JPH07258221A - ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 - Google Patents

ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法

Info

Publication number
JPH07258221A
JPH07258221A JP7052206A JP5220695A JPH07258221A JP H07258221 A JPH07258221 A JP H07258221A JP 7052206 A JP7052206 A JP 7052206A JP 5220695 A JP5220695 A JP 5220695A JP H07258221 A JPH07258221 A JP H07258221A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
methyl
general formula
benzimidazol
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7052206A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Mihm
ミーム ゲルハルト
Norbert Hauel
ハウエル ノルベルト
Uwe Ries
リース ウーヴェ
Van Meel Jacobus C Antonius
コンスタンティヌス アントニウス ヴァン メール ヤコブス
Wolfgang Wienen
ヴィーネン ヴォルフガンク
Michael Entzeroth
エンツェロート ミハエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
Publication of JPH07258221A publication Critical patent/JPH07258221A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アンギオテンシン拮抗物質、特に、アンギオ
テンシン-II-拮抗物質として有益な新規なベンゾイミダ
ゾールを提供することにある。 【構成】４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６
−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１，３
−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリジニル）
−ビフェニル、４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチ
ル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−ス
ルホ−ビフェニル、４’−［（２−エチル−４−メチル
−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−２−スルホ−ビフェニル
及びこれらの類縁体を含むベンゾイミダゾール、その互
変異性体並びにこれらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾイミダゾール、
これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【０００３】
【化１４】
【０００４】の新規なベンゾイミダゾール、その互変異
性体及びこれらの塩、特に、医薬上の使用のためにその
生理学上許される塩（それらはアンギオテンシン拮抗物
質、特に、アンギオテンシン-II-拮抗物質であるのでそ
れらは有益な薬理学的性質を有する）、これらの化合物
を含む医薬組成物、それらの使用並びにそれらの調製方
法に関する。上記の一般式Ｉにおいて、Ｒ1 はフッ素原
子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3アルキル基または
トリフルオロメチル基を表し、Ｒ2 は炭素原子を介して
結合され、かつイミノ基、酸素原子もしくは硫黄原子ま
たはイミノ基と酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を
含み、かつ２個の隣接炭素原子を介して、ｎ−プロピレ
ンブリッジ、ｎ−ブチレンブリッジもしくは１，３−ブ
タジエニレンブリッジが結合されていてもよく、または
イミノ基と隣接炭素原子を介して、ｎ−ブチレンブリッ
ジもしくは１，３−ブタジエニレンブリッジが結合され
ていてもよい５員ヘテロアリール基を表し、上記の２環
式環の炭素骨格はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
子、トリフルオロメチル基、アルキル基、アルコキシ
基、シアノ基、アミノカルボニル基、カルボキシ基、ニ
トロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基またはアルコキシ基（夫々、アルキル部分またはア
ルコキシ部分中に１〜３個の炭素原子を有する）により
一置換または二置換されていてもよく、これらの置換基
は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更に
上記のヘテロ芳香族環のＨＮ−基はC1-6アルキル基、ア
ルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するフェニルア
ルキル基またはC3-6シクロアルキル基により置換されて
いてもよく、または
【０００５】Ｒ2 はC1-3アルキル基により置換されたイ
ミダゾール−４−イル基（そのアルキル部分は２位また
は３位でジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリ
ジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基または
モルホリノ基により置換されていてもよい）、ピロリジ
ノ基、ピペリジノ基またはヘキサメチレンイミノ基（メ
チレン基はカルボニル基またはスルホニル基により置換
されている）、必要によりC1-3アルキル基またはフェニ
ル基により置換されていてもよいマレイン酸イミド基、
または必要によりC1-3アルキル基により置換されていて
もよいイミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル基を
表し、Ｒ3 はC1-4アルキル基、C3-5シクロアルキル基、
アルコキシ基またはアルキル部分中に１〜３個の炭素原
子を有するアルキルチオ基を表し、かつＲ4 は必要によ
り合計２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基またはトリフルオロアセチル基もしくはトリフルオ
ロメチルスルホニル基により置換されていてもよいアミ
ノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルア
ミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルアミ
ノカルボニルアミノ基、ジアルキルアミノカルボニルア
ミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基、シクロア
ルキルアミノカルボニルアミノ基、フェニルカルボニル
アミノ基、フェニルアミノカルボニルアミノ基、フェニ
ルアルキルカルボニルアミノ基またはフェニルアルキル
アミノカルボニルアミノ基により置換されたスルホニル
基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含んでい
てもよく、そのシクロアルキル部分は５〜７個の炭素原
子を含んでいてもよく、またそのフェニル核はフッ素原
子、塩素原子もしくは臭素原子またはメトキシ基により
置換されていてもよい）、またはヒドロキシカルバミド
イル基、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリデ
ン基または２，５−ジヒドロ−５−オキソ−オキサジア
ゾール−３−イル基を表す。
【０００６】請求項１〜５における基Ｒ1 〜Ｒ4 の定義
の例として、Ｒ1 はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素
原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基またはトリフルオロメチル基を表してもよく、Ｒ
2 は１−メチル−イミダゾール−４−イル基、１−エチ
ル−イミダゾール−４−イル基、１−ｎ−プロピル−イ
ミダゾール−４−イル基、１−イソプロピル−イミダゾ
ール−４−イル基、１−（２−ジメチルアミノ−エチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−ジメチル
アミノ−プロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−
（２−ジエチルアミノ−エチル）−イミダゾール−４−
イル基、１−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−イミ
ダゾール−４−イル基、１−（２−ピロリジノ−エチ
ル）−イミダゾール−４−イル基、１−（３−ピロリジ
ノ−プロピル）−イミダゾール−４−イル基、１−（２
−ピペリジノ−エチル）−イミダゾール−４−イル基、
１−（３−ピペリジノ−プロピル）−イミダゾール−４
−イル基、１−（２−ヘキサメチレンイミノ−エチル）
−イミダゾール−４−イル基、１−（３−ヘキサメチレ
ンイミノ−プロピル）−イミダゾール−４−イル基、１
−（２−モルホリノ−エチル）−イミダゾール−４−イ
ル基、１−（３−モルホリノ−プロピル）−イミダゾー
ル−４−イル基、２−オキソ−ピロリジノ基、２−オキ
ソ−ピペリジノ基、２−オキソ−ヘキサメチレンイミノ
基、プロパンスルタム−１−イル基、ブタンスルタム−
１−イル基、ペンタンスルタム−１−イル基、マレイン
酸イミド基、２−メチル−マレイン酸イミド基、２−フ
ェニル−マレイン酸イミド基、４，５−トリメチレン−
イミダゾール−２−イル基、４，５−トリメチレン−１
−メチル−イミダゾール−２−イル基、
【０００７】４，５−トリメチレン−１−ｎ−ブチル−
イミダゾール−２−イル基、４，５−トリメチレン−１
−ｎ−ヘキシル−イミダゾール−２−イル基、４，５−
トリメチレン−１−シクロプロピル−イミダゾール−２
−イル基、４，５−トリメチレン−１−シクロヘキシル
−イミダゾール−２−イル基、ベンゾイミダゾール−２
−イル基、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル
基、１−エチルベンゾイミダゾール−２−イル基、１−
ｎ−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル基、１−イ
ソプロピルベンゾイミダゾール−２−イル基、１−ｎ−
ブチルベンゾイミダゾール−２−イル基、１−イソブチ
ルベンゾイミダゾール−２−イル基、１−ｎ−ペンチル
ベンゾイミダゾール−２−イル基、１−ｎ−ヘキシルベ
ンゾイミダゾール−２−イル基、１−シクロプロピルベ
ンゾイミダゾール−２−イル基、１−シクロブチルベン
ゾイミダゾール−２−イル基、１−シクロペンチルベン
ゾイミダゾール−２−イル基、１−シクロヘキシルベン
ゾイミダゾール−２−イル基、５−ニトロベンゾイミダ
ゾール−２−イル基、５−アミノ−ベンゾイミダゾール
−２−イル基、５−アセトアミドベンゾイミダゾール−
２−イル基、５−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル基、５−メトキシベンゾイミダゾール−２−イル基、
５−エトキシ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、１−
メチル−５−メトキシベンゾイミダゾール−２−イル
基、１，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−２−イル
基、１，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−２−イル
基、１，４−ジメチル−ベンゾイミダゾール−２−イル
基、５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−２−イル
基、１，５，６−トリメチル−ベンゾイミダゾール−２
−イル基、５−クロロ−ベンゾイミダゾール−２−イル
基、５−クロロ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２
−イル基、６−クロロ−１−メチル−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル基、５，６−ジクロロ−１−メチル−ベン
ゾイミダゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノ−ベ
ンゾイミダゾール−２−イル基、
【０００８】５−ジメチルアミノ−１−エチル−ベンゾ
イミダゾール−２−イル基、５，６−ジメトキシ−１−
メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル基、５，６−ジ
メトキシ−１−エチル−ベンゾイミダゾール−２−イル
基、５−フルオロ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−
２−イル基、６−フルオロ−１−メチル−ベンゾイミダ
ゾール−２−イル基、５−トリフルオロメチル−ベンゾ
イミダゾール−２−イル基、５−トリフルオロメチル−
１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル基、４−シ
アノ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル基、
５−カルボキシ−１−メチル−ベンゾイミダゾール−２
−イル基、５−アミノカルボニル−ベンゾイミダゾール
−２−イル基、５−アミノカルボニル−１−メチル−ベ
ンゾイミダゾール−２−イル基、４，５，６，７−テト
ラヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、４，５，
６，７−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−
エチル−ベンゾイミダゾール−２−イル基、４，５，
６，７−テトラヒドロ−１−ｎ−ブチル−ベンゾイミダ
ゾール−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−
１−ｎ−ヘキシル−ベンゾイミダゾール−２−イル基、
４，５，６，７−テトラヒドロ−１−シクロプロピル−
ベンゾイミダゾール−２−イル基、４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１−シクロヘキシル−ベンゾイミダゾール
−２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−
イル基、５−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
−２−イル基、６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル基、７−メチル−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル基、８−メチル−イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、５，７−ジメチ
ル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、
５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−２−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リミジン−２−イル基、
【０００９】イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ
ル基、１−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
２−イル基、１−ｎ−ヘキシル−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−２−イル基、１−シクロプロピル−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル基、１−シクロ
ヘキシル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
基、６−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２
−イル基、１，６−ジメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−２−イル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン−２−イル基、１−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］
ピリジン−２−イル基、１−ｎ−ヘキシル−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、１−シクロプロ
ピル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、
１−シクロヘキシル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
−２−イル基、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６
−イル基、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イ
ル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル基、
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル基、イミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、プリン−８
−イル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル
基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−２−イル基、
イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル基または５
−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イル
基を表してもよく、
【００１０】Ｒ3 はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−ｎ−
プロピル基、２−メチル−ｎ−プロピル基、tert. ブチ
ル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、
イソプロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−
プロピルチオ基またはイソプロピルチオ基を表してもよ
く、かつＲ4 はホルミル基、ヒドロキシメチル基、アミ
ノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニ
ルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、tert. ブ
トキシカルボニルアミノ基、トリフルオロアセチルアミ
ノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、スルホ
基、スルファモイル基、メトキシカルボニルアミノスル
ホニル基、エトキシカルボニルアミノスルホニル基、プ
ロポキシカルボニルアミノスルホニル基、tert. ブトキ
シカルボニルアミノスルホニル基、アセチルアミノスル
ホニル基、プロピオニルアミノスルホニル基、ブタノイ
ルアミノスルホニル基、メチルアミノカルボニルアミノ
スルホニル基、エチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル基、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニル
基、イソプロピルアミノカルボニルアミノスルホニル
基、メチルアミノカルボニルアミノスルホニル基、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノスルホニル基、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノスルホニル
基、
【００１１】シクロヘキシルカルボニルアミノスルホニ
ル基、シクロヘプチルカルボニルアミノスルホニル基、
シクロペンチルカルボニルアミノスルホニル基、シクロ
ヘキシルアミノカルボニルアミノスルホニル基、シクロ
ヘプチルアミノカルボニルアミノスルホニル基、フェニ
ルカルボニルアミノスルホニル基、４−フルオロ−フェ
ニルカルボニルアミノスルホニル基、４−クロロ−フェ
ニルカルボニルアミノスルホニル基、４−ブロモ−フェ
ニルカルボニルアミノスルホニル基、４−メトキシ−フ
ェニルカルボニルアミノスルホニル基、フェニルアミノ
カルボニルアミノスルホニル基、４−フルオロ−フェニ
ルアミノカルボニルアミノスルホニル基、４−クロロ−
フェニルアミノカルボニルアミノスルホニル基、４−ブ
ロモ−フェニルアミノカルボニルアミノスルホニル基、
４−メトキシ−フェニルアミノカルボニルアミノスルホ
ニル基、ベンジルアミノカルボニルアミノスルホニル
基、４−フルオロ−ベンジルアミノカルボニルアミノス
ルホニル基、４−クロロ−ベンジルアミノカルボニルア
ミノスルホニル基、４−ブロモ−ベンジルアミノカルボ
ニルアミノスルホニル基、４−メトキシ−ベンジルアミ
ノカルボニルアミノスルホニル基、２−フェニル−エチ
ルアミノカルボニルアミノスルホニル基、２−（４−フ
ルオロ−フェニル）エチルアミノカルボニルアミノスル
ホニル基、２−（４−クロロ−フェニル）エチルアミノ
カルボニルアミノスルホニル基、２−（４−ブロモ−フ
ェニル）エチルアミノカルボニルアミノスルホニル基、
２−（４−メトキシ−フェニル）エチルアミノカルボニ
ルアミノスルホニル基、３−フェニルプロピルアミノカ
ルボニルアミノスルホニル基、３−（４−フルオロ−フ
ェニル）プロピルアミノカルボニルアミノスルホニル
基、３−（４−クロロ−フェニル）プロピルアミノカル
ボニルアミノスルホニル基、３−（４−ブロモ−フェニ
ル）プロピルアミノカルボニルアミノスルホニル基、３
−（４−メトキシ−フェニル）プロピルアミノカルボニ
ルアミノスルホニル基、ヒドロキシカルバミドイル基、
１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリデ
ン基または１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−
３−イル基を表してもよい。
【００１２】上記の一般式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1
がメチル基を表し、Ｒ2 が必要により１位でメチル置換
されていてもよいベンゾイミダゾール−２−イル基、必
要により１位でC1-3アルキル基により置換されていても
よいイミダゾール−４−イル基（そのアルキル置換基は
２位または３位でモルホリノ基により置換されていても
よい）を表し、またはＲ2 が５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、
プロパンスルタム−１−イル基またはブタンスルタム−
１−イル基を表し、Ｒ3 が直鎖C2-4アルキル基を表し、
かつＲ4 がアミノ基；ヒドロキシ基、アミノ基、ジメチ
ルアミノカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミ
ノ基、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基または
ベンジルアミノカルボニルアミノ基により置換されたス
ルホニル基（そのシクロアルキル部分は５個または６個
の炭素原子を含んでいてもよく、またフェニル部分はメ
トキシ基により置換されていてもよい）を表し、または
Ｒ4 がトリフルオロアセチルアミノ基、tert. ブトキシ
カルボニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルア
ミノ基、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−
メチリデン基または１，２，４−オキサジアゾール−５
−オン−３−イル基を表してもよい化合物、その互変異
性体及びこれらの塩である。
【００１３】上記の一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
４位のＲ1 がメチル基を表し、６位のＲ2 が必要により
１位でメチル置換されていてもよいベンゾイミダゾール
−２−イル基、必要により１位でC1-3アルキル基により
置換されていてもよいイミダゾール−４−イル基（その
アルキル置換基は２位または３位でモルホリノ基により
置換されていてもよい）または５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル
基、プロパンスルタム−１−イル基もしくはブタンスル
タム−１−イル基を表し、Ｒ3 が直鎖C2-4アルキル基を
表し、かつＲ4 がヒドロキシ基、アミノ基、ジメチルア
ミノカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ
基、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基またはベ
ンジルアミノカルボニルアミノ基により置換されたスル
ホニル基（そのシクロアルキル部分は５個または６個の
炭素原子を含んでいてもよく、またフェニル部分はメト
キシ基により置換されていてもよい）を表し、またはＲ
4 がトリフルオロアセチルアミノ基、トリフルオロメチ
ルスルホニルアミノ基、１，３−チアゾリジン−２，４
−ジオン−５−メチリデン基または１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−オン−３−イル基を表す化合物及びこ
れらの塩である。
【００１４】上記の一般式Ｉの特に最も好ましい化合物
は、４位のＲ1 がメチル基を表し、６位のＲ2 が１−メ
チル−ベンゾイミダゾール−２−イル基、１−（２−モ
ルホリノエチル）−イミダゾール−４−イル基、５，
６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル基またはブタンスルタム−１−イル基
を表し、Ｒ3 がエチル基またはｎ−プロピル基を表し、
かつＲ4 がヒドロキシ基、ジメチルアミノカルボニルア
ミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、シクロアルキル
アミノカルボニルアミノ基またはベンジルアミノカルボ
ニルアミノ基により置換されたスルホニル基（そのシク
ロアルキル部分は５個または６個の炭素原子を含んでい
てもよく、またフェニル部分はメトキシ基により置換さ
れていてもよい）を表し、またはＲ4 がトリフルオロア
セチルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ
基、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチ
リデン基または１，２，４−オキサジアゾール−５−オ
ン−３−イル基を表す化合物及びこれらの塩である。
【００１５】下記の化合物が好ましい化合物の例であ
る。(a) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６
−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１，３
−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリジニル）
−ビフェニル、(b) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−
メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
−スルホ−ビフェニル、(c) ４’−［（２−エチル−４
−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−２−スルホ−ビフェ
ニル、(d) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−
６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−トリフ
ルオロアセチルアミノ−ビフェニル、(e) ４’−［（２
−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−ト
リフルオロアセチルアミノ−ビフェニル、(f) ４’−
［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチル
ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−メチル］−２−（４−メトキシ−ベンジ
ルアミノカルボニルアミノスルホニル）−ビフェニル、
(g) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−
（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（シクロヘ
キシルアミノカルボニルアミノスルホニル）−ビフェニ
ル、
【００１６】(h) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メ
チル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
−（ベンゾイルアミノスルホニル）−ビフェニル、(i)
４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−２−（ベンゾイルアミノスルホニル）−ビフェ
ニル、(j) ４’−［（２−ｎ−ブチル−４−メチル−６
−（プロパンスルタム−１−イル）−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−メチル］−２−（ベンゾイルアミノス
ルホニル）−ビフェニル及び(k) ４’−［（２−エチル
−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（シクロヘ
キシルアミノカルボニルアミノスルホニル）−ビフェニ
ル及びこれらの生理学上許される塩。本発明によれば、
新規化合物は下記の方法により得られる。 a)一般式
【００１７】
【化１５】
【００１８】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義
されたとおりである）のベンゾイミダゾールを、一般式
【００１９】
【化１６】
【００２０】（式中、Ｒa は請求項１〜６でＲ4 につき
示された意味を有するが、存在する活性な反応性水素は
通常の保護基、例えば、合計２〜６個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基により保護されており、かつＺ1 は求核性脱離
基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原
子もしくはヨウ素原子、または置換スルホニルオキシ
基、例えば、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ
基を表す）のビフェニル化合物と反応させ、必要により
続いて使用した保護基を開裂する方法。その反応は、溶
媒または溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドまたはベンゼン中で、必要により酸結合剤、例
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、カリウムtert. ブトキシド、水素化ナトリウム、ト
リエチルアミンまたはピリジン（最後の二つはまた同時
に溶媒として使用し得る）の存在下で、好ましくは０〜
100 ℃の温度、例えば、周囲温度〜50℃の温度で都合よ
く行われる。
【００２１】使用した保護基の任意のその後の開裂は、
塩酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフル
オロ酢酸の如き酸の存在下で、または水酸化ナトリウム
もしくは水酸化カリウムの如き塩基の存在下で、適当な
溶媒、例えば、水、水／メタノール、エタノール、エタ
ノール／水、水／イソプロパノールまたは水／ジオキサ
ン中で、または一級アミン、例えば、メチルアミン、エ
チルアミンもしくはプロピルアミンの存在下で-10 ℃〜
120 ℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温
度の温度で加水分解により行われることが好ましい。そ
の反応において、１−異性体及び３−異性体の混合物が
得られることが好ましく、これから相当する１−異性体
が、所望により、続いて結晶化またはシリカゲルもしく
は酸化アルミニウムの如き基質を使用するクロマトグラ
フィーにより分離し得る。 b)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はヒドロキシメチル基
を表す）を調製するために、一般式
【００２２】
【化１７】
【００２３】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義
されたとおりであり、かつＲb はエステル化カルボキシ
基、例えば、合計２〜10個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子
を有するフェニルアルコキシカルボニル基またはフェニ
ルオキシカルボニル基を表す）の化合物の還元。その還
元は、適当な溶媒、例えば、メタノール、メタノール／
水、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンまたは氷酢酸中で金属水素化物、例えば、ホウ水
素化ナトリウム、ホウ水素化リチウムまたは水素化リチ
ウムアルミニウムの存在下で０〜50℃の温度、好ましく
は15〜25℃の温度で行われる。 c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はホルミル基を表す）
を調製するために、一般式
【００２４】
【化１８】
【００２５】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義
されたとおりである）の化合物の酸化。その酸化は、溶
媒または溶媒の混合物、例えば、水、水／ピリジン、ア
セトン、氷酢酸、塩化メチレン、氷酢酸／無水酢酸、希
硫酸またはトリフルオロ酢酸中で、０〜80℃の温度、好
ましくは15〜25℃の温度で酸化剤を用いて、例えば、20
℃で二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムもしくは二
酸化ルテニウムを用いて、また０〜20℃で氷酢酸、硫酸
もしくはピリジンまたはアセトン中でクロム酸を用い
て、また０〜20℃でジメチルスルホキシド／塩化オキサ
リルを用いて行われることが好ましい。 d)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はチアゾリジン−２，
４−ジオン−５−メチリデン基を表す）を調製するため
に、一般式
【００２６】
【化１９】
【００２７】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義
されたとおりである）の化合物とチアゾリジン−２，４
−ジオンの反応。その反応は、溶媒、例えば、氷酢酸、
プロピオン酸または無水酢酸中で高温、例えば、80〜12
0 ℃の温度、好ましくは使用した溶媒の沸騰温度で行わ
れることが好ましい。 e)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は必要により合計２〜
６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基により
置換されていてもよいアミノ基を表す）を調製するため
に、必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００２８】
【化２０】
【００２９】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義
されたとおりである）の化合物をアジ化ナトリウムと反
応させ、次いで水または脂肪族C1-5アルコールと反応さ
せ、その後必要によりC2-6アルコキシカルボニル基を開
裂する方法。その反応は、クロロホルム／水の如き溶媒
中でアジ化ナトリウムを用いてテトラブチルアンモニウ
ムクロリドの如きテトラアルキルアンモニウムクロリド
の存在下で-5〜20℃の温度、好ましくは０℃で行われる
ことが好ましい。水またはアルコールとのその後の反応
は、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テ
トラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で、また
はアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、tert. ブタノールもしく
はペンタノールの存在下で０〜100 ℃の温度、好ましく
は反応混合物の沸騰温度で行われることが好ましい。使
用した保護基の任意のその後の開裂は、酸、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオ
ロ酢酸の存在下で、または塩基、例えば、水酸化ナトリ
ウムもしくは水酸化カリウムの存在下で適当な溶媒、例
えば、水、水／メタノール、エタノール、エタノール／
水、水／イソプロパノールまたは水／ジオキサン中で、
または一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミ
ンもしくはプロピルアミンの存在下で-10 〜120 ℃の温
度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で
加水分解により行われることが好ましい。 f)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はスルホ基を表す）を
調製するために、一般式
【００３０】
【化２１】
【００３１】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義
されたとおりである）の化合物を亜硝酸塩と反応させ、
続いて二酸化硫黄と反応させる方法。そのジアゾニウム
塩は、溶媒、例えば、水／塩酸、水／硫酸、メタノール
／塩酸、エタノール／塩酸またはジオキサン／塩酸中
で、一般式VIIIの化合物を低温、例えば、-10 〜５℃の
温度で亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝
酸のエステルでジアゾ化することにより都合よく調製さ
れる。二酸化硫黄とのその後の反応は塩化銅(II)の存在
下で溶媒、例えば、水、メタノール／水または水／塩酸
中で低温、例えば、-10 〜５℃の温度で都合よく行われ
る。 g)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は合計２〜６個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル基またはトリフルオ
ロアセチル基もしくはトリフルオロメチルスルホニル基
により置換されたアミノ基を表す）を調製するために、
一般式
【００３２】
【化２２】
【００３３】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義
されたとおりである）の化合物を一般式 Ｚ2 −Ｘ−Ｒc (IX) （式中、Ｒc はC1-5アルコキシ基またはトリフルオロメ
チル基を表し、Ｘはカルボニル基またはスルホニル基を
表し、かつＺ2 は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例え
ば、塩素原子もしくは臭素原子、アジド基またはアシル
オキシ基、例えば、アセトキシ基、メトキシカルボニル
オキシ基、エトキシカルボニルオキシ基もしくはイソブ
トキシカルボニルオキシ基を表し、またはＲb がトリフ
ルオロメチル基を表す場合には、ヒドロキシ基を表す）
の化合物と反応させる方法。その反応は、溶媒、例え
ば、メタノール、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、アセトニトリル、スルホランまたは
ジメチルホルムアミド中で、必要により有機または無機
の塩基の存在下で、必要により酸活性化剤の存在下で、
必要により脱水剤の存在下で、または必要によりアミノ
基を活性化する薬剤の存在下で、-20 〜200 ℃の温度、
好ましくは-10 〜160 ℃の温度で都合よく行われる。
【００３４】Ｚ2 がヒドロキシ基を表す場合、そのアシ
ル化は溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、塩化エチレ
ン、クロロホルム、スルホランまたはジメチルホルムア
ミド中で、酸活性化剤または脱水剤の存在下で、例え
ば、エチルクロロホルメート、塩化チオニル、三塩化リ
ン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドもしくは１−ヒドロキシ
−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾールもしくはＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールまた
はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素、またはアミノ
基を活性化する薬剤、例えば、三塩化リンの存在下で、
また必要により塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、カリウム-tert.ブトキシドもしくは１−ヒドロ
キシ−ベンゾトリアゾール／トリエチルアミンの存在下
で、または三級有機塩基、例えば、４−ジメチルアミノ
−ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプ
ロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンもしくはピリジ
ン（これらは同時に溶媒として使用し得る）の存在下
で、-10 〜100 ℃の温度、好ましくは０〜50℃の温度で
都合よく行われる。しかしながら、そのアシル化または
スルホニル化は、相当する酸ハライドまたは酸無水物を
用いて、必要により前記の酸結合剤の存在下で行われる
ことが好ましい。 h)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はスルファモイル基を
表す）を調製するために、一般式
【００３５】
【化２３】
【００３６】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義
されたとおりである）の化合物、またはその反応性誘導
体をアンモニアと反応させる方法。その反応は、溶媒、
例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはジメ
チルホルムアミド中で、酸活性化剤または脱水剤の存在
下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオ
ニル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸
化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドもしくは１−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールも
しくはＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールまたはトリフ
ェニルホスフィン／四塩化炭素、また必要により塩基、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム-ter
t.ブチレートもしくは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ
ール／トリエチルアミンの存在下で、または三級有機塩
基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプ
ロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンもしくはピリジ
ン（これらは同時に溶媒として使用し得る）の存在下
で、-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜80℃の温度
で都合よく行われる。しかしながら、その反応はまた相
当する酸ハライドまたは酸無水物を用いて、必要により
前記の酸結合剤の存在下で行われてもよい。 i)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はスルファモイル基を
表す）を調製するために、一般式
【００３７】
【化２４】
【００３８】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義
されたとおりであり、かつＲc は加水分解、アミノリシ
スまたは酸による処理によりスルファモイル基に変換し
得る基を表す）の化合物から保護基を開裂する方法。そ
の加水分解は、酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、トリ
クロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸の存在下で、また
は塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリ
ウムの存在下で、適当な溶媒、例えば、水、水／メタノ
ール、エタノール、水／エタノール、水／イソプロパノ
ールまたは水／ジオキサン中で都合よく行われ、またア
ミノリシスは一級アミン、例えば、メチルアミン、エチ
ルアミンまたはプロピルアミンの存在下で-10 〜120 ℃
の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温
度で行われる。
【００３９】j)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はアルキ
ルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ
基、アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジアルキルア
ミノカルボニルアミノ基、シクロアルキルカルボニルア
ミノ基、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ基、フ
ェニルカルボニルアミノ基、フェニルアミノカルボニル
アミノ基、フェニルアルキルカルボニルアミノ基または
フェニルアルキルアミノカルボニルアミノ基により置換
されたスルホニル基を表し、そのアルキル部分は１〜３
個の炭素原子を含んでいてもよく、そのシクロアルキル
部分は５〜７個の炭素原子を含んでいてもよく、またそ
のフェニル核はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子
またはメトキシ基により置換されていてもよい）を調製
するために、一般式
【００４０】
【化２５】
【００４１】の化合物を一般式の化合物 Ｚ4 −Ｒe (XIII) （式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおり
であり、Ｚ3 は合計２〜６個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基を表し、Ｚ4 は水素原子を表し、かつ
Ｒe はアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロ
アルキルアミノ基、フェニルアミノ基またはフェニルア
ルキルアミノ基を表し、またはＺ3 は水素原子を表し、
Ｚ4 はＺ5 −ＣＯ−基（式中、Ｚ5 は脱離基、例えば、
ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは臭素原子、ア
ジド基またはアシルオキシ基、例えば、アセトキシ基、
メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキ
シ基もしくはイソブトキシカルボニルオキシ基を表し、
またはＺ5 はそのカルボニル基に隣接するイミノ基の水
素原子と一緒になって別の炭素−窒素結合を表す）を表
し、かつＲe はアルキル基、アルコキシ基、アルキルア
ミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、シク
ロアルキルアミノ基、フェニル基、フェニルアミノ基、
フェニルアルキル基またはフェニルアルキルアミノ基に
より置換されたスルホニル基を表し、上記の基中、アル
キル部分は１〜３個の炭素原子を含んでいてもよく、そ
のシクロアルキル部分は５〜７個の炭素原子を含んでい
てもよく、またそのフェニル核はフッ素原子、塩素原子
もしくは臭素原子またはメトキシ基により置換されてい
てもよい）と反応させる方法。
【００４２】その反応は、溶媒、例えば、メタノール、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエ
ン、アセトニトリル、スルホランまたはジメチルホルム
アミド中で、必要により無機または有機の塩基の存在下
で、必要により酸活性化剤の存在下で、必要により脱水
剤または必要によりアミノ基を活性化する薬剤の存在下
で、-20 〜200 ℃の温度、好ましくは-10 〜160 ℃の温
度で都合よく行われる。 k)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は２，５−ジヒドロ−
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
基を表す）を調製するために、必要により反応混合物中
で生成されてもよい一般式
【００４３】
【化２６】
【００４４】（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義
されたとおりである）の化合物を一般式 Ｚ6 −ＣＯ−ＯＲf (XV) （式中、Ｚ6 は求核性脱離基、例えば、ハロゲン原子、
例えば、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
かつＲf はアルキル基、アリール基またはアラルキル
基、好ましくは低級アルキル基、例えば、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基を表す）
の化合物と反応させ、続いてこうして得られたアシル化
アミドキシムを環化する方法。その反応は、溶媒、例え
ば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはアセトニトリル中で、好ましくは
無機塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウ
ムまたは有機塩基、例えば、トリエチルアミンもしくは
ピリジン（三級有機塩基は同時に溶媒として使用し得
る）の存在下で、０〜20℃の温度で都合よく行われる。
こうして得られたアシル化アミドキシムのその後の環化
は、有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で高温、例
えば、50〜100 ℃の温度、好ましくは使用した溶媒の沸
騰温度で都合よく行われる。これに必要とされるアミド
キシムは、相当するニトリルを溶媒、例えば、メタノー
ル、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサン
中で適当な塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドまたは水素化ナトリ
ウムの存在下で50〜100 ℃の温度でヒドロキシルアミン
と反応させることにより適当に得られる。
【００４５】前記の反応において、存在する反応性基、
例えば、ヒドロキシ基、アミノ基またはアルキルアミノ
基は、その反応後に再度開裂される通常の保護基により
反応中に保護し得る。例えば、ヒドロキシ基の保護基と
して、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル
基、メチル基、エチル基、tert. ブチル基、ベンジル基
またはテトラヒドロピラニル基が挙げられ、そしてアミ
ノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基の保護基とし
て、アセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基
またはベンジル基が挙げられる。保護基の任意のその後
の開裂は、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／
水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中
で、塩酸もしくは硫酸の如き酸の存在下で、または水酸
化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの如きアルカリ金
属塩基の存在下で、０〜100 ℃の温度、好ましくは反応
混合物の沸騰温度で加水分解により行われることが好ま
しい。しかしながら、ベンジル基は、例えば、水素を用
いてパラジウム／木炭の如き触媒の存在下で、メタノー
ル、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸の如き溶媒中
で、必要により塩酸の如き酸の添加により、０〜50℃の
温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましく
は３〜５バールの水素圧のもとに水添分解により開裂さ
れることが好ましい。
【００４６】こうして得られた一般式Ｉの化合物の異性
体混合物は、所望により、シリカゲルまたは酸化アルミ
ニウムの如き基質を使用してクロマトグラフィーにより
分割し得る。更に、得られた一般式Ｉの化合物は、その
酸付加塩、更に特別には医薬上の使用のために無機また
は有機の酸とのその生理学上許される塩に変換し得る。
この目的に適した酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸
またはマレイン酸が挙げられる。更に、こうして得られ
た一般式Ｉの新規化合物は、所望により続いて無機また
は有機の塩基とのその付加塩、更に特別には医薬上の使
用のためにその生理学上許される塩に変換し得る。好適
な塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、リシン、メチルグルカミン、シクロヘキシルアミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエ
タノールアミンが挙げられる。
【００４７】出発物質として使用される一般式II〜XVの
化合物は、或る場合には文献により知られており（欧州
特許出願第0,502,314 号明細書を参照のこと）、または
その文献により知られている方法により得ることができ
る。こうして、例えば、一般式IIの化合物は、相当する
ｏ−フェニレンジアミンのアシル化、続いて環化によ
り、または相当するｏ−アミノ−ニトロ化合物のアシル
化、続いてそのニトロ基の還元そして環化により得ら
れ、こうして得られたＮＨ−ベンゾイミダゾールは相当
するビフェニル誘導体によるアルキル化により１位で適
当に置換されている化合物に変換でき、必要により続い
て使用された保護基を除去し得る。一般式Ｉの新規化合
物及びその生理学上許される塩は有益な薬理学的性質を
有する。それらはアンギオテンシン拮抗物質、特にアン
ギオテンシン-II-拮抗物質である。
【００４８】例えば、下記の化合物を以下のようにして
それらの生物作用につき調べた。 Ａ＝４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−
（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（１，３−
チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリジニル）−
ビフェニル、Ｂ＝４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メ
チル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
−スルホ−ビフェニル、Ｃ＝４’−［（２−エチル−４
−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−メチル］−２−スルホ−ビフェ
ニル、Ｄ＝４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−
６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−トリフ
ルオロアセチルアミノ−ビフェニル、Ｅ＝４’−［（２
−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）
−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−ト
リフルオロアセチルアミノ−ビフェニル、Ｆ＝４’−
［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチル
ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール
−１−イル）−メチル］−２−（４−メトキシ−ベンジ
ルアミノカルボニルアミノスルホニル）−ビフェニル、
【００４９】Ｇ＝４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メ
チル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
−（シクロヘキシルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−ビフェニル、Ｈ＝４’−［（２−ｎ−プロピル−
４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２
−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］
−２−（ベンゾイルアミノスルホニル）−ビフェニル、
Ｉ＝４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−メチル］−２−（ベンゾイルアミノスルホニル）−ビ
フェニル、Ｊ＝４’−［（２−ｎ−ブチル−４−メチル
−６−（プロパンスルタム−１−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−（ベンゾイルアミ
ノスルホニル）−ビフェニル及びＫ＝４’−［（２−エ
チル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベ
ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（シク
ロヘキシルアミノカルボニルアミノスルホニル）−ビフ
ェニル
【００５０】アンギオテンシン-II-レセプター結合 組織（ラットの肺）をトリス緩衝液(50 ミリモルのトリ
ス、150 ミリモルのNaCl、５ミリモルのEDTA、pH7.40)
中で均質にし、毎回20分で20,000 x gで２回遠心分離す
る。得られたペレットを組織の水分重量を基準として1:
75のインキュベーション用緩衝液（50ミリモルのトリ
ス、５ミリモルのMgCl2 、0.2 ％のBSA 、pH7.40) 中で
再度懸濁させる。ホモジネート夫々0.1 mlを合計0.25ml
の容積で37℃で50pMの［125I］- アンギオテンシン-II
(NEN,Dreieich,FRG) と次第に増加する濃度の試験物質
と共に60分間インキュベートする。インキュベーション
をガラス繊維フィルターマットによる迅速な濾過により
終了させる。フィルターを夫々４mlの氷冷緩衝液(25 ミ
リモルのトリス、2.5 ミリモルのMgCl2 、0.1 ％のBS
A、pH7.40) で洗浄する。結合された放射能をγカウン
ターで測定する。相当するIC50値を投薬量−活性曲線か
ら求める。物質Ａ〜Ｈは、記載された試験で下記のIC50
値を示す。
【００５１】
【表１】物質 IC50［nM］ Ａ 94.0 Ｂ 8.0 Ｃ 3.4 Ｄ 40.0 Ｅ 28.0 Ｆ 110.0 Ｇ 310.0 Ｈ 78.0 Ｉ 36.0 Ｊ 13.9Ｋ 73.0
【００５２】更に、上記の化合物を30mg/kg までの投薬
量で静脈内経路により投与した場合、毒性副作用、例え
ば、負の変力作用、または心臓律動の障害が観察されな
かった。それ故、これらの化合物は良く寛容される。新
規化合物及びその生理学上許される付加塩は、高血圧及
び心不全の治療に適し、また虚血性末梢循環障害、心筋
虚血（アンギーナ）の治療、心筋梗塞後の心不全の進行
の防止、並びに糖尿病性神経障害、緑内障、胃腸疾患及
び膀胱疾患の治療に適する。更に、新規化合物及びその
生理学上許される塩は、肺の疾患、例えば、肺水腫及び
慢性気管支炎の治療、血管形成後の動脈再狭窄の予防、
血管手術後の血管壁の肥大の予防、動脈硬化及び糖尿病
性脈管障害の予防に適する。脳中のアセチルコリン及び
ドーパミンの放出に関するアンギオテンシンの作用のた
めに、新規なアンギオテンシン拮抗物質はまた中枢神経
系障害、例えば、鬱病、アルツハイマー病、パーキンソ
ン症候群及び異常空腹並びに認識機能の障害を軽減する
のに適する。
【００５３】成人中でこれらの作用を得るのに必要とさ
れる投薬量は、毎日１〜３回で、静脈内投与される場合
には、0.5 〜100mg 、好ましくは１〜70mgが適当であ
り、経口投与される場合には、0.1 〜200mg 、好ましく
は１〜100mg が適当である。この目的のために、本発明
により調製された一般式Ｉの化合物は、必要によりその
他の活性物質、例えば、低血圧剤、ACE インヒビター、
利尿薬及び／またはカルシウム拮抗物質と組み合わせ
て、一種以上の不活性の通常の担体及び／または希釈
剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコー
ス、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エ
タノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチ
ルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース
または硬質脂肪の如き脂肪物質またはこれらの適当な混
合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もし
くは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液または座薬中に
混入し得る。
【００５４】上記の組み合わせ中に使用されてもよい付
加的な活性物質の例として、ベンドロフルメチアジド、
クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラク
トン、ベンゾチアジド、シクロチアジド、エタクリン
酸、フロセミド、メトプロロール、プラゾシン、アテノ
ロール、プロプラノロール、（ジ）ヒドララジン塩酸
塩、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフ
ェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、カプトプリ
ル、エナラプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナ
プリル、フォシノプリル及びラミプリルが挙げられる。
これらの活性物質の投薬量は、通常推奨される最低投薬
量の1/5 から通常推奨される投薬量の1/1 までが都合よ
く、即ち、例えば、ヒドロクロロチアジド15〜200mg 、
クロロチアジド125 〜2000mg、エタクリン酸15〜200mg
、フロセミド５〜80mg、プロプラノロール20〜480mg
、フェロジピン５〜60mg、ニフェジピン５〜60mgまた
はニトレンジピン５〜60mgの投薬量が適当である。以下
の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【００５５】
【実施例】実施例１ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−ヒドロキシメチル
−ビフェニル テトラヒドロフラン100 ml中の４’−［（２−ｎ−プロ
ピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾー
ル−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−２−tert. ブトキシカルボニル−ビフェニル5.
4gをテトラヒドロフラン100 ml中の水素化リチウムアル
ミニウム0.7gに周囲温度で添加し、周囲温度で２時間攪
拌する。次いでその混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、蒸発により濃縮する。ジクロロメタン／エタノ
ール(97:3)を使用するシリカゲルによるカラムクロマト
グラフィー後に、所望の生成物を得、これをその粗状態
で更なる処理に使用する。 収量：2.9g Ｒf 値：0.5(シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／ア
ンモニア=90:10:1)
【００５６】実施例２ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−ホルミル−ビフェ
ニル ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−ヒドロキシメチル
−ビフェニル2gをジクロロメタン25ml中の二酸化マンガ
ン2.5gと混合し、その混合物を周囲温度で12時間攪拌す
る。次いでそれをケイソウ土で濾過し、ジクロロメタン
で洗浄する。蒸発後に、1.84g を淡黄色のフォームとし
て得る。 Ｒf 値：0.6 （シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／
アンモニア=90:10:1)
【００５７】実施例３ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−（１，３−チアゾ
リジン−２，４−ジオン−５−メチリジニル）−ビフェ
ニル 氷酢酸15mlに溶解した４’−［（２−ｎ−プロピル−４
−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−
イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−
２−ホルミル−ビフェニル1.8gをチアゾリジン−２，４
−ジオン0.62gと共に120 ℃に加熱し、この温度で12時
間攪拌する。蒸発後に、その混合物をジクロロメタン／
エタノール(17:1)を用いてシリカゲルによるクロマトグ
ラフィーにかける。次いで溶離生成物1.4gをエタノール
50mlに溶解し、2Nの水酸化ナトリウム溶液10mlを添加す
る。周囲温度で１時間攪拌した後、水40mlを添加し、そ
のアルコールを減圧で蒸発させて除く。生成物を酢酸エ
チルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により
濃縮する。 収量：1.1g 融点：252 〜254 ℃
【００５８】実施例４ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−tert. ブトキシカ
ルボニルアミノ−ビフェニル クロロホルム150ml に溶解した４’−［（２−ｎ−プロ
ピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾー
ル−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−２−カルボキシ−ビフェニル12.4g をトリエチ
ルアミン3.5 mlと混合し、次いで０℃でエチルクロロホ
ルメート３mlを添加する。０℃で１時間攪拌した後、テ
トラブチルアンモニウムブロミド0.2g、続いて水8.5 ml
中のアジ化ナトリウム2.4gを滴下して添加する。１時間
後、50mlのクロロホルム及び水を添加し、クロロホルム
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。
生成物をtert. ブタノールに吸収させ、３時間還流す
る。蒸発後、粗生成物4.8gを得、これをジクロロメタン
／エタノール(19:1)を用いてシリカゲルによるクロマト
グラフィーにかける。 収量：3.1g 融点：182 〜184 ℃
【００５９】実施例５ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−アミノ−ビフェニ
ル ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−tert. ブトキシカ
ルボニルアミノ−ビフェニル10.3g をジクロロメタン50
ml中でトリフルオロ酢酸10mlと共に１時間還流する。冷
却後、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和
し、ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発により濃縮する。 収量：8.2g 融点：208 〜210 ℃（アセトン）
【００６０】実施例６ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−スルホ−ビフェニ
ル ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−アミノ−ビフェニ
ル9.0gを6Nの塩酸170 ml中に懸濁させ、０〜５℃で１時
間以内に水30ml中の亜硝酸ナトリウム1.95g を滴下して
添加する。次いでその混合物を０℃で更に２時間攪拌
し、尿素と混合する。得られた溶液を氷酢酸中の二酸化
硫黄の飽和溶液40mlと水3.3 ml中の塩化銅(II)一水和物
2.25g からなる混合物に０〜５℃で滴下して添加する。
次いでその混合物を周囲温度で更に２時間攪拌し、冷却
しながら濃アンモニアでアルカリ性にし、沈殿した生成
物を吸引濾過する。濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル相を沈殿と共に蒸発により濃縮する。ジクロロメタ
ン／エタノール(19:1)を用いるシリカゲルによるクロマ
トグラフィー後に、4.2gを得る。融点307 〜310 ℃。
【００６１】実施例７ ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−２−スルホ−ビフェニル 実施例４〜６と同様にして４’−［（２−エチル−４−
メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−カルボキシ−ビフ
ェニルから調製した。 融点：>330℃
【００６２】実施例８ ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−トリフルオロアセ
チルアミノ−ビフェニル 無水トリフルオロ酢酸0.5gをジクロロメタン25ml及びト
リエチルアミン0.5 ml中の４’−［（２−ｎ−プロピル
−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−
２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−２−アミノ−ビフェニル0.5gに-50 ℃で滴下して
添加する。次いでその混合物を周囲温度に加熱し、この
温度で４時間攪拌する。次いでそれを水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。ジクロロメタ
ン／エタノール(50:1)を用いてシリカゲルによるクロマ
トグラフィー後に、0.4gを得る。融点115 〜120 ℃。
【００６３】実施例９ ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−２−トリフルオロアセチルアミノ−ビフェニル 実施例８と同様にして４’−［（２−エチル−４−メチ
ル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−メチル］−２−アミノ−ビフェニル
から調製した。 融点：246 〜248 ℃
【００６４】実施例10 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−スルファモイル−
ビフェニル ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−スルホ−ビフェニ
ル1.2gをピリジン10mlと共に60℃で１時間攪拌する。次
いでその溶液を蒸発させ、残渣をアセトンと共に攪拌
し、吸引濾過する。次いでそれを塩化チオニル15mlに吸
収させ、60℃で１時間攪拌する。蒸発後に、残渣をジメ
チルホルムアミド10mlに吸収させ、アンモニアで飽和し
たジメチルホルムアミド10ml中で攪拌する。周囲温度で
15分間攪拌した後、その混合物をジクロロメタン／エタ
ノール(98:2)を用いてシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーにかける。 収量：0.4g、 融点：143 〜145 ℃
【００６５】実施例11 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−エトキシカルボニ
ルアミノ−スルホニル−ビフェニル ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−スルファモイル−
ビフェニル0.3g、炭酸カリウム170mg 、エチレングリコ
ールジメチルエーテル５ml及びエチルクロロホルメート
0.11mlを１時間還流させる。次いでその混合物を酢酸エ
チル30ml及び10％のリン酸二水素カリウム溶液15mlと合
わせ、酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
させる。得られた生成物をその粗形態で更なる処理に使
用する。 Ｒf 値：0.53（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=19:1)
【００６６】実施例12 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−（４−メトキシ−
ベンジルアミノカルボニルアミノ−スルフィル）−ビフ
ェニル ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−エトキシカルボニ
ルアミノスルホニル−ビフェニル0.37g をトルエン５ml
中で４−メトキシベンジルアミン0.1 mlと共に18時間に
わたって90℃に加熱する。次いでその混合物を蒸発さ
せ、ジクロロメタン／エタノール(100:2) を用いてシリ
カゲルによるクロマトグラフィーにかける。 収量：0.15g 、 融点：150 〜154 ℃
【００６７】実施例13 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−（シクロヘキシル
アミノカルボニルアミノスルホニル）−ビフェニル ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−スルファモイル−
ビフェニル0.275gをピリジン２ml中でシクロヘキシルイ
ソシアネート0.5 mlと共に20時間還流させる。次いでそ
の混合物を蒸発させ、残渣をアセトン中で懸濁させ、不
溶性固体を濾別する。濾液を蒸発させた後、こうして得
られた粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラ
フィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール=50:1)に
より精製する。 収量：0.14g 、 融点：174 〜176 ℃
【００６８】実施例14 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノカルボニルアミノスルホニル）−ビフェニル ジメチルスルホキシド100 mlに溶解した２−ｎ−プロピ
ル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール
−２−イル）−ベンゾイミダゾール1.82g をカリウム-t
ert.ブトキシド0.74g と合わせ、周囲温度で0.5 時間攪
拌する。次いで４’−ブロモメチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノカルボニルスルホンアミド）−ビフェニル
（欧州特許出願第0,503,162 号と同様にして調製した）
3.05g を添加し、その混合物を50℃で16時間攪拌する。
そのブロモメチル1.5gを更に添加した後、その混合物を
50℃で更に８時間攪拌する。次いで酢酸エチル及び10％
の塩化ナトリウム溶液を添加し、その混合物を酢酸エチ
ルで３回抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発後、その混合物
をジクロロメタン／エタノール(9:1) を用いてシリカゲ
ルによるクロマトグラフィーにかける。 収量：1.9g、 Ｒf 値：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=50:1)
【００６９】実施例15 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−スルファモイル−
ビフェニル ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノカルボニルアミノ−スルホニル）−ビフェニル
1.9gを周囲温度で40％のメチルアミン溶液25mlと共にエ
タノール50ml中で２時間攪拌し、次いでその混合物を蒸
発させる。得られた生成物をその粗形態で更なる処理に
使用する。 収量：1.1g、 Ｒf 値：0.47（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=50:1)
【００７０】実施例16 ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−メチル］−２−（ベンゾイルアミ
ノスルホニル）−ビフェニル 安息香酸145mg 及びカルボニルジイミダゾール192mg を
テトラヒドロフラン１ml中で50℃で２時間攪拌する。こ
れに、４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−
（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−メチル］−２−スルファモ
イル−ビフェニル163mg 、１，８−ジアザビシクロ−
［５．４．０］ウンデカ−７−エン0.133 ml及びテトラ
ヒドロフラン１mlの溶液を添加し、その混合物を2.5 時
間にわたって55℃に保つ。次いで酢酸エチル50ml及び５
％のクエン酸20mlを添加する。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、蒸発させる。得られた残渣をジクロロメタ
ン／エタノール(95:5)を用いてシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにかける。 収量：157mg （無定形）、 質量スペクトル：Ｍ+ =653
【００７１】実施例14〜16と同様にして下記の化合物を
調製する。 (1) ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
−メチル］−２−（ベンゾイルアミノスルホニル）−ビ
フェニル ２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イ
ル）−ベンゾイミダゾールから調製した。 質量スペクトル：Ｍ+ =629 (2) ４’−［（２−ｎ−ブチル−４−メチル−６−（プ
ロパンスルタム−１−イル）−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−メチル］−２−（ベンゾイルアミノスルホニ
ル）−ビフェニル ２−ｎ−ブチル−４−メチル−６−（プロパンスルタム
−１−イル）−ベンゾイミダゾールから調製した。 質量スペクトル：(M+H) + =657 (3) ４’−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−
［１−（２−モルホリノエチル）−イミダゾール−４−
イル］−ベンゾイミダゾール−１−イル］−メチル］−
２−（ベンゾイルアミノスルホニル）−ビフェニル ２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−［１−（２−モル
ホリノエチル）−イミダゾール−４−イル］−ベンゾイ
ミダゾールから調製した。 質量スペクトル：Ｍ+ =702
【００７２】実施例17 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
チル］−２−（シクロヘキシルアミノカルボニルアミノ
スルホニル）−ビフェニル ピリジン２ml中の４’−［（２−エチル−４−メチル−
６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，
２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−メチル］−２−スルファモイル−ビフェニ
ル0.25g をシクロヘキシルイソシアネート0.5 mlと共に
６時間還流する。蒸発後、その混合物をクロロメタン／
エタノール(95:5)を用いてシリカゲルによるクロマトグ
ラフィーにかける。 収量：85mg、 質量スペクトル：Ｍ+ =651
【００７３】実施例18 ４’−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（ヒドロキ
シカルバミドイル）−ビフェニル ジメチルスルホキシド50ml中のヒドロキシルアミン塩酸
塩6.90g の溶液に、ナトリウムメトキシド1.35g 及び
４’−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−２−シアノ−ビ
フェニル3.5gを添加する。その反応混合物を90℃で20時
間攪拌し、冷却後、それを氷水で加水分解する。生成し
た沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。得られた粗
生成物を、溶離剤として最初に酢酸エチルを使用し、次
いで酢酸エチル／エタノール／アンモニア(19:1:0. )を
使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ
る。均一な画分を合わせ、蒸発させ、エーテルですり砕
き、乾燥させる。 収量：0.99g(理論値の27％）、 融点：185 〜187 ℃
【００７４】実施例19 ４’−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（２，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）−ビフェニル 40ml中の４’−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６
−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−
（ヒドロキシカルバミドイル）−ビフェニル960mg 及び
トリエチルアミン200mg の懸濁液に、０℃でエチルクロ
ロホルメート220mg を滴下して添加する。次いでその反
応混合物を６時間還流する。冷却後、その反応混合物を
塩化メチレンと合わせ、水洗し、乾燥させる。得られた
粗生成物を、溶離剤として最初に塩化メチレンを使用
し、次いで塩化メチレン／エタノール(50:1 、25:1そし
て19:1) を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィ
ーにかける。均一な画分を合わせ、蒸発させ、エーテル
ですり砕き、乾燥させる。 収量：0.27g(理論値の27％）、 融点：266 〜268 ℃ 質量スペクトル：Ｍ+ =555
【００７５】実施例20 ４’−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル］−メチル］−２−（ヒドロキシカルバミドイル）−
ビフェニル 実施例18と同様にして、４’−［［２−ｎ−プロピル−
４−メチル−６−（１−メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−シアノ−
ビフェニル及びヒドロキシルアミン／ナトリウムメトキ
シドから調製した。 収率：理論値の25％、 融点：221 〜224 ℃
【００７６】実施例21 ４’−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル］−メチル］−２−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ビフェ
ニル 実施例19と同様にして、４’−［［２−ｎ−プロピル−
４−メチル−６−（１−メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−１−イル］−メチル］−２−（ヒドロ
キシカルバミドイル）−ビフェニル及びエチルクロロホ
ルメート／トリエチルアミンから調製した。 収率：理論値の55％、 融点：199 ℃から分解 質量スペクトル：Ｍ+ =558
【００７７】以下の医薬製剤の実施例において、式Ｉの
あらゆる好適な化合物が活性物質として使用できる。実施例Ｉ 調製：活性物質、CaHPO4、ラクトース及びトウモロコシ
澱粉をPVP 水溶液で均一に湿らせる。その物質を２mmの
篩に通し、循環空気乾燥器中で50℃で乾燥し、再度篩分
ける。滑剤を添加した後、グラニュールを錠剤製造機中
で圧縮する。
【００７８】実施例II 調製：活性物質を賦形剤と混合し、ゼラチン水溶液で湿
らせる。篩分け、乾燥した後、グラニュールをステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤コアーを形成
する。こうして製造したコアーを既知の方法により被覆
物で被覆する。着色剤を被覆懸濁液または溶液に添加し
てもよい。
【００７９】実施例III 調製：活性物質を賦形剤と混合し、PVP 水溶液で湿らせ
る。湿った物質を1.5mm の篩に通し、45℃で乾燥する。
乾燥後、それを再度篩分け、ステアリン酸マグネシウム
を添加する。この混合物をコアーに圧縮する。こうして
製造したコアーを既知の方法により被覆物で被覆する。
着色剤を被覆懸濁液または溶液に添加してもよい。
【００８０】実施例IV 調製：活性物質及びトウモロコシ澱粉を一緒に混合し、
水で湿らせる。湿った物質を篩分け、乾燥する。乾燥グ
ラニュールを篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合
する。最終混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセルに
充填する。
【００８１】実施例Ｖ ５ml当たり活性物質50mgを含む経口用懸濁液 活性物質 50.0mg ヒドロキシエチルセルロース 50.0mg ソルビン酸 5.0mg 70％ソルビトール 600.0mg グリセロール 200.0mg 矯味矯臭薬 15.0mg 水 5.0mlまで添加 調製：蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセル
ロースを攪拌しながらその中に溶解する。ソルビトール
溶液及びグリセロールの添加により、その混合物を周囲
温度に冷却する。周囲温度で、ソルビン酸、矯味矯臭薬
及び活性物質を添加する。その懸濁液を攪拌しながら脱
気して空気を除去する。50mgの投薬量が5.0 ml中に含ま
れる。
【００８２】実施例VI 調製：硬質脂肪を融解する。40℃で、粉砕した活性物質
をその融解物中に均一に分散させる。それを38℃に冷却
し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/28 417/04 ２３５ 471/04 １０８ Ａ (72)発明者 ウーヴェ リース ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ デュナントシュトラーセ 10 (72)発明者 ヤコブス コンスタンティヌス アントニ ウス ヴァン メール ドイツ連邦共和国 デー88441 ミッテル ビベラッハ シューベルトヴェーク ４ (72)発明者 ヴォルフガンク ヴィーネン ドイツ連邦共和国 デー88437 エップフ ィンゲン アム シースベルク 28 (72)発明者 ミハエル エンツェロート ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン セバスチャン ザイラー シュ トラーセ 44

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 により表されるベンゾイミダゾール、その互変異性体及
    びこれらの塩。［式中、 Ｒ1 はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3ア
    ルキル基またはトリフルオロメチル基を表し、 Ｒ2 は炭素原子を介して結合され、かつイミノ基、酸素
    原子もしくは硫黄原子またはイミノ基と酸素原子、硫黄
    原子もしくは窒素原子を含み、かつ２個の隣接炭素原子
    を介して、ｎ−プロピレンブリッジ、ｎ−ブチレンブリ
    ッジもしくは１，３−ブタジエニレンブリッジが結合さ
    れていてもよく、またはイミノ基と隣接炭素原子を介し
    て、ｎ−ブチレンブリッジもしくは１，３−ブタジエニ
    レンブリッジが結合されていてもよい５員ヘテロアリー
    ル基を表し、 上記の２環式環の炭素骨格はフッ素原子、塩素原子もし
    くは臭素原子、トリフルオロメチル基、アルキル基、ア
    ルコキシ基、シアノ基、アミノカルボニル基、カルボキ
    シ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアル
    キルアミノ基またはアルコキシ基（夫々、アルキル部分
    またはアルコキシ部分中に１〜３個の炭素原子を有す
    る）により一置換または二置換されていてもよく、これ
    らの置換基は同じであってもよく、また異なっていても
    よく、更に上記のヘテロ芳香族環のＨＮ−基はC1-6アル
    キル基、アルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有する
    フェニルアルキル基またはC3-6シクロアルキル基により
    置換されていてもよく、またはＲ2 はC1-3アルキル基に
    より置換されたイミダゾール−４−イル基（そのアルキ
    ル部分は２位または３位でジメチルアミノ基、ジエチル
    アミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレ
    ンイミノ基またはモルホリノ基により置換されていても
    よい）、 ピロリジノ基、ピペリジノ基またはヘキサメチレンイミ
    ノ基（メチレン基はカルボニル基またはスルホニルによ
    り置換されている）、 必要によりC1-3アルキル基またはフェニル基により置換
    されていてもよいマレイン酸イミド基、または必要によ
    りC1-3アルキル基により置換されていてもよいイミダゾ
    リジン−２，４−ジオン−３−イル基を表し、 Ｒ3 はC1-4アルキル基、C3-5シクロアルキル基、アルコ
    キシ基またはアルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有
    するアルキルチオ基を表し、かつＲ4 は必要により合計
    ２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基ま
    たはトリフルオロアセチル基もしくはトリフルオロメチ
    ルスルホニル基により置換されていてもよいアミノ基、 ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ
    基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノカ
    ルボニルアミノ基、ジアルキルアミノカルボニルアミノ
    基、シクロアルキルカルボニルアミノ基、シクロアルキ
    ルアミノカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミ
    ノ基、フェニルアミノカルボニルアミノ基、フェニルア
    ルキルカルボニルアミノ基またはフェニルアルキルアミ
    ノカルボニルアミノ基により置換されたスルホニル基
    （そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含んでいて
    もよく、そのシクロアルキル部分は５〜７個の炭素原子
    を含んでいてもよく、またそのフェニル核はフッ素原
    子、塩素原子もしくは臭素原子またはメトキシ基により
    置換されていてもよい）、またはヒドロキシカルバミド
    イル基、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリデ
    ン基または２，５−ジヒドロ−５−オキソ−オキサジア
    ゾール−３−イル基を表す］
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がメチル基を表し、 Ｒ2 が必要により１位でメチル置換されていてもよいベ
    ンゾイミダゾール−２−イル基、必要により１位でC1-3
    アルキル基により置換されていてもよいイミダゾール−
    ４−イル基（そのアルキル置換基は２位または３位でモ
    ルホリノ基により置換されていてもよい）を表し、また
    はＲ2 が５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ
    ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、プロパンスルタ
    ム−１−イル基またはブタンスルタム−１−イル基を表
    し、 Ｒ3 が直鎖C2-4アルキル基を表し、かつＲ4 がアミノ
    基；ヒドロキシ基、アミノ基、ジメチルアミノカルボニ
    ルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、シクロアル
    キルアミノカルボニルアミノ基またはベンジルアミノカ
    ルボニルアミノ基により置換されたスルホニル基（その
    シクロアルキル部分は５個または６個の炭素原子を含ん
    でいてもよく、またフェニル部分はメトキシ基により置
    換されていてもよい）を表し、またはＲ4 がトリフルオ
    ロアセチルアミノ基、tert. ブトキシカルボニルアミノ
    基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、１，３−
    チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリデン基また
    は１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イル
    基を表してもよい請求項１に記載の一般式Ｉのベンゾイ
    ミダゾール、その互変異性体及びこれらの塩。
  3. 【請求項３】 ４位のＲ1 がメチル基を表し、 ６位のＲ2 が必要により１位でメチル置換されていても
    よいベンゾイミダゾール−２−イル基、必要により１位
    でC1-3アルキル基により置換されていてもよいイミダゾ
    ール−４−イル基（そのアルキル置換基は２位または３
    位でモルホリノ基により置換されていてもよい）または
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−
    ａ］ピリジン−２−イル基、プロパンスルタム−１−イ
    ル基もしくはブタンスルタム−１−イル基を表し、 Ｒ3 が直鎖C2-4アルキル基を表し、かつＲ4 がヒドロキ
    シ基、アミノ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、
    フェニルカルボニルアミノ基、シクロアルキルアミノカ
    ルボニルアミノ基またはベンジルアミノカルボニルアミ
    ノ基により置換されたスルホニル基（そのシクロアルキ
    ル部分は５個または６個の炭素原子を含んでいてもよ
    く、またフェニル部分はメトキシ基により置換されてい
    てもよい）を表し、またはＲ4 がトリフルオロアセチル
    アミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、
    １，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリデ
    ン基または１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−
    ３−イル基を表す請求項１に記載の一般式Ｉのベンゾイ
    ミダゾール及びこれらの塩。
  4. 【請求項４】 ４位のＲ1 がメチル基を表し、 ６位のＲ2 が１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イ
    ル基、１−（２−モルホリノエチル）−イミダゾール−
    ４−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ
    ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基またはブタンスル
    タム−１−イル基を表し、 Ｒ3 がエチル基またはｎ−プロピル基を表し、かつＲ4
    がヒドロキシ基、ジメチルアミノカルボニルアミノ基、
    フェニルカルボニルアミノ基、シクロアルキルアミノカ
    ルボニルアミノ基またはベンジルアミノカルボニルアミ
    ノ基により置換されたスルホニル基（そのシクロアルキ
    ル部分は５個または６個の炭素原子を含んでいてもよ
    く、またフェニル部分はメトキシ基により置換されてい
    てもよい）を表し、またはＲ4 がトリフルオロアセチル
    アミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、
    １，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチリデ
    ン基または１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−
    ３−イル基を表す請求項１に記載の一般式Ｉのベンゾイ
    ミダゾール及びこれらの塩。
  5. 【請求項５】(a) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メ
    チル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イ
    ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
    −（１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−メチ
    リジニル）−ビフェニル、(b) ４’−［（２−ｎ−プロ
    ピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾー
    ル−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
    チル］−２−スルホ−ビフェニル、(c) ４’−［（２−
    エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒ
    ドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−
    ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−スル
    ホ−ビフェニル、(d) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４
    −メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−
    イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−
    ２−トリフルオロアセチルアミノ−ビフェニル、(e)
    ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
    ン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メ
    チル］−２−トリフルオロアセチルアミノ−ビフェニ
    ル、(f) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６
    −（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベン
    ゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（４−メ
    トキシ−ベンジルアミノカルボニルアミノスルホニル）
    −ビフェニル、(g) ４’−［（２−ｎ−プロピル−４−
    メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イ
    ル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２
    −（シクロヘキシルアミノカルボニルアミノスルホニ
    ル）−ビフェニル、(h) ４’−［（２−ｎ−プロピル−
    ４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２
    −イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］
    −２−（ベンゾイルアミノスルホニル）−ビフェニル、
    (i) ４’−［（２−エチル−４−メチル−６−（５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピ
    リジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）
    −メチル］−２−（ベンゾイルアミノスルホニル）−ビ
    フェニル、(j) ４’−［（２−ｎ−ブチル−４−メチル
    −６−（プロパンスルタム−１−イル）−ベンゾイミダ
    ゾール−１−イル）−メチル］−２−（ベンゾイルアミ
    ノスルホニル）−ビフェニル及び(k) ４’−［（２−エ
    チル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−ベ
    ンゾイミダゾール−１−イル）−メチル］−２−（シク
    ロヘキシルアミノカルボニルアミノスルホニル）−ビフ
    ェニルである一般式Ｉのベンゾイミダゾール及びこれら
    の塩。
  6. 【請求項６】 ４’−［（２−エチル−４−メチル−６
    −（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２
    −ａ］ピリジン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１
    −イル）−メチル］−２−（シクロヘキシルアミノカル
    ボニルアミノスルホニル）−ビフェニル及びその塩。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６の少なくとも一つに記載の
    化合物と有機または無機の酸または塩基との生理学上許
    される塩。
  8. 【請求項８】 必要により一種以上の不活性担体及び／
    または希釈剤と一緒に、請求項１〜６の少なくとも一つ
    に記載の化合物または請求項７に記載の生理学上許され
    る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. 【請求項９】 アンギオテンシン拮抗活性を有する医薬
    組成物を調製するための請求項１〜７の少なくとも一つ
    に記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜７の少なくとも一つに記載
    の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及
    び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求項８
    に記載の医薬組成物の調製方法。
  11. 【請求項１１】a)一般式 【化２】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおりである）
    のベンゾイミダゾールを、一般式 【化３】 （式中、 Ｒa は請求項１〜６でＲ4 につき示された意味を有する
    が、存在する活性な反応性水素は通常の保護基により保
    護されており、かつＺ1 は求核性脱離基を表す）のビフ
    ェニル化合物と反応させ、続いて使用した保護基を開裂
    し、または b)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はヒドロキシメチル基
    を表す）を調製するために、一般式 【化４】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおりであり、
    かつＲb はエステル化カルボキシ基を表す）の化合物を
    還元し、または c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はホルミル基を表す）
    を調製するために、一般式 【化５】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおりである）
    の化合物を酸化し、または d)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はチアゾリジン−２，
    ４−ジオン−５−メチリデン基を表す）を調製するため
    に、一般式 【化６】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおりである）
    の化合物をチアゾリジン−２，４−ジオンと反応させ、
    または e)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は必要により合計２〜
    ６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基により
    置換されていてもよいアミノ基を表す）を調製するため
    に、必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式 【化７】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおりである）
    の化合物をアジ化ナトリウムと反応させ、次いで水また
    は脂肪族C1-5アルコールと反応させ、続いて存在し得る
    C2-6アルコキシカルボニル基を開裂し、または f)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はスルホ基を表す）を
    調製するために、一般式 【化８】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおりである）
    の化合物を亜硝酸塩と反応させ、続いて二酸化硫黄と反
    応させ、または g)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は合計２〜６個の炭素
    原子を有するアルコキシカルボニル基またはトリフルオ
    ロアセチル基もしくはトリフルオロメチルスルホニル基
    により置換されたアミノ基を表す）を調製するために、
    一般式 【化９】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおりである）
    の化合物を一般式 Ｚ2 −Ｘ−Ｒc (IX) （式中、 Ｒc はC1-6アルコキシ基またはトリフルオロメチル基を
    表し、 Ｘはカルボニル基またはスルホニル基を表し、かつＺ2
    は脱離基を表し、またはＲb がトリフルオロメチル基を
    表す場合には、Ｚ 2 はまたヒドロキシ基であってもよ
    い）の化合物と反応させ、または h)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はスルファモイル基を
    表す）を調製するために、一般式 【化１０】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおりである）
    の化合物、またはその反応性誘導体をアンモニアと反応
    させ、または i)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はスルファモイル基を
    表す）を調製するために、一般式 【化１１】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおりであり、
    かつＲc は加水分解、アミノリシスまたは酸による処理
    によりスルファモイル基に変換し得る基を表す）の化合
    物から保護基を開裂し、または j)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 はスルホニル基により
    置換されたアルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカ
    ルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニルアミノ
    基、ジアルキルアミノカルボニルアミノ基、シクロアル
    キルカルボニルアミノ基、シクロアルキルアミノカルボ
    ニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、フェニル
    アミノカルボニルアミノ基、フェニルアルキルカルボニ
    ルアミノ基またはフェニルアルキルアミノカルボニルア
    ミノ基を表し、そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子
    を含んでいてもよく、そのシクロアルキル部分は５〜７
    個の炭素原子を含んでいてもよく、またそのフェニル核
    はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメトキ
    シ基により置換されていてもよい）を調製するために、
    一般式 【化１２】 の化合物を一般式の化合物 Ｚ4 −Ｒe (XIII) （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおりであり、 Ｚ3 は合計２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカル
    ボニル基を表し、 Ｚ4 は水素原子を表し、かつＲe はアルキルアミノ基、
    ジアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、フェニ
    ルアミノ基またはフェニルアルキルアミノ基を表し、ま
    たはＺ3 は水素原子を表し、 Ｚ4 はＺ5 −ＣＯ−基（式中、Ｚ5 は脱離基であり、ま
    たはＺ5 はそのカルボニル基に隣接するイミノ基の水素
    原子と一緒になって別の炭素−窒素結合を表してもよ
    い）を表し、かつＲe はアルキル基、アルコキシ基、ア
    ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル
    基、シクロアルキルアミノ基、フェニル基、フェニルア
    ミノ基、フェニルアルキル基またはフェニルアルキルア
    ミノ基により置換されたスルホニル基を表し、上記の基
    中、アルキル部分は１〜３個の炭素原子を含んでいても
    よく、そのシクロアルキル部分は５〜７個の炭素原子を
    含んでいてもよく、またそのフェニル核はフッ素原子、
    塩素原子もしくは臭素原子またはメトキシ基により置換
    されていてもよい）と反応させ、または k)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 は２，５−ジヒドロ−
    ５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
    基を表す）を調製するために、必要により反応混合物中
    で得られてもよい一般式 【化１３】 （式中、 Ｒ1 〜Ｒ3 は請求項１〜６に定義されたとおりである）
    の化合物を一般式 Ｚ6 −ＣＯ−ＯＲf (XV) （式中、 Ｚ6 は求核性脱離基を表し、かつＲf はアルキル基、ア
    リール基またはアラルキル基を表す）の化合物と反応さ
    せ、続いてこうして得られたアシル化アミドキシムを環
    化し、そして必要により、反応性基を保護するために反
    応a)〜k)中に使用した保護基を開裂し、かつ／または続
    いてこうして得られた一般式Ｉの化合物の１−異性体、
    ３−異性体混合物から異性体分離により１−異性体を単
    離し、またはこうして得られた一般式Ｉの化合物をその
    塩に変換し、更に特別には、医薬上の使用のために無機
    または有機の酸または塩基とのその生理学上許される塩
    に変換することを特徴とする請求項１〜７に記載のベン
    ゾイミダゾールの調製方法。
JP7052206A 1994-03-14 1995-03-13 ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法 Pending JPH07258221A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4408497:8 1994-03-14
DE4408497A DE4408497A1 (de) 1994-03-14 1994-03-14 Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07258221A true JPH07258221A (ja) 1995-10-09

Family

ID=6512677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7052206A Pending JPH07258221A (ja) 1994-03-14 1995-03-13 ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5565469A (ja)
EP (1) EP0682021A1 (ja)
JP (1) JPH07258221A (ja)
KR (1) KR950032138A (ja)
CN (1) CN1113235A (ja)
AU (1) AU693508B2 (ja)
CA (1) CA2144374A1 (ja)
CO (1) CO4340736A1 (ja)
DE (1) DE4408497A1 (ja)
PL (1) PL307669A1 (ja)
RU (1) RU2139869C1 (ja)
TW (1) TW333527B (ja)
ZA (1) ZA952046B (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5308196B1 (en) * 1993-03-23 1999-06-22 Coastal Corp Yieldable confined core mine roof support
JP2002533390A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ａｔ−１またはａｔ−２レセプターの増加に関連する疾患の処置のための、ａｔ−１レセプターアンタゴニストまたはａｔ−２レセプターモジュレーターの使用
US6465502B1 (en) * 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
US20040248968A1 (en) * 2002-02-20 2004-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of angiotensin II antagonists and angiotensin I converting enzyme inhibitors
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
GB2414019A (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Cipla Ltd One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis
BRPI0608944A2 (pt) * 2005-03-30 2010-11-16 Takeda Pharmaceutical composto, cristal, método para produzir um composto, agente farmacêutico, sensor de insulina, melhorador de uma atividade hipoglicêmica de um sensor de insulina, e, uso composto
CN101100458A (zh) * 2006-07-07 2008-01-09 上海艾力斯医药科技有限公司 具有PPARγ激动剂活性的双苯并咪唑衍生物及其应用
TR200703568A1 (tr) 2007-05-24 2008-07-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Valsartan formülasyonları
EP2149566A1 (en) * 2008-07-15 2010-02-03 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of telmisartan
CN101891735B (zh) * 2009-11-25 2012-07-18 北京理工大学 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途
CZ2011208A3 (cs) * 2011-04-11 2012-10-24 Zentiva, K. S Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan
WO2014096965A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
CN103113306A (zh) * 2013-03-07 2013-05-22 同济大学 一种合成氮茚化合物nps-1577的方法
NZ714669A (en) 2013-06-21 2021-07-30 Zenith Epigenetics Ltd Novel bicyclic bromodomain inhibitors
JP6599852B2 (ja) 2013-06-21 2019-10-30 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッド ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物
AU2014298051B2 (en) 2013-07-31 2018-11-15 Zenith Epigenetics Ltd. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CN107207474B (zh) 2014-12-11 2021-05-07 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 被取代的杂环作为溴结构域抑制剂
EP3233846A4 (en) 2014-12-17 2018-07-18 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
CN107033069B (zh) * 2016-02-04 2022-03-04 中国科学院合肥物质科学研究院 一种新型布鲁顿酪氨酸激酶不可逆抑制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
DE4023369A1 (de) * 1990-07-23 1992-01-30 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
EP0543263A3 (en) * 1991-11-16 1993-08-25 Dr. Karl Thomae Gmbh Benziimidazoles, pharmaceuticals containing them and process for their preparation
DE4219534A1 (de) * 1992-02-19 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Biphenylylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4212748A1 (de) * 1992-04-16 1993-10-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ZA952046B (en) 1996-09-13
TW333527B (en) 1998-06-11
DE4408497A1 (de) 1995-09-21
KR950032138A (ko) 1995-12-20
CO4340736A1 (es) 1996-07-30
PL307669A1 (en) 1995-09-18
RU2139869C1 (ru) 1999-10-20
AU1483295A (en) 1995-09-21
CN1113235A (zh) 1995-12-13
CA2144374A1 (en) 1995-09-15
RU95103923A (ru) 1997-01-10
EP0682021A1 (de) 1995-11-15
US5565469A (en) 1996-10-15
AU693508B2 (en) 1998-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2709225B2 (ja) ベンズイミダゾール類及びこれらの化合物を含有する薬剤組成物
JPH07258221A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
US5591762A (en) Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5594003A (en) Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5602127A (en) (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
AU640505B2 (en) Benzimidazoles
DE69233057T2 (de) Heterozyklische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Anwendung als Angiotensin-II-Antagonist
JPH05247074A (ja) フェニルアルキル誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
JPH09315973A (ja) 特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物
JPH06179659A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
JPH0625234A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
JPH05279341A (ja) ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
JP2003519129A (ja) ベンズイミダゾール、その調製及び医薬組成物としての使用
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPH06211807A (ja) ベンズイミダゾール類、それを含む医薬組成物及びその製造方法
KR100218820B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물