i miesza przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Potem dodaje się 1,5 g (5,5 mmoli) 4'-bromoetylo-2-cyjano-bifenylu i miesza przez dalsze 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę dodaje się podczas mieszania do około 80 ml nasyconego roztworu

172 929 chlorku sodu, wytrącony surowy produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (150 g żelu krzemionkowego, eluent: chlorek metylenu/etanol = 97:3).

Wydajność: 1,9 g (76% wydajności teoretycznej), wartość Rf: 0,43 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 19:1)

b) 4'-[(2-etyloetymetym-6-(o-metylot5rflu_OΓo-Uenz-midazol-2-ilo--b_enz-midaz0l-1 zkl)1 metylo]-2-( 1 H-tetrazol-5-ilo)-bifenyl

Roztwór 1,9 g (3,8 mmoli) 4'-[(2-e^lo-4-me^^i^i^-6^(1-met^lo-5-fluoro-benzimidazol-2ild)-beοzimidazol-1-ilo)-metyldl-0-cyjaοobifeοylu, 4,1 g (76 mmoli) chlorku amonu i 4,9 g (76 mmoli) azydku sodu w 30 ml dimetyloformamidu ogrzewa się przez 15 godzin do temperatury 140°C, potem dodaje się jeszcze raz 2,0 g chlorku amonu i 2,4 g azydku sodu i ogrzewa się przez 4 godziny do temperatury 140°C. Następnie roztwór dodaje się podczas mieszania do około 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wytrącony surowy produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej (150 g żelu krzemionkowego, eluent: chlorek metylenu/etanol =19:1).

Wydajność: 1,25 g (61% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 267 - 269°C.

C32H27FN₈ (542, 60) obliczono: C 70,84 H 5,02 N 20,65 znaleziono: C 70,52 H 5,(01 N 20,82 wartość Rf: 0,60 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 9:1) widmo masowe: m/e = 542

Przykład VI. 4'-[(2-etoks^-4-me^l(^-^i^-^(1-metylo-benzimidazol-2-ilo)benzimidazol1- ilo)-metylol-2-( 1 H-tetru^(^l-5^ilo)-bifenyl

a) 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-( 1 -metylo-benzimidazol-2-ilo)-benzimidazol-1 -nol-metylo]2- (2-trifenylometylo-tetrazol-5-i(o)-bifenyl

Do roztworu 570 mg (1,86 mmoli) 2-etoksy-4-metylo-6-(1-metyld-benzimidazdl-2iild)benzimidazolu w 20 ml dimetylosulfotlenku dodaje się 224 mg (2,0 mmoli) tert-butanolanu potasu i miesza się przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Potem dodaje się 1,11 g (2,0 mmoli) 4'-bromoetylo-2-(2-tπf'enylometylo-tetrazol-5-ilo)-bifenylu i miesza przez dalsze 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę dodaje się podczas mieszania do około 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wytrącony surowy produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej (100 g żelu krzemionkowego, eluent: octan etylu/eter naftowy = 4:1).

Wydajność: 860 mg (59% wydajności teoretycznej) wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy, octan etylu/eter naftowy = 4:1).

b) 4'-[(0-etoksy-4-metylo-6-(1-metyld-benzimidazol-2-ild)-benzimidazol-1-ilo)-metylol2-( 1H-te^^ol-:5-^^i^^)-bifenyl

Mieszaniną złożoną z 830 mg (1,06 mmoli) 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(1-metylo-benzimi0azol-2-ild)-benzimidazol-1-ilo)-metylol-0-(2-trifenylometyld-tet.razol-5-ild)-bifeοylu, 2,5 ml 1 N ługg s odowego i 20 ml rmeezz się przze 2 ggdzżnyw temperaaurzz 80°C. Na.attpnie roztwór zatęża się, pozostałość zadaje około 30 ml wody i słabo zakwasza lodowatym kwasem octowym. Potem ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po około 20 ml chlorku metylenu, połączone ekstrakty organiczne przemywa się 20 ml wody i zatęża. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego, chlorek metylenr/gtaοdl 97:3).

Wydajność: 430 mg (75% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 194- 197°C C32H28N8O (540, 60) obliczono: C 71,10 H 5,22 N 20,73 znaleziono: C 69,99 H 5,36 N 20,54 widmo masowe: m/e = 540

Przykład VII. Wodzian kwasu 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(imidazo/1,2-a/pirydyn-2ylo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego

Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-etoksy-4metylo-6-(imidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimid&zol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksMo wego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.

Wydajność: 72% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 207 - 209°C

C31H26N4O3 · H2O (520, 60) obliczono: C 71,52 H 5,42 N 10,76 znaleziono: C 71,22 H 5,37 N 10,76 wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 19:1).

Przykład VIII. Mieszanina złożona z 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(butanosultam-1ylo)-benzimida;^(^]^-1-ilo)-metylo]-2-[1-(piwaloiloksymetylo)-tet]^ia^(^^-^^-^lo]-bifenylu i 4'(2-npropylo-4-metylo-6-(butanosultam-1 -ylo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-2-[2-(piwaloiloksyme tylo)-tetrazol-5-ilo] -bifenylu

Roztwór 400 mg (0,74 mmola) 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(butanosultam-1-ylo)-benzimid&zoll-1-ylo)-metylo]-2-(1H-tetrazo]-5-ilo)-bifenylu, 0,16 ml (1,1 mmola) estru chlorometylowego kwasu piwalinowego i 194 mg (1,1 mmola) diwodzianu węglanu wapnia w 10 ml dimetyloformamidu miesza się przez 14 godzin w temperaturze pokojowej, potem mieszaninę reakcyjną dodaje się podczas mieszania do około 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po około 20 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą i zatęża. Tak otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego, eluent: chlorek metylenu/etanol = 98:2).

Wydajność: 400 mg (82% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: bezpostaciowy C35H41N7O4S (655, 80) obliczono: C 64,10 H 6,30 N14,95 S 4,88 znaleziono: C 63,99 - H 6,22 N 14,80 S 5,03 wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 19:1).

Przykład IX. Mieszanina złożona z 4'-[(2-n-propylo-4-met.y-o-6-(5,6,7,8ttetΓahydroimida:^<^?'1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimida:^(^]^-1-ilo)-mel^;^ll3]^^-[1-(piwaloiloksymetylo)-tetrazol-5-ilo]-bifenylu i 4'-[(2-n-propylo-4-me-yio-6-l5,6,7,5-t8trahydro-iπddazo/l,0-O^Lpirydyn-2-ylni-benzimidozol-1-ilo)-metylo]-2-[2-(piwaloiloksymetylo)-tetrozol-5-ilo]-bifenylu

Wytwarza się analogicznie do przykładu VIII z 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/ 1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-2-( 1 H-tetnaofS-iloj-tjfenylu i estru chlorometylowego kwasu piwalinowego.

Wydajność: 75% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 203 - 205°C C38H42N2 obliczono: C 71,00 H6,59 N17,43 znaleziono: C 70,85 H 6,63 N 17,43 wartość Rf: 0,43 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 19:1) widmo masowe: m/e = 642.

Przykład X. 4^/-[(2-n-prop^lo-4-metylo-6-(5,6^,7,8^-^tctra^^id^^:^idaM^1,2-a/p^dy^-2-^lo)benzimidazol-1 -ilo)-metylo] -2- [ 1 -(cykloheksyookyykarbonyloksyj-etoksykarbonyloTbifenyl

Roztwór 504 mg (1,0 mmol) kwasu 4^/-[(2-n-propylo-4-mety-o-6-(5,6,7,8ttetrahydro-imidozo/1,2-o/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]ibifenylo-2-karboksylowego, 600 mg jodku 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)-etylu i 350 mg węglanu potasu w 25 ml dimetylosulfotlenku miesza się przez 14 godzin w temperaturze pokojowej, potem dodaje się podczas mieszania do około 70 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po około 30 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą i zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (100 g żelu krzemionkowego, eluent: chlorek metylenu/etanol = 98:2).

Wydajność: 325 mg (48% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 162- 164°C C41H46N4O5 (674, 85) obliczono: C 72,97 H 6,87 N 8,30 znaleziono: C 72,63 H6,77 N8,17 wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 19:1) widmo masowe: m/e = 674

Przykład XI. 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/1,2-a/pirydyn2-ylo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-2-[ 1 -(piwaloiloksymetoksykarbonylo)-bifenyl

Wytwarza się analogicznie do przykładu VIII z kwasu 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6(5,6,7,8-tetrahydro-iimd;azo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidiazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksytowego i estru chlorometylowego kwasu piwalinowego w dimetyloformamidzie.

Wydajność: 76% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 142 - 144°C C38H42N4O4 (618, 79) obliczono: C 73,76 H6,84 N9,09 znaleziono: C 73,60 H 6,92 N9,17 wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 19:1) widmo masowe: m/e = 618.

Przykład XII. 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(butanosultam-1-ylo)-benzimidazol-1ilo)-metylo]-2-(piwaloiloksymetoksykarbonylo)-bifenyl

Wytwarza się analogicznie do przykładu VIII z kwasu 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(butanosultam-1-ylo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i estru chlorometylowego kwasu piwalinowego w dimetyloformamidzie.

Wydajność: 70% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: olej C35H41N3O6S (631, 80) obliczono: C 66,54 H 6,54 N6,65 S 5,08 znaleziono: C 66,21 H 6,67 N 6,54 S 5,34 wartość Rf: 0,49 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 19:1) widmo masowe: m/e = 631.

Przykład XIII. 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-2-[1-(etoksyk;nbonyloksymetokssy)kćnbony]o]-bifenyl

Wytwarza się analogicznie do przykładu VIII z kwasu 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6(5,6,7,8-tet.rahydro-imidiazo/ 1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowego i chlorku 1-(etoksykarbonyloksy)-metylu w dimetyloformamidzie.

Wydajność: 38,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 123 - 125°C C37H40O5 (620,76) obliczono: C 71,59 H6,50 N9,03 znaleziono: C 71,57 H 6,58 N 9,(M wartość Rf: 0,33 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol =19:1) widmo masowe: m/e = 620.

Przykład XIV. 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(imidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo] -2- ( 1 H-tetrazol-5 -ilo)-bifenyl

Wytwarza się analogicznie do przykładu VI z 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(imidazo/1 ,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-[2-trifenylometylo-tetrazol-5-ilo)-bifen ylu i ługu sodowego w etanolu.

Przykład XV. 4'-[(2-etoksy-4-metyłc-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1,2-a/pirydyn-2ylo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylo]-2- [ 1 H-tetr&zol-5-iló)-bifenyl

Wytwarza się analogicznie do przykładu VI z 4^/-[(2-etoksy-4-metylo-^6^-^(5j6,,78--e:-r^ahydro-imida,o/ 1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1 -ilc)-metylo]-2-[2--rifenylome-ylo-tetraacl5-ilc)-bifenylu i ługu sodowego w etanolu.

Przykład XVI. Kwas 4'-[(2-etcksy-4-me-ylo-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benz.imidazol-1 -ilo)-me-ylo]bifenylc-2-karboksylowy

Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butylowego kwasu 4'-[(2-etoksy-4metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydΓO-imid&zo/1,2-a/piIydyn-2-ylo)-benziImdazol-1-iłc)-metyło]-bife nylo-2-karboksylowego i kwasu -rifluorooctowegc w chlorku metylenu.

Wydajność: 63% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 238 - 240°C wartość Rf: 0,62 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 9:1).

Przykład XVII. Kwas 4'-[(2-etylo-4-metylc-6-(bu-anosul-am-1-ylo)-benzimidazoI-1ilc)-me-ylo]-bifenylc-2-karboksylowy

Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru -ert-butylowego kwasu 4'-[(2-etylo-4me-ylc-6-(bu-anosul-am-1 -ylo)-benzimidazol-1 -ilo)-metylc]-bifenylo-2-karbcksyłowego i kwasu -rifluorooctowegc w chlorku metylenu.

Wydajność: 68% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: > 240°C C28H29N3O4S (503, 60) obliczono: C 66,77 H 5,80 N 8334 znaleziono: C 66,57 H 5,69 N 8,30 wartość Rf: 0,36 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/etanol = 9:1).

Przykład XVHI. Kwas 4'-[(2-e-yło-4-metyłc-6-(3-chloro-5,6,7,8ttetrahydro-imidazo/1,2-a/pirydyn-2-ylo)-benzimidazol-1 -iloFmetyl^bifenylo^-karboksylowy

Wytwarza się analogicznie do przykładu I z estru tert-butykowego kwasu 4'-[(2-etylo-4mety]o-6-(.3-chłorc-5,6,7,8-tetrahydroimidazo/1 ,2-a/pnydyn-2-ylo)-benzimidazol-1 -ild-meily lc]-bifenylo-2-karboksylowego i kwasu trifluorooctowego w chlorku metylenu.

Wydajność: 43% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 295 - 297°C C31H29C-N4O2 (525,06) obliczono: C 70,91 H5,77 N 10,67 C16,75 znaleziono: C 70,81 H 5,54 N 10,55 Cl 6,83

W przypadku następujących przykładów zas-cscwaniajakc substancję czynną można użyć każdy odpowiedni związek o wzorze 1, zwłaszcza takie związki, w których R4 oznacza podstawioną w pozycji 1 albo 2 przez grupę Ra-CO-O-CHh grupę tetrazolilową, grupę karboksylową, 1H-te-razolilcwą, RaO-CO, Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO albo grupę RbO-C0-O-(RcCH)-O-CO.

Przykład XIX. Ampułki zawierające 50 mg substancji czynnej na 5 ml substancja czynna 50 mg

KH2PO4 2 mg

Na2HPO4 x 2H2O 50 mg

NaCl 12 mg woda do wstrzykiwania do 5 ml

Wytwarzanie:

W części wody rozpuszcza się substancje buforowe oraz substancję izotoniczną. Dodaje się substancję czynną i po całkowitym rozpuszczeniu dopełnia się wodą do objętości nominalnej.

Przykład XX. Ampułki zawierające 100mg substancji czynnej na 5 ml substancja czynna 100 mg metyloglukamina 35 mg glikofurfural 1000 mg polimer blokowy glikol polietylenowy glikol polipropylenowy 250 mg woda do wstrzykiwania do 5 ml

Wytwarzanie:

W części wody rozpuszcza się metyloglukaminę i do tego roztworu dodaje się substancję czynną podczas mieszania i ogrzewania. Po dodaniu rozpuszczalników dopełnia się wodą do objętości nominalnej.

Przykład XXI. Tabletki zawierające 50 mg substancji czynnej
substancja czynna	50,0 mg
fosforan wapnia	70,0 mg
cukier mlekowy	40,0 mg
skrobia kukurydziana	35,0 mg
Poliwinylopirolidon	3,5 mg
stearynian magnezu	_1,5 mg 200,0 mg

Wytwarzanie:

Substancję czynną, CaHPO4, cukier mlekowy i skrobię kukurydzianą zwilża się równomiernie wodnym roztworem poliwinylopirolidonu. Masę przepuszcza się przez sito o wymiarze otworu 2 mm, suszy w suszarce szafkowej z obiegiem powietrza w temperaturze 50°C i ponownie przesiewa.

Po domieszaniu środka smarowego granulat prasuje się na tabletkarce.

Przykład ΧΧΠ. Drażetki zawierające 50 mg substancji czynnej substancja czynna 55,0 mm lizyna 25,0 mm cukier mlekowy 66,0 mm skrobia kukurydziana 34,0 mg żelatyna 10,0 mm stearynian magnezu 1,0 mm

180,0 mg

Wytwarzanie:

Substancję czynną miesza się z substancjami pomocniczymi i zwilża wodnym roztworem żelatyny. Po przesianiu i wysuszeniu granulat miesza się ze stearynianem magnezu i prasuje najądra.

Tak wytworzone jądra powleka się znanymi sposobami otoczką. Do zawiesiny albo roztworu drażującego można dodać barwnik.

Przykład XXIII. Drażetki zawierające 100 mg substancji czynnej
substancja czynna	11)0,0 mg
lizyna	50,0 mg
cukier mlekowy	86,0 mg
skrobia kukurydziana	50,0 mg
Poliwinylopirolidon	2,8 mg
mikrokrystaliczna celuloza	60,0 mg
stearynian magnezu	Ę2 mg 350,0 mg

Wytwarzanie:

Substancję czynną miesza się z substancjami pomocniczymi i zwilża wodnym roztworem poliwinylopirolidonu. Wilgotną masę przepuszcza się przez sito o wymiarze otworu 1,5 mm i suszy w temperaturze 45°C. Po wysuszeniu przesiewa się ponownie i domieszkuje stearynianem magnezu. Mieszaninę prasuje się na jądra.

Tak wytworzone jądra powleka się znanymi sposobami otoczką. Do zawiesiny albo roztworu służących do drażowania można dodać barwniki.

172 929

Przykład XXIV. Kapsułki zawierające 250 mg substancji czynnej substancja czynna 220,0 mg skrobia kukurydziana 68,5 nm stearynian magnezu 1,5ηΜΐ

320,0 mg

Wytwarzanie:

Miesza się substancję czynną i skrobię kukurydzianą, i zwilża wodą. Wilgotną masę przesiewa się i suszy. Suchy granulat przesiewa się i miesza ze stearynianem magnezu. Końcową mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 1.

Przykład XXV. Doustna zawiesina zawierająca 50 mg substancji czynnej w 5 ml substancja czynna 55,0 nm hydroksyetyloceluloza 55,0 nm kwas sorbowy 5,0 r^g sorbit 70% 600,0 gliceryna 200,0 nm substancj a zapachowa 15,0 woda do 5,0 ml

Wytwarzanie:

Destylowaną wodę ogrzewa się do temperatury 70°C. Rozpuszcza się w niej podczas mieszania hydroksyetylocelulozę. Po dodaniu roztworu sorbitu i gliceryny ochładza się do temperatury pokojowej. W temperaturze pokojowej dodaje się kwas sorbowy, substancję zapachową i substancję czynną. Zawiesinę odpowietrza się pod próżnią podczas mieszania. Dawka wynosząca 50 mg jest zawarta w 5,0 ml.

Przykład XXVI. Czopki zawierające 100mg substancji czynnej substancj a czynna 110,0 mg

Adeps solidus 1160.0 mg

1700,0 mg

Wytwarzanie:

Stapia się tłuszcz utwardzony. W temperaturze 40°C dysperguje się homogenizuje w stopie zmieloną substancję czynną. Całość ochładza się do temperatury 38°C i wylewa do lekko wstępnie ochłodzonych form na czopki.

WZÓR 1

WZÓR 5

172 929 »Μ«3 CN

CH₂-Ob

mh-c-r₃

WZÓR 11

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne benzimidazolu o wzorze 1, w którym podstawniki mają następujące znaczenia: Ri oznacza grupę metylową w pozycji 4,

R2 oznacza grupę imidazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo,

5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[ 1,2-a]pirydyno-2-ilo,

1 -metylobenzymidazol-2-ilo,

1-metylo-5-fluoro-benzymidazol-2-ilo lub grupę butanesultam-1 -ilową,

R3 oznacza grupę C2-4-alkilową, cyklopropylową lub C2-3-alkoksylową i

R4 oznacza grupę 2-(piwaloilokarboksymetylo)-tetrazol-5-il,

1- (cykloheksylokarbonyloksy)-etoksykarbonyl, 2-(piwaloiloksymetoksykarbonyl) i (1-etoksykarbonylok.symetoksy)-k.arbonyl albo jest związkiem wybranym spośród:

kwas 4'-[(2-cyclopropylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,2-a]pirydyno-2-ilo)benzimidazolo-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy, kwas 4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydroimida.o[1,2-a]pirydyno-2-ilo)-benzimidazolo-1 -ilo)-metylo-bifenylo]-2-karboksylowy,

4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(5,6,7,8ttetrahydroimidazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo)-benzimidazolo-1 -ilo)-metylo]-2-(1H-tetrazolo-5-ilo)-bifenyl, kwas 4'-[(2-cyclopropyło-4-metylo-6-(imidazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo)-benzimid&zolo-1i lo)-metylo] -bifenylo-2-karboksyłowy, kwas 4^/-[(2-etoksy-4-metylo-6-(imidazo[1,2-a]piiydyno-2-ilo)-benzimidazoło-1-ilo)-metylo]bifenylo-2-karboksylowy,

4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(imidazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo)-benzim.idazolo-1-ilo)-metylo]-2-(1H-tetrazolo-5-ilo)-bifenyl,

4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(1-metylo-benzimid&zolo-2-ilo)-benzimidazolo-1-ilo)-metylo]2- ( 1 H-tetrazolo-5-ilo)-bj fenyl, •4'-[(2-etylo-4-met;^dl^n^^-(1-metylo-5-nuoro-bcn;z.imii^Ła<oo-^-^^ilo)-b(^i^:^^imii^i^:^(^ll^-1-ilo)metylo]-2-(1H-tetrazolo-5-ilo)-bifenyl, kwas 4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1 -metylo-5-fluoro-benz.imidiazolo-2-ilo)-benzimidazolo-1 -ilo)metylo]-bifenylo-2-karboksylowy, i kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(butanosultamo-1-ilo)-benzimidazolo-1-ilo)-metylo]bifenylo-2-karboksylowy, ich tautomery i sole.
2. Związki według zastrz. 1, które stanowią:

Kwas 4'-[(2-cyclopropylo-4-metylo-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2-a]pirydyno-2-ilo)benzimidazolo-1 -ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy,

Kwas 4'-[(2-cyclopropylo-4-metylo-6-(imid&zo[1,2-a]pirydyno-2-ilo)-benzimidazolo-1-ilo)metylo] -bifenylo-2-karboksylowy,

4'-[(2-etoksy-4-metylo-6-(1-metylo-benzimid&zolo-2-ilo)-benzimidazol-1-ilo)-metylo]-2(1 H-tetrazol-5-ilo)bifeny 1,

4'-[(2-etylo-4-metylo-6-( 1 -metyloró-fluoro-benzimidazoto-^-iloj-benzimidazolo-1 -ilo)metylo]-2-(1H-tetrazolo-5-ilo)bifenyl,

Kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(butanosultamo-1 -ilo)-benzimidazolo-1 -ilo)-metylo]bifenylo-2-karboksylowy, ich tautomery i sole.
3. Związek według zastrz. 2, którym jest kwas 4'-[(2-n-propylo-4-metylo-6-(hutanosultamo-1-ilo)-benzimidazolo-1-ilo)-metylo]-bifenylo-2-karboksylowy, jego tautomery i sole.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2 albo 3 w postaci fizjologicznie akceptowalnej soli.

* * *

172 929