CN101891735B

CN101891735B - 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途

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Publication number: CN101891735B
Application number: CN200910237912XA
Authority: CN
Inventors: 周智明; 薛为哲; 章军; 何星
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2009-11-25
Filing date: 2009-11-25
Publication date: 2012-07-18
Anticipated expiration: 2029-11-25
Also published as: CN101891735A

Abstract

本发明涉及[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途，属于医药技术领域。该化合物结构式为：

M＝H，K，Na式中R₁＝吗啉乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、哌啶乙基、吡咯烷乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、2-甲氧基苯基、苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-甲氧基苄基、β-苯乙基、α-苯乙基、3-甲氧基-β-苯乙基、4-甲氧基-β-苯乙基、2，5-甲氧基-β-苯乙基、3，4-甲氧基-β-苯乙基、2-氟-β-苯乙基或4-氟-β-苯乙基；M为氢、钾或钠。本发明可以用于制备治疗心脑血管疾病的药物。

Description

联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一类具有血管紧张素II AT1受体和内皮素受体双重拮抗活性的化学结构新颖、简单的[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯磺胺异噁唑类化合物及其合成方法作为治疗心脑血管疾病的药物。

背景技术

心血管疾病发病率高，并发症多而重，严重威胁人类健康。非肽类血管紧张素AT1受体拮抗剂(ARB)是作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的一类新型抗高血压药，与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比，降压作用更显著，更有选择性的阻断RAS，且副作用小，已被列为六大类抗高血压药物之一。

肾素-血管紧张素系统对调节人体血压、体液平衡和电介质平衡方面具有重要的作用，它激活血浆内血管紧张素原生成无升压活性的血管紧张素I(Ang I，十肽)。Ang I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下，转变为血管紧张素II(AngII，八肽)。Ang II有收缩血管，促进醛固酮分泌的作用，它是高血压的主要诱因之一，在高血压病的生理病理中起着重要作用。血管紧张素II受体有四种亚型，即AT1、AT2、AT3、AT4。以AT1和AT2为主，AT1受体几乎介导血管紧张素II受体的所有病理生理功能。AT2受体亚型目前知道甚少，据认为可能与胚胎发育过程中细胞增殖和分化有关。血管紧张素II受体拮抗剂作为针对RAS系统抗高血压新药，已表现出亲和力强、选择性高、口服有效、半衰期长、耐受性好等优点，作用直接，副作用小。自1994年DuPount/Merck公司研发的第一个非肽类血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦钾在瑞典上市以来，到目前为止相继有缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等8个单方制剂和3个复方制剂批准上市。已进入临床及临床前阶段的药物有50多个，它们大多是以氯沙坦为先导化合物，进行结构修饰和改造而获得的AT1受体拮抗剂。血管紧张素II受体拮抗剂在临床上的作用包括：抗高血压、抗心力衰竭、抗血栓形成、保护心、脑、肾和血管，另外还具有逆转左心室肥大的作用。最新的研究结果表明，ARB还具有抑制肿瘤生长因子TGF-β的作用。由于ARB降压效果显著，尤其是对心血管疾病的独特疗效，ARB已成为世界卫生组织WHO指定的降压药之一。

内皮素(ET，二十一肽)是目前所发现的最强的缩血管因子，其活性是血管紧张素II的10倍。内皮素受体包括ETA和ETB两种亚型。内皮素受体拮抗剂可以用于慢性心衰、心肌缺血、心律失常、高血压、肺动脉高压、肾衰、动脉粥样硬化等疾病。目前，Bristol-Myer-Squibb公司开发的ETA受体拮抗剂BMS-193884，用于心衰和抗高血压等症的治疗，已进入II期临床研究。1995年，Walsh等发现了第一个对AT1和ETA受体都有拮抗作用的α-苯氧基苯乙酰基磺酰胺类化合物L-746072。随着研究的深入，2005年Murugesan等发现对接内皮素受体拮抗剂BMS-193884和血管紧张素II受体拮抗剂依贝沙坦的有效部位，设计合成的化合物BMS-346567的药理实验结果显示其对AT1和ETA受体均很好的拮抗作用，对AT1和ETA的Ki值分别为0.4±0.2nmol·L^-1和9.3±0.9nmol·L^-1。从理想的角度考虑，对两种受体都有作用的双重拮抗剂应该具有更好的降压、抗心衰等作用。近期的研究表明血管紧张素II浓度的上升会促进内皮素-1的合成，增加缩血管活性；内皮素-1水平的上升也会促进血管紧张素II的合成并增加缩血管活性，血管紧张素II和内皮素-1之间的双向正反馈机制是血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗剂治疗高血压的主要靶点。血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗剂对血管紧张素II受体和ETA受体兼有拮抗作用，比单一的血管紧张素II或ETA受体拮抗剂疗效更好，适应范围更广，是一类潜在的可用于高血压及并发症的药物。因此研究开发新型的AT1受体和ETA受体双重拮抗剂，已经成为国际上抗高血压药物研制的一个新方向。虽然至今只有BMS-248360和BMS-346567两个化合物进入临床前研究，尚无一个真正的血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗剂药物上市，但从理论上和临床前研究结果中可以推测，与传统的血管紧张素受体拮抗剂或内皮素受体拮抗剂相比，血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗剂对血管紧张素II和ETA等多种因素引发的高血压会有显著疗效。

发明内容

本发明的目的是为了解决传统的血管紧张素受体拮抗剂或内皮素受体拮抗剂疗效不高的问题，提出一种[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途。

本发明将目前降压效果最好的AT1受体拮抗剂替米沙坦的苯并咪唑结构和BMS-346567的联苯磺胺异噁唑结构组合，设计合成化学结构新颖、简单的[[(2-n- 丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯磺胺异噁唑类化合物。该化合物的结构通式如下：

式中R₁＝吗啉乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、哌啶乙基、吡咯烷乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、2-甲氧基苯基、苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基，4-甲氧基苄基、3，4-甲氧基苄基、β-苯乙基、α-苯乙基、3-甲氧基-β-苯乙基、4-甲氧基-β-苯乙基、2，5-甲氧基-β-苯乙基、3，4-甲氧基-β-苯乙基、2-氟-β-苯乙基或4-氟-β-苯乙基；M为氢、钾或钠。

本发明化合物制备方法如下：

1、合成路线：

2、操作步骤：

在N，N-二甲基甲酰胺中加入化合物A和B，低温条件下加入叔丁醇钾得到化合物C，化合物C在盐酸水溶液中水解，得到化合物D，化合物D与碳酸钠反应得到磺胺异噁唑钠盐E，化合物D与碳酸钾反应得到磺胺异噁唑钾盐F。

所述低温的范围为10～-10℃。

本发明可以用于制备治疗心脑血管疾病的各类药物。

本发明的优点是：

本发明化合物化学结构新颖、简单，原料易得，具有血管紧张素II AT1受体和内皮素ETA受体双重拮抗活性，可以用于制备治疗心脑血管疾病的各类药物及其制剂。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不只限于下面的例子。

实施例1

中间体4′-{[N-(吗啉乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺的制备：向10mL单口烧瓶中加入1mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-(吗啉乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺80.2mg(0.245mmol)，于冰水浴条件下加入叔丁醇钾30.1mg(0.282mmol)，升温至室温，搅拌30分钟后，降温至0℃，加入N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-4′-溴甲基-N-甲氧基乙氧基甲基-1-[1，1′-联苯基]-2-磺胺122.3mg(0.281mmol)，升温至室温反应3h。反应完毕后加入乙酸乙酯10mL稀释，饱和食盐水洗(3×10mL)，无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，得到产物122.1mg，为无色粘稠状物质，产率60.5％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.18Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.36(t，J＝7.21Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.22Hz，2H)，2.84(t，J＝7.12Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.45(m，2H)，3.47(m，2H)，3.68(m，6H)，4.21(s，2H)，4.78(s，2H)，7.09～7.93(m，10H)，8.45(s，1H)。

实施例2

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质120.1mg，产率59.5％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.20Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.88(s，3H)，2.15(s，3H)，2.30(s，3H)，2.46(t，J＝7.25Hz，4H)，2.56(s，3H)，2.67(t，J＝7.22Hz，4H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，2.83(t，J＝7.15Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.46(m，2H)，3.48(m，2H)，3.69(m，2H)，4.21(s，2H)，4.80(s，2H)，7.06～7.91(m，10H)，8.44(s，1H)。

实施例3

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质123.2mg，产率61.4％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.94(t，J＝7.24Hz，3H)，1.58(m，6H)，1.75(m，2H)，1.89(s，3H)，2.14(s，3H)，2.40(t，J＝7.19Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.78(t，J＝7.22Hz，2H)，2.85(t，J＝7.15Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.45(m，2H)，3.49(m，2H)，3.67(m，2H)，4.22(s，2H)，4.81(s，2H)，7.10～7.94(m，10H)，8.45(s，1H)。

实施例4

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(吡咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质126.3mg，产率62.5％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.23Hz，3H)，1.58(t，J＝7.19Hz，4H)，1.74(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.26(t，J＝7.17Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.86(t，J＝7.22Hz，2H)，2.95(t，J＝7.16Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.45(m，2H)，3.51(m，2H)，3.68(m，2H)，4.23(s，2H)，4.79(s，2H)，7.09～7.91(m，10H)，8.43(s，1H)。

实施例5

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质132.1mg，产率65.3％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.91(t，J＝7.23Hz，3H)，0.96(t，J＝7.23Hz，3H)，1.58(m，2H)，1.75(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.77(t，J＝7.16Hz，2H)，3.20(t，J＝7.24Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.45(m，2H)，3.68(m，2H)，4.23(s，2H)，4.79(s，2H)，7.07～7.89(m，10H)，8.45(s，1H)。

实施例6

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(异丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质122.2mg，产率60.3％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.94(t，J＝7.20Hz，3H)，1.25(d，J＝7.23Hz，6H)，1.76(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.16Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.44(m，2H)，3.67(m，2H)，3.95(m，1H)，4.24(s，2H)，4.82(s，2H)，7.08～7.89(m，10H)，8.44(s，1H)。

实施例7

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质138.3mg，产率68.4％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.91(t，J＝7.24Hz，3H)，0.95(t，J＝7.25Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.59(m，2H)，1.75(m，2H)，1.87(s，3H)，2.14(s，3H)，2.56(s，3H)，2.81(t，J＝7.16Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.42(m，2H)，3.53(m，2H)，3.68(m，2H)，4.23(s，2H)，4.79(s，2H)，7.11～7.92(m，10H)，8.45(s，1H)。

实施例8

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质118.2mg，产率58.6％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.23Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.85(m，2H)，1.88(s，3H)，2.16(s，3H)，2.58(s，3H)，2.97(t，J＝7.18Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.43(m，2H)，3.66(m，2H)，4.21(s，2H)，4.77(s，2H)，7.09～7.94(m，10H)，8.43(s，1H)。

实施例9

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质127.1mg，产率69.3％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.24Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.45(m，2H)，3.68(m，2H)，4.23(s，2H)，4.76(s，2H)，7.07～7.95(m，15H)，8.45(s，1H)。

实施例10

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质131.1mg，产率64.8％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.22Hz，3H)，1.78(m，2H)，1.89(s，3H)，2.14(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(t，J＝7.20Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.45(m，2H)，3.65(s，3H)，3.68(m，2H)，4.23(s，2H)，4.77(s，2H)，7.09～7.92(m，14H)，8.44(s，1H)。

实施例11

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质129.2mg，产率63.9％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.20Hz，3H)，1.75(m，2H)，1.87(s，3H)，2.15(s，3H)，2.56(s，3H)，2.81(t，J＝7.17Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.47(m，2H)，3.69(m，2H)，4.23(s，2H)，4.31(s，2H)，4.79(s，2H)，7.09～7.91(m，15H)，8.43(s，1H)。

实施例12

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(2-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质132.3mg，产率65.1％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.97(t，J＝7.23Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.43(m，2H)，3.47(s，3H)，3.69(m，2H)，4.22(s，2H)，4.45(s，2H)，4.79(s，2H)，7.12～7.86(m，14H)，8.45(s，1H)。

实施例13

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(3-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质136.3mg，产率67.1％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.22Hz，3H)，1.76(m，2H)，1.88(s，3H)，2.14(s，3H)，2.56(s，3H)，2.79(t，J＝7.16Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.42(m，2H)，3.68(m，2H)，3.73(s，3H)，4.21(s，2H)，4.41(s，2H)，4.78(s，2H)，7.08～7.92(m，14H)，8.43(s，1H)。

实施例14

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质122.2mg，产率60.3％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.21Hz，3H)，1.75(m，2H)，1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.16Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.44(m，2H)，3.67(m，2H)，3.77(s，3H)，4.21(s，2H)，4.46(s，2H)，4.77(s，2H)，7.09～7.90(m，14H)，8.44(s，1H)。

实施例15

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(3，4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质138.1mg，产率68.2％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.21Hz，3H)，1.75(m，2H)，1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.19Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.44(m，2H)，3.68(m，2H)，3.72(s，3H)，3.80(s，3H)，4.21(s，2H)，4.42(s，2H)，4.79(s，2H)，7.07～7.93(m，13H)，8.43(s，1H)。

实施例16

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质136.2mg，产率67.7％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.94(t，J＝7.19Hz，3H)，1.73(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.56(s，3H)，2.79(t，J＝7.16Hz，2H)，2.83(t，J＝7.13Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.45(m，2H)，3.47(m，2H)，3.68(m，2H)，4.22(s，2H)，4.79(s，2H)，7.09～7.99(m，15H)，8.45(s，1H)。

实施例17

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质133.3mg，产率65.9％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.20Hz，3H)，1.57(d，J＝7.16Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.86(s，3H)，2.16(s，3H)，2.56(s，3H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.43(m，2H)，3.67(m，2H)，4.21(s，2H)，4.78(s，2H)，4.96(s，1H)，7.08～7.91(m，15H)，8.43(s，1H)。

实施例18

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质131.1mg，产率64.8％。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.86(t，J＝7.22Hz，3H)，1.75(m，2H)，1.84(s，3H)，2.14(s，3H)，2.50(s，3H)，2.81(t，J＝7.16Hz，2H)，2.88(t，J＝7.15Hz，2H)，3.33(s， 3H)，3.46(m，2H)，3.65(m，2H)，3.68(m，2H)，3.76(s，3H)，4.22(s，2H)，4.76(s，2H)，7.05～7.94(m，14H)，8.44(s，1H)。

实施例19

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质130.2mg，产率64.5％。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.97(t，J＝7.23Hz，3H)，1.73(m，2H)，1.88(s，3H)，2.15(s，3H)，2.56(s，3H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，2.87(t，J＝7.11Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.40(m，2H)，3.47(m，2H)，3.66(m，2H)，3.69(s，3H)，4.21(s，2H)，4.77(s，2H)，7.10～7.90(m，14H)，8.45(s，1H)。

实施例20

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质128.3mg，产率63.7％。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.25Hz，3H)，1.75(m，2H)，1.87(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(t，J＝7.16Hz，2H)，2.85(t，J＝7.18Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.45(m，2H)，3.48(m，2H)，3.67(m，2H)，3.71(s，3H)，3.77(s，3H)，4.23(s，2H)，4.78(s，2H)，7.07～7.87(m，13H)，8.43(s，1H)。

实施例21

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质127.2mg，产率63.3％。 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.94(t，J＝7.22Hz，3H)，1.77(m，2H)，1.86(s，3H)，2.16(s，3H)，2.56(s，3H)，2.77(t，J＝7.16Hz，2H)，2.87(t，J＝7.21Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.46(m，2H)，3.49(m，2H)，3.68(m，2H)，3.73(s，3H)，3.79(s，3H)，4.22(s，2H)，4.79(s，2H)，7.10～7.91(m，13H)，8.44(s，1H)。

实施例22

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质130.1mg，产率64.2％。¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.24Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.84(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.16Hz，2H)，2.85(t，J＝7.14Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.44(m，2H)，3.53(m，2H)，3.68(m，2H)，4.21(s，2H)，4.78(s，2H)，7.13～7.85(m，14H)，8.44(s，1H)。

实施例23

条件同实施例1，制备中间体4′-{[N-(4-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到无色粘稠状物质132.3mg，产率65.7％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.22Hz，3H)，1.73(m，2H)，1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，2.56(s，3H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，2.86(t，J＝7.18Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.47(m，2H)，3.56(m，2H)，3.67(m，2H)，4.23(s，2H)，4.79(s，2H)，7.08～7.96(m，14H)，8.45(s，1H)。

实施例24

4′-{[N-(吗啉乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺的制备：将122.2mg(0.161mmol)4′-[(7-甲基-N-2-(吗啉乙基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰胺-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-N-甲氧基乙氧基甲基-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺溶解到2mL的95％乙醇溶液中，加入6mol/L的盐酸水溶液1mL，升温至回流，反应1h，减压蒸除溶剂，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，冒出大量CO₂，然后使用冰醋酸将溶液再次酸化到pH＝5，乙酸乙酯3×15mL萃取，合并有机层，饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，反相柱色谱分离(甲醇∶水＝1∶9)，得到48.8mg浅黄色固体，产率40％，熔点103～105℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.18Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.36(t，J＝7.21Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.22Hz，2H)，2.84(t，J＝7.12Hz，2H)，3.47(m，2H)，3.68(m，4H)，4.78(s，2H)，7.09～7.93(m，10H)，8.45(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.62，10.25，13.94，16.53，20.81，28.82，38.06，46.57，49.53，53.32，68.56，108.48，109.46，123.35，124.38，127.68，128.69，128.82，128.86，129.98，132.74，133.04，134.76，135.46，138.05，138.48，141.52，142.83，154.43，156.25，161.86，169.74；MS(ESI)，m/z：671.3(M+H)；元素分析(C₃₆H₄₂N₆O₅S)计算值(％)：C，64.47；H，6.31；N，12.53；实测值(％)：C，64.42；H，6.30；N，12.54。

实施例25

条件同实施例24，制备4′-{[N-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体58.3mg，产率47.8％，熔点101～103℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.20Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.88(s，3H)，2.15(s，3H)，2.30(s，3H)，2.46(t，J＝7.25Hz，4H)，2.56(s，3H)，2.67(t，J＝7.22Hz，4H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，2.83(t，J＝7.15Hz，2H)，3.48(m，2H)，4.80(s，2H)，7.06～7.91(m，10H)，8.44(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.24，9.87，13.56，16.15，20.43，28.44，38.23，43.17，46.19，49.45，52.41，53.08，108.13，109.08，122.97，124.03，127.30，128.31，128.44，128.48，129.52，132.36，132.66，134.38，135.08，137.67，138.13，141.14，142.45，154.05，155.87，161.48，169.36；MS(ESI)，m/z：684.3(M+H)；元素分析(C₃₇H₄₅N₇O₄S)计算值(％)：C，64.98；H，6.63；N，14.34；实测值(％)：C，64.93；H，6.63；N，14.33。

实施例26

条件同实施例24，制备4′-{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体65.4mg，产率53.6％，熔点107～108℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.94(t，J＝7.24Hz，3H)，1.58(m，6H)，1.75(m，2H)，1.89(s，3H)，2.14(s，3H)，2.40(t，J＝7.19Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.78(t，J＝7.22Hz，2H)，2.85(t，J＝7.15Hz，2H)，3.49(m，2H)，4.81(s，2H)，7.10～7.94(m，10H)，8.45(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.16，9.79，13.48，16.07，20.35，25.54，27.28，28.36，38.02，46.11，47.57，53.38，108.02，109.04，122.89，123.92，127.22，128.23，128.36，128.42，129.44，132.28，132.58，134.31，135.02，137.59，138.02，141.06，142.37，153.97，155.79，161.43，169.28；MS(ESI)，m/z：669.3(M+H)；元素分析(C₃₇H₄₄N₆O₄S)计算值(％)：C，66.44；H，6.63；N，12.56；实测值(％)：C，66.46；H，6.62；N，12.55。

实施例27

条件同实施例24，制备4′-{[N-(吡咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体68.4mg，产率56.1％，熔点105～107℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.23Hz，3H)，1.58(t，J＝7.19Hz，4H)，1.74(m，2H)，1.89(s， 3H)，2.15(s，3H)，2.26(t，J＝7.17Hz，4H)，2.55(s，3H)，2.86(t，J＝7.22Hz，2H)，2.95(t，J＝7.16Hz，2H)，3.51(m，2H)，4.79(s，2H)，7.09～7.91(m，10H)，8.43(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.88，10.51，14.22，16.79，21.07，25.75，29.08，38.56，46.83，47.16，53.41，108.74，109.72，123.61，124.64，127.94，128.95，129.08，129.12，130.16，133.03，133.36，135.02，135.72，138.31，138.74，141.78，143.09，154.69，156.51，162.12，170.02；MS(ESI)，m/z：655.3(M+H)；元素分析(C₃₆H₄₂N₆O₄S)计算值(％)：C，66.03；H，6.46；N，12.83；实测值(％)：C，66.06；H，6.45；N，12.84。

实施例28

条件同实施例24，制备4′-{[N-(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体70.2mg，产率57.5％，熔点113～115℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.91(t，J＝7.23Hz，3H)，0.96(t，J＝7.23Hz，3H)，1.58(m，2H)，1.75(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.77(t，J＝7.16Hz，2H)，3.20(t，J＝7.24Hz，2H)，4.79(s，2H)，7.07～7.89(m，10H)，8.45(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.47，10.12，11.28，13.79，16.38，20.66，23.22，28.67，43.35，46.42，108.33，109.31，123.25，124.23，127.53，128.54，128.67，128.71，129.75，132.59，132.89，134.61，135.31，137.96，138.33，141.37，142.68，154.28，156.12，161.71，169.59；MS(ESI)，m/z：600.3(M+H)；元素分析(C₃₃H₃₇N₅O₄S)计算值(％)：C，66.09；H，6.22；N，11.68；实测值(％)：C，66.12；H，6.21；N，11.67。

实施例29

条件同实施例24，制备4′-{[N-(异丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体66.8mg，产率54.8％，熔点111～113℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.94(t，J＝7.20Hz，3H)，1.25(d，J＝7.23Hz，6H)，1.76(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.16Hz，2H)，3.95(m，1H)，4.82(s，2H)，7.08～7.89(m，10H)，8.44(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.94，10.57，14.26，16.85，21.13，23.83，29.14，41.63，46.89，108.8，109.78，123.67，124.73，128.09，129.01，129.14，129.18，130.22，133.06，，133.36，135.08，135.78，138.37，138.82，141.84，143.15，154.75，156.57，162.18，170.06；MS(ESI)，m/z：600.3(M+H)；元素分析 (C₃₃H₃₇N₅O₄S)计算值(％)：C，66.09；H，6.22；N，11.68；实测值(％)：C，66.06；H，6.21；N，11.68。

实施例30

条件同实施例24，制备4′-{[N-(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体72.2mg，产率59.2％，熔点116～118℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.91(t，J＝7.24Hz，3H)，0.95(t，J＝7.25Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.59(m，2H)，1.75(m，2H)，1.87(s，3H)，2.14(s，3H)，2.56(s，3H)，2.81(t，J＝7.16Hz，2H)，3.53(m，2H)，4.79(s，2H)，7.11～7.92(m，10H)，8.45(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.99，9.62，13.31，13.94，15.93，19.63，20.18，28.19，32.23，40.61，45.94，107.85，108.83，122.72，123.75，127.05，128.06，128.19，128.23，129.27，132.11，132.41，134.13，134.83，137.42，137.85，140.89，142.21，153.82，155.62，161.23，169.11；MS(ESI)，m/z：614.3(M+H)；元素分析(C₃₄H₃₉N₅O₄S)计算值(％)：C，66.53；H，6.40；N，11.41；实测值(％)：C，66.56；H，6.40；N，11.40。

实施例31

条件同实施例24，制备4′-{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体70.6mg，产率57.9％，熔点114～116℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.23Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.85(m，2H)，1.88(s，3H)，2.16(s，3H)，2.58(s，3H)，2.97(t，J＝7.18Hz，2H)，4.77(s，2H)，7.09～7.94(m，10H)，8.43(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.96，10.59，14.28，16.87，21.15，29.16，30.78，46.91，47.82，108.82，109.82，123.69，124.72，128.02，129.03，129.16，129.2，130.24，133.08，133.38，135.17，135.83，138.39，138.82，141.86，143.17，154.77，156.59，162.24，170.08；MS(ESI)，m/z：614.3(M+H)；元素分析(C₃₄H₃₉N₅O₄S)计算值(％)：C，66.53；H，6.40；N，11.41；实测值(％)：C，66.50；H，6.39；N，11.42。

实施例32

条件同实施例24，制备4′-{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体67.8mg，产率55.6％，熔点109～111℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.24Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.78(t， J＝7.16Hz，2H)，4.76(s，2H)，7.07～7.95(m，15H)，8.45(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.05，9.68，13.37，15.96，20.24，28.25，46.03，107.91，108.89，121.63，122.78，123.81，124.46，127.11，128.12，128.25，128.29，128.98，129.33，132.17，132.47，134.19，134.89，135.64，137.48，137.91，140.95，142.26，153.86，155.68，161.29，169.17；MS(ESI)，m/z：634.2(M+H)；元素分析(C₃₆H₃₅N₅O₄S)计算值(％)：C，68.23；H，5.57；N，11.05；实测值(％)：C，68.18；H，5.57；N，11.05。

实施例33

条件同实施例24，制备4′-{[N-(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体69.3mg，产率56.8％，熔点107～108℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.22Hz，3H)，1.78(m，2H)，1.89(s，3H)，2.14(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(t，J＝7.20Hz，2H)，3.65(s，3H)，4.77(s，2H)，7.09～7.92(m，14H)，8.44(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.05，10.68，14.37，16.96，21.24，29.25，47.05，55.96，108.91，109.89，114.53，121.32，122.49，123.78，124.81，125.75，128.11，129.12，129.25，129.29，130.33，133.17，133.47，135.19，135.89，138.48，138.91，141.95，143.26，152.64，154.86，156.68，162.29，170.17；MS(ESI)，m/z：664.3(M+H)；元素分析(C₃₇H₃₇N₅O₅S)计算值(％)：C，66.95；H，5.62；N，10.55；实测值(％)：C，66.97；H，5.62；N，10.54。

实施例34

条件同实施例24，制备4′-{[N-(苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体66.2mg，产率54.3％，熔点112～114℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.20Hz，3H)，1.75(m，2H)，1.87(s，3H)，2.15(s，3H)，2.56(s，3H)，2.81(t，J＝7.17Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.79(s，2H)，7.09～7.91(m，15H)，8.43(s，1H)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.27，9.93，13.59，16.18，20.46，28.47，44.37，46.22，108.13，109.11，123.02，124.03，126.86，127.14，127.33，128.34，128.47，128.51，128.69，129.55，132.39，132.69，134.41，135.11，137.76，138.13，141.17，141.65，142.48，154.08，155.94，161.51，169.39；MS(ESI)，m/z：648.3(M+H)；元素分析(C₃₇H₃₇N₅O₄S)计算值(％)：C，68.60；H，5.76；N，10.81；实测值(％)：C，68.63；H，5.76；N，10.82。

实施例35

条件同实施例24，制备4′-{[N-(2-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体65.5mg，产率53.7％，熔点108～109℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.97(t，J＝7.23Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，3.47(s，3H)，4.45(s，2H)，4.79(s，2H)，7.12～7.86(m，14H)，8.45(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.33，10.96，14.65，17.24，21.52，29.53，35.71，47.28，55.34，109.19，110.17，114.35，120.92，124.06，125.09，127.35，127.81，128.03，128.39，129.45，129.53，129.57，130.61，133.45，133.75，135.47，136.17，138.76，139.19，142.23，143.54，155.14，156.41，156.96，162.57，170.45；MS(ESI)，m/z：678.3(M+H)；元素分析(C₃₈H₃₉N₅O₅S)计算值(％)：C，67.34；H，5.80；N，11.80；实测值(％)：C，67.39；H，5.79；N，11.79。

实施例36

条件同实施例24，制备4′-{[N-(3-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体69.4mg，产率56.9％，熔点106～107℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.22Hz，3H)，1.76(m，2H)，1.88(s，3H)，2.14(s，3H)，2.56(s，3H)，2.79(t，J＝7.16Hz，2H)，3.73(s，3H)，4.41(s，2H)，4.78(s，2H)，7.08～7.92(m，14H)，8.43(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.27，10.92，14.59，17.18，21.46，29.47，43.74，47.22，54.86，109.13，109.68，110.11，112.64，119.51，124.03，125.03，128.33，129.34，129.47，129.51，129.78，130.55，133.39，133.69，135.41，136.11，138.76，139.13，142.17，142.82，143.48，155.08，156.96，160.42，162.51，170.39；MS(ESI)，m/z：678.3(M+H)；元素分析(C₃₈H₃₉N₅O₅S)计算值(％)：C，67.34；H，5.80；N，11.80；实测值(％)：C，67.29；H，5.80；N，11.81。

实施例37

条件同实施例24，制备4′-{[N-(4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体65.4mg，产率53.6％，熔点103～105℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.21Hz，3H)，1.75(m，2H)，1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.16Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.46(s，2H)，4.77(s，2H)，7.09～7.90(m， 14H)，8.44(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.95，9.58，13.27，15.86，20.14，28.15，44.38，45.93，55.86，107.81，108.79，114.32，122.68，123.71，127.01，128.02，128.15，128.19，129.23，132.07，132.37，134.09，134.79，137.38，137.81，140.85，142.16，153.76，155.58，158.62，161.19，169.07；MS(ESI)，m/z：678.3(M+H)；元素分析(C₃₈H₃₉N₅O₅S)计算值(％)：C，67.34；H，5.80；N，11.80；实测值(％)：C，67.38；H，5.80；N，11.79。

实施例38

条件同实施例24，制备4′-{[N-(3，4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。浅黄色固体63.2mg，产率51.8％，熔点101～103℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.21Hz，3H)，1.75(m，2H)，1.86(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.19Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.80(s，3H)，4.42(s，2H)，4.79(s，2H)，7.07～7.93(m，13H)，8.43(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.11，10.74，14.43，17.02，21.33，29.31，43.95，47.06，55.83，56.17，108.97，109.95，112.64，115.43，120.58，123.84，124.87，128.17，129.18，129.31，129.35，130.39，133.23，133.53，134.69，135.25，135.95，138.54，138.97，142.01，143.32，147.63，149.57，154.92，156.74，162.35，170.23；MS(ESI)，m/z：708.3(M+H)；元素分析(C₃₉H₄₁N₅O₆S)计算值(％)：C，66.18；H，5.84；N，9.89；实测值(％)：C，66.13；H，5.83；N，9.90。

实施例39

条件同实施例24，制备4′-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体72.3mg，产率59.3％，熔点107～108℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.94(t，J＝7.19Hz，3H)，1.73(m，2H)，1.89(s，3H)，2.15(s，3H)，2.56(s，3H)，2.79(t，J＝7.16Hz，2H)，2.83(t，J＝7.13Hz，2H)，4.79(s，2H)，7.09～7.99(m，15H)，8.45(s，1H)；¹³CNMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.32，9.95，13.64，16.23，20.51，28.52，35.61，41.57，46.27，108.18，109.16，123.05，124.08，126.17，127.38，127.87，128.39，128.52，128.56，128.83，129.65，132.44，132.74，134.46，135.16，137.75，138.18，139.43，141.22，142.53，154.13，155.95，161.56，169.44；MS(ESI)，m/z：662.3(M+H)；元素分析(C₃₈H₃₉N₅O₄S)计算值(％)：C，68.96；H，5.94；N，10.58；实测值(％)：C，68.92；H，5.94；N，10.58。

实施例40

条件同实施例24，制备4′-{[N-(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体70.0mg，产率57.4％，熔点105～107℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.20Hz，3H)，1.57(d，J＝7.16Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.86(s，3H)，2.16(s，3H)，2.56(s，3H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，4.78(s，2H)，4.96(s，1H)，7.08～7.91(m，15H)，8.43(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.23，10.86，14.55，17.14，21.42，22.17，29.43，47.18，50.34，109.09，110.07，123.96，124.99，126.52，127.16，128.29，128.67，129.32，129.43，129.47，130.51，133.35，133.65，135.37，136.07，138.66，139.09，142.13，143.44，155.04，156.86，162.47，170.35；MS(ESI)，m/z：662.3(M+H)；元素分析(C₃₈H₃₉N₅O₄S)计算值(％)：C，68.96；H，5.94；N，10.58；实测值(％)：C，69.02；H，5.94；N，10.58。

实施例41

条件同实施例24，制备4′-{[N-(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体70.8mg，产率58.0％，熔点101～103℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.86(t，J＝7.22Hz，3H)，1.75(m，2H)，1.84(s，3H)，2.14(s，3H)，2.50(s，3H)，2.81(t，J＝7.16Hz，2H)，2.88(t，J＝7.15Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.76(s，3H)，4.76(s，2H)，7.05～7.94(m，14H)，8.44(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.89，10.52，14.21，16.83，21.08，29.09，36.28，41.13，46.84，53.63，108.75，109.73，111.41，111.96，120.38，123.62，124.65，127.95，128.96，129.09，129.13，129.84，130.17，133.01，133.31，135.03，135.73，138.32，138.75，140.53，141.79，143.14，154.76，156.52，160.49，162.13，170.01；MS(ESI)，m/z：692.3(M+H)；元素分析(C₃₉H₄₁N₅O₅S)计算值(％)：C，67.71；H，5.97；N，10.12；实测值(％)：C，67.75；H，5.97；N，10.12。

实施例41

条件同实施例24，制备4′-{[N-(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体67.3mg，产率55.2％，熔点98～100℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.97(t，J＝7.23Hz，3H)，1.73(m，2H)，1.88(s，3H)，2.15(s，3H)，2.56(s， 3H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，2.87(t，J＝7.11Hz，2H)，3.47(m，2H)，3.69(s，3H)，4.77(s，2H)，7.10～7.90(m，14H)，8.45(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.37，10.05，13.69，16.28，20.56，28.57，35.24，41.51，46.32，55.68，108.23，109.21，114.85，123.15，124.13，127.43，128.44，128.57，128.61，129.65，131.42，132.49，132.79，134.51，135.21，137.82，138.23，141.27，142.58，154.18，156.02，157.93，161.61，169.49；MS(ESI)，m/z：692.3(M+H)；元素分析(C₃₉H₄₁N₅O₅S)计算值(％)：C，67.71；H，5.97；N，10.12；实测值(％)：C，67.76；H，5.97；N，10.11。

实施例43

条件同实施例24，制备4′-{[N-(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体68.7mg，产率56.3％，熔点95～96℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.25Hz，3H)，1.75(m，2H)，1.87(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.80(t，J＝7.16Hz，2H)，2.85(t，J＝7.18Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.71(s，3H)，3.77(s，3H)，4.78(s，2H)，7.07～7.87(m，13H)，8.43(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.89，9.52，13.21，15.83，20.08，26.52，28.09，42.51，45.84，55.62，107.75，108.73，112.53，121.36，122.11，122.62，123.65，126.95，127.96，128.09，128.13，129.17，132.01，132.31，134.03，134.73，137.32，137.75，140.79，142.15，149.13，149.76，153.73，155.52，161.13，169.01；MS(ESI)，m/z：722.3(M+H)；元素分析(C₄₀H₄₃N₅O₆S)计算值(％)：C，66.55；H，6.00；N，9.70；实测值(％)：C，66.54；H，6.00；N，9.70。

实施例44

条件同实施例24，制备4′-{[N-(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体66.0mg，产率54.1％，熔点96～97℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.94(t，J＝7.22Hz，3H)，1.77(m，2H)，1.86(s，3H)，2.16(s，3H)，2.56(s，3H)，2.77(t，J＝7.16Hz，2H)，2.87(t，J＝7.21Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.73(s，3H)，3.79(s，3H)，4.79(s，2H)，7.10～7.91(m，13H)，8.44(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.16，9.79，13.48，16.07，20.35，28.36，36.32，41.56，46.11，55.71，56.35，108.02，109.02，112.16，112.78，115.34，122.89，123.92，127.22，128.23，128.36，128.48，129.44，132.28，132.58，132.96，134.31，135.07，137.59，138.02，141.06， 142.37，147.62，149.51，153.97，155.79，161.43，169.28；MS(ESI)，m/z：722.3(M+H)；元素分析(C₄₀H₄₃N₅O₆S)计算值(％)：C，66.55；H，6.00；N，9.70；实测值(％)：C，66.59；H，6.00；N，9.70。

实施例45

条件同实施例24，制备4′-{[N-(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体69.3mg，产率56.8％，熔点104～106℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(t，J＝7.24Hz，3H)，1.74(m，2H)，1.84(s，3H)，2.15(s，3H)，2.55(s，3H)，2.79(t，J＝7.16Hz，2H)，2.85(t，J＝7.14Hz，2H)，3.53(m，2H)，4.78(s，2H)，7.13～7.85(m，14H)，8.44(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.91，10.54，14.23，16.82，21.15，24.62，29.11，41.06，46.86，108.77，109.75，115.67，123.64，124.13，124.67，127.97，128.98，129.11，129.15，130.19，133.03，133.33，135.05，135.75，138.34，138.77，141.81，143.12，154.72，156.54，160.38，162.15，170.03；MS(ESI)，m/z：680.3(M+H)；元素分析(C₃₈H₃₈FN₅O₄S)计算值(％)：C，67.14；H，5.63；N，10.30；实测值(％)：C，67.11；H，5.63；N，10.31。

实施例46

条件同实施例24，制备4′-{[N-(4-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺。得到浅黄色固体70.6mg，产率57.9％，熔点106～108℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，J＝7.22Hz，3H)，1.73(m，2H)，1.87(s，3H)，2.16(s，3H)，2.56(s，3H)，2.78(t，J＝7.16Hz，2H)，2.86(t，J＝7.18Hz，2H)，3.56(m，2H)，4.79(s，2H)，7.08～7.96(m，14H)，8.45(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.34，10.97，14.66，17.25，21.53，29.54，35.39，41.31，47.29，109.25，110.18，115.83，124.07，125.13，128.47，129.41，129.54，129.58，130.62，133.46，133.76，135.02，135.48，136.18，138.77，139.25，142.24，143.55，155.15，156.97，160.12，162.58，170.46；MS(ESI)，m/z：680.3(M+H)；元素分析(C₃₈H₃₈FN₅O₄S)计算值(％)：C，67.14；H，5.63；N，10.30；实测值(％)：C，67.11；H，5.63；N，10.30。

实施例47

4′-{[N-(吗啉乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐的制备：将48.8mg (0.073mmol)4′-[(7-甲基-N-2-(吗啉乙基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰胺-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺溶解到2mL水中，加入无水碳酸钠3.9mg(0.036mmol)，搅拌反应4h，冻干，得到4′-{[N-(吗啉乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐47.3mg浅黄色固体，产率97％。

实施例48

条件同实施例47，制备4′-{[N-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例49

条件同实施例47，制备4′-{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例50

条件同实施例47，制备4′-{[N-(吡咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例51

条件同实施例47，制备4′-{[N-(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例52

条件同实施例47，制备4′-{[N-(异丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例53

条件同实施例47，制备4′-{[N-(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例54

条件同实施例47，制备4′-{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例55

条件同实施例47，制备4′-{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例56

条件同实施例47，制备4′-{[N-(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例57

条件同实施例47，制备4′-{[N-(苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例58

条件同实施例47，制备4′-{[N-(2-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例59

条件同实施例47，制备4′-{[N-(3-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例60

条件同实施例47，制备4′-{[N-(4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例61

条件同实施例47，制备4′-{[N-(3，4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。浅黄色固体，产率97％。

实施例62

条件同实施例47，制备4′-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例63

条件同实施例47，制备4′-{[N-(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例64

条件同实施例47，制备4′-{[N-(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例65

条件同实施例47，制备4′-{[N-(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例66

条件同实施例47，制备4′-{[N-(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例67

条件同实施例47，制备4′-{[N-(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例68

条件同实施例47，制备4′-{[N-(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例69

条件同实施例47，制备4′-{[N-(4-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钠盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例70

4′-{[N-(吗啉乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐的制备：将48.8mg(0.073mmol)4′-[(7-甲基-N-2-(吗啉乙基)-2-丙基-苯并咪唑-5-甲酰胺-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺溶解到2mL水中，加入无水碳酸钾5.0mg(0.036mmol)，搅拌反应4h，冻干，得到4′-{[N-(吗啉乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐47.6mg浅黄色固体，产率97％。

实施例71

条件同实施例70，制备4′-{[N-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例72

条件同实施例70，制备4′-{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例73

条件同实施例70，制备4′-{[N-(吡咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例74

条件同实施例70，制备4′-{[N-(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例75

条件同实施例70，制备4′-{[N-(异丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例76

条件同实施例70，制备4′-{[N-(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例77

条件同实施例70，制备4′-{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例78

条件同实施例70，制备4′-{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例79

条件同实施例70，制备4′-{[N-(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例80

条件同实施例70，制备4′-{[N-(苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例81

条件同实施例70，制备4′-{[N-(2-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例82

条件同实施例70，制备4′-{[N-(3-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例83

条件同实施例70，制备4′-{[N-(4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例84

条件同实施例70，制备4′-{[N-(3，4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。浅黄色固体，产率97％。

实施例85

条件同实施例70，制备4′-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例86

条件同实施例70，制备4′-{[N-(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例87

条件同实施例70，制备4′-{[N-(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例88

条件同实施例70，制备4′-{[N-(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例89

条件同实施例70，制备4′-{[N-(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例90

条件同实施例70，制备4′-{[N-(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例91

条件同实施例70，制备4′-{[N-(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

实施例92

条件同实施例70，制备4′-{[N-(4-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺钾盐。得到浅黄色固体，产率97％。

血管紧张素II AT1受体拮抗活性测定：

[125I]-Sar1，IIe8-血管紧张素II结合实验

96孔培养板(COSTAR，U.S.A)中依次加入下列试剂：AT1Receptor 150μL/孔(用实验缓冲液20mM Tris-HCl，5mM MgCl₂，1mM EDTA，0.1％牛血清蛋白，pH 7.4稀释至2.0μg/孔，缓冲液在37℃预温)，10μL 0.1％DMSO，测试管中加入不同浓度(0.1mg/mL，0.01mg/mL，0.001mg/mL，0.0001mg/mL)的受试药物10μL，总结合管中加入去离子水10μL，非特异性结合管中加入1mg/mL Angiotensin II标准品10μL(55μM/孔)，37℃孵育30min后，各孔中加入[125I]-Sar1，Ile8-Angiotensin II 10μL(50μCi/mL，用时稀释4倍，0.27μM/孔)，37℃孵育2h，结合和游离的放射性配基同时通过细胞收集器和与其相连的玻璃纤维滤纸(滤纸事先用0.3％聚乙烯亚胺润湿1h)，4℃预冷的洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，500mM NaCl，pH7.4)冲洗滤纸10次，每次每孔200μL，抽干滤纸，将膜取下，置放免管中HH6003γ计数器测定CPM数。计算抑制百分率，求出各个化合物的IC50。

内皮素ETA受体拮抗活性测定：

[125I]-Tyr13-内皮素-1结合实验

96孔培养板(COSTAR，U.S.A)中依次加入下列试剂：Clone ETA Receptor150μL/孔(用实验缓冲液50mM HEPES，5mM MgCl₂，1mM CaCl₂，0.2％牛血清蛋白，pH 7.4稀释至8.6μg/孔，缓冲液在37℃预温)，10μL 0.1％DMSO，测试管中加入不同浓度(0.1mg/mL，0.01mg/mL，0.001mg/mL，0.0001mg/ mL)的受试药物10μL，总结合管中加入去离子水10μL，非特异性结合管中加入2mg/mL ET-1标准品10μL(42μM/孔)，37℃孵育30min后，各孔中加入[125I]-Tyr13-ET-110μL(79.2μCi/mL，用时稀释4倍，0.5μM/孔)，37℃孵育2h，结合和游离的放射性配基同时通过细胞收集器和与其相连的玻璃纤维滤纸(滤纸事先用0.33％聚乙烯亚胺润湿1h)，4℃预冷的洗涤缓冲液(50mMHEPES，500mM NaCl，0.1％牛血清蛋白pH 7.4)冲洗滤纸10次，每次每孔200μL，抽干滤纸，将膜取下，置放免管中HH6003γ计数器测定CPM数。计算抑制百分率，求出各个化合物的IC50。

4′-{[N-(吗啉乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝31.0nmol/L，ETA受体IC50＝1.4×10³nmol/L。

4′-{[N-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝48.5nmol/L，ETA受体IC50＝1.8×10³nmol/L。

4′-{[N-(哌啶乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝93.6nmol/L，ETA受体IC50＝5.8×10³nmol/L。

4′-{[N-(吡咯烷乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝22.5nmol/L，ETA受体IC50＝8.6×10³nmol/L。

4′-{[N-(正丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝373.2nmol/L，ETA受体IC50＝3.5×10⁴nmol/L。

4′-{[N-(异丙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝341.3nmol/L，ETA受体IC50＝276.5nmol/L。

4′-{[N-(正丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝464.5nmol/L，ETA受体IC50＝314.2nmol/L。

4′-{[N-(叔丁基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝385.1nmol/L，ETA受体IC50＝1.4×10⁵nmol/L。

4′-{[N-(苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝201.4nmol/L，ETA受体IC50＝2.7×10⁴nmol/L。

4′-{[N-(2-甲氧基苯基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝418.5nmol/L，ETA受体IC50＝137.4nmol/L。

4′-{[N-(苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝27.7nmol/L，ETA受体IC50＝9.8nmol/L。

4′-{[N-(2-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝217.3nmol/L，ETA受体IC50＝309.5nmol/L。

4′-{[N-(3-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝50.4nmol/L，ETA受体IC50＝898.5nmol/L。

4′-{[N-(4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝80.6nmol/L，ETA受体IC50＝388.1nmol/L。

4′-{[N-(3，4-甲氧基苄基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝55.8nmol/L，ETA受体IC50＝2.8×10⁴nmol/L。

4′-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝7.4nmol/L，ETA受体IC50＝956.3nmol/L。

4′-{[N-(α-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝27.6nmol/L，ETA受体IC50＝147.2nmol/L。

4′-{[N-(3-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1- 基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝42.2nmol/L，ETA受体IC50＝2.4×10⁵nmol/L。

4′-{[N-(4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝75.9nmol/L，ETA受体IC50＝2.0×10⁵nmol/L。

4′-{[N-(2，5-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝37.1nmol/L，ETA受体IC50＝3.0×10³nmol/L。

4′-{[N-(3，4-甲氧基-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝91.6nmol/L，ETA受体IC50＝5.5×10⁴nmol/L。

4′-{[N-(2-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝160.4nmol/L，ETA受体IC50＝262.3nmol/L。

4′-{[N-(4-氟-β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺AT1受体IC50＝152.2nmol/L，ETA受体IC50＝5.6×10⁴nmol/L。

本发明化学结构新颖的[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯磺胺异噁唑类化合物是一类具有血管紧张素II AT1受体和内皮素ETA受体双重拮抗活性的化合物，本发明为深入研究和开发新的治疗心脑血管疾病的药物打下良好基础。

Claims

1.[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯磺胺异噁唑类化合物，其特征在于结构通式如下：

式中R₁＝苄基；M为氢、钾或钠。