KR20100091963A

KR20100091963A - 발사르탄의 제약적 제형

Info

Publication number: KR20100091963A
Application number: KR1020107010104A
Authority: KR
Inventors: 웨인 탈라몬티; 로버트 프랭크 와그너; 홍 웬
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-10-09
Filing date: 2008-10-07
Publication date: 2010-08-19
Also published as: US20130102594A1; MX2010003923A; RU2487710C2; CN101888829A; US20100222334A1; RU2010118022A; AU2008311053B2; CA2701695A1; JP2011500577A; WO2009048848A1; EP2197416A1; AU2008311053A1

Abstract

본 발명은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 글리세롤 또는 시럽 또는 그의 혼합물, 보존제, 완충액 시스템 및 현탁/안정화 작용제로부터 선택된 하나 이상 또는 둘 이상의 성분을 포함하는 경구 투여용 현탁액제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 제약 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.

Description

발사르탄의 제약적 제형 {PHARMACEUTICAL FORMULATION OF VALSARTAN}

본 발명은 발사르탄 현탁액제 형태의 제약 조성물 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다.

발사르탄, 즉, (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일메틸]아민은 약산성 약물 화합물이다. 발사르탄의 구조, 제법 및 제형은 예를 들어 본원에서 그 내용이 참고로 본 출원에 포함된 US 5399578, US 6294197, WO 97/49394, WO 00/38676 및 WO 01/97805에 기술되어 있다. 발사르탄은 안지오텐신 II 수용체 길항제이고, 울혈성 심부전의 치료 및 혈압의 감소에 효과가 있으며 부작용이 적다((well tolerated). 또한, 히드로클로로티아지드 (HCTZ)와의 조합도 고혈압의 치료법으로 알려져 있다.

현재 발사르탄은 발사르탄 40 mg, 80 mg, 160 mg 또는 320 mg을 함유하는 즉시 방출형 정제 제형 (디오반(Diovan)(등록상표))으로서 시판된다. 발사르탄은 상기 형태로 투여될 때 낮은 생체이용성 (대략 30％), 및 비교적 높은 대상체간 및 대상체내 변동성을 나타낸다. 불행하게도, 상기 정제는 어린이 또는 노인이 삼키기가 어렵다.

발명의 개요

한 측면에서, 본 발명은 경구 투여용 액체 매질 내에 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 현탁액제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 글리세롤 또는 시럽 또는 그의 혼합물, 보존제, 완충액 시스템 및 현탁/안정화 작용제 등을 비롯한 하나 이상, 또는 둘 또는 셋 이상의 성분을 포함하는 액체 매질 내에 치료 유효량의 발사르탄 또는 그의 제약적 염을 포함한다.

한 실시양태에서, 발사르탄은 약 0.1 mg/ml 내지 약 16 mg/ml, 또는 약 0.25 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 0.25 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml, 또는 약 4 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml, 또는 약 8 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml, 또는 약 14 mg/ml 또는 약 16 mg/ml 범위의 양으로 사용된다. 상기 발사르탄의 양은 주어진 현탁액제 형태에 존재하는 유리 발사르탄의 양을 가리킨다.

한 실시양태에서, 본 발명의 발사르탄 경구 현탁액은 pH가 대략 4.0이다. 또한, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 발사르탄 현탁액의 pH 범위는 3.0 내지 5.0이다. 본 발명에 유용한 완충액 시스템의 예에는 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액, 또는 당업계에 공지된 임의의 기타 적합한 완충액이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 완충액 시스템에는 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산이수소나트륨 및 인산이수소칼륨 등이 포함된다. 최종 현탁액 중 완충액 시스템의 농도는 완충액 시스템의 농도 및 현탁액에 요구되는 pH/pH 범위와 같은 인자에 따라 달라진다. 한 실시양태에서, 상기 농도는 최종 현탁액 중 0.005 내지 0.5 w/v％ 범위 내이다.

또한, 상기 성분 이외에, 발사르탄 경구 현탁액제 형태는 본원에 참고로 포함된 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4^th Edition, Pharmaceutical Press (2003)]에 기술된 바와 같은 대체 용매, 맛-차폐제, 항산화제, 필러, 산성화제, 효소 억제제 및 기타 성분과 같은 제약 조성물에서 흔히 보이는 기타 부형제를 임의로 함유할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 발사르탄 현탁액제의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 액체 매질 내에서 글리세롤 또는 시럽 또는 그의 혼합물, 보존제, 완충액 시스템 및 현탁/안정화 작용제 등을 비롯한 성분과의 혼합물로 만드는 단계를 포함한다. 일반적으로, 발사르탄 경구 현탁액제는 액체 매질 내에 이러한 다양한 성분을 균일하게 잘 혼합시킴으로써 제조된다.

본 발명의 더욱 또 다른 실시양태는 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색, 동맥경화증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 좌심실 비대증, 인지 장애, 두통 또는 만성 심부전의 치료가 필요한 대상체에 발사르탄 현탁액제 형태의 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 현탁액제는 대상체에 경구로 투여된다.

놀랍게도 본 발명의 발사르탄 현탁액제는 경구로 투여될 때, 예를 들어, 일관성 및 표준 생체이용성 실험에서 수득된 고수준의 생체이용성과 관련하여 유리한 특성을 나타낸다. 또한, 약동학적 변수, 예를 들어, 약물 물질 흡수 및, 예를 들어, 혈중 수준과 같은 측정치는 놀랍게도 보다 예측가능해졌고, 투여시 미입 (erratic) 흡수 문제가 해소 또는 감소될 수 있다. 또한, 경구 투여시 발사르탄 현탁액제의 기능은 환자간 및 환자내 용량 반응에서의 변동성을 감소시킬 수도 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 발사르탄 현탁액제는 제2 치료제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 발사르탄 현탁액제는 이뇨제, 칼슘 통로 차단제 (CCB), 베타-차단제 및 ACE 억제제 등으로부터 선택된 항고혈압제를 추가로 포함할 수 있다.

상세한 설명

또한, 제시된 발사르탄 현탁액제 형태를 포함하는 제약 조성물은 박테리아, 효모 및 진균 등과 같은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 임의의 하나 이상의 클로르헥시딘; 메틸 파라벤; 프로필 파라벤; 부틸 파라벤 및 그의 염; 디아졸리디닐 우레아 (Germall II. RTM); 4급 화합물, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 페닐 에틸 알콜 등으로부터 선택될 수 있다. 보존제의 농도는 약 0.01％ 내지 약 0.5％ (w/v) 범위일 수 있다.

현탁액제 형태에서, 특정 pH를 갖는 것 및/또는 특정 pH 범위를 유지하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 발사르탄은 pH-의존적 용해도를 갖는 것으로 관찰된다. 발사르탄과 같은 약물 물질에 있어서 특정 pH 또는 pH 범위는 투여 후에 최적의 흡수 또는 생체이용성을 확보해 준다. pH를 조절하기 위해서, 적합한 완충액 시스템을 사용할 수 있다. 또한, 완충액 시스템은 원하는 pH 범위를 유지하기에 충분한 능력을 가져야 한다. 바람직하게는, 본 발명의 발사르탄 경구 현탁액제의 pH는 대략 4.0이다. 또한, 바람직하게는 본 발명의 발사르탄 현탁액제의 pH 범위는 3.0 내지 5.0이다. 본 발명에 유용한 완충액 시스템의 예에는 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적합한 완충액이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 완충액 시스템에는 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산이수소나트륨 및 인산이수소칼륨 등이 포함된다. 최종 현탁액 중 완충액 시스템의 농도는 완충액 시스템의 농도 및 현탁액에 요구되는 pH/pH 범위와 같은 인자에 따라 달라진다. 한 실시양태에서, 상기 농도는 최종 현탁액 중 0.005 내지 0.5 w/v％ 범위 내이다.

또한, 본 발명의 발사르탄 현탁액을 포함하는 제약 조성물은 활성 물질의 침강을 방지하기 위해서 현탁/안정화 작용제를 포함할 수 있다. 시간이 지날수록, 침전은 제품 팩의 내벽에 대한 활성물질의 케이킹(caking)을 초래하여, 재분산 및 정확한 분배라는 어려움을 초래할 수 있다. 적합한 안정화제에는 다당류 안정화제, 예컨대 잔탄, 구아 및 트라가칸트 검뿐만 아니라 셀룰로스 유도체 HPMC (히드록시프로필 메틸셀룰로스), 메틸 셀룰로스 및 아비셀(Avicel) RC-591 (미세결정질 셀룰로스/나트륨 카르복시메틸 셀룰로스)가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)도 안정화제로서 사용할 수 있다.

발사르탄은 물에 약간 가용성이지만, 알콜에 보다 가용성이다. 따라서, 대체 용매를 첨가하면 현탁액제 중 발사르탄의 용해도, 및 결과적으로 대상체의 체내 흡수 및 생체이용성의 증가에 도움을 줄 수 있다. 바람직하게는, 대체 용매에는 메탄올, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 등이 포함된다.

또한, 발사르탄 현탁액제 형태를 포함하는 제약 조성물은 하나 이상의 맛-차폐제를 임의로 포함할 수 있다. 맛-차폐제는 감미료, 풍미제 또는 그의 조합물일 수 있다. 감미료는 락토스, 만니톨, 수크로스, 글루코스 또는 상기의 혼합물로부터 선택된 당 또는 당 대체물일 수 있다. 당은 가장 바람직하게는 수크로스이다. 맛-차폐제는 전형적으로는 총 제약 조성물의 약 0.1 중량％ 또는 5 중량％까지 제공된다.

본원에서 풍미제는 조성물의 맛 또는 향을 강화시킬 수 있는 물질이다. 적합한 천연 또는 합성 풍미제는 표준 참고 서적, 예를 들어, 문헌 [Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995)]으로부터 선택될 수 있다. 적합한 천연 풍미제의 비제한적 예에는 아몬드, 아니스, 사과, 살구, 베르가못, 블랙베리, 까막까치밥나무, 블루베리, 카카오, 카라멜, 체리, 계피, 정향, 커피, 고수, 크랜베리, 쿠민, 딜, 유칼립투스, 회향, 무화과, 생강, 포도, 자몽, 구아바, 홉, 레몬, 감초, 라임, 맥아, 만다린, 당밀, 넛맥, 오렌지, 복숭아, 배, 페퍼민트, 파인애플, 산딸기, 장미, 스피어민트, 딸기, 귤, 차, 바닐라, 노루발풀 등이 포함되며, 이 중 일부는 합성 작용제 또는 그의 조합물로 쉽게 모방할 수 있다. 또한, 특히 상기 조성물이 일차적으로 소아과적 용도를 위한 것인 경우에는, 과일향에 기초한 합성 풍미제인 투티-프루티(tutti-frutti) 또는 풍선검 풍미제가 유용하다. 현재, 바람직한 풍미제에는 아니스, 계피, 카카오, 오렌지, 페퍼민트, 체리 (특히 야생 체리), 포도, 풍선검 및 바닐라가 포함된다. 야생 체리가 특히 바람직하다. 풍미제는 단독으로 또는 둘 이상이 함께 사용될 수 있다. 전형적으로, 풍미제, 또는 상기 풍미제를 포함하는 오일 또는 에센스의 조성물 중 농도는, 존재한다면, 약 0.1 내지 5 mg/ml, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 3 mg/ml, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 mg/ml이다.

항산화제의 예에는 아스코르브산 및 그의 유도체, 토코페롤 및 그의 유도체, 부틸 히드록실 아니솔 및 부틸 히드록실 톨루엔이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. α-토코페롤로서의 비타민 E가 특히 유용하다.

필러의 예에는 미세결정질 셀룰로스, 이산화실리콘, 전분 및 그의 유도체, 락토스, 인산이칼슘 및 만니톨이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

산성화제의 예에는 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 아스코르브산, 인산, 카프르산, 올레산, 글루탐산 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 및 카보머가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

본 명세서의 해석을 위해서, 하기의 정의가 적당한 경우 언제나 적용된다. 또한, 명세서에서 단수형으로 사용되는 용어는 복수형도 포함하며, 그 반대도 마찬가지이다.

본원에서 사용될 때, "제약상 허용되는"이라는 용어는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못한 것은 아닌 물질을 의미하며, 즉, 상기 물질은 어떠한 바람직하지 못한 생물학적 효과도 야기하지 않거나, 또는 제약 조성물에 함유된 이의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서, 선택된 활성제와 함께 개체에 투여될 수 있다.

본원에서 사용될 때, "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못한 것은 아닌 염을 가리킨다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의한 염기 염 및/또는 포름산일 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산에는, 예를 들어, 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유도될 수 있는 유기산에는, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기에는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되며, 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기에는, 예를 들어, 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연발생적 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로는 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기의 염은 이러한 화합물의 유리 산 형태를 화학양론적 양의 적당한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이러한 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적당한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로는 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 내에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 부가적인 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]에서 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하거나, 증상을 완화시키고, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등의 본 발명의 화합물의 양을 가리킨다.

본원에서 사용될 때, "대상체" 또는 "개체"라는 용어는 동물을 가리킨다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 또한, 대상체는, 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 가리킨다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에서 사용될 때, "장애" 또는 "질환"이라는 용어는 기능의 임의의 교란 또는 비정상인 병적인 신체적 또는 정신적 상태를 가리킨다. 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)] 참고.

본원에서 사용될 때, 임의의 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애를 완화시키는 것 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 전개를 저지 또는 감소시키는 것)을 가리킨다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 알아차리지 못할 수 있는 하나 이상의 신체적 변수를 완화시키는 것을 가리킨다. 더욱 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 조절하는 것 (예를 들어, 알아차릴만한 증상의 안정화), 생리적으로 조절하는 것 (예를 들어, 신체적 변수의 안정화), 또는 둘 다를 가리킨다. 더욱 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 전개 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 가리킨다. 또한, 본원에서 사용될 때, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환, 장애 또는 상태, 또는 그러한 질환, 장애 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상의 재발을 예방하는 것도 가리킨다.

본원에서 사용될 때, 본 발명의 문맥 (특히 특허청구범위의 문맥)에 사용되는 단수형 용어는, 본원에서 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 모두 포함한다고 해석된다. 본원에서 수치 범위의 설명은 단지 그 범위에 속하는 각각의 별개의 수치를 개별적으로 가리키는 약칭적 방법으로서의 역할을 위한 것이다. 본원에서 달리 나타내지 않는다면, 각각의 개별적 수치는 본원에서 개별적으로 나열된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기술된 모든 방법은, 본원에서 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행할 수 있다. 본원에 제공된 임의의 그리고 모든 예, 또는 예시적 표현 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 더 분명히 하고, 달리 청구되는 본 발명의 범주에 대해 제한을 두지 않기 위한 것이다. 본 명세서에서의 표현을 본 발명의 실행에 본질적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석해서는 안된다.

본원에서 사용될 때, "약물", "활성제" 및 "치료제"라는 용어는 생물 (인간 또는 동물)에 투여되었을 때, 원하는 약리학적 효과를 유도하는 화학적 물질 또는 화합물을 가리키기 위해서 본원에서 호환적으로 사용된다. 역시 원하는 약리학적 효과를 유도하는, 구체적으로 언급된 화합물 또는 화합물류의 유사체 및 유도체 (염, 에스테르, 전구약물 등을 포함)가 포함된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 발사르탄 현탁액제의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 액체 매질 내에서 글리세롤 또는 시럽 또는 그의 혼합물, 보존제, 완충액 시스템 및 현탁/안정화 작용제 등을 비롯한 성분과의 혼합물로 만드는 단계를 포함한다. 일반적으로, 발사르탄 경구 현탁액제는 액체 매질 내에 이러한 다양한 성분을 균일하게 잘 혼합시킴으로써 제조된다. 예를 들어, 글리세롤 또는 시럽 또는 그의 혼합물, 보존제, 완충액 시스템 및 현탁/안정화 작용제 등과 같은 성분을 물에 용해시켜서 수용액을 형성할 수 있고, 이어서 발사르탄을 상기 수용액에 분산시켜서 현탁액을 형성할 수 있다. 부가적으로, 대체 용매, 맛-차폐제, 항산화제, 필러, 산성화제, 효소 억제제 등을 임의로 상기 현탁액에 첨가할 수 있다.

생성된 발사르탄 현탁액제는 액체 부피 10 ml 내지 30 ml, 바람직하게는 20 ml일 수 있고, 상기 발사르탄은 약 0.1 mg/ml 내지 약 16 mg/ml, 또는 약 0.25 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 0.25 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml, 또는 약 4 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml, 또는 약 8 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml, 또는 약 14 mg/ml 또는 약 16 mg/ml 범위의 양일 수 있다. 상기 발사르탄의 양은 주어진 현탁액제 형태에 존재하는 유리 발사르탄의 양을 가리킨다. 그러한 단위 투약 형태는 요법의 특정 목적, 요법의 단계 등에 따라 매일 1 내지 5회 투여하는데 적합하다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색, 동맥경화증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 좌심실 비대증, 인지 장애, 두통 또는 만성 심부전의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 발사르탄 현탁액제 형태의 제약 조성물의 용도를 제공한다.

놀랍게도 본 발명의 발사르탄 현탁액제는 경구로 투여될 때, 예를 들어, 일관성 및 표준 생체이용성 실험에서 수득된 고수준의 생체이용성과 관련하여 유리한 특성을 나타낸다. 또한, 약동학적 변수, 예를 들어, 약물 물질 흡수 및, 예를 들어, 혈중 수준과 같은 측정치는 놀랍게도 보다 예측가능해졌고, 투여시 미입 흡수 문제가 해소 또는 감소될 수 있다. 또한, 경구 투여시 발사르탄 현탁액제의 기능은 환자간 및 환자내 용량 반응에서의 변동성을 감소시킬 수도 있다.

이뇨제는, 예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 히드로클로로티아지드가 가장 바람직하다.

유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 리오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 전형적인 DHP이고, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀로 이루어진 군으로부터 선택된 전형적인 비-DHP이며, 각 경우에, 그의 제약상 허용되는 염이다.

베타-아드레날린성 수용체 차단제에는 에스모롤, 특히 그의 히드로클로라이드, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프란돌롤, 부티리딘 히드로클로라이드, 부토필롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에파놀롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 모프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 네비발롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 퍼부톨롤, 핀돌롤, 프락톨롤, 프로네탈롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 수피날롤, 탈린돌, 터타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤 및 자이베놀롤, 또는 각 경우에, 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.

ACE 억제제는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 각 경우, 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 구체적인 실시양태는 하기 실시예를 참고하여 입증한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위해서만 개시된 것임을 이해해야 하며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.

실시예 1. 발사르탄 현탁액제의 제법

재료

ㆍ디오반(DIOVAN)(등록상표) 80 mg 필름-코팅된 정제 (상업품).

ㆍ위약 디오반(등록상표) 정제, 기준 번호 3761921.006 (재료 번호 850527).

ㆍ오라-스위트 에스에프(Ora-Sweet SF)(상표) 시럽 비히클, NDC 번호 0574-0302-16 (글리세린, 소르비톨, 나트륨 사카린, 잔탄 검 및 풍미제를 함유하는 무당 무알콜 수계 비히클; 시트르산 및 시트르산나트륨으로 완충; 보존제로서 메틸파라벤 (0.03％), 프로필파라벤 (0.008％) 및 칼륨 소르베이트 (0.1％) (패덕 레버러토리즈, 인코퍼레이티드(Paddock Laboratories, Inc.)).

ㆍ오라-플러스(Ora-Plus)(상표) 경구 현탁 비히클, NDC 번호 0574-0303-16 (미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 잔탄 검, 카라기난, 시트르산 및 인산나트륨을 완충액으로서; 시메티콘을 소포제로서; 메틸파라벤 및 칼륨 소르베이트를 보존제로서 함유하는 현탁제) (패덕 레버러토리즈, 인코퍼레이티드).

ㆍ경구 액체용 180 ml 호박색 유리병 (출처: 휘닝그(Huningue)), 아이템 번호 30437, PN 번호 9400120.

ㆍ180 ml 호박색 유리병용 뚜껑, 어린이-안전용, SK TRIL KS 28 (출처: 휘닝그) 아이템 번호 32798, PN 번호 9400062.

ㆍ이그젝타메드(ExactaMed)(등록상표) 경구 시린지 디스펜서, 미니-그립 백 내 병 어댑터가 있는 10 ml 표준 경구 디스펜서 (벡사 리미티드(Baxa Limited), 출처: 휘닝그), 아이템 번호 33022, PN 번호 9400100.

제조 방법

640 mg/160 ml 원 현탁액 제형의 임시 제조에 있어서, 지시사항은 동일하였다. 8개의 디오반(등록상표) 80 mg 정제를 분배 병에 첨가하였다. 눈금 실린더를 사용하여, 80 ml의 오라-플러스(상표) 현탁 비히클을 상기 병에 첨가하고, 그 후에 최소 2분 동안 진탕시켰다. 현탁액을 1시간 이상 정치시켰다. 정치 시간 후에, 현탁액을 최소 1분 동안 진탕시켰다. 진탕에 이어서, 눈금 실린더를 사용하여, 80 ml의 오라-스위트(상표) 에스에프 시럽 비히클을 상기 병에 첨가하였다. 최종적인 임시 현탁액을 10초 동안 진탕시켜서 성분들을 분산시켰다.

위약 경구 현탁액제의 임시 제조를 위해서, 640 mg/160 ml 현탁액제에서 상기한 바와 동일한 제조 절차를 사용하여, 160 ml를 제조하는데 8개의 위약 디오반(등록상표) 정제를 사용하였다.

40 mg/160 ml, 80 mg/160 ml, 160 mg/160 ml 및 320 mg/160 ml (2 mg/ml) 경구 현탁액제의 임시 제조를 위해서, 640 mg/160 ml 투약 형태의 요구량을 사용하고, 그 후에 위약 경구 현탁액제를 사용하여 160 ml의 최종 부피로 희석시켰다. 각각의 경구 현탁액제에 요구되는 부피를 표 1에 나열하였다.

모든 농도에 있어서, 10 ml 경구용 분배 시린지를 사용하여, 320 mg/160 ml 현탁액제를 제외하고, 640 mg/160 ml 경구 현탁액제의 필요한 부피를 측정하였다. 320 mg/160 ml 경구 현탁액제에 있어서, 눈금 실린더를 사용하여 640 mg/160 ml 현탁액제의 필요한 부피를 측정하였다. 모든 농도에 있어서, 0 mg/160 ml의 필요한 부피를 눈금 실린더를 사용하여 측정하였다.

40 mg/160 ml, 80 mg/160 ml, 160 mg/160 ml 및 320 mg/160 ml 경구 현탁액제를 제조하기 위해서, 640 mg/160 ml 경구 현탁액제의 필요한 부피를 호박색의 빈 유리병 속에 분배하였다. 눈금 실린더를 사용하여, 0 mg/160 ml의 필요한 부피를 동일한 병에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10초 동안 진탕시켜서 성분들을 분산시켰다.

실시예 2. 생체이용성 연구

발사르탄의 현탁액 제형을 1 내지 16세 어린이에서의 약동학 및 1 내지 5세 어린이에서의 효능의 특징을 규명하기 위한 임상 연구에 사용하였다. 상기 현탁액 제형은 현재 시판되는 발사르탄 정제와 유의하게 다르기 때문에, 상기 연구를 수행하여 하나의 80 mg 발사르탄 정제 (디오반(등록상표))에 대한 20 ml의 4 mg/ml 발사르탄 임시 경구 현탁액제의 생체이용성을 측정하였다. 상기 연구는 용량간 약효세척 기간이 7일인 2-방향 2-기간 크로스오버(two-way, two period crossover) 연구 디자인을 사용하여 건강한 대상체에서 수행하였다. 약동학적 샘플을 투약 24시간 후까지 수집하였다. 총 32명의 건강한 남성 대상체가 본 연구에 등록되었고, 30명의 대상체가 두 가지 처리 기간을 완료하였으며, 약동학적 분석에 상기 데이터를 포함시켰다. 약동학적 및 통계적 결과를 표 2에 요약하였다. 본 연구의 결과는 발사르탄이, 현탁액제 및 정제로서 투여되었을 때, 각각 1.6시간 및 2.7시간의 평균 T_최대로 신속하게 흡수됨을 보여주었다. C_최대로서 측정된 바와 같은 발사르탄 흡수 속도는 상업적 정제에 비해 현탁액 제형이 1.93배만큼 더 높았다. 또한, AUC_0-t 및 AUC_0-무한대로 추정한 발사르탄 흡수 정도도 현탁액 제형이 각각 1.58배 및 1.56배만큼 더 높았다. 이러한 결과는 발사르탄 용액제가 발사르탄 캡슐제에 비해 더 높은 생체이용성을 야기한 이전의 관측과 유사하였다.

10 mg 발사르탄 정제를 사용하여 6 내지 16세의 소아 환자에서의 용량 반응 및 안전성을 측정하였다. 상대적 상체이용성을 측정하기 위해서, 단일 용량 2-기간 공개 크로스오버 연구를 24명의 건강한 대상체에서 수행하였다. 대상체는 4×10 mg 발사르탄 정제 (임상용 형태) 또는 상업용 40 mg 발사르탄 정제를 무작위로 수령하였고, 모든 대상체는 두 가지 처리 기간을 완료하였다. 발사르탄의 혈장 농도를 두 가지 처리에서 투약후 48시간까지 모니터링하였다. 통계적 분석을 비롯한 약동학적 결과를 표 3에 요약하였다. 연구 결과는 발사르탄이 두 가지 처리에서 2.5 내지 3.0시간의 평균 T_최대로 신속하게 흡수되었음을 보여주었다. C_최대로서 측정된 발사르탄 흡수 속도는 40 mg 상업용 정제에 비해 4×10 mg 정제가 8％ 더 높았다. 또한, AUC_0-t 및 AUC_0-무한대로서 측정한 흡수 정도도 4×10 mg 발사르탄 정제가 약 12％ 더 높았다. 대상체간 변동성 (CV％)이 C_최대 및 AUC에 있어서 24 내지 40％ 범위였기 때문에, 발사르탄의 C_최대 및 AUC의 관측차는 유의하게 간주하지 않았다.

소아 환자에서의 안전성 및 효능을 측정하고, 맹검을 보존하기 위한 임상 실험에 사용하기 위해서 신규의 80 mg 발사르탄 소아용 정제를 개발하였다. 그에 따라서, 신규의 80 mg 발사르탄 소아용 제형의 생체이용성의 특징을 80 mg 발사르탄 상업용 정제와 비교하여 규명하였다. 본 연구는 단일 용량 2-기간 공개 랜덤 크로스오버 연구 디자인을 사용하여 24명의 건강한 대상체에서 수행하였다. 24명의 모든 대상체는 본 연구를 완료하였고, 약동학적 데이터 분석에 포함되었다. 발사르탄의 혈장 농도를 투약후 48시간까지 모니터링하였다. 통계적 분석을 비롯한 약동학적 결과를 표 4에 요약하였다. 연구 결과는, 단일-용량 투여 후에, 발사르탄이 두 가지 제형에서 대략 3.0시간의 유사한 T_최대로 신속하게 흡수됨을 나타내었다. 발사르탄의 속도 (C_최대) 및 정도 (AUC_0-t 및 AUC_0-∞) 모두에서 90％ Cl은 구간내의 상한을 각각 1.11 및 1.09의 추정치만큼 약간 초과하였다. 발사르탄의 흡수 속도 및 정도의 약간의 증가는 발사르탄 PK의 생체이용성이 동일 연구에서 30 내지 50％ 범위라는 점에서 관련이 없다.

약어

AUC_0-t 시간 0부터 시간 t까지 혈청 농도-시간 곡선 아래의 면적, 로그-선형 사다리꼴 규칙을 사용. LOQ 미만의 농도는 0으로 설정하고, 따라서 계산에서 배제시킴. 실제 샘플 수집 시간을 사용. _0-t를 τ로 나타낸 경우에, 이는 투약 간격 하에서의 AUC를 가리킴.

AUC_0-∞ 시간 0부터 무한대까지의 혈청 농도-시간 곡선 아래의 면적. 무한대까지의 외삽을 위해서, C_마지막/λ_Z를 사용하며, 여기서 C_마지막은 종말 소실기의 선형 회귀로부터의 LOQ를 초과하는 마지막 샘플 시점에서의 추정된 농도임.

C_최대 단일 용량 후의 최대 혈청 농도

CL_CR 크레아티닌 제거율

CL_p 혈장 또는 혈청 제거, 정맥내 투약 후의 용량/AUC_0-∞로서 계산함.

F 전신적으로 이용가능한 용량 분획

FDA 식품 의약품 안전청

i.v. 정맥 주사

LOQ 정량 한계

LLOQ 정량 한계 하한

p.o. 경구

R 누적 지수, AUC_τ 정상-상태/AUC_τ 단일 용량으로서 계산함

t_½, λ_z 겉보기 종말 소실 반감기 (t_½) 또는 속도 상수 (λ_z), 3개 이상의 연속 지점 데이터로부터 0.75를 초과하는 r² 값으로 계산함

t_최대 관찰된 최대 혈장 농도까지의 시간

본 발명을 그의 구체적인 실시양태를 참고하여 앞서 기술하였지만, 본원에 개시된 발명의 개념으로부터 벗어나지 않으면서 다수의 변화, 변경 및 변동이 행해질 수 있음은 명백하다. 따라서, 상기 취지 및 첨부된 광의의 특허청구범위에 속하는 그러한 모든 변화, 변경 및 변동을 포함시키고자 한다. 본원에 인용된 모든 특허 출원, 특허 및 기타 간행물은 그 전체가 참고로 포함된다.

Claims

(a) 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 글리세롤 또는 시럽 또는 그의 혼합물, 보존제, 완충액 시스템 및 현탁/안정화 작용제로부터 선택된 하나 이상, 또는 둘 이상의 성분
을 포함하는, 경구 투여용 현탁액제 형태의 제약 조성물.
제1항에 있어서, 발사르탄이 약 0.1 mg/ml 내지 약 16 mg/ml 범위의 양으로 사용되는 것인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 발사르탄이 약 0.25 mg/ml 내지 약 8 mg/ml 범위의 양으로 사용되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 완충액 시스템이 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 5.0의 범위로 유지시키는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 완충액 시스템이 pH 4.0을 유지시키는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 완충액 시스템이 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산이수소나트륨 및 인산이수소칼륨으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 보존제가 약 0.01％ 내지 약 0.5％ (w/v)인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 대체 용매, 맛-차폐제, 필러, 산성화제, 항산화제 또는 그의 혼합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 제2 항고혈압제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제9항에 있어서, 항고혈압제가 이뇨제, 칼슘 통로 차단제 (CCB), 베타-차단제 및 ACE 억제제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 항고혈압제가 히드로클로로티아지드인 제약 조성물.
고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색, 동맥경화증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 좌심실 비대증, 인지 장애, 두통, 또는 만성 심부전의 치료가 필요한 대상체에 치료 유효량의 제1항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색, 동맥경화증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 심근증, 신부전, 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 좌심실 비대증, 인지 장애, 두통 또는 만성 심부전의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 경구 투여용 현탁액제 형태의 제약 조성물의 용도.