JP2002533390A - At−1またはat−2レセプターの増加に関連する疾患の処置のための、at−1レセプターアンタゴニストまたはat−2レセプターモジュレーターの使用 - Google Patents
At−1またはat−2レセプターの増加に関連する疾患の処置のための、at−1レセプターアンタゴニストまたはat−2レセプターモジュレーターの使用Info
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Abstract
Description
によりデカペプチドアンギオテンシンIに分解され、それ自体生物学的に非常に
僅かな活性しかない。カスケードの次の段階において、二つの更なるアミノ酸に
、主に内皮細胞に結合している酵素アンギオテンシン変換酵素(ACE)の作用に
より、アンギオテンシンIIの形成と共に開裂される。後者は、最も強力な天然血
管収縮剤の一つであると見なされている。
する。例えば、AT1レセプターおよびAT2レセプターと名付けられる、レセ
プターサブタイプの同定の達成が、現在成功している。レニン−アンギオテンシ
ン系、特に高血圧との関係の研究は、最近の10年間において殆ど指数的に増加
している。結果として、アンギオテンシンIIに関する多くのレセプターが現在同
定されており、その中の幾つかは、クローン化され、分析されている。近年、A
T1レセプターに結合する物質の同定にかなりの努力がなされ、この性質の活性
化合物は、アンギオテンシンIIと呼ばれている。AT1レセプターの阻害の結果
、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として、または鬱血性心不全
の処置に使用できる。
験されており、30%相同性にもかかわらず、非常に異なった分布および活性を
有することが示されている。
宮等で発見されている。細胞レベルでは、繊維芽細胞、マクロファージおよび平
滑筋細胞(SMC)に発見されている。
特に虚血性心臓疾患のような病的組織で発見されている。この場合、線維芽細胞
および内皮細胞に位置している。
細胞化学およびin situハイブリダイゼーション法を使用した、ヒト肺における
分布の評価である。
AT2レセプターに対してはこのような特異的ツールは存在しない。組織学的試
験は、したがって、オートラジオグラフィーを伴う放射線標識レセプターアンタ
ゴニストに依存し、これは相対的に粗い組織局在化しか示さない。しかし、最近
の2年間で、ヒトレセプターに対する、特異的な十分特徴付けされた抗体が利用
可能になっており、したがって、以下の試験においては、これに依存した。
力価測定 免疫細胞化学(ICC)およびISH試験の特性を確認するために、正常ヒト副
腎(皮質および髄質)のパラフィン包埋ブロックを、Pathology Dept., Universit
y Hospital, Ghent, Belgiumのアーカイブから得、試験材料として使用する。A
T1レセプターは副腎皮質に、およびAT2は髄質に主に位置することが知られ
ている。
した検屍体から、コントロール材料を得る。この材料のいくつかは、上記のChen
tからであり、他のものはPathology Dept. of The Pennsylvania Hospital, Phi
ladelphia, USAのアーカイブからである。小気道を含む組織を、それらが損傷に
対してより感受性であるように見えるため、選択する。
定し、脱水し、パラフィンワックスに包埋させる。3−5μm切片を切断し、食
塩水被覆ガラススライド上にマウントする。
一方はAT1、他方はAT2抗体曝露のためにマウントする。20枚のスライド
まで同時に処理し、一次抗体の他は、色原体を含む全ての試薬を同じにする。切
片の厚さは、したがって、完全には制御できない、唯一の変数である。
ローンN10および306)を試験し、同じ副腎皮質レセプター分布をすること
が判明している。
ーンC18)で行い、それを試験し、前記のものと、副腎髄質および肺において
同じ染色パターンとなることが判明している。
正確に試験されている。
)およびアンギオテンシンIIレセプタータイプII(GenBank accession number U15
592)に対して特異的なオリゴヌクレオチドを、Oligo 5.0ソフトウエアプログラ
ムを使用して、両方の配列からの相同性領域に対して設計した(表1)。ヒト骨組
織由来のcDNAを標準法にしたがって調製した(Sambrook J, Fritxch EF, Man
iatis T. Molecular Cloning; a Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Ha
rbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)。PCRのために、以
下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用した:アンギオテンシンIIレセプター
タイプI、5'-CTggCTgACTTATgCTTTTTACTgACT-3'、および5'-gATgCAggTgACTTTggC
TACA-3';(PCR生産物サイズ236塩基対)およびアンギオテンシンIIレセプ
タータイプII、5'-ATTTACTCCTTTggCTACTCTTCCTC-3'および5'-ggTCACgggTTATCCTg
TTCTTC-3'(PCR生産物サイズ489塩基対)。PCR増幅を、10ngのテンプ
レートcDNAで、MJ Research PCR Cycleマシンを使用して、以下のPCRサ
イクル:1)94℃/2分、2)94℃/10秒、60℃/30秒、72℃/15
秒を35サイクル、High Fidelity Taqポリメラーゼ(Boehringer Mannheim)を使
用して、製造者のキットに提供された成分で行った。PCR増幅の生産物を、0
.8%アガロース/TBEゲルを通した電気泳動により同定した(Sambrook J, Fr
itsch EF, Maniatis T. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2nd Ed., C
old Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)。PC
R増幅生産物の同一性を確認するために、DNAをゲルから抽出し、A/Tクロ
ーニングベクターpMOSBlue(Amersham)にクローン化した。正確なサイズのDNA
挿入物を含むコロニー(表1)を、両方の鎖に関して完全に配列決定し、その同一
性を確認した。
アンチセンスのみをフルオレッシン(FITC)で標識し、mRNAの存在下、細
胞でプローブとのハイブリダイゼーションに続いて検出し、マウス抗−FITC
+アルカリホスファターゼ抗アルカリホスファターゼ(APAAP)検出システムを使
用する。この標識法は、非常に少ないコピー数の検出を促進する。
復法により、マイクロ波(microwaving)と共に、クエン酸緩衝液(pH6.0)中で
処理する。
ポリクローナルである場合、色素源としてのジアミノベンジジン(DAB)と共に
ペルオキシダーゼ抗ペルオキシダーゼ(PAP)法を使用し、そうでない場合、ウ
サギポリクローナルに関して、APAAPシステムを新規Fuchsinと共に使用す
る。切片を最初に1%ウシ血清アルブメン(albumen)で30分遮断し、非特異的
レセプターを遮断し、続いて、一次抗体と30分、室温でインキュベーションす
る。各抗体を力価測定し、最適な希釈は下記の通りである:
n, Ghent, Belgium)を使用し、ヤギポリクローナルについては一次抗体を削除す
る。
法にしたがって“in situ”ハイブリダイゼーションに曝す。切片を最初に20
分、55℃でプレハイブリダイゼーション溶液で処理する。次いで、それらを洗
浄し、一晩55℃でプローブに曝す。更に洗浄した後、それらをマウス抗FIT
C抗体および特異的メッセージの局在化のためのAPAAP検出系で処理する。
AT1レセプターに関して、センスプローブはネガティブコントロールであり、
AT2レセプターに関して、プローブを除く。
織の単位領域あたりの染色の量を、ライカの指示にしたがって、ピクセルで記録
する。これは、異なる領域におけるAT1対AT2レセプターの比率を確立する
ために行う。これらはa)気道上皮、b)上皮下間質(interstium)、c)SMC周
囲血管およびd)粘液腺である。
、予測されたような、血管を囲む平滑筋細胞の周囲の、およびまた繊維芽細胞上
およびその周りの間質性ネットワークにおける特異的な染色である。上皮細胞の
染色はない。
験する。 ISH:両方のアンチセンスプローブが類似の像となる。
られ、また血管を囲む平滑筋細胞(SMC)の辺縁が見られる。加えて、マクロフ
ァージもポジティブである。
強く関連しているように見える。ポジティブ細胞がまた粘膜腺のいくつか、血管
内皮細胞のいくつかおよび繊維芽細胞、軟骨細胞およびマクロファージで見られ
る。SMCの染色はない。 ISH:またプローブは同様の像となる。特に、AT2プローブは内皮細胞およ
びある粘膜腺のみに強いシグナルを提供する。
がってレセプターの分布を、以下の表に示す。
生化学的および組織学的手段の両方により証明されている。データを、商業的に
入手可能な、および個人的に提供された抗体の両方で得、両方ともこれらの発見
だけでなく、本免疫細胞化学的およびISH法の信頼性も確立する。
疾患肺組織における分布が、特異的AT1およびAT2分泌および比率を決定す
るために、比較すべきである。
、その正確な細胞性の存在は証明されている。この情報は、正常および異常状態
下の肺の異なる領域におけるAT1およびAT2レセプターの比率の確立に重大
である。
データが存在していないため、完全に新規である。幾つかの重要な点がこの試験
から発生している。
ーが抗繊維性(anti-fibrotic)、抗増殖性およびアポトーシス促進性(pro-apopto
tic)であると見なされていることは既知である。したがって、上皮細胞における
上方または下方制御は、上皮細胞置換、過形成の発症に深い影響を有し、肺癌の
発症に役割を担いさえする。
腺のいくつかの上皮細胞がまたレセプターを担持することが示されているため、
粘膜分泌の量と関連する。ISHデータから、ある腺は高レベルのmRNAを含
む。
学およびin situハイブリダイゼーションにより確認されている。その分布は、
普通ではないだけでなく、一つの特定の血管の全ての細胞において発見されてい
ない。
道上皮細胞における存在は、これらの細胞における機能の変化に由来する疾患の
理解にかなり重要である。
織における上方または下方制御および比率はほとんど知られていない。この試験
のために、サンプルを正常肺、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)±高血圧の患
者から採取する。
深く肺から切開する。領域を注意深く癌組織がないように選択する。次いで、小
ブロックを4%パラホルムアルデヒドで2時間、室温で固定し、パラフィンワッ
クスに包埋させる。これは、最適構造無傷さおよび抗原性活性の保持を確実にす
る。
10および306)。一つのAT2抗体も試験する、Santa Cruz(クローンC 18)。
分布。 AT1レセプターで染色された隣接切片は、平滑筋に細胞、繊維芽細胞/間質
およびマクロファージにおける非常に異なる分布を説明する。
めに、適当なネガティブコントロールと共に切片にし、ICCにより染色してい
る。イメージ分析は、今日まで患者当りの一つの切片の読取で開始している(こ
れは、ベースラインが正確に接着しなければならないため、ゆっくりした進行で
ある)。測定は上皮対上皮下および血管で行っている。この分析は、ある“患者
”が明らかに平均よりも十分離れたレベルであるという事実以外のコメントがで
きないように、“盲検”法で行う。切片の厚さおよび染色の変化による不一致は
、AT1およびAT2 ICCを同時に連続切片で行うことにより最小にしてい
る。したがって、色原体の同じバッチも使用する。
セプターが抗繊維性、抗増殖性およびアポトーシス促進性の両方であることが示
されているため、その上方制御は多くの肺疾患;例えば、喫煙のみが影響をする
ようなものの結果を有することが予測される。成人呼吸窮迫症候群(ARDS)のよう
な線維症状態、または肺癌における上皮の増殖能の減少においてさえ、役割を担
う。
在することが知れている、正常副腎皮質および髄質で試験する。
できる正常肺組織で繰り返す。局在化は下記の通りである: AT1 − 平滑筋細胞、繊維芽細胞/間質、マクロファージ。これは、正常
肺におけるレセプターの強度および数がかなり高い以外、全く予測可能である。 AT2− 気管支上細胞(刷子縁以外)、粘膜腺(いくつか)。加えて、血管上皮
細胞、繊維芽細胞、マクロファージおよび軟骨細胞。
上皮細胞および粘膜腺局在化は、タンパク質およびmRNA含量の両方で確認し
、刷子縁局在化は粘膜分泌に比例する。
250)に翻訳し、各ユニットは1ピクセルである。これは、正確なデータの定
量を可能にする。
領域当りのピクセルとして、およびスライド当り5視野の平均として示す。
細胞におけるAT2の分布の比率は、有意に1より小さく、一方、疾患肺組織で
は1に近いか1を超える。上皮は気管および主気管支の内部を形成する。コント
ロールと比較した、慢性気管支炎患者由来の肺の気管支上皮下領域におけるAT 1 /AT2レセプター比率の増加は、主に気道上皮の周りの繊維芽細胞およびマ
クロファージに見られるAT1レセプターの増加したレベルによるものであり、
COPDで見られる炎症および繊維症の増加したレベルを反映する。
組織に位置し、特に対応する肺組織における分布が増加することを明らかに証明
する。したがって、AT1レセプターアンタゴニストの手段によるアンギオテン
シンIIの阻害は、気道閉塞を減少させる。
皮細胞上の、およびまた肺胞の構造的細胞におけるAT2の分布が増加すること
を示す。AT2レセプターが抗炎症性、抗繊維性およびアポトーシス促進性であ
るため、その調節は肺の状態および疾患の特定の形態の処置、特に、成人呼吸窮
迫症候群(ARDS)の処置、および肺および乳癌における上皮の増殖能の減少、更に
、セプシス症候群、肺炎のような肺損傷形成、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショ
ック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、O2毒性、出血性膵炎
、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積
、繊維症の処置に有用である。
ファイルから無作為に集める。全てホルマリンに固定され、パラフィンワックス
中に加工され、その病理学的状態の診断は病理部門により成されている。16例
が含まれている:14例は侵襲性腺管癌、1例は侵襲性膠様癌および1例は侵襲
性小葉癌。
使用したAT1およびAT2に対するポリクローナル抗体を、ストレプトアビジ
ン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体法と共に使用して行う。
めに、ヒト胸部組織由来の細胞系もそのレセプター含量について試験する。これ
は、更なる生化学および細胞学的試験のための有用なインビトロ作業モデルを提
供できる。
よび2レセプターの存在を明らかに証明し、AT2は管の基礎をなす立方上皮に
見られ、AT1は主に管筋上皮細胞に存在する。全ての染色は、インキュベーシ
ョンから一次抗体を除くことにより廃止した。
って、結合組織はAT1レセプターについてポジティブであった。AT2レセプ
ターに関して、全ての癌がポジティブであり、殆ど間質性反応性がない(1/1
6)、正反対のことが観察された。
常に興味深かった。正常乳房上皮細胞の単気管培養は、AT1レセプターに関し
て強いポジティブであるが、AT2レセプターについては非常に弱い染色であっ
た。
への存在は、肺と非常に異なるように見える。しかし、上皮細胞タイプは筋上皮
であり、一方、両方の組織におけるAT2レセプターは立方上皮細胞に見られる
。同時に、AT1のためのポジティブ間質染色は、両方の組織で同じである。後
者は、細胞外マトリックスにおける線維芽細胞の存在と明らかに関連している。
のある方法は驚きである。特異的なレセプターを担持する本明細書に記載の細胞
タイプは、このような試験の理想的なインビトロモデルを提供する。
主に間質に分布し、一方AT2レセプターは主に癌細胞内に確認されているとい
う、驚くべき効果を明らかに証明している。
T2レセプターモジュレーターが、上皮下領域(sub-epithelial area)における
AT1レセプターの増加または上皮(epithelia)におけるAT2レセプターの増
加に関連する状態または疾患の処置、特に、閉塞性気道疾患の処置に使用し得る
ことを明らかに証明する。閉塞性気道疾患、減少した気道のサイズと増加した気
道分泌により特徴付けられ、減少した肺胞換気をもたらす呼吸器疾患の分類であ
る。閉塞性気道疾患は、可逆性および非可逆性状態を含み、例えば、気管支炎、
例えば、慢性気管支炎および気腫、喘息由来の同様なもの、嚢胞性繊維症、間質
性肺弛緩、侵襲性肺癌、肺血管疾患および強制呼気の間の気流に対する抵抗性の
増加のような、慢性閉塞性肺疾患から選択される。このような処置は、必ずしも
ではないが、また非喫煙者および喫煙者の高血圧の処置に関連し得る。
おけるAT2レセプターの増加に関連する状態または疾患の処置、特に、肺状態
および疾患の特定の形の処置、特に、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置、および
侵襲性肺癌における上皮の増殖能の減少、更に、セプシス症候群、肺炎のような
肺損傷形成、胃内容物の吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(emb
olia)、心肺バイパス、O2毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、
上皮および間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積、繊維症の処置に使用し得ること
を明らかに証明する。
宿主の腫瘍細胞に対する生物学的応答を変え、治療的利点をもたらす薬剤である
。哺乳類腺管筋上皮細胞における増加したAT1レセプター発現、および哺乳類
立方上皮におけるAT2レセプターは、AT1レセプターアンタゴニストまたは
AT2レセプターモジュレーターが侵襲性乳癌の処置に使用し得ることを証明す
る。これらは、硬性、浸潤性、乳頭状、腺管、髄様および小葉乳癌、ならびに肺
、胸膜、骨および肝臓への転移癌を含む。処置は手術、放射線治療、または、軽
減両方の場合、ホルモン治療、またはインターフェロン、インターロイキン、腫
瘍壊死因子、モノクローナル抗体のような他の生物学的応答修飾剤と組合わせた
アジュバント治療と見なされるべきである。
である組織生検の試験だけである。AT1およびAT2レセプターの分布パター
ンは、過形成(AT1レセプターの位置)および侵襲性癌(AT2レセプターの位
置)の、したがって、腫瘍の転移の診断のマーカーとして使用できる。
。例えば、公開番号443983の欧州特許出願(EP443983)に、特に、
化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、
その特許請求の範囲の対象は、本明細書にこの公開を引用することにより包含さ
せる。
ル−N−(2'(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル]ア
ミン[バルサルタン]およびその薬学的に利用可能な塩が好ましい。
合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、そ
れらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、そ
れらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、
本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、そ
れらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、そ
れらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、そ
れらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、そ
れらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、そ
れらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
化合物の請求項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、
それらを、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、それらを、本
明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
合物を含む。例えば、WO94/13651に列記の化合物、特に化合物の請求
項に、および作業実施例の最終生産物に列記の化合物が特記でき、その特許請求
の範囲の対象は、本明細書にこの公開を引用することにより包含させる。
生産物にに列記の化合物を、本明細書にこの公開を引用することにより包含させ
る。
例えば、少なくとも一つの塩基中心を有し、酸付加塩を形成できる。これらは、
例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または水素化ハライド酸のような強無機酸
を使用して、非置換であるか、または例えば、ハロゲンにより置換されているC 1 −C4アルカンカルボン酸、例えば、酢酸のような、飽和または不飽和ジカル
ボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、フタル酸
またはテレフタル酸のような、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸
、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸のような、アミノ酸、
例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸のような、または安息香酸のような
強有機カルボン酸を使用して、または、非置換または、例えば、ハロゲンにより
置換されているC1−C4アルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸、例え
ば、メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸を
使用して、形成する。塩基との適当な塩の例は、アルカリ金属塩またはアルカリ
土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩のような金属
塩、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリドン、モノ−、ジ
−、またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、tert−ブチル、ジエ
チル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピ
ル−アミン、またはモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、
例えば、モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミンのようなアンモニアまたは
有機アミンとの塩である。更に、対応する分子内塩を形成できる。
ュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、上皮下領域における
AT1レセプターの増加または上皮におけるAT2レセプターの増加に関連する
状態または疾患の処置のための、医薬製品を提供する。
ジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、上皮下領域におけるA
T1レセプターの増加または上皮におけるAT2レセプターの増加に関連する状
態または疾患の処置のための医薬製品の製造における使用も提供する。
AT2レセプターモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与
することを含む、上皮下領域におけるAT1レセプターの増加または上皮におけ
るAT2レセプターの増加に関連した状態または疾患の処置の方法を提供する。
AT2レセプターの増加に関連した状態または疾患の処置のための、各々AT1 レセプターアンタゴニストまたはAT2レセプターモジュレーター、またはそれ
らの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
与用であり、製品は薬理学的活性化合物を単独で、または慣用的な薬学的補助物
質と共に含む。例えば、医薬製品は約0.1から100%、好ましくは約1%か
ら約80%の活性化合物を含む。経腸または非経腸、およびまた眼投与用の医薬
製品は、たとえば、被覆錠剤、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびまたアンプル
のような単位投与形である。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の
混合、造粒、被覆、可溶化または凍結乾燥法を使用して調剤する。このように、
経口使用のための医薬製品は、活性化合物と固体賦形剤を混合し、必要な場合、
得られた混合物を造粒し、必須であるかまたは必要な場合、混合物または顆粒を
錠剤または被覆錠剤コアに、適当な補助物質を添加した後に加工することにより
得ることができる。
状態のような種々の因子に依存し得る。通常、経口投与のために、約10mgから
約360mgの、例えば、バルサルタンの場合、約40mg、80mg、160mgまた
は320mgの一日量が、75kgの体重の患者で概算される。
得る、バルサルタンの固体経口投与形である。
い限定しないが)特許請求の範囲の対象)は、バルサルタン(所望により塩形)の、
所望によりヒドロクロロチアジド(HCTZ)と組合わせた、例えば、圧密による
、圧縮固体経口投与形を記載しているWO97/49394において、セルロー
スの好ましい範囲は、バルサルタン/HCTZ組成物では10から30%、例え
ば、21%、バルサルタン単独では5%としている。架橋ポリビニルピロリドン
(Crospovidone)の好ましい範囲は10から20%、例えば13%とされている。
ベイラビリティー特性が、微結晶性セルロースの比率の増加により改善できるこ
とが判明した。驚くべきことに、バルサルタンの該既知固体製剤の品質、例えば
、良好な重量均質性および錠剤の良好な圧縮が、架橋PVPクロスポビドンの比
率の減少により改善することが可能であることも判明した。
および固体経口投与形の総重量を基本にして30重量%以上、例えば、31から
65重量%、例えば50重量%の微結晶性セルロースを含む固体経口投与形に関
する。
セルロースを含み、バルサルタン対微結晶性セルロースの比率が2.5:1から
0.3:1、例えば、2:1から1:1、例えば、1.4:1である、固体経口投
与形に関する。
分の総重量を基本にして、13重量%より少ない、例えば、2から10重量%の
クロスポビドンを含む。
えば、6:1から4:1、例えば、5.3:1である。 好ましくは、微結晶性セルロース対クロスポビドンの重量比は7:1から1:
1、例えば、4:1から2:1、例えば、3.6:1である。
、320mgのバルサルタンを含み得る。この範囲の投与量で、例えば、血圧低下
における、処置柔軟性および効果は増加し得る。
tina、またはコア組成物の1から10重量%、例えば、5から10重量%のステ
アリン酸を添加し得る。
320mgのバルサルタンを活性成分として含む、固体経口投与形、たとえば、圧
縮錠剤に関する。
適当な物質の広範囲な文献を引用し、特に、その内容を本明細書に引用して包含
させるFiedler's "Lexicon der Hilfstoffe" 4th Edition, ECV Aulendorf 1996
および"Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed. (1994)
に見られる。
典型的に糖、セラックまたは他の完全に当分野で一般的なフィルムコーティング
でコーティングされて提供される。当分野で用いられるコーティングの多くの既
知の方法、Accela Cota法による穴開きパンにおける、または水中スウォードコ
ーティング(sword coating)法のための、例えば、Aeromatic、Glatt、Wursterま
たはHuettlinから入手可能な装置を使用した既知の方法による、例えば、流動床
における噴霧コーティングに注目する。一般的に糖衣に使用する添加剤をこのよ
うな方法で用いる。例えば、使用し得るコーティングは、WO97/49394
、Opadryに記載されているもの等を使用し得る。
用である。
状態、所望の処置期間および活性剤の放出速度に依存する。例えば、必要な活性
剤の量およびその放出速度は、どの程度の期間、血漿中における特定の活性剤の
濃度が、治療的効果の許容可能なレベルで残るかを決定する、既知のインビトロ
またはインビボ法を基本にして決定し得る。
オアベイラビリティーを有する。 好ましくは本発明の固体形の崩壊速度は30分間で90%を越える。
ルにおいて、1日当り10mgから360mgのバルサルタンを使用し得る。本組成
物により提供されるバルサルタンの優れた耐容性が、標準動物試験および臨床試
験で観察され得る。
めの方法を提供する。このような固体経口投与形は、WO97/49394(本
明細書に引用して包含させる)のような、成分を、例えば、上記で定義ような、
適当な量で混ぜ合わせ、単位投与形を形成する。
圧密塊)を形成し、 iii)コプリメートを顆粒の形に変換し、そして iv)顆粒を圧縮して固体経口投与形を形成する 段階を含む、上記のような固体経口投与形態の製造法を提供する。
と湿度は環境条件で行い得る;本方法を乾燥雰囲気中で行うことを確実にする必
要はない。 最初の挽く段階i)は、慣用の製粉法または微粉化法により行い得る。
約1500μ、例えば、1.0μから900μ、例えば60μから600μの粒
子サイズに製粉できる。活性剤と添加剤の両方の結晶の少なくとも90%がこれ
らの範囲にある。このサイズの粒子は、慣用の粉砕法、例えば、ジェットミル、
ハンマーおよびスクリーンミル、ファインインパクト(fine impact)ミル、ボー
ルミルまたはバイブレーターミル中での製粉により得られる。
使用した既知の方法により、または高速撹拌器による、例えば、HOMOREXタイプ
の撹拌懸濁液の撹拌により、行う。 挽いた粒子は、所望により、既知の方法でこの段階でふるいにかけ、混合し得
る。
密は、スラッジング法、または、好ましくは、ローラー圧密を使用して行い得る
。ローラー圧密装置は慣用であり、本質的に、互いの方に転がる二つのローラー
を利用する。水撃ポンプはローラーの一方を他方に対して押し進め、スクリュー
コンベヤーシステムを介してローラー圧縮機に供給された粉砕粒子に対して、圧
密力を働かせる。
きことに、この範囲の圧密力で、各粒子製剤に関して、固体経口投与形を得るた
めに最小の圧密力を使用すべきであり、顆粒が望ましい速度で分離した最初の粒
子に崩壊し、例えば、崩壊が最小圧密力を超えて圧縮された固体経口投与形より
も約6倍早く起こることが判明した。このような早い崩壊速度は錠剤では珍しく
、カプセル製剤の崩壊速度と同等である。特定の最小圧密力は、ある製剤におけ
る活性剤含量に依存し、したがってまた存在する添加剤の量および性質に依存す
る。
小圧密力を明らかに決定できる。
得る。ローラーを通過した後、詰まった塊(コプリメート)は分かれた薄いリボン
に似ている。
けは、ローラーから出たコプリメートを、機械的圧力の下にふるいを通すことを
含む。より好ましくは、コプリメートは振動ミル、例えば、MGI 624 Frewitt(Ke
y International Inc.)を使用してふるう。
、または回転圧縮機で、例えば、2kNを越える圧縮で行うことができる。錠剤コ
アは、形が異なり得、例えば、球形、卵形、長方形、筒状、または他の適当な形
であり得、また治療剤の濃度に依存してサイズが変わり得る。本発明の錠剤の特
徴は、その中に包含された活性剤の量を考えると小さいサイズである。
卵形である。錠剤の縁は面取りするか、丸め得る。
きさの比率が、例えば、2.5−5.0:0.9−2.0:1.0、および好ましく
は錠剤の底および上の面が互いに独立して平面であるか、または長手軸に対して
凸状にカーブしている;側面は平面であり、先端部は任意の形であり、端は所望
により面取りされているか、丸められている、錠剤の形に圧縮する。
ら15.0mm、幅が約5.0から6.0mmおよび高さが約3.0から4.0mmの卵形
の錠剤の形に、顆粒から圧縮する。
5.0から18.0mm、幅が約6.0から9.0mmおよび高さが約3.5から5.0mm
の卵形の錠剤の形に、顆粒から圧縮する。
する本質的に円板形の錠剤を提供する。好ましくは、錠剤は直径約8から8.5m
mおよび深さ約3から3.5mm、または直径約16mmおよび深さ約6mmを有する。
錠剤は、約0.1cm3から約1cm3、例えば、0.1cm3から約0.45cm3、た
とえば、0.2から0.6cm3、たとえば、約0.125cm3または0.25cm3の
容量を占める。
けを付与し、直ぐに認識できるようにするマークし得る。色素の使用は、見かけ
を向上させるため、および組成物の同定のために働くことができる。薬学におけ
る使用に適した色素は、カロチノイド、酸化鉄またはクロロフィルを含む。
も限定する意図はない。
/コロイド状二酸化珪素/Aerosile 200の一部、二酸化珪素およびステアリン酸
マグネシウムの混合物を、拡散ミキサー中で混合し、次いでスクリーニングミル
を通してふるう。得られる混合物を、再び、拡散ミキサー中で予備混合し、ロー
ラー圧縮機で圧縮し、次いでスクリーニングミルを通してふるう。得られた混合
物に、残りのコロイド状無水シリカ/コロイド状二酸化珪素/Aerosile 200を添
加し、最終混合を拡散ミキサー中で成す。全混合物を回転打錠機で圧縮し、錠剤
をDiolack pale redを使用して、穿孔パンでフィルムで被覆する。
びラウリル硫酸ナトリウムを含む造粒溶液で、流動床造粒機で噴霧造粒する。得
られた顆粒を流動床ドライヤーで乾燥する。
次いで、塊を円錐形スクリュータイプミキサーで約10分混合する。
充填する。充填したカプセルは、脱塵(dedustee)し、目視検査し、秤量し、品質
保証部により検査される。
6.8)であうr。
Claims (14)
- 【請求項1】 各々AT1レセプターアンタゴニストまたはAT2レセプタ
ーモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、上皮下領域におけ
るAT1レセプターの増加または上皮におけるAT2レセプターの増加に関連す
る状態または疾患の処置のための医薬製品の製造における使用。 - 【請求項2】 各々AT1レセプターアンタゴニストまたはAT2レセプタ
ーモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、気管支炎、例えば
、慢性気管支炎および気腫、喘息由来の同様なもの、嚢胞性繊維症、間質性肺弛
緩、侵襲性肺癌、肺血管疾患および強制呼気の間の気流に対する抵抗性の増加の
ような、慢性閉塞性肺疾患からなるから選択される閉塞性気道疾患の処置であり
、非喫煙者および喫煙者の高血圧の処置に関連し得る、処置;肺状態および疾患
の特定の形の処置;成人呼吸窮迫症候群(ARDS)の処置;および侵襲性肺癌におけ
る上皮の増殖能の減少;セプシス症候群、肺炎のような肺損傷形成、胃内容物の
吸引、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪エンボリア(embolia)、心肺バイパス、
O2毒性、出血性膵炎、間質性および気管支肺胞炎症、上皮および間質性細胞の
増殖、コラーゲン蓄積、繊維症の処置のための医薬製品の製造における使用。 - 【請求項3】 各々AT1レセプターアンタゴニストまたはAT2レセプタ
ーモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、気管支炎、例えば
、慢性気管支炎または気腫のような慢性閉塞性肺疾患、または喘息の処置のため
の医薬製品の製造における使用。 - 【請求項4】 各々AT1レセプターアンタゴニストまたはAT2レセプタ
ーモジュレーター、またはそれらの薬学的に許容される塩の、侵襲性肺および侵
襲性乳癌の処置のための医薬製品の製造における使用。 - 【請求項5】 請求項1から4のいずれかの記載にしたがった: 【化1】 【化2】 【化3】 【化4】 からなる群から選択される、AT1レセプターアンタゴニスト、または、いずれ
の場合も、それらの薬学的に許容される塩の使用。 - 【請求項6】 請求項1から4のいずれかの記載にしたがった、式 【化5】 のバルサルタン、またはその塩の使用。
- 【請求項7】 遊離形のバルサルタン、およびコア成分の総重量を基本にし
て30重量%以上の微結晶性セルロースを含む、固体経口投与形。 - 【請求項8】 65%までの微結晶性セルロースを含む、請求項7記載の固
体経口投与形。 - 【請求項9】 12%以下のクロスポビドンを含む、請求項7または8に記
載の固体経口投与形。 - 【請求項10】 遊離形のバルサルタンおよび微結晶性セルロースを含み、
バルサルタン対微結晶性セルロースの重量比が2.5:1から0.3:1である、
固体経口投与形。 - 【請求項11】 20から65%のバルサルタンを含む、請求項7から10
のいずれかに記載の固体経口投与形。 - 【請求項12】 20から360mgのバルサルタンを含む、請求項7から1
1のいずれかに記載の固体経口投与形。 - 【請求項13】 20から65%のバルサルタン 2から65%の微結晶性セルロース 2から13%のクロスポビドン を含む固体経口投与形。
- 【請求項14】 250mgを越え360mgまでのバルサルタンを活性剤とし
て含む、固体経口投与単位剤形。
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