CN114746091A - D-苯丙胺化合物、组合物、以及制备和使用它们的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了d‑苯丙胺化合物和组合物，其包含至少一种共价键合至d‑苯丙胺的有机酸、其盐、其衍生物或其组合。还公开了制造和使用它们的方法。

Description

D-苯丙胺化合物、组合物、以及制备和使用它们的方法
相关申请
本专利申请与2019年10月29日提交的美国非临时专利申请系列号16/667/804有关并要求其优先权权益，其内容特此通过引用整体并入本公开内容。
联邦资助的研究或开发
[不适用]
发明背景
目前描述的技术涉及d-苯丙胺(即，1-苯基丙烷-2-胺)的新型化合物和组合物，包括共价键合或连接至d-苯丙胺的有机化合物、其盐、其衍生物或其组合。还公开了制备和使用本技术的化合物和组合物的方法。
兴奋剂，包括d-苯丙胺及其衍生物，会增强交感神经系统和/或中枢神经系统(CNS)的活性，并被开处方用于治疗一系列病症和障碍，主要包括例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)、肥胖、发作性睡病、食欲抑制、抑郁、焦虑和失眠。
在儿童中的注意缺陷多动障碍(ADHD)多年来一直使用兴奋剂进行治疗。但是，最近，成年人群中用于ADHD治疗的处方数目的增加有时已经超过了儿科市场的增长。尽管目前有多种药物用于治疗ADHD，诸如哌甲酯(可在商标
Figure BDA0003667953120000011
下商购得自例如NovartisInternational AG(位于瑞士巴塞尔))和非兴奋剂阿托西汀(作为
Figure BDA0003667953120000012
商购得自Eli Lilly and Company(位于Indianapolis,IN))，但是d-苯丙胺一直是ADHD治疗的先驱。
ADHD的初始药物治疗限于兴奋剂的速效立即释放制剂(例如，
Figure BDA0003667953120000021
纯的右苯丙胺硫酸盐，可商购得自位于英国的Smith Kline and French)，其引发一系列潜在的不希望的副作用，包括例如兴奋剂活性成分的治疗效果的快速消退，从而造成反弹症状、心血管应激/障碍(例如，增加的心率、高血压、心肌病)、其它副作用(例如，失眠症、欣快、精神病发作)，成瘾和滥用。
随着药物消退，通常在下午或傍晚，在很大一部分患有ADHD的儿童中观察到行为恶化(反弹/“崩溃”)。反弹症状包括、例如易激惹、偏执、比未调节状态更严重的多动、悲伤、哭泣和在极少数情况下的精神病发作。症状可能会迅速消退或持续数小时。一些患者可能会经历严重到必须中断治疗的反弹/崩溃。反弹/崩溃效应还可以通过诱使患者施用额外剂量的兴奋剂以防止预期的反弹/崩溃负面结果和副作用而引起成瘾行为。
兴奋剂，诸如哌甲酯和d-苯丙胺，已经被证实表现出去甲肾上腺素能和多巴胺能作用，所述作用可以导致心血管事件，包括、例如增加的心率、高血压、心悸、心动过速以及在个别情况下的心肌病、脑卒中、心肌梗塞和猝死。因此，目前可得到的兴奋剂使具有先前存在的结构性心脏异常或其它严重心脏适应症的患者面临甚至更大的健康风险，并且在该人群中经常不使用或谨慎使用。但是值得注意的是，兴奋剂的心血管影响，例如对心率和血压的影响，取决于施用的剂量。因此，在治疗有益的持续时间内维持最低有效兴奋剂血液浓度的治疗被认为表现出较少的心血管风险。
D-苯丙胺及其许多衍生物(例如，甲基苯丙胺、3,4-亚甲基二氧基-甲基苯丙胺/“摇头丸”)被广泛滥用于各种目的，诸如欣快、长时间的警觉/觉醒、或快速重量减轻，或被实际的ADHD患者滥用，他们养成了过度的自我给药习惯以防止出现反弹症状，例如在焦虑或抑郁时。潜在滥用者所期望的效果源于对中枢神经系统的刺激，并促使在1970年通过《管制物质法案》(Controlled Substance Act，CSA)后对d-苯丙胺(d-和l-d-苯丙胺各自和两者的任何组合为附表(Schedule)II)及其某些衍生物的附表II或甚至附表I分类。两种分类都是由滥用的高倾向性来定义。附表II药物具有公认的医疗用途，而附表I物质不属于CSA。到目前为止，所有d-苯丙胺产品，包括组合物与其持续释放制剂，都被强制包括在药物标签上的黑框警告以告知患者d-苯丙胺滥用和依赖的可能性。
在常规技术中已经表明，苯丙胺的大多数副作用是由兴奋剂的血液浓度的大初始猛增(spike)引起，该猛增迅速降落到低于治疗有效性的水平(通常在4-6小时内)。因此，随后一系列新药调整了右苯丙胺(d-苯丙胺)的高效力，所述新药通过更缓慢地将d-苯丙胺递送到血流中来实现不断增加地持续释放特性，目的是创造更安全和更少滥用的治疗结果和方案。用于在药物血液浓度中产生较小猛增的方法和技术包括，例如，使用混合盐和异构体组合物(即，d-苯丙胺和效力较低的l-苯丙胺的不同盐)、苯丙胺/右苯丙胺盐的延长/受控/持续释放制剂(例如，Adderall
Figure BDA0003667953120000031
可商购得自Shire U.S.,Inc.，其位于Wayne,PA)和利右苯丙胺(lisdexamfetamine)盐的前药(
Figure BDA0003667953120000032
也可商购得自Shire)。
结果，在本领域内仍然需要更安全的d-苯丙胺剂型和治疗方案，其是治疗上有效的并且可以提供持续释放和持续治疗效果。
发明简述
目前描述的技术部分地提供了兴奋剂d-苯丙胺(“d-Amp”、“右苯丙胺”)、其盐、其其它衍生物、及其组合的新化合物和组合物。
在某些方面，本技术提供了化合物和/或组合物，其包含d-苯丙胺和一种或多种有机化合物。在本技术的某些方面，有机化合物包含杂环氮化合物。杂环氮化合物普遍存在于自然界中，并与植物和动物中的多种生物学功能有关。用于本技术实践的杂环氮化合物的例子包括、但不限于例如吡啶衍生物，其中一些在烟酸(nicotinate)和色氨酸代谢中起重要作用。在这些化合物中，苯基环的一个碳通常被氮原子替换。
在本技术的某些方面，有机化合物包含氨基酸。氨基酸是含有羧基(-COOH)和氨基(-NH2)基团以及可变侧链基团的有机化合物。可以用于本技术的氨基酸可以是天然的、标准的、非标准的、合成的和/或必需的氨基酸，并且可以是L-氨基酸或D-氨基酸或其组合。用于本技术实践的氨基酸的例子包括、但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、3-硝基酪氨酸、焦谷氨酸、硝基精氨酸、鸟氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、高丝氨酸、茶氨酸、γ-氨基丁酸、6-氨基己酸、肌氨酸、肉毒碱、2-氨基己二酸、泛酸、牛磺酸、亚牛磺酸、羊毛硫氨酸、硫代半胱氨酸、胱硫醚、高半胱氨酸、β-丙氨酸、β-氨基异丁酸、β-亮氨酸、β-赖氨酸、β-精氨酸、β-酪氨酸、β-苯丙氨酸、异丝氨酸、β-谷氨酸、β-酪氨酸、β-多巴(3,4-二羟基-L-苯丙氨酸)、2-氨基异丁酸、异缬氨酸、二-N-乙基甘氨酸、N-甲基-丙氨酸、L-相思豆氨酸(L-abrine)、4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-羟基亮氨酸、4-羟基异亮氨酸、5-羟基-L-色氨酸、1-氨基环丙基-1-甲酸、氮杂环丁烷-2-甲酸、哌可酸、烯丙基甘氨酸、环己基甘氨酸、N-(4-羟基苯基)甘氨酸、N-(氯乙酰基)甘氨酸酯、2-(三氟甲基)-苯丙氨酸、4-(羟基甲基)-苯丙氨酸、4-氨基-苯丙氨酸、2-氯苯基甘氨酸、3-胍基-丙酸、3,4-脱氢-脯氨酸、2,3-二氨基苯甲酸、2-氨基-3-氯苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、别异亮氨酸、叔亮氨酸、3-苯基丝氨酸、异丝氨酸、3-氨基戊酸、2-氨基-辛二酸、4-氯-β-苯丙氨酸、β-高脯氨酸、β-高丙氨酸、3-氨基-3-(3-甲氧基苯基)丙酸、N-异丁酰基-半胱氨酸、3-氨基-酪氨酸、5-甲基-色氨酸、2,3-二氨基丙酸、5-氨基戊酸、4-(二甲基氨基)肉桂酸、2-吡啶基丙氨酸(2-Pal)和3-吡啶基丙氨酸(3-Pal)。
在某些方面，所述化合物具有式IA的结构
Figure BDA0003667953120000051
其中X是A-COO-R；
其中A不存在，或者当存在时，选自烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇；且
其中R选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、聚乙二醇、氨基酸和氨基酸残基。
在某些方面，所述化合物具有式IC的结构
Figure BDA0003667953120000061
其中X是A-CO-NR1R2；
其中A不存在，或者当存在时，选自烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇；且
其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、聚乙二醇、氨基酸和氨基酸残基。
应当理解，如果Y不是氢，那么与Y连接的碳原子是手性中心。还应当理解，在某些方面，X连接至C-2、C-3、C-4、C-5和/或C-6中的至少一个。
Figure BDA0003667953120000071
在某些方面，本技术包含缀合物，其中该手性碳具有R构型。在其它方面，本技术包含缀合物，其中该手性碳具有S构型。在其它方面，本技术包含立体异构体的混合物，其中一些缀合物含有具有R构型的手性碳，且一些缀合物含有具有S构型的手性碳。
目前描述的技术进一步提供了通过口服施用受控治疗性递送d-苯丙胺组合物的方法。在至少一个方面，目前描述的技术集中于以化合物形式的d-苯丙胺的缓慢/持续控释组合物，其在一经口服施用后允许在治疗窗口内将兴奋剂缓慢/持续/受控递送到人或动物的血液系统中。当前技术的至少一些组合物/制剂可以减轻与d-苯丙胺和类似化合物相关的反弹效应、心血管应激、成瘾/滥用潜力和/或其它常见的兴奋剂副作用。当施用(特别是口服施用)时，这样的组合物还可以增加治疗效果的持续时间、应用的便利性、患者顺应性和/或这些特征的任何组合。
在口服施用本技术的化合物后d-苯丙胺的释放可以在延长的时间段内逐渐发生，从而消除人或动物患者的血流中药物水平的意外过度快速升高(例如，大的血液水平浓度猛增)。不想受任何特定理论束缚，还认为血液水平的这种猛增可以导致欣快药物“高”和心血管效应如增加的血压和心率。此外，与其它常规疗法相比，在有效治疗范围内实现了持续的血液水平，持续时间更长，从而防止了反弹效应。
在某些实施方案中，本技术提供了特定的d-苯丙胺(“d-Amp”、“右苯丙胺”)化合物、组合物或其药学上可接受的盐，以提供例如至少一种每天一次剂量形式的与未缀合的d-苯丙胺结合的d-苯丙胺化合物，当与未缀合的d-苯丙胺相比时，其可以提供立即和延长释放PK曲线。在某些情况下，所述释放曲线提供了使用不易与未缀合的d-苯丙胺一起使用的给药方案施用所述化合物或组合物的能力。
至少一些包含本技术的d-苯丙胺化合物的组合物可以耐受通过胃肠外施用途径的滥用，诸如在非法使用期间经常采用的静脉内“注射”、鼻内“嗅吸”或吸入“吸烟”。因此，本技术为需要CNS刺激的某些障碍(诸如ADHD、ADD、肥胖、发作性睡病、食欲抑制、抑郁、焦虑、睡眠障碍、白天睡眠过多、失眠症、暴食和失眠)提供了基于兴奋剂的治疗方式和剂型，其具有减少的或被阻止的滥用潜力。尽管不想受任何特定理论束缚，但相信本技术的组合物与现有兴奋剂治疗方式和剂型相比导致显著降低的滥用潜力或滥用倾向。
至少一些包含本技术的d-苯丙胺化合物的组合物还可以用于治疗兴奋剂(可卡因、甲基苯丙胺)滥用和成瘾、物质使用障碍、提高战场警觉性和/或用于对抗疲劳。
当通过注射或鼻内施用途径施用时，本技术的组合物优选地不具有药理学活性或具有显著降低的药理学活性。但是，就d-苯丙胺而言，它们仍然具有口服生物利用度。生物利用度可以是在口服施用后在d-苯丙胺和缀合物的剩余部分之间的共价连接水解的结果。水解是时间依赖性的，从而允许d-苯丙胺和其它代谢物诸如对羟基苯丙胺和对羟基麻黄碱在延长的时间段内变成以其活性形式可用。在至少一个其它方面，当与未缀合的d-苯丙胺相比时，d-苯丙胺的释放减少，或当通过胃肠外途径递送本技术的组合物时，d-苯丙胺的释放被消除。
例如，在一个方面，在压碎用于递送治疗组分(即，活性成分/药物)的片剂、胶囊或其它口服剂型后，由于控释组分是组合物的设计特性，而不是制剂的设计特性，因此本技术的组合物维持其有效性和滥用抗性。相比之下，用于控制d-苯丙胺释放的常规延长释放制剂在压碎后会立即释放多达全部d-苯丙胺含量。当压碎的片剂的内容物被注射或嗅吸时，大剂量的d-苯丙胺会产生成瘾者所寻求的“冲击”效果。
本发明的其它目的、优点和方面在下文中进行描述，并且从本发明的该描述和实践中将是显而易见的。
附图的几个视图的简要说明
图1.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-缬氨酰胺(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-NH2)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-乙基丙氨酸乙基酯(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ala-OEt)的口服PK曲线。
图2.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-异亮氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ile)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-谷氨酸酯(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Glu)的口服PK曲线。
图3.对比利右苯丙胺(LDX)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-苏氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Thr)的口服PK曲线。
图4.对比d-苯丙胺硫酸盐和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯-叔丁基酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯(tBu))的口服PK曲线。
图5.对比d-苯丙胺硫酸盐、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-肌氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Sar)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-甘氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Gly)的口服PK曲线。
图6.对比d-苯丙胺硫酸盐、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-吗啉(AMP-CO2CH2-异烟酰基-吗啉)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-丝氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ser)的口服PK曲线。
图7.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-亮氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-β-丙氨酸乙基酯(AMP-CO2CH2-异烟酰基-β-Ala-OEt)的口服PK曲线。
图8.对比d-苯丙胺硫酸盐和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-脯氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Pro)的口服PK曲线。
图9.对比d-苯丙胺硫酸盐、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-N-甲基-L-丙氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-N-Me-Ala)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-甘氨酰-丙氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Gly-Ala)的口服PK曲线。
图10.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-亮氨酸甲基酯(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu-OMe)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-异亮氨酸甲基酯(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ile-OMe)的口服PK曲线。
图11.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-亮氨酸酰胺(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu-NH2)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-丙氨酸异丙基酯(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ala-OiPr)的口服PK曲线。
图12.对比d-苯丙胺硫酸盐、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-鸟氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Orn)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-丙氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ala)的口服PK曲线。
图13.对比d-苯丙胺硫酸盐、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-缬氨酸甲基酯(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-OMe)的口服PK曲线。
图14.对比d-苯丙胺硫酸盐和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-天冬氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Asp)的口服PK曲线。
图15.对比d-苯丙胺硫酸盐、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-缬氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-苯丙氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Phe)的口服PK曲线。
图16.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-缬氨酰胺(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-NH2)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-丙氨酸乙基酯(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ala-OEt)的静脉内PK曲线。
图17.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-苏氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Thr)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-异亮氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ile)的静脉内PK曲线。
图18.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-苯丙氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Phe)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯-叔丁基酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯(tBu))的静脉内PK曲线。
图19.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-肌氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Sar)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-甘氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Gly)的静脉内PK曲线。
图20.对比d-苯丙胺硫酸盐、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-缬氨酸甲基酯(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-OMe)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-吗啉(AMP-CO2CH2-异烟酰基-吗啉)的静脉内PK曲线。
图21.对比利右苯丙胺(LDX)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-亮氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu)的静脉内PK曲线。
图22.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-缬氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-脯氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Pro)的静脉内PK曲线。
图23.对比利右苯丙胺(LDX)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-缬氨酰胺(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-NH2)的鼻内PK曲线。
图24.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-苏氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Thr)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-异亮氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ile)的鼻内PK曲线。
图25.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯-叔丁基酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯(tBu))和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-苯丙氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Phe)的鼻内PK曲线。
图26.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-肌氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Sar)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-甘氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Gly)的鼻内PK曲线。
图27.对比利右苯丙胺(LDX)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-亮氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu)的鼻内PK曲线。
图28.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-脯氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Pro)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-缬氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val)的鼻内PK曲线。
图29.对比d-苯丙胺硫酸盐、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-缬氨酸甲基酯(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-OMe)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-吗啉(AMP-CO2CH2-异烟酰基-吗啉)的鼻内PK曲线。
图30.对比d-苯丙胺-CO2CH2-烟酰基-丝氨酸(AMP-CO2CH2-烟酰基-Ser)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-丝氨酸(AMP-CO2CH2-异烟酰基-丝氨酸)的口服PK曲线。
图31.对比d-苯丙胺-CO2CH2-烟酸酯乙基酯(AMP-CO2CH2-烟酸酯(Et))和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯乙基酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯(Et))的鼻内PK曲线。
图32.对比d-苯丙胺-CO2CH2-烟酰基-缬氨酰胺(AMP-CO2CH2-烟酰基-Val-NH2)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-缬氨酰胺(AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-NH2)的静脉内PK曲线。
图33对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯乙基酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯(Et))的口服PK曲线。
图34对比利右苯丙胺(LDX)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯)的口服PK曲线。
图35.对比利右苯丙胺(LDX)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯乙基酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯(Et))的静脉内PK曲线。
图36.对比利右苯丙胺(LDX)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯)的静脉内PK曲线。
图37.对比利右苯丙胺(LDX)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯)的鼻内PK曲线。
图38.对比利右苯丙胺(LDX)和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯乙基酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯(Et))的鼻内PK曲线。
图39.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺硫酸盐、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯乙基酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯(Et))和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯)的鼻内PK曲线。
图40.对比利右苯丙胺(LDX)、d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯乙基酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯(Et))和d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酸酯(AMP-CO2CH2-异烟酸酯)的鼻内PK曲线。
发明详述
本技术总体上描述了兴奋剂d-苯丙胺、其盐、其其它衍生物、及其组合的新化合物和组合物。此外，目前描述的技术还总体上涉及制备和使用这些新化合物和组合物的方法。
本文中使用的“氨基酸”表示天然的、标准的、非标准的、罕见的、合成的和/或必需的氨基酸，并且可以是L-氨基酸或D-氨基酸或其组合。
本文中使用的“d-苯丙胺”应指具有中枢神经系统兴奋剂活性的任何拟交感神经苯乙胺衍生物，包括、但不限于d-苯丙胺(α-甲基-苯乙胺)、甲基苯丙胺、对甲氧基苯丙胺、亚甲基二氧基苯丙胺、2,5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺、2,4,5-三甲氧基苯丙胺、3,4-亚甲基二氧基-甲基苯丙胺和哌甲酯。
本文中使用的“以与生产商的说明书不一致的方式”或类似表达意在包括、但不限于，消耗量大于在标签上描述的量或有执照的医师指定的量，和/或通过任何方式(例如，压碎、破碎、熔化、分离等)改变剂量制剂，使得所述组合物可以被注射、吸入或吸烟。
本文中使用的短语诸如“下降的”、“减少的”、“减小的”或“降低的”意在包括药理学活性的至少10％变化，对于降低滥用潜力和剂量过量潜力而言，更大的百分比变化是优选的。例如，变化也可以大于25％、35％、45％、55％、65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、99％或其中的增量。
本文中使用的术语“物质使用障碍”或“兴奋剂使用障碍”或首字母缩略词“SUD”可以被表征为朝向获取和使用滥用药物的适应不良性、缩小性行为，以牺牲非药物补强剂维持的其它更具建设性的行为为代价。任何干预的成功都可以部分地通过它促进行为远离滥用药物或朝向通常被认为更健康的非药物补强剂重新分配的程度来衡量。药物疗法，特别是激动剂样药物，具有许多可以促进这样的行为重新分配的特性。
本文中使用的术语“激动剂药物”或“激动剂替代疗法”在受体介导的作用和药效动力学作用方面与滥用药物在机制上相似，但在药代动力学性能方面不同。激动剂替代疗法的合乎需要的属性包括与滥用药物重叠的受体药理学、口服生物利用度、起效慢、作用持续时间长。
根据某些方面,本技术提供了化合物形式的苯丙胺。更具体地，所述苯丙胺包含至少一种共价键合或连接至苯丙胺的有机化合物。
在某些方面，所述化合物具有式A的结构
Figure BDA0003667953120000141
或其药学上可接受的盐，其中X选自酯、羧酸、氨基酸、氨基酸残基、酰胺基团、及其衍生物，且Y选自氢、烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、被取代的芳基、烷基芳基、环烯基、环烷基、环炔基、杂烷基、杂芳基和杂环。
在某些方面，所述化合物具有式IA的结构
Figure BDA0003667953120000142
其中X是A-COO-R；
其中A不存在，或者当存在时，选自烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇；且
其中R选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、聚乙二醇、氨基酸和氨基酸残基。
在某些方面，所述化合物具有式IC的结构
Figure BDA0003667953120000151
其中X是A-CO-NR1R2；
其中A不存在，或者当存在时，选自烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇；且
其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、聚乙二醇、氨基酸和氨基酸残基。
在某些方面，所述化合物具有式IIA的结构：
Figure BDA0003667953120000171
其中R选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、聚乙二醇、氨基酸和氨基酸残基。
在某些方面，所述化合物具有式IIC的结构：
Figure BDA0003667953120000172
其中Y是氢，A不存在，
且其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、聚乙二醇、氨基酸和氨基酸残基。
在某些方面，所述化合物具有式IIE的结构：
Figure BDA0003667953120000181
其中R独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、聚乙二醇、氨基酸和氨基酸残基。
在某些方面，所述化合物具有式IIF的结构：
Figure BDA0003667953120000191
其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、聚乙二醇、氨基酸和氨基酸残基。
在某些方面，所述化合物具有式I的结构
Figure BDA0003667953120000192
或其药学上可接受的盐，其中X选自酯、羧酸、氨基酸、氨基酸残基、酰胺基团、及其衍生物，且Y选自氢、烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、被取代的芳基、烷基芳基、环烯基、环烷基、环炔基、杂烷基、杂芳基和杂环。
在其它方面，一个或多个取代基X可以连接至吡啶环，其中每个X独立地选自A-COO-R和A-CO-NR1R2。
在其它方面，两个或多个取代基X可以连接至吡啶环，其中每个X独立地选自A-COO-R和A-CO-NR1R2。
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酸酯或其盐：
Figure BDA0003667953120000201
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酸酯(tBu)或其盐：
Figure BDA0003667953120000202
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-吗啉或其盐：
Figure BDA0003667953120000203
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-NH2或其盐：
Figure BDA0003667953120000204
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ile或其盐：
Figure BDA0003667953120000205
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Thr或其盐：
Figure BDA0003667953120000211
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Gly或其盐：
Figure BDA0003667953120000212
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Sar或其盐：
Figure BDA0003667953120000213
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu或其盐：
Figure BDA0003667953120000214
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Pro或其盐：
Figure BDA0003667953120000215
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ile-OMe或其盐：
Figure BDA0003667953120000221
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ala-OiPr或其盐：
Figure BDA0003667953120000222
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu-NH2或其盐：
Figure BDA0003667953120000223
在某些方面，所述化合物是具有以下化学结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu-OMe或其盐：
Figure BDA0003667953120000224
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ala或其盐：
Figure BDA0003667953120000225
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Orn或其盐：
Figure BDA0003667953120000226
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-OMe或其盐：
Figure BDA0003667953120000231
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Asp或其盐：
Figure BDA0003667953120000232
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ser或其盐：
Figure BDA0003667953120000233
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val或其盐：
Figure BDA0003667953120000234
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-N-Me-Ala或其盐：
Figure BDA0003667953120000235
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Glu或其盐：
Figure BDA0003667953120000241
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Gly-Ala或其盐：
Figure BDA0003667953120000242
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Phe或其盐：
Figure BDA0003667953120000243
在某些方面，所述化合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-吡啶甲酸酯(Me)或其盐:
Figure BDA0003667953120000244
在某些方面，所述化合物的药学上可接受的盐是单一盐或混合盐，其中所述盐中的一种或多种选自乙酸盐、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、D-樟脑磺酸盐、L-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、D-乳酸盐、L-乳酸盐、D,L-乳酸盐、D,L-苹果酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、D,L-酒石酸盐、内消旋-酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、D-葡糖醛酸盐、海苯酸盐(hybenzate)、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、醋茶碱盐(acefyllinate)、N-乙酰甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊烷丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐(edentate)、乙基硫酸盐、糠酸盐(furate)、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨基硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚盐(tribrophenate)、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐,辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙醇酸盐、硫氰酸盐、十一烯酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸鎓盐(lysinium)、铵盐、氨基丁三醇盐(troethamine)、及其混合物。
在某些方面，所述化合物是d-苯丙胺的缀合物且具有式IA的结构
Figure BDA0003667953120000251
其中X是A-COO-R；
其中A不存在，或者当存在时，选自烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇；且
其中R选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。
在某些方面，所述化合物是d-苯丙胺的缀合物且具有式IC的结构
Figure BDA0003667953120000261
其中X是A-CO-NR1R2；
其中A不存在，或者当存在时，选自烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇；且
其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。
在某些方面，所述化合物是d-苯丙胺的缀合物且具有式IIA的结构
Figure BDA0003667953120000271
其中R选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。
在某些方面，所述化合物是d-苯丙胺的缀合物且具有式IIC的结构：
Figure BDA0003667953120000281
其中Y是氢，A不存在，
且其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。
在某些方面，所述化合物是d-苯丙胺的缀合物，具有IIE的结构：
Figure BDA0003667953120000291
其中R独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、聚乙二醇、氨基酸和氨基酸残基。
在某些方面，所述化合物是d-苯丙胺的缀合物，具有式IIF的结构：
Figure BDA0003667953120000292
其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基、聚乙二醇、氨基酸和氨基酸残基。
在某些方面，所述化合物是d-苯丙胺的缀合物且具有式I的结构
Figure BDA0003667953120000301
或其药学上可接受的盐，其中X选自酯、羧酸、氨基酸、氨基酸残基、酰胺基团、及其衍生物，且Y选自氢、烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、被取代的芳基、烷基芳基、环烯基、环烷基、环炔基、杂烷基、杂芳基和杂环。
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酸酯或其盐：
Figure BDA0003667953120000311
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酸酯(tBu)或其盐：
Figure BDA0003667953120000312
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-吗啉或其盐：
Figure BDA0003667953120000313
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-NH2或其盐：
Figure BDA0003667953120000314
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ile或其盐：
Figure BDA0003667953120000315
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Thr或其盐：
Figure BDA0003667953120000316
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Gly或其盐：
Figure BDA0003667953120000321
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Sar或其盐：
Figure BDA0003667953120000322
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu或其盐：
Figure BDA0003667953120000323
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Pro或其盐：
Figure BDA0003667953120000324
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ile-OMe或其盐：
Figure BDA0003667953120000325
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ala-OiPr或其盐：
Figure BDA0003667953120000331
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu-NH2或其盐：
Figure BDA0003667953120000332
在某些方面，所述缀合物是具有以下化学结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu-OMe或其盐：
Figure BDA0003667953120000333
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ala或其盐：
Figure BDA0003667953120000334
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Orn或其盐：
Figure BDA0003667953120000335
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-OMe或其盐：
Figure BDA0003667953120000336
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Asp或其盐：
Figure BDA0003667953120000341
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ser或其盐：
Figure BDA0003667953120000342
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val或其盐：
Figure BDA0003667953120000343
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-N-Me-Ala或其盐：
Figure BDA0003667953120000344
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Glu或其盐：
Figure BDA0003667953120000345
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Gly-Ala或其盐：
Figure BDA0003667953120000351
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-异烟酰基-Phe或其盐：
Figure BDA0003667953120000352
在某些方面，所述缀合物是具有以下结构的AMP-CO2CH2-吡啶甲酸酯(Me)或其盐:
Figure BDA0003667953120000353
在某些方面，所述缀合物的药学上可接受的盐是单一盐或混合盐，其中一种或多种盐选自乙酸盐、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、D-樟脑磺酸盐、L-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、D-乳酸盐、L-乳酸盐、D,L-乳酸盐、D,L-苹果酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、D,L-酒石酸盐、内消旋-酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、D-葡糖醛酸盐、海苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、醋茶碱盐、N-乙酰甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊烷丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐、乙基硫酸盐、糠酸盐、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨基硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚盐、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙醇酸盐、硫氰酸盐、十一烯酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸鎓盐、铵盐、氨基丁三醇盐、及其混合物。
在某些方面，所述缀合物的苯丙胺部分可以是d-苯丙胺或l-苯丙胺。在其它方面，本技术的组合物包含d-苯丙胺的缀合物和l-苯丙胺的缀合物的混合物。在其它方面，所述缀合物的混合物可以是外消旋混合物。应当理解，除苯丙胺之外的缀合物部分还可以具有产生额外立体异构体的手性中心。该技术的组合物可以包含单一立体异构体或立体异构体的任何混合物。
在某些方面，所述化合物或所述缀合物的X位于吡啶环的C-2或C-4位处。在其它方面，两个或多个独立地选择的X在C-2、C-3、C-4、C-5和/或C-6位处连接至吡啶环。应当理解，出于对称性原因，对于X的某些取代模式，C-3可以等同于C-5并且C-2可以等同于C-6。
Figure BDA0003667953120000361
某些方面是包含d-苯丙胺的缀合物的组合物。在某些方面，将所述组合物配制用于口服、栓剂、注射用粉末、静脉内、鼻内或鞘内施用。在另一个方面，配制用于口服施用的组合物的剂型选自固体形式、片剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软凝胶、栓剂、糖锭剂(troche)、锭剂、口服粉末、溶液剂、糖浆剂、口腔膜剂、薄贴片剂(thin strip)、浆剂、乳剂、酏剂和混悬剂。在另一个方面，所述组合物进一步包含一种或多种赋形剂，其中所述赋形剂选自抗粘着剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂、染料、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、其衍生物、及其组合。在再另一个方面，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、药用釉料、树胶、明胶、纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖和聚乙二醇和乳衍生物。
在某些方面，所述缀合物以约0.1mg至约2000mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。在另一个方面，所述缀合物以约0.1mg至约1000mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。在另一个方面，所述缀合物以约0.5mg至约500mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。在另一个方面，所述缀合物以约1mg至约250mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。在另一个方面，所述缀合物以约1.5mg至约100mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。在另一个方面，所述缀合物以约0.5mg至约2000mg/单位剂量的每单位剂量的量存在，可替换地约1mg至约2000mg/单位剂量，可替换地约2mg至约2000mg/单位剂量，可替换地约5mg至约2000mg/单位剂量，可替换地约10mg至约2000mg/单位剂量，可替换地约20mg至约2000mg/单位剂量，可替换地约40mg至约2000mg/单位剂量，可替换地约80mg至约2000mg/单位剂量，可替换地约160mg至约2000mg/单位剂量，可替换地约320mg至约2000mg/单位剂量，可替换地约640mg至约2000mg/单位剂量，可替换地约1280mg至约2000mg/单位剂量，在另一个方面，所述缀合物以约0.1mg至2000mg/单位剂量的每单位剂量的量存在，可替换地约0.1mg至约1900mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约1800mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约1700mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约1600mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约1500mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约1400mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约1300mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约1200mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约1100mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约1000mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约900mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约800mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约700mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约600mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约500mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约400mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约300mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约200mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约100mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约90mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约80mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约70mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约60mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约50mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约40mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约30mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约20mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约10mg/单位剂量，可替换地约0.1mg至约5mg/单位剂量，和可替换地约0.1mg至约1mg/单位剂量。
在某些方面，所述组合物进一步包含一种或多种选自兴奋剂、抗抑郁剂、其组合和其前药的另外的药理学物质。在另一个方面，所述组合物进一步包含以下一种或多种：未缀合的苯丙胺、未缀合的哌甲酯、阿立哌唑、阿托西汀、巴氯芬、可乐定、地昔帕明、二氢丁苯那嗪(dihydrotetrabenazine)、胍法辛、氟哌啶醇、左乙拉西坦、美卡拉明、甲氧氯普胺(etoclopramide)、奥氮平、昂丹司琼、培高利特、匹莫齐特、普拉克索、利培酮、司来吉兰、舒必利、丁苯那嗪、托吡酯或齐拉西酮。在另一个方面，所述组合物进一步包含未缀合的苯丙胺、其异构体或苯丙胺缀合物。在再另一个方面，未缀合的苯丙胺的异构体是未缀合的d-苯丙胺。在另一个方面，所述组合物进一步包含未缀合的哌甲酯、其异构体或哌甲酯缀合物。在再另一个方面，未缀合的哌甲酯的异构体是未缀合的d-哌甲酯。在另一个方面，哌甲酯的缀合物是丝右哌甲酯(serdexmethylphenidate)。
在某些方面，以一定量提供所述缀合物，与当以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供类似的或减小的AUC。在某些方面，以一定量提供所述缀合物，与当以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供类似的或减小的Cmax。在另一个方面，以一定量提供所述缀合物，与当以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供减小的Cmax和类似的或减小的AUC。在另一个方面，当与等同摩尔量的未缀合的d-苯丙胺相比时，至少一种缀合物的鼻内或静脉内施用提供了更低的AUC和/或Cmax。在另一个方面，以一定量提供包含缀合物的组合物，与当以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供更长的Tmax。在另一个方面，以一定量提供包含缀合物的组合物，与当以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供类似的Tmax。
在某些方面，与未缀合的d-苯丙胺相比，包含缀合物的组合物提供降低的滥用潜力。在另一个方面，以一定量提供包含缀合物的组合物，与当以等摩尔剂量施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供更长的Tmax。在另一个方面，以一定量提供包含缀合物的组合物，与当以等摩尔剂量施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供类似的Tmax。在另一个方面，当与未缀合的d-苯丙胺相比时，包含缀合物的组合物具有改善的安全性谱。在某些方面，当通过胃肠外途径施用时，包含缀合物的组合物产生减少的或不显著的药理学活性。在另一个方面，与当以等摩尔量施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，当鼻内地或静脉内地施用时，包含缀合物的组合物具有降低的释放的d-苯丙胺的血浆或血液浓度。
在某些方面，在将组合物静脉内或鼻内施用给受试者以后，当与等同摩尔量的未缀合的d-苯丙胺相比时，包含缀合物的组合物提供更低的从缀合物中释放的d-苯丙胺的AUC和/或Cmax。在另一个方面，在将组合物静脉内或鼻内施用给受试者以后，当与等同摩尔量的未缀合的d-苯丙胺相比时，包含缀合物的组合物提供更长的从缀合物中释放的d-苯丙胺的Tmax。在某些方面，一经施用给受试者后，与一经施用等同摩尔量的未缀合的d-苯丙胺后d-苯丙胺的释放相比，包含缀合物的组合物导致d-苯丙胺在受试者中的延长释放。在另一个方面，当与未缀合的d-苯丙胺相比时，包含缀合物的组合物在受试者间或受试者内d-苯丙胺血浆浓度方面表现出更少的变异性。
本技术的另一个方面是用于治疗患者的组合物，所述患者患有需要刺激患者的中枢神经系统的障碍或病症，其中与未缀合的d-苯丙胺相比，所述组合物当施用时具有降低的滥用潜力。
本技术的另一个方面是治疗患者的方法，所述患者患有通过控制、阻止、限制或抑制神经递质摄取介导的疾病、障碍或病症，所述方法包括给有此需要的患者施用药学有效量的本发明的包含缀合物的组合物。
本技术的另一个方面是治疗患者的方法，所述患者患有通过增加突触中的神经递质浓度介导的疾病、障碍或病症，所述方法包括给有此需要的患者施用药学有效量的本发明的包含缀合物的组合物。
本技术的另一个方面是治疗患者的方法，所述患者患有需要刺激患者的中枢神经系统的障碍或病症，所述方法包括给有此需要的患者口服施用药学有效量的本发明的包含缀合物的组合物。在某些方面，所述疾病或病症是注意缺陷多动障碍、注意缺陷障碍、孤独症谱系障碍、孤独症、Asperger氏障碍、广泛性发育障碍、睡眠障碍、肥胖、抑郁、双相障碍、进食障碍、暴食、慢性疲劳综合征、白天睡眠过多、失眠症、精神分裂症、重性抑郁障碍、发作性睡病、体位性直立性心动过速综合征、Tourette综合征、神经性抽搐、物质使用障碍、嗜睡、抑郁、神经损伤或肥胖。在另一个方面，所述疾病或病症是注意缺陷多动障碍。在另一个方面，所述疾病或病症是Tourette综合征或神经性抽搐。
如本领域普通技术人员将理解的，如果药物产品含有相同的活性成分、具有相同的剂型、施用途径和相同的强度或浓度，则它们被认为是药物等效物。药学上等效的药物产品被配制成在相同剂型中含有相同量的活性成分并满足相同的或药典的(compendial)或其它适用的标准(即强度、质量、纯度和特性)，但它们可能在特征诸如形状、刻痕构型、释放机制、包装、赋形剂(包括着色剂、矫味剂、防腐剂)、失效时间、以及(有某些限制的)标签方面存在差异。只有当药物产品是药物等效物时，并且如果当在标签中规定的条件下施用给患者时可以预期它们具有相同的临床效应和安全性谱，所述药物产品才被认为是治疗等效物。另一方面，术语“生物等效物”描述了当在类似实验条件下研究时显示出可比较的生物利用度的药物等效物或药物替代产品。
根据目前描述的技术，在口服施用目前描述的技术的化合物后d-苯丙胺的释放将在期望的生理条件下发生。优选地，其它施用途径(例如，鼻内或静脉内)不会将化合物分解到任何可察觉的程度。在某些方面，在鼻内和/或静脉内施用后d-苯丙胺暴露的减少是等摩尔剂量的未缀合的d-苯丙胺在鼻内和/或静脉内施用后暴露的50％、30％、20％、<10％等。此外，优选地，本发明的某些化合物或方面将耐受通过外部方式(化学、酶促或其它)对苯丙胺的释放。通过外部方式可以实现的化合物的分解率优选地小于约50％，可替换地小于约25％，可替换地小于约20％，可替换地小于约10％。
还认为目前描述的技术的化合物、组合物和方法的实施方案会提供降低的反弹潜力、降低的滥用或成瘾潜力，和/或改善d-苯丙胺的兴奋剂相关毒性。
目前描述的技术的d-苯丙胺化合物可以用于任何需要刺激中枢神经系统(CNS)的病症。这些病症包括、例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、注意缺陷障碍(ADD)、肥胖、发作性睡病、食欲抑制、抑郁、焦虑和失眠。还已经证实D-苯丙胺兴奋剂可用于治疗兴奋剂(例如，可卡因、甲基苯丙胺)滥用和成瘾。D-苯丙胺兴奋剂还已经被广泛用于提高战场警觉性和对抗疲劳。
因此，根据某些方面，目前描述的技术提供了包含至少一种本技术的d-苯丙胺化合物的d-苯丙胺组合物。
一个方面是可以防止由d-苯丙胺给药引起的行为恶化的组合物，其包含本技术的d-苯丙胺化合物。
另一个方面是允许较低剂量的活性药物成分的组合物，其包含本技术的d-苯丙胺化合物。
根据本技术的一个或多个方面的其它制剂可以进一步包含药物添加剂，包括、但不限于润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、粉状硬脂酸、氢化植物油、滑石粉、聚乙二醇和矿物油；着色剂诸如Emerald Green Lake、FD&C红No.40、FD&C黄No.6、D&C黄No.10或FD&C蓝No.1和其它各种经过认证的颜色添加剂(参见21CFR，部分74)；粘合剂诸如蔗糖、乳糖、明胶、淀粉糊、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚维酮聚乙二醇、普鲁兰多糖和玉米糖浆；助流剂诸如胶体二氧化硅和滑石粉；表面活性剂诸如月桂基硫酸钠、磺琥辛酯钠、三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、聚羟亚烃和季铵盐；防腐剂和稳定剂；赋形剂诸如乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、木糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、山梨醇、钾、钠和镁的氯化物、硫酸盐和磷酸盐；和/或本领域技术人员已知的任何其它药物添加剂。
根据药物制造领域的技术人员已知的任何合适的方法可以制造本技术的d-苯丙胺组合物。
应当指出，本技术的d-苯丙胺组合物不要求上述添加剂具有体内持续释放性能。本技术的d-苯丙胺化合物在化学上是稳定的以防止在口服摄入之前破坏或除去d-苯丙胺。此外，通过口服施用本技术的d-苯丙胺化合物对d-苯丙胺的控释是分子的设计性质，且与制剂无关。因此，本技术的化合物可以容易地配制成不同的剂型。在本技术的一个或多个方面，不需要其它持续释放添加剂来实现钝化或降低的药代动力学曲线(例如，降低的欣快效应)，同时在口服施用时实现治疗有效量的d-苯丙胺释放。
目前描述的技术的化合物和组合物可以配制成多种剂型并通过任何口服递送途径施用多种剂型。一旦施用，所述化合物将在消化条件下释放d-苯丙胺。涵盖本领域普通技术人员已知的任何生物学上可接受的剂型及其组合。优选剂型的例子包括、而不限于咀嚼片剂、速溶片剂、泡腾片剂、可复溶的粉剂、酏剂、液体、溶液、混悬剂、乳剂、片剂、多层片剂、双层片剂、胶囊剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、胶囊形片剂、锭剂、可咀嚼的锭剂、珠子、粉剂、颗粒、粒子、微粒、可分散的颗粒、扁囊剂、口腔膜剂(例如，速溶薄贴片剂)、及其组合。
适用于口服施用的本技术制剂可以呈现为离散单元，诸如胶囊剂、胶囊形片剂、片剂或口腔膜剂。这些口服制剂还可以包含在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬剂。所述制剂可以是乳剂，诸如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。可以如下施用油：将纯化的和灭菌的液体添加到制备好的肠内制剂中，然后可以将其放入不能吞咽的患者的饲管中。
例如，如果选择胶囊形式，则用于胶囊制剂中的赋形剂可以分为四个单独组：填充剂(bulk agent)/粘合剂、崩解剂、润滑剂和载体。可以制备软凝胶或软明胶胶囊剂，例如，通过将本技术的制剂分散在适当的媒介物(通常使用植物油)中以形成高粘度混合物。然后可以使用软凝胶工业中的技术人员已知的技术和机械将该混合物用基于明胶的薄膜封装。然后将如此形成的工业单元干燥至恒重。
例如，可以如下制备咀嚼片剂：将本技术的制剂与赋形剂混合，所述赋形剂被设计为形成相对柔软的、矫味的片剂剂型，其旨在被咀嚼而不是被吞咽。可以利用常规片剂机械和程序，其为直接压制和在压制前制粒，即，或压片。那些参与药物固体剂型生产的个体精通所用的工艺和机械，因为咀嚼剂型是制药工业中非常常见的剂型。
例如，可以如下制备薄膜包衣片剂：使用技术诸如旋转锅包衣方法或空气悬浮方法对片剂进行包衣，以在片剂上沉积连续薄膜层。
例如，可以如下制备压制片剂：将本技术的制剂与赋形剂混合，所述赋形剂旨在给崩解质量增加粘合质量。可以使用业内人士已知的方法和机械将所述混合物直接压制，或制粒，然后进行压制。然后根据市场需要包装所得的压制片剂剂量单位，即单位剂量、卷、散装瓶、泡罩包等。
制备口腔膜剂或薄贴片剂所需的方法和其它成分是本领域已知的。潜在的成膜剂包括普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、淀粉酶、淀粉、糊精、果胶、甲壳质、壳聚糖、果聚糖、elsinan、胶原、明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分离物、乳清蛋白分离物、酪蛋白、及其混合物。
此外，唾液刺激剂、增塑剂、冷却剂、表面活性剂、乳化剂、增稠剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、或掩味树脂可以用在口腔膜剂或薄贴片剂中。优选的试剂包括普鲁兰多糖、硬脂酸三乙醇胺、甲基纤维素、淀粉、三醋汀、聚山梨酯80、黄原胶、麦芽糖醇、山梨醇和甘油。
目前描述的技术还涵盖使用生物学上可接受的载体，其可以由多种材料制备。不限于此，这样的材料包括稀释剂、粘合剂和粘着剂、润滑剂、塑化剂、崩解剂、着色剂、填充物质、调味剂、甜味剂和杂项材料诸如缓冲剂和吸附剂，以便制备特定的药物组合物。
粘合剂可以选自多种材料诸如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或其它合适的纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、药用釉料、树胶、乳衍生物诸如乳清、淀粉和衍生物、以及本领域技术人员已知的其它常规粘合剂。示例性的非限制性溶剂是水、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或混合物及其组合。示例性的非限制性填充物质包括糖、乳糖、明胶、淀粉和二氧化硅。
优选的塑化剂可以选自邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、巴豆酸(cronotic acid)、丙二醇、邻苯二甲酸丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油及其混合物，但不限于此。显然，塑化剂在性质上可以是疏水的也可以是亲水的。水不溶性的疏水物质诸如邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯和蓖麻油用于延迟水溶性维生素诸如维生素B6和维生素C的释放。相反，当使用不溶于水的维生素时，使用亲水塑化剂，其有助于溶解封装膜，在表面形成通道，这有助于营养组合物释放。
应当理解，除了以上具体提到的成分以外，本技术的制剂还可以包括其它合适的试剂诸如矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。这样的抗氧化剂是食品可接受的并且可以包括例如维生素E、胡萝卜素、BHT或本领域技术人员已知的其它抗氧化剂。
可以包括的其它化合物是例如医学惰性成分，例如，固体和液体稀释剂，诸如用于片剂或胶囊剂的乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、淀粉或磷酸钙，用于软胶囊剂的橄榄油或油酸乙酯，和用于混悬剂或乳剂的水或植物油；润滑剂诸如硅石(silica)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；胶凝剂诸如胶态粘土；增稠剂诸如黄蓍胶或海藻酸钠，粘合剂诸如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂诸如淀粉、海藻酸、海藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂诸如卵磷脂、聚山梨酯或月桂基硫酸酯；和其它治疗上可接受的助剂，诸如保湿剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂，它们是用于这样的制剂的已知添加剂。
对于口服施用，含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂的细粉剂或颗粒剂可以在以下中呈现：饮剂，水或糖浆剂，干燥状态的胶囊剂或药囊，非水性混悬剂(其中可以包括助悬剂)，或在水或糖浆中的混悬剂。在需要或必要时，可以包括矫味剂、防腐剂、助悬剂、增稠剂或乳化剂。
用于口服施用的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂或混悬剂。糖浆剂可以含有作为载体的例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。混悬剂和乳剂可以含有载体，例如，天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
用于成年人的剂量范围将取决于许多因素，包括患者的年龄、体重和状况。目前描述的技术的组合物的合适口服剂量可以是在d-苯丙胺治疗中通常发现的那些的等效剂量。d-苯丙胺盐的典型剂量范围可以为从约1mg至约500mg，可替换地从约1mg至约400mg，可替换地从约1mg至约300mg，可替换地从约1mg至约200mg，可替换地从约1mg至约100mg，尽管可能在以后批准更高的剂量。
以离散单元提供的片剂、胶囊剂、口腔膜剂和其它呈现形式方便地含有一种或多种本发明的化合物的每日剂量或其适当部分。
本技术的剂型还可能组合本领域普通技术人员已知的任何释放形式。这些常规释放形式包括立即释放、延长释放、脉冲释放、可变释放、控释、定时释放、持续释放、延迟释放、长效、及其组合。获得立即释放、延长释放、脉冲释放、可变释放、控释、定时释放、持续释放、延迟释放、长效特征、及其组合的能力是本领域已知的。
本技术的组合物可以如下施用：以部分即分剂量，在24小时时段内一次或多次，在24小时时段内单剂量，在24小时时段内双剂量，或在24小时时段内超过双剂量。可以在24小时时段内同时或在不同时间施用分剂量、双剂量或其它多剂量。剂量可以相对于彼此或相对于在不同施用时间的个体组分(individual components)是不均匀的剂量。
同样，本技术的组合物可以在泡罩包或其它这样的药物包中提供。此外，本技术的组合物可以进一步包括或伴有标记，其允许个体将组合物识别为用于规定治疗的产品。所述标记可以另外包括关于施用组合物的上述指定时间段的指示。例如，所述标记可以是指示用于施用组合物的天中特定或一般时间的时间标记，或者所述标记可以是指示用于施用组合物的周中的天的天标记。泡罩包或其它组合包还可以包括第二药物产品。
应当理解，使用本领域已知的标准药理学模型，可以证明本技术的组合物的药理学活性。此外，应当理解，本技术的组合物可以掺入或封装在合适的聚合物基质或膜中用于位点特异性递送，或者可以用能够实现位点特异性递送的特异性靶向试剂官能化。这些技术以及其它药物递送技术是本领域众所周知的。
在本技术的一个或多个方面，组合物的溶解度和溶出速率可以在遇到的不同生理条件(例如在肠中、在粘膜表面处或在血流中)下显著改变。在本技术的一个或多个方面，组合物的溶解度和溶出速率可以显著降低d-苯丙胺的生物利用度，特别是在高于治疗预期剂量的剂量下。在本技术的一个方面，生物利用度的降低发生在一经鼻内施用后。在另一个方面，生物利用度的降低发生在一经静脉内施用后。
目前描述的技术进一步提供了以可以降低其滥用潜力的方式改变和/或递送苯丙胺的方法。
一个方面提供了一种通过向需要本技术的d-苯丙胺组合物的患者施用来防止行为恶化或反弹效应的方法。
本技术的另一个方面是一种用于减少或预防d-苯丙胺的滥用的方法，其包括给有此需要的患者提供、施用、消费或开处方组合物，其中所述组合物包含本发明的d-苯丙胺化合物，使得当以与生产商的说明书不一致的方式使用组合物时，d-苯丙胺的药理学活性降低。
本技术的另一个方面是预防d-苯丙胺或兴奋剂治疗的行为恶化或反弹效应的方法，其包括给有此需要的患者提供、施用、消费或开处方目前描述的技术的d-苯丙胺组合物，其中所述组合物包含本发明的d-苯丙胺化合物，其可以降低来自d-苯丙胺或兴奋剂治疗的行为恶化或反弹效应的潜力。
本技术的另一个方面是上述方法中的任一种，其中所用的d-苯丙胺组合物适用于口服施用，并且其中当胃肠外地诸如鼻内地或静脉内地施用组合物时，d-苯丙胺可以抵抗d-苯丙胺从有机酸部分的释放。
本技术的另一个方面提供了治疗需要刺激中枢神经系统(CNS)的各种疾病或病症的方法，其包括施用本技术的化合物或组合物，其任选地进一步包含为各个病或疾病通常开处方的活性剂。
在一个方面，与未缀合的d-苯丙胺相比，包含d-苯丙胺化合物、其盐或其组合的组合物提供了立即和延长释放PK曲线。
本技术的另一个方面是一种试剂盒，其包含个体剂量的治疗有效量的含有d-苯丙胺化合物、缀合物，其盐或其组合的组合物。在某些方面，试剂盒是在单位剂量包中。
在本发明的一个方面，所述苯丙胺缀合物、化合物和/或组合物在口服施用后具有与利右苯丙胺二甲磺酸盐(或可替换地苯丙胺硫酸盐)相比增加的d-苯丙胺血浆浓度，持续至少1小时或至少2小时或至少4小时或至少6小时。在本发明的其它方面，所述苯丙胺缀合物、化合物和/或组合物在口服施用后具有与d-苯丙胺硫酸盐相比降低的d-苯丙胺血浆浓度和与利右苯丙胺二甲磺酸盐相比类似的d-苯丙胺血浆浓度，持续至少1小时或至少2小时或至少4小时或至少6小时。在本发明的另一个方面，本发明的苯丙胺缀合物、化合物和/或其组合物在静脉内或鼻内施用后具有与利右苯丙胺二甲磺酸盐或苯丙胺硫酸盐相比降低的d-苯丙胺血浆浓度，持续至少1小时或至少2小时或至少4小时或至少6小时。
通过参考下述实施例和/或方案将更好地理解目前描述的技术和它的优点。提供这些实施例和/或方案以描述本技术的特定方面。通过提供这些具体实施例和/或方案，申请人不限制本技术的范围和精神。
一般合成程序：
Figure BDA0003667953120000481
通过加入氯甲酸氯甲酯，将苯丙胺半硫酸盐1转化成氨基甲酸氯甲酯2。在有或没有NaI的情况下将苯丙胺的氨基甲酸氯甲酯2和相应吡啶衍生物在丙酮或乙腈中加热以产生苯丙胺缀合物。如果适用的话，可能需要随后去保护。
具体程序：
1.AMP-CO2CH2-异烟酸酯3a-e的合成：
表1：缀合物3a-e的结构
Figure BDA0003667953120000482
Figure BDA0003667953120000491
方案1:(a)ClCH2COCl,DIPEA,DCM；(b)异烟酸酯,乙腈,80-85℃
a)AMP-CO2-CH2-异烟酸酯(tBu)3a和AMP-CO2-CH2-异烟酸酯3e的合成：
Figure BDA0003667953120000492
步骤1：苯丙胺的氨基甲酸氯甲酯,ClCH2OCO-AMP 2：
Figure BDA0003667953120000493
将在DCM(80mL)中的D-苯丙胺半硫酸盐(4.640g,25.18mmol)在冰水浴中冷却。加入DIPEA(8.136g,62.95mmol)。然后历时15min加入在DCM(20mL)中的氯甲酸氯甲酯(4.221g,32.74mmol)。将反应历时30min温热至室温，然后搅拌另外1.5小时。然后，加入5％的NH4Cl水溶液(40mL)以淬灭反应。将DCM层分离并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯,4:1)纯化以产生4.9g作为糖浆的2，其在冰柜中储存时固化。收率为85.5％。
步骤2:AMP-CO2CH2-异烟酸酯(tBu)3a：
将在乙腈(10mL)中的苯丙胺的氨基甲酸氯甲酯2(0.342g,1.5mmol)和异烟酸叔丁酯(0.806g,4.5mmol)在80-85℃加热8小时。蒸发溶剂。将残余物溶解在DCM(1.5mL)中并加入TBME(60mL)。将上层倾析。将剩余的糖浆使用上述程序处理两次，然后经真空干燥以产生0.462g的无定形固体。收率为76％。
步骤3:AMP-CO2-CH2-异烟酸3e：
Figure BDA0003667953120000501
方案2:(a)4M HCl/二氧杂环己烷
将在4M HCl/二氧杂环己烷(8mL)中的3a(0.300g,0.74mmol)搅拌21小时。将溶剂蒸发以产生固体，将其随后与DCM(15mL x 2)一起共蒸发并经真空干燥。将得到的固体溶解在乙醇(5.5mL)中并加入TBME(15mL)。在4小时以后收集形成的沉淀物。用TBME/乙醇(4:1,1mL x 3)洗涤，并经真空干燥。得到0.146g的固体，且收率为56％。
b)通过与3a类似的合成方法制备缀合物3b-d。
2.AMP-CO2CH2-异烟酰胺4a和4b的合成：
Figure BDA0003667953120000502
方案3:(a)烟酰胺,NaI,丙酮，然后Dowex 1x8
a)AMP-CO2CH2-异烟酰基吗啉4b的合成：
Figure BDA0003667953120000503
将在丙酮(8mL)中的N-异烟酰基吗啉(0.135g,0.7mmol)、ClCH2OCO-AMP 2(0.188g,0.826mmol)和NaI(0.113g,0.756mmol)回流1小时。将固体滤出。将滤液浓缩至干燥并然后溶解在EtOH(6mL)中。将溶液用Dowex 1x8处理两次(200-400,Cl形式，1g和0.5g)。将树脂处理以后的滤液浓缩并经真空干燥以产生0.278g作为无定形固体的4b。收率为94％。
b)通过与4b类似的合成方法制备缀合物4a，且收率为84％。
3.缀合物AMP-CO2CH2-异烟酰基-氨基酸或AMP-CO2CH2-异烟酰基-肽5a-y的合成：
Figure BDA0003667953120000511
表2:缀合物5a-5y的结构
Figure BDA0003667953120000512
Figure BDA0003667953120000521
a)AMP-CO2CH2-异烟酰基-Thr 5s的合成：
Figure BDA0003667953120000531
方案4:(a)TEA/DCM；(b)7s,NaI,丙酮；(c)4M HCl/二氧杂环己烷，然后Dowex 1x8,制备型HPLC
步骤1:异烟酰基-Thr(tBu)-OtBu 7s：
向在DCM(50mL)中的O-叔丁基-苏氨酸叔丁酯(H-Thr(tBu)-OtBu,0.694g,3mmol)中加入Et3N(1.062g,10.5mmol)。在水浴(室温)中历时15min分成4部分加入异烟酰氯盐酸盐(0.801g,4.5mmol)。将反应搅拌2小时。随后，加入5％的NH4Cl水溶液(20mL)以淬灭反应。将DCM层经Na2SO4干燥。将产物通过硅胶柱色谱法(4％MeOH/DCM)纯化。得到0.894g作为糖浆的7s。收率为88.6％。
步骤2:AMP-CO2CH2-异烟酰基-Thr 5s：
将在丙酮(10mL)中的异烟酰基-Thr(tBu)-OtBu 7s(0.269g,0.8mmol)、ClCH2OCO-AMP 2(0.219g,0.96mmol)和NaI(0.138g,0.92mmol)回流1.5小时。将固体滤出。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(EtOAc然后8％MeOH/DCM)纯化以产生无定形固体。向该固体中加入4MHCl/二氧杂环己烷(10mL)并将混合物在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发至干燥并真空干燥1小时。将得到的残余物溶解在8mL的乙醇中并用Dowex 1 x 8处理(200-400,Cl形式，1.2g)。将树脂处理后的滤液浓缩并通过制备型HPLC进一步纯化以产生0.133g作为无定形固体的5s。收率为37％。
b)AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ile 5t的合成：
Figure BDA0003667953120000541
方案5:(a)TEA/DCM；(b)7t,NaI,丙酮；(c)4M HCl/二氧杂环己烷，然后Dowex 1x8
步骤1:异烟酰基-Ile-OtBu 7t：
向在DCM(50mL)中的异亮氨酸叔丁酯HCl(H-Ile-OtBu HCl,0.671g,3mmol)中加入Et3N(1.821g,18mmol)。在水浴(室温)中历时15min分成4部分加入异烟酰氯盐酸盐(0.961g,5.4mmol)。将反应搅拌2小时。随后，加入5％的NH4Cl水溶液(20mL)以淬灭反应。将DCM层经Na2SO4干燥。将产物通过硅胶柱色谱法(4-5％MeOH/DCM)纯化。得到0.780g作为糖浆的7t。收率为90％。
步骤2:AMP-CO2CH2-异烟酰基-Ile 5t：
将在丙酮(10mL)中的异烟酰基-Ile-OtBu 7t(0.234g,0.8mmol)、ClCH2OCO-AMP 2(0.219g,0.96mmol)和NaI(0.138g,0.92mmol)回流1.5小时。将固体滤出。将滤液浓缩以产生固体。向固体加入15mL的EtOAc/己烷(2:1)。将固体收集，并用EtOAc/己烷(2:1,2mL x 2)洗涤，并经真空干燥。将在4M HCl/二氧杂环己烷(8mL)中的固体在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发至干燥并经真空干燥以产生无定形固体，将其溶解在6mL的乙醇中并用Dowex 1 x 8处理2次(200-400,Cl形式，1g和0.5g)。将树脂处理后的滤液浓缩并经真空干燥以产生0.337g作为无定形固体的5t。收率为86％。
c)通过与5s和5t类似的程序合成缀合物5a-5r、5u-5y。
4.缀合物AMP-CO2CH2-异烟酰基-氨基酸酯9a-9h的合成：
表3：缀合物9a-9h的结构
Figure BDA0003667953120000551
a)AMP-CO2CH2-异烟酰基-Leu-OMe 9a：
Figure BDA0003667953120000561
方案6:(a)TEA/DCM；(b)10a,NaI,丙酮，然后Dowex 1x8
步骤1:异烟酰基-Leu-OMe 10a：
通过与7t类似的程序制备10a，并通过硅胶色谱柱(7％MeOH/DCM)纯化以产生0.212g的糖浆(1mmol规模)。收率为84.7％。
步骤2:AMP-CO2-CH2-异烟酰基-Leu-OMe 9a：
将在丙酮(10mL)中的异烟酰基-Leu-OMe 10a(0.212g,0.85mmol)、ClCH2OCO-AMP2(0.232g,1.02mmol)和NaI(0.147g,0.98mmol)回流1.5小时。将固体滤出。将滤液浓缩至干燥并然后溶解在7mL的甲醇中，并用Dowex 1 x 8处理2次(200-400,Cl形式，1g和0.5g)。将树脂处理后的滤液浓缩并经真空干燥以产生0.381g作为无定形固体的9a。收率为94％。
b)通过与9a类似的程序合成缀合物9b-9h。
5.缀合物AMP-CO2CH2-异烟酰基-氨基酸酰胺和AMP-CO2CH2-烟酰基-氨基酸酰胺11a和11b的合成：
表4:缀合物11a和11b的结构
Figure BDA0003667953120000562
a)AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-NH2 11a的合成：
Figure BDA0003667953120000571
方案7:(a)TEA/DCM；(b)12a,NaI,丙酮，然后Dowex 1x8
步骤1:异烟酰基-Val-NH2 12a：
向在DCM(60mL)中的缬氨酸酰胺HCl(H-Val-NH2 HCl,0.763g,5mmol)中加入Et3N(3.036g,30mmol)。在水浴(室温)中历时20min分成5部分加入异烟酰氯盐酸盐(1.602g,9mmol)。将反应搅拌1小时。随后，加入5％的NH4Cl水溶液(20mL)以淬灭反应并将混合物搅拌10min。蒸发DCM以剩下在水溶液中的固体。将固体通过过滤进行收集并用水(5mL x2)和EtOAc(3mL)洗涤，经真空干燥。得到0.514g的12a。收率为46％。
步骤2:AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-NH2 11a：
将在丙酮(8mL)中的异烟酰基-Val-NH2 12a(0.155g,0.7mmol)、ClCH2OCO-AMP 2(0.191g,0.84mmol)和NaI(0.121g,0.805mmol)回流2小时。将固体滤出。将滤液浓缩以产生固体。向固体中加入5mL的EtOAc。将固体收集，并用EtOAc(1mL x 2)洗涤并经真空干燥。将固体溶解在6mL的甲醇中并用Dowex 1 x 8处理2次(200-400,Cl形式，1g和0.5g)。将树脂处理后的滤液浓缩并经真空干燥以产生0.247g作为无定形固体的11a。收率为78.6％。
6.苯丙胺双缀合物13a的合成：
Figure BDA0003667953120000581
a)(AMP-CO2CH2-异烟酰基)2-Ser-OMe 13a的合成：
Figure BDA0003667953120000582
方案9:(a)EDCI/DMAP/DCM；(b)15a,NaI,丙酮，然后Dowex1x8
步骤1:(异烟酰基)2-Ser-OMe 15a：
在水浴(室温)中向在DCM(25mL)中的N-异烟酰基-丝氨酸甲基酯14a(0.318g,1.42mmol)、异烟酸(0.175g,1.42mmol)和DMAP(0.035g,0.284mmol)中加入EDCI(0.327g,1.704mmol)。将反应搅拌24小时。随后，加入5％的NH4Cl水溶液(10mL)以淬灭反应。将DCM层经Na2SO4干燥。将产物通过硅胶柱色谱法(3-7％MeOH/DCM)纯化。得到0.342g作为无定形固体的15a。收率为73％。
步骤2:(AMP-CO2CH2-异烟酰基)2-Ser-OMe 13a：
将在丙酮(12mL)中的(异烟酰基)2-Ser-OMe 15a(0.165g,0.5mmol)、ClCH2OCO-AMP2(0.273g,1.2mmol)和NaI(0.172g,1.15mmol)回流1.5小时。将固体滤出。将滤液浓缩以产生糖浆。向糖浆中加入20mL的EtOAc。将烧瓶摇振几分钟以后倾析液体。将剩余的半固体溶解在8mL的甲醇中并用Dowex 1 x 8处理(200-400,Cl形式，2g)。将树脂处理后的滤液浓缩并经真空干燥以产生0.325g作为无定形固体的13a。收率为82.8％。
缀合物可以是除氯化物盐以外的不同盐形式。
Figure BDA0003667953120000591
Figure BDA0003667953120000601
Figure BDA0003667953120000611
对于本发明的以下方面，在Bruker Advance II 500波谱仪上以DMSO-d6作为溶剂(无内标)记录1H-NMR和13C-NMR。在Agilent 1290 HPLC和Agilent 6420 QQQ Triple质谱仪上记录低分辨率ESI质谱图，以阳离子模式运行，使用0.1％甲酸-水/0.1％甲酸-乙腈作为流动相。在具有YMC ODS-AQ(C-18,4.6x250mm,5μm,
Figure BDA0003667953120000612
)柱的Agilent 1200系列仪器上运行HPLC，用0.1％TFA-水/0.1％TFA-乙腈作为流动相。
Figure BDA0003667953120000621
NA:化合物是无定形的，且熔点不可测定
实施例1：口服药代动力学研究
将d-苯丙胺的缀合物和d-苯丙胺硫酸盐或利右苯丙胺二甲磺酸盐对比化合物溶解在适当的媒介物中并以5.6μmol/kg的剂量通过经口管饲法在大鼠中施用。在给药后0.25、0.5、1、2、4小时和任选地在给药后3和6小时，通过眼眶后抽血(retro-orbitalbleeding)收集全血样品。将血液样品离心，并将得到的血浆样品收集用于通过LC-MS/MS分析苯丙胺浓度。
口服药代动力学血浆浓度-时间曲线显示在图1-17中。口服药代动力学参数的总结提供在表5和表6中。
表5：使用4-小时时程在大鼠中施用的d-苯丙胺缀合物的口服PK参数
Figure BDA0003667953120000631
表6：使用6-小时时程在大鼠中施用的d-苯丙胺缀合物的口服PK参数
Figure BDA0003667953120000641
表7：使用8-小时时程在大鼠中施用的d-苯丙胺缀合物的口服PK参数
Figure BDA0003667953120000642
实施例2:静脉内药代动力学研究
将d-苯丙胺的缀合物和d-苯丙胺硫酸盐或利右苯丙胺二甲磺酸盐对比化合物溶解在适当的媒介物中，并通过将溶液注射进尾静脉中以5.6μmol/kg的剂量在大鼠中施用。在给药后5分钟和在给药后0.25、0.5、1和2小时，通过眼眶后抽血收集全血样品。将血液样品离心，并将得到的血浆样品收集用于通过LC-MS/MS分析左啡诺浓度。
静脉内药代动力学d-苯丙胺血浆浓度-时间曲线显示在图18-26中。d-苯丙胺的静脉内药代动力学参数的总结提供在表8中。
表8:在大鼠中施用的d-苯丙胺缀合物的静脉内PK参数
Figure BDA0003667953120000651
实施例3:鼻内药代动力学研究
将d-苯丙胺的缀合物和d-苯丙胺硫酸盐或利右苯丙胺二甲磺酸盐对比化合物溶解在适当的媒介物中，并如下以5.6μmol/kg的剂量在大鼠中施用：缓慢地逐滴加入各个给药溶液并交替进入鼻孔。在给药后5分钟和在给药后0.25、0.5和1小时，通过眼眶后抽血收集全血样品。将血液样品离心，并将得到的血浆样品收集用于通过LC-MS/MS分析苯丙胺浓度。
鼻内药代动力学血浆浓度-时间曲线显示在图27-35中。鼻内药代动力学参数的总结提供在表9中。
表9:使用1-小时时程在大鼠中施用的d-苯丙胺缀合物的鼻内PK参数
Figure BDA0003667953120000661
表10:使用4-小时时程在大鼠中施用的d-苯丙胺缀合物的鼻内PK参数
Figure BDA0003667953120000662
图30-32说明，与具有相同结构、但异烟酰基被烟酰基部分替代的化合物相比，含有异烟酰基部分的本发明的一些化合物出乎意料地和非显而易见地导致在受试者中口服、鼻内和/或静脉内施用后不同的和/或改善的d-苯丙胺暴露。例如，图30表明，与d-苯丙胺-CO2CH2-烟酰基-Ser相比，d-苯丙胺-CO2CH2-异烟酰基-Ser提供了d-苯丙胺的增加的口服生物利用度。图31表明，与AMP-CO2CH2-烟酸酯(Et)相比，AMP-CO2CH2-异烟酸酯(Et)在鼻内施用后减少向d-苯丙胺的暴露。图32表明，与AMP-CO2CH2-烟酰基-Val-NH2相比，AMP-CO2CH2-异烟酰基-Val-NH2在静脉内施用后减少向d-苯丙胺的暴露。
本技术的其它方面和实施方案描述于以下段落中。
本发明的某些方面包括具有式I的结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0003667953120000671
其中X选自酯、羧酸、氨基酸、氨基酸残基、酰胺、及其衍生物，且Y选自氢、烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、被取代的芳基、烷基芳基、环烯基、环烷基、环炔基、杂烷基、杂芳基和杂环。在另一个方面是包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的组合物。
另一个方面包括具有式IA的结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0003667953120000672
其中X是A-COO-R；其中A不存在，或者当存在时，选自烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇；且其中R选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。在另一个方面是包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的组合物。
另一个方面是具有式IC的结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0003667953120000681
其中X是A-CO-NR1R2；其中A不存在，或者当存在时，选自烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇；且其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。在另一个方面是包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的组合物。
另一个方面是化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中A不存在，Y是氢，且所述化合物具有式IIA的结构：
Figure BDA0003667953120000701
其中R选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。在另一个方面是包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的组合物。
另一个方面是化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中A不存在，Y是氢，且所述化合物具有式IIC的结构：
Figure BDA0003667953120000702
其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。在另一个方面是包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的组合物。
在一个方面，所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003667953120000711
Figure BDA0003667953120000721
Figure BDA0003667953120000722
在另一个方面是包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的组合物。
在另一个方面，所述化合物的任一个的药学上可接受的盐选自乙酸盐、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、D-樟脑磺酸盐、L-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、D-乳酸盐、L-乳酸盐、D,L-乳酸盐、D,L-苹果酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、D,L-酒石酸盐、内消旋-酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、D-葡糖醛酸盐、海苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、醋茶碱盐、N-乙酰甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊烷丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐、乙基硫酸盐、糠酸盐、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨基硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚盐、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙醇酸盐、硫氰酸盐、十一烯酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸鎓盐、铵盐、氨基丁三醇盐、及其混合物。
在另一个方面，所述化合物具有选自以下的结构：
Figure BDA0003667953120000731
Figure BDA0003667953120000741
Figure BDA0003667953120000751
在另一个方面是包含所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的组合物。
在另一个方面，将组合物配制用于口服施用或栓剂施用。在另一个方面，配制用于口服施用的组合物为选自以下的剂型：固体形式、片剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软凝胶、栓剂、糖锭剂、锭剂、口服粉末、溶液、糖浆剂、口腔膜剂、薄贴片剂、浆剂、乳剂、酏剂和混悬剂。在再另一个方面，所述组合物进一步包含一种或多种赋形剂，其中所述赋形剂选自抗粘着剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂、染料、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、其衍生物、及其组合。在另一个方面，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、药用釉料、树胶和乳衍生物。
在另一个方面，所述化合物以约0.1mg至约2000mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。在另一个方面，所述化合物以约0.5mg至约500mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。在再另一个方面，所述化合物以约1mg至约250mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。在另一个方面，所述化合物以约1.5mg至约100mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。
在另一个方面，所述组合物进一步包含一种或多种选自兴奋剂、抗抑郁剂、其组合和其前药的另外的药理学物质。在另一个方面，所述组合物进一步包含哌甲酯、阿立哌唑、阿托西汀、巴氯芬、可乐定、地昔帕明、二氢丁苯那嗪、胍法辛、氟哌啶醇、左乙拉西坦、美卡拉明、甲氧氯普胺、奥氮平、昂丹司琼、培高利特、匹莫齐特、普拉克索、利培酮、司来吉兰、舒必利、丁苯那嗪、托吡酯、齐拉西酮中的一种或多种，或另外的苯丙胺中的一种或多种，或前述的任意组合。在另一个方面，所述一种或多种另外的苯丙胺是未缀合的苯丙胺、苯丙胺的缀合物、苯丙胺的前药、其任何异构体、或其任何组合。在另一个方面，未缀合的苯丙胺的异构体是未缀合的d-苯丙胺。在另一个方面，所述哌甲酯是未缀合的哌甲酯、哌甲酯的缀合物、哌甲酯的前药、其任何异构体或其任何组合。在另一个方面，未缀合的哌甲酯的异构体是未缀合的d-哌甲酯。在另一个方面，哌甲酯的缀合物是丝右哌甲酯。
在一个方面，以一定量提供所述化合物，与当以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供类似的或减小的AUC。在另一个方面，以一定量提供所述化合物，与当以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供类似的或减小的Cmax。在另一个方面，以一定量提供所述化合物，与当以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供减小的Cmax和类似的或减小的AUC。在一个方面，当与等同摩尔量的未缀合的d-苯丙胺相比时，至少一种化合物的鼻内或静脉内施用提供减小的AUC和/或Cmax。在另一个方面，与未缀合的d-苯丙胺相比，所述化合物提供降低的滥用潜力。
本发明的一个方面包括治疗患有需要刺激中枢神经系统的障碍或病症的患者的方法，治疗患有通过控制、阻止、限制或抑制神经递质摄取介导的疾病、障碍或病症的患者的方法，或治疗患有通过增加突触中的神经递质浓度介导的疾病、障碍或病症的患者的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用药学有效量的本发明的组合物的步骤。
在一个方面，与未缀合的d-苯丙胺相比，所述组合物在施用时具有降低的滥用潜力。在另一个方面，所述疾病或病症是注意缺陷多动障碍、注意缺陷障碍、孤独症谱系障碍、孤独症、Asperger氏障碍、广泛性发育障碍、睡眠障碍、肥胖、抑郁、双相障碍、进食障碍、慢性疲劳综合征、失眠症、精神分裂症、重性抑郁障碍、发作性睡病、体位性直立性心动过速综合征、Tourette综合征、神经性抽搐、物质使用障碍、嗜睡、抑郁、神经损伤或肥胖。
本发明的一个方面是试剂盒，其包含个体剂量的治疗有效量的组合物，所述组合物包含本发明的任何化合物、其药用盐或其组合。
本发明的一个方面是具有式I的结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0003667953120000771
其中X选自酯、羧酸、氨基酸、氨基酸残基、酰胺、及其衍生物，且Y选自氢、烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、被取代的芳基、烷基芳基、环烯基、环烷基、环炔基、杂烷基、杂芳基和杂环。
在另一个方面，所述药学上可接受的盐选自乙酸盐、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、D-樟脑磺酸盐、L-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、D-乳酸盐、L-乳酸盐、D,L-乳酸盐、D,L-苹果酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、D,L-酒石酸盐、内消旋-酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、D-葡糖醛酸盐、海苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、醋茶碱盐、N-乙酰甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊烷丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐、乙基硫酸盐、糠酸盐、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨基硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚盐、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙醇酸盐、硫氰酸盐、十一烯酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸鎓盐、铵盐、氨基丁三醇盐、及其混合物。
在另一个方面，X位于吡啶环的C-2或C-4位处。在另一个方面，X位于吡啶环的C-2、C-3、C-4、C-5或C-6位中的两个或多个处。在另一个方面，所述化合物具有
Figure BDA0003667953120000781
的结构。
在另一个方面，所述化合物具有
Figure BDA0003667953120000782
Figure BDA0003667953120000783
的结构，其中R、R1或R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。在另一个方面，所述化合物具有
Figure BDA0003667953120000784
的结构。
现在以如此完整、清楚、简明和准确的术语描述了目前描述的技术，以使得其所属领域的任何技术人员能够实施所述技术。应当理解，前面描述了本发明的优选方面，并且可以在其中做出修改而不背离本发明的精神或范围。

Claims (40)

1.具有式I的结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
Figure FDA0003667953110000011
其中X选自酯、羧酸、氨基酸、氨基酸残基、酰胺、及其衍生物，
且Y选自氢、烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、被取代的芳基、烷基芳基、环烯基、环烷基、环炔基、杂烷基、杂芳基和杂环。
2.具有式IA的结构的根据权利要求1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
Figure FDA0003667953110000012
其中X是A-COO-R；
其中A不存在，或者当存在时，选自烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇；且
其中R选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。
3.具有式IC的结构的根据权利要求1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
Figure FDA0003667953110000021
其中X是A-CO-NR1R2；
其中A不存在，或者当存在时，选自烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇；且
其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。
4.根据权利要求2所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中A不存在，Y是氢，且所述化合物具有式IIA的结构：
Figure FDA0003667953110000031
其中R选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。
5.根据权利要求3所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中A不存在，Y是氢，且所述化合物具有式IIC的结构：
Figure FDA0003667953110000041
其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。
6.具有选自以下的结构的化合物：
Figure FDA0003667953110000051
Figure FDA0003667953110000061
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自乙酸盐、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、D-樟脑磺酸盐、L-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、D-乳酸盐、L-乳酸盐、D,L-乳酸盐、D,L-苹果酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、D,L-酒石酸盐、内消旋-酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、D-葡糖醛酸盐、海苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、醋茶碱盐、N-乙酰甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊烷丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐、乙基硫酸盐、糠酸盐、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨基硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚盐、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙醇酸盐、硫氰酸盐、十一烯酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸鎓盐、铵盐、氨基丁三醇盐、及其混合物。
8.具有选自以下的结构的化合物：
Figure FDA0003667953110000071
Figure FDA0003667953110000081
9.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中将所述组合物配制用于口服施用或栓剂施用。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述配制用于口服施用的组合物为选自以下的剂型：固体形式、片剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软凝胶、栓剂、糖锭剂、锭剂、口服粉末、溶液、糖浆剂、口腔膜剂、薄贴片剂、浆剂、乳剂、酏剂和混悬剂。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种赋形剂，其中所述赋形剂选自抗粘着剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、填充剂、矫味剂、染料、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、及其组合。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、药用釉料、树胶、乳衍生物、及其组合。
14.根据权利要求9所述的组合物，其中所述化合物以约0.1mg至约2000mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述化合物以约0.5mg至约500mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述化合物以约1mg至约250mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述化合物以约1.5mg至约100mg/单位剂量的每单位剂量的量存在。
18.根据权利要求9所述的组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种选自兴奋剂、抗抑郁剂、其组合和其前药的另外的药理学物质。
19.根据权利要求9所述的组合物，其中所述组合物进一步包含哌甲酯、阿立哌唑、阿托西汀、巴氯芬、可乐定、地昔帕明、二氢丁苯那嗪、胍法辛、氟哌啶醇、左乙拉西坦、美卡拉明、甲氧氯普胺、奥氮平、昂丹司琼、培高利特、匹莫齐特、普拉克索、利培酮、司来吉兰、舒必利、丁苯那嗪、托吡酯、齐拉西酮中的一种或多种，或另外的苯丙胺中的一种或多种，或其任何组合。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述一种或多种另外的苯丙胺是未缀合的苯丙胺、苯丙胺的缀合物、苯丙胺的前药、其任何异构体或其任何组合。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述未缀合的苯丙胺的异构体是未缀合的d-苯丙胺。
22.根据权利要求19所述的组合物，其中所述哌甲酯是未缀合的哌甲酯、哌甲酯的缀合物、哌甲酯的前药、其任何异构体或其任何组合。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中未缀合的哌甲酯的异构体是未缀合的d-哌甲酯。
24.根据权利要求22所述的组合物，其中所述哌甲酯的缀合物是丝右哌甲酯。
25.根据权利要求9所述的组合物，其中以一定量提供所述化合物，与当以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供类似的或减小的AUC。
26.根据权利要求9所述的组合物，其中以一定量提供所述化合物，与当以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供类似的或减小的Cmax。
27.根据权利要求9所述的组合物，其中以一定量提供所述化合物，与当以等摩尔剂量口服施用时的未缀合的d-苯丙胺相比，所述一定量足以提供减小的Cmax和类似的或减小的AUC。
28.根据权利要求9所述的组合物，其中当与等同摩尔量的未缀合的d-苯丙胺相比时，所述化合物的鼻内或静脉内施用提供减小的AUC和/或Cmax。
29.根据权利要求9所述的组合物，其中与未缀合的d-苯丙胺相比，所述化合物提供降低的滥用潜力。
30.治疗患有需要刺激中枢神经系统的障碍或病症的患者的方法，治疗患有通过控制、阻止、限制或抑制神经递质摄取介导的疾病、障碍或病症的患者的方法，或治疗患有通过增加突触中的神经递质浓度介导的疾病、障碍或病症的患者的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用药学有效量的根据权利要求9所述的组合物的步骤。
31.根据权利要求30所述的方法，其中与未缀合的d-苯丙胺相比，所述组合物当施用时具有降低的滥用潜力。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病或病症是注意缺陷多动障碍、注意缺陷障碍、孤独症谱系障碍、孤独症、Asperger氏障碍、广泛性发育障碍、睡眠障碍、肥胖、抑郁、双相障碍、进食障碍、慢性疲劳综合征、失眠症、精神分裂症、重性抑郁障碍、发作性睡病、体位性直立性心动过速综合征、Tourette综合征、神经性抽搐、物质使用障碍、嗜睡、抑郁、神经损伤或肥胖。
33.一种试剂盒，其包含个体剂量的治疗有效量的组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的化合物、其药用盐或其组合。
34.具有式I的结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：
Figure FDA0003667953110000121
其中X选自酯、羧酸、氨基酸、氨基酸残基、酰胺、及其衍生物，
且Y选自氢、烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、被取代的芳基、烷基芳基、环烯基、环烷基、环炔基、杂烷基、杂芳基和杂环。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自乙酸盐、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、D-樟脑磺酸盐、L-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、D-乳酸盐、L-乳酸盐、D,L-乳酸盐、D,L-苹果酸盐、L-苹果酸盐、甲磺酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、D,L-酒石酸盐、内消旋-酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、D-葡糖醛酸盐、海苯酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、醋茶碱盐、N-乙酰甘氨酸盐、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑碳酸盐、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊烷丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐、乙基硫酸盐、糠酸盐、夫西地酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、肉豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨基硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、三溴酚盐、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙醇酸盐、硫氰酸盐、十一烯酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸鎓盐、铵盐、氨基丁三醇盐、及其混合物。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中X位于吡啶环的C-2或C-4位处。
37.根据权利要求34所述的化合物,其中X位于吡啶环的C-2、C-3、C-4、C-5或C-6位中的两个或多个处。
38.根据权利要求34所述的化合物，其中所述化合物具有
Figure FDA0003667953110000131
的结构。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述化合物具有
Figure FDA0003667953110000132
的结构，其中R、R1或R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、芳基、被取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、多环烯基、多环烯基烷基、多环烷基、多环烷基烷基和聚乙二醇。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述化合物具有
Figure FDA0003667953110000141
的结构。
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